2.

Modelarea compartimental

Analiza compartimental const n analiza unui sistem prin descompunerea lui ntr-un numr
finit de pri componente, numite compartimente i care interacioneaz ntre ele prin schimb
de materie. Modelul obinut va fi o reprezentare simplificat , dar ct mai adecvat a
fenomenelor descrise.
Dac o substan este prezent ntr-un sistem biotehnic n forme diferite sau n locaii diferite
i ea trece dintr-o form , locaie ntr-alta cu o vitez msurabil , compartimentul va fi o
form sau o locaie pentru substan. Compartimentul corespunde la regiuni distincte
fiziologic sau la comportri dinamice distincte ale unei specii.
Sistem monocompartimental deschis
Relatia de bilant masic in regim dinamic este:
.
1 01
1
dt
) ( dq
q k
t
= (t) (2.1)
Solutia ecuatiei este :
t k
e q t
01
10 1
) ( q

= (2.2)
Prin logaritmare ecuatia devine: 303 . 2 / lg ) ( lgq
01 10 1
t k q t = (2.3)
10
q



01
k

fig. 2.1

Variaia n timp a valorilor experimentale
1
lgq
poate fi aproximata printr-o dreapta.
Coeficientul
01
k ,panta dreptei se determina din
acest grafic ca tangent unghiului facut de
dreapt cu axa absciselor .



t


1
q

1
M
lgq
10
lgq
1
(t)

k
01
(2.6)
2.2. Sistem monocompartimental cu alimentare

Fie un sistem compartimental in care se considera cantitatea acumulata q' . Relatiile care
descriu comportarea in regim dinamic sunt:
) 1 ( ) ( q (t) q'
01
10 1 10
t k
e q t q

= = (2.4)
303 . 2 / q log )) ( q log(
01 10 1 10
t k t q = (2.5)
Cele doua functii sunt reprezentate in figurile 2.3 si 2.4 :


Fig. 2.3 fig. 2.4
Coeficientul
01
k , determinat din grafic ca in cazul 2.2.1, se utilizeaza pentru determinarea
timpului de semivia a moleculei in compartiment, conform relaiei:
01 1/2
/ 2 ln t k = .

2.3 Model farmacocinetic monocompartimental
Model farmacocinetic monocompartimental reprezinta cea mai drastica simplificare in
tratarea proceselor de eliminare, de absorbtie, de distributie si de metabolizare a substantei
medicamentoase. Acest model presupune ca organismul este un compartiment unic care se
considera a fi constituit din plasma sanguina, lichidul interstitial si apa intracelulara.
Substanta medicamentoasa se considera a fi repartizata uniform in volumul hidric pe care il
ocupa.
q
10
t

q


lgq
10
lg(q
10
-q)

k
01
t

Prin administrare venoasa rapida medicamentul este introdus direct si integral in
compartiment si de aici va fi eliminat prin excretie si metabolism, procesul fiind caracterizat
de cinetica de ordinul intai si de constanta de eliminare
el
k .
Fie M- cantitatea de substanta existenta in organism la momentul t

0
M -cantitatea de substanta introdusa la momentul t=0 (fig. 2.4)





fig. 2.4












Fig. 2.5
Relatiile de bilant masic sunt:
) (
dt
dM(t)
t M k
el
= (2.9)
) ( ) ( M
0
t M t M
el
= (2.10)
si au solutiile:
t k
el
e

=
0
M M(t) (2.11)
) 1 ( M (t) M
0 el
t k
el
e

= (2.12)
reprezentate in fig. 2.5

M

M
0
k
el
M
el
M
0
t

M


M
0
t

Mel

Studiul experimental nu permite determinarea directa a cantitatii de substanta
medicamentoasa din organism, ci a concentratiei (cel mai adesea a concentratiei plasmatice).
Relatia pentru determinarea concentratiei este:
) 1 ( ) ( ) (
0 0
t k
el
t k
el el
e C t C e C t C
V
M
C

