Specialitatea FARMACIE CLINIC Farmacocinetica Clinica EF DE LUCRRI DR.

VERONICA BILD

 Substituirea medicamentelor
Tipuri de echivalen Reguli pentru substituirea medicamentelor

Tipuri de cinetic i modele compartimentale

Tipuri de cinetic
Cinetica de ordinul 0 Cinetica de ordinul I Cinetica intermediar

Modele compartimentale
Modelul monocompartimental Modelul bicompartimental Modele multicompartimentale

BIOECHIVALENA MEDICAMENTELOR
Postulatul echivalenei
Prevedea c doza indicat pe eticheta medicamentului este i doza absorbit de organism
Insuccesele terapeutice datorate subdozrilor Accidentele datorate supradozrilor Au infirmat postulatul echivalenei

Postulatul bioechivalenei
Stabilete c doza indicat pe etichet nu este egal cu doza absorbit Este fondat pe un nou parametru farmaceutic biodisponibilitatea Conform acestui postulat pot fi considerate bioechivalente numai preparatele cu aceeai biodisponibilitate

TIPURI DE ECHIVALEN
Echivalena chimic
Echivalen ntre medicamentele care conin:
aceeai substan activ aceeai doz forme farmaceutice diferite

Echivalena farmaceutic
Echivalen ntre medicamentele care conin
aceeai substan activ aceeai doz acelai tip de form farmaceutic substane auxiliare diferite i/sau tehnologie diferit

TIPURI DE ECHIVALEN
Echivalena farmacologic
Echivalen ntre medicamentele:
Cu acelai efect farmacologic Substana activ poate s fie diferit

Condiie: ambele structuri s se metabolizeze n organism la aceeai structur chimic activ (ex. promedicamentele procain penicilina