= = =
(2.13)
Notatiile reprezinta pentru substanta medicamentoasa:
C- concentratia plasmatica la momentul t
C
0
- concentratia plasmatica la momentul 0
C
el
- concentratia plasmatica in faza de eliminare
Constanta de eliminare
el
k se determina din graficul ( fig. 2.14) care leaga logaritmul de
valorile experimentale C de variabila de timp (2.14):
303 . 2 / logC logC
0
t k
el
= (2.14)


fig. 2.6

Timpul de injumatatire biologica ( intervalul de timp necesar pentru reducerea la a
cantitatii de substanta medicamentoasa in organism) este:
el el
k k / 693 . 0 / 2 ln t
1/2
= =
si deci, se afla intr-o relatie de inversa proportionalitate cu constanta de eliminare. Timpul de
injumatatire biologica scade cu inaintarea in varsta si aceasta constanta este importanta in
regimul de administare a medicamentelor.
Volumul de distributie dat de relatia
0 0 0
/ V C M = reprezinta o estimare a capacitatii de
distributie a substantei medicamentoase in interiorul organismului.
lgC
0
lgC


k
el
t
Fie M- cantitatea de substanta medicamentoasa din plasma la un moment dat (introdusa in
organism prin injectare intravenoasa)
U-cantitatea de substanta medicamentoasa evacuata din organism
P-cantitatea de metabolit din plasma
P
e
cantitatea de metabolit eliminata
Aceste cantitati sunt legate prin intermediul unor constante de transformare conform schemei .

Unde notatiile reprezinta:

u
k - constanta de eliminare urinara
m
k -constanta de metabolizare
em
k -constanta de eliminare a metabolismului
Viteza de variatie a cantitatii de metabolit din plasma este data de relatia:
P k Me k P k M k
dt
dP(t)
em
t k
m em m
el
= =
Solutia ecuatiei este:
) ( ) (
0 t k t k
em el
m
el em
e e
k k
M k
t P

=


Prin impartire la volumul de distributie se obtine variatia concentratiei de metabolit din
plasma:
) ( ) (
0
t k t k
em el
m
el em
e e
k k
k
C t C

=










k
em
k
m
M U
P
k
u
Pe
2.3 Sistem biocompartimental
2.3.1 Sistem biocompartimental deschis
Consideram sistemul biocompartimental deschis reprezentat in figura 2.16. In primul
compartiment se injecteaza cantitatea de trasor
10
q .
fig. 2.16

Se scriu relatiile de bilant masic pentru sistemul izotopic pentru ambele compartimente:
) ( ) ( ) (
dt
) ( dq
1 21 01 2 12
1
t q k k t q k
t
+ = (2.18)
) ( ) ( ) (
dt
) ( dq
2 02 12 1 21
2
t q k k t q k
t
+ = (2.19)
Sistemul este echivalent cu ecuatia diferentiala urmatoare:
0
d d
1
1
2
1
2
= + + Pq
dt
q
S
dt
q
(2.20)
unde:
21 02 12 01 02 01 2 1
02 12 12 01 2 1
k k k k k k P
k k k k S
+ + = =
+ + + = + =
o o
o o
(2.21)
Slutiile sistemului sunt:
( ) ( ) | |
t
1 01 21
t
21 01 2
1 2
10
1
2 1
e k k e k k

q
(t) q

+ +

= (2.22)
| |
t t
1 2
21 10
2
2 1
e e

q
(t) q

+

=
k
(2.23)

unde:
2
4
2
1
P S S
= o (2.24)
2
4
2
2
P S S +
= o (2.25)
k
12



M
10
k
21

M
2

q
2

k
02
M
1
q
1
k
01
Solutiile se mai pot scrie in forma:

t t
e A e A t
2 2
2 1 1
) ( q
o o
+ = (2.26)
) ( ) ( q
2 2
3 2
t t
e e A t
o o
+ = (2.27)
cu notatiile:
) (

q
A
21 01 2
1 2
10
1
k k

= o (2.28)
) (

q
A
1 01 21
1 2
10
2
o +

= k k (2.29)

1 2
21 10
3

q
A

=
k
(2.30)
Constantele
1
A ,
2
A si
3
A se determina din graficul determinarilor experimentale pentru
) ( q
1
t si ) ( q
2
t ( fig. 2.17 si fig 2.18), prin aproximarea succesiva cu prima si a doua
exponentiala. Din aceleasi grafice se determina si exponentii
1
o si
2
o .



fig. 2.17 fig. 2.18

Coeficientii de transformare se determina din relatiile de definitie a coeficientilor
1
A
determinati si anume din relatia:
1 2
21 10
3

q
A

=
k
se determina
21
k . Din valorile
1
A si
2
A se
LgA

Lgq
2

2
t

2
LgA
1
Lgq
1

1
LgA
2
t
determina
01
k ; din
1
o si
2
o se determina
2 1
o o + = S si
2 1
o o = P ; din S si P se determina
12
k si
02
k .
Evolutia radioactivitatii specifice ) (
1
t a este data de o dependenta asemanatoare cu relatia
) (
1
t q . Cantitatea de materie
1
M este data de relatia:
) 0 ( /
1 1 1
a q M =
Sistemele biocompatibile deschise au putine aplicatii concrete, dar cazurile particulare deriva
din acesta, tratat in mod general. Exemple de cazuri particulare pot fi urmatoarele:
-sistem biocompartimental deschis cu relatie unidirectionala (
12
k =0)
- sistem biocompartimental deschis cu iesire unica ( 0
02
= k )
- sistem biocompartimental cu relatie unidirectionala si iesire unica ( 0
01 , 12
= k k )
2.3.3 Sistem biocompartimental inchis

Fie sistemul inchis in care nu apar schimburi spre exterior.( fig. 2.21).

fig. 2.21


Relatiile de bilant masic in regim dinamic sunt:
) ( ) (
) (
1 21 2 12
1
t q k t q k
dt
t dq
= (2.39)
) ( ) (
) (
2 12 1 21
2
t q k t q k
dt
t dq
= (2.40)
Ecuatia diferentiala echivalenta sistemului de doua ecuatii diferentiale de ordinul intai este:
0
d d
1
1
2
1
2
= + + Pq
dt
q
S
dt
q
(2.41)
unde:
k
12



q
10
k
21

M
2

q
2

M
1
q
1
2 1
21 12 2 1
o o
o o
=
+ = + =
P
k k S
(2.42)
Solutiile sunt de forma:
t t
e A A e
q k q k
t
2 2
2 1
2
10 21
2
10 12
1
) ( q
o o
o o

+ = + = (2.43)
) 1 ( ) 1 ( ) ( q
2 2
2
2
10 21
2
t t
e A e
q k
t
o o
o

= + = (2.44)
Functiile ) (
1
t q si ) (
2
t q sunt reprezentate in figurile 2.22 si 2.23.




fig. 2.22 fig. 2.23


Iar pentru ecuatiile logaritmice:
303 . 2
log ) log(
2
2 1 1
t
A A q
o
= (2.45)
303 . 2
log ) log(
2
2 2 2
t
A q A
o
= (2.46)
reprezinta grafice ale valorilor experimentate sunt in figurile 2.24 si 2.25.

q
10
t

q
1
A
1
A
2
t

q2



Fig. 2.24 Fig. 2.25

Din grafice se determina valorile pentru
2
A si
2
o .Cu valorile gasite se determina
1
A ,
12
k si
21
k :
21 2
10
2 1
12
10
2 2
21
2 10 1
k
q
A
k
q
A
k
A q A
= = =
=
o
o o (2.47)
Studiul radioactivitatii specifice marcheaza o dinamica asemanatoare cu ) (
1
t q si ) (
2
t q :
t
e
M
q k
M
q k
t a
2
1 2
10 21
1 2
10 12
1
) (
o
o o

+ = (2.48)
) 1 ( ) (
2
1 2
10 21
2
t
e
M
q k
t a
o
o

= (2.49)
Se reprezinta variatia in timp a celor doua radioactivitati specfice in graficul 2.26:

A
2
Log(q
1
-A
1
)

2
t

A
2
Log(q
2
-A
2
)

2
t

fig. 2.26

2.4 Sistem tricompartimental

Sistemul tricompartimental reprezinta limita extrema de complexitate analizabila prin
modelare elementara. Metoda este aplicabila in cazuri particulare, de exemplu cu iesire unica.

2.4.1 Sistem tricompartimental deschis

Fie urmatorul sistem tricompartimental deschis( fig. 2.27)




fig. 2.17


k
13
k
01
k
21



q
10
k
31

M
3

q
3

M
1
q
1

M
2

q
2

k
21
q
10
/ M
1
t

a

q
10
/
M
1
+M
2
a
1
(t)
a
2
(t)
Dinamica compartimentului 1 este reprezentata de o ecuatie diferentiala de ordinul tei, deci
solutia va fi de forma:
t t t
e A e A e A t
3 2 1
3 2 1 1
) ( a
o o o
+ + = (2.50)
Constantele
1
A ,
2
A si
3
A ,exponentii
1
o ,
2
o si
3
o se determina din grafic( fig. 2.28) prin
metoda aproximarii succesive cu exponentiale a evolutiei care aproximeaza valorile masurate
pentru trasorul injectat in compartimentul 1. Din aceste valori se determina coeficientii
12
k ,
13
k ,
21
k ,
31
k si
01
k .

fig. 2.28

Cantitatile de masa M
1
si M
2
se determina din balantul masic scris pentru celelalte doua
compartimente.


2.4.2 Sistemul tricompartimental inchis

Consideram sistemul tricompartimental inchis( fig. 2.29):

2
A
1
Logq
i

1
A
3
t
A
2

fig. 2.29




Solutia analitica este de forma:
t t
e A e A A t
3 2
3 2 1 1
) ( a
o o
+ + = (2.51)
1
3 2 1
10
3 2 1
3 2
3 2 1 1
) ( a ) ( a ) ( a
0 ) 0 ( a ) 0 ( a
) 0 ( a
A
M M M
q
A A A
=
+ +
= = =
= =
+ + =


Constanta
1
A se determina din
reprezentarea grafica (2.30) a valorilor
experimentale ) (
1
t a :
) (
1
t a se aproximeaza cu o singura
exponentiala si prin logaritmarea relatei
2.51 obtinem:
t A A a
2 2 1 1
log ) log( o =
(2.52)
Se reprezinta graficul functiei log(a
1
-
A
1
) in fig 2.31 si se determina din
grafic constanta
2
A si exponentul
2
o .




Fig. 2.30
K
23
k
21



q
10
k
32

M
3

q
3

M
2
Q
2

M
1

q
1

k
21
t

q
1
A
1
A
1
+A
2
+A
3




fig. 2.31
Constanta
3
A si exponentul
3
o se determina tot din graficul 2.31.

2.4.3 Studiul cineticii plumbului in corp
Starea de sanatate a unui organism depinde de concentratia de Pb in corp. Acesta patrunde in
corp prin alimente, apa si aer. In aer apare in urma poluarii cu gaze de esapament.
Diferite studii sugereaza un model tricompartimental( fig. 2.32)
Plumbul intra in corp prin alimente si prin inhalatie.Din tractul digestiv si din plamani, Pb este
preluat de catre celulele rosii si intr-o mai mica masura de catre plasma. Din sange, Pb este
rapid distribuit in tesuturi, intai catre ficat si rinichi, si mai tarziu cu diferite constante de timp
catre alte parti ale corpului. Oasele preiau mai lent plumbul. In compartimentele C1 si C3
trasferul se face prin difuzie.


fig. 2.32

k
21
k
13
k
01
1


31
3
Tesuturi


Sange

2
Schelet


k
12
I(Alimente, din apa
si aer)

3
A
3
Log(a
i
-A
i
)

2
A
2
t

Presupunem, mai ales pentru concentratii mici de plumb, procesul de difuziune liniar.
Relatiile de bilant masic in regim dinamic, pentru fiecare din compartimente, sunt
reprezentate in urmatorul sistem de ecuatii diferentiale:
) ( ) (
) (
) ( ) (
) (
) ( ) ( ) ( ) (
) (
3 13 1 31
3
2 12 1 21
2
1 21 21 01 3 13 2 12 1
1
t q k t q k
dt
t dq
t q k t q k
dt
t dq
t q k k k t q k t q k I
dt
t dq
=
=
+ + + + =

1
I se considera ca are doua componente, una din plamani si alta din tractul digestiv.
| o r p I + =
1

Ecuatiile se pot scrie si sub forma matriciala:
0
0
0
0 0
) (
3
2
1
13 31
21
13 12 21 21 01
) 1 ( '
3
2
1
| o r p
q
q
q
x
k k
k
k k k k k
q
q
q +
+

+ +
= (2.56)
Pentru determinarea parametrilor modelului se face un experiment cu trasor. Se fac
determinari
1
q in regim stationar, apoi dupa un numar prescris de zile, o parte din plumb este
inlocuit printr-o cantitate de izotop de plumb stabil si anume
204
Pb .Izotopul furnizeaza un
regim tranzitoriu in corp, care poate fi masurat in timp. Din determinari se pot face estimarile
parametrilor modelului in modul aratat la modelele anterioare.


2.5 Modele compartimentale neliniare
Modelele compartimentale neliniare sunt acele modele in care unii dintre coeficientii de
transfer sunt functie de variabilele
i
q
Sa consideram cazul unui reactor chimic continuu.Recipientul de volum constant V, tinut la
temperatura constanta, reprezinta dispozitivul in care au loc reactii controlate intre reactantii
de intrare. La iesire se dreneaza produsele de reactie, dupa ce reactia a avut loc.
Fie reactia:
4 2 3 2
SO H SO O H +
Notam: u
1
- concentratia molara de H2O in debitul de intrare
u
2
- concentratia molara de SO3 in debitul de intrare
c
1
- concentratia molara de H2O in debitul de iesire
c
2
- concentratia molara de SO3 in debitul de iesire
c
3
- concentratia molara de H2SO4 in debitul de iesire
Daca consideram molecula care provine din reactia moleculelor si , atunci productia de
molecule este direct proportionala cu numarul de intalniri a moleculelor si :
] ][ [
] [
| o

k
dt
d
= (2.57)
Deci ecuatiile de bilant pentru fiecare substanta , considerand ca reactia este caracterizata de
constanta de viteza R si viteza de reactie k:
) ( ) ( ) ( ( ) (
) (
2 1 1 1
1
t c t kc t Rc t Ru
dt
t dc
+ = (2.58)
) ( ) ( ) ( ( ) (
) (
2 1 2 2
2
t c t kc t Rc t Ru
dt
t dc
+ = (2.59)
) ( ) ( ) (
) (
3 2 1
3
t Rc t c t kc
dt
t dc
= (2.60)
Intre cantitati si concentratii exista o directa proportionalitate conform relatiei:
q
i
(t)=V c
i
(t)
Se inmultesc relatiile 2.58 2.60 cu marimea V si obtinem
1 2 1 2 1 1 1
'
1
) ( ) ( q q
V
k
R RVu q q
V
k
Rq RVu q + = + = (2.61)
2 1 2 2 1 2 2
'
2
) ( ) ( q q
V
k
R RVu q q
V
k
Rq RVu q + = + = (2.62)
3 2 1
'
3
Rq q q
V
k
q = (2.63)
Iar sub forma matriciala:
0 0 0
0 0
0 0
'
'
'
2
1
3
2
1
33
22
11
3
2
1
RVu
RVu
q
q
q
x
f
f
f
q
q
q
+ = (2.64)
unde : R f q
V
k
f q
V
k
R f q
V
k
R f = = + = + =
33 1 32 1 22 2 11
) ( ) (
Un alt exemplu de model neliniar este modelul raspandirii epidemiei .
Daca consideram ca in populatie sunt doua grupuri de indivizi:
- q
1
-grupa de susceptibili
- q
2
-grupa de infectati
atunci putem considera ca boala este raspandita prin contact direct intre cele doua grupe,
iar viteza este direct proportionala cu q
1
q
2
. Infectatii pot muri sau devin imuni la boala
cu viteza q
2
. Susceptibilii se pot reduce cu viteza u(t) datorita vaccinurilor.Aceste
consideratii conduc la ecuatia matriciala:
0
0
'
'
2
1
22 21
11
2
1
u
q
q
x
f f
f
q
q
+ = (2.65)
unde:
| | = = =
22 2 21 2 11
f q f q f


2.6 Sistem pluricompartimental
Fie sistemul pluricompartimental(fig. 2.33):

fig. 2.33
) ( ) (
) (
; 1 1 ; 1
t q k t q k
dt
t dq
n
i j j
i ji
n
j j
j ij
i

= = = =
= (2.66)
Notam:

= =
=
n
j j
ji ii
k k
1 ; 1

Relatia devine:
n i t q k
dt
t dq
n
j j
j ij
i
... 1 ; ) (
) (
1 ; 1
= =

= =

(2.67)
sau sub forma matriciala: AQ Q
dt
d
= (2.68)
k
3n
k
23
k
32
1
k
1n
k
n1
2 3 n
k
n3
Matricea coeficientilor este de forma:

=
=
=

=
n
j
jn n n
n
j
n j
n
j
n j
k k k
k k k
k k k
A
2
2 1
2
2 2 21
2
1 12 1
........
.... .......... .......... ..........
.... .......... .......... ..........
......
. ..........
(2.69)
Unii dintre coeficientii de trasfer pot fi nuli. Ei sunt utili pentru definirea structurii
topologice a sistemului.
Solutia sistemului este o combinatie liniara de n-exponentiale. Pentru a usura rezolvarea
sistemului se foloseste o transformare de tipul:
Q P Y PY Q
1
= = (2.70)
deci BY APY P Q
dt
d
P Y
dt
d
= = =
1 1
(2.71)
Deci B este o matrice diagonala avand ca elemente pe diagonala valorile proprii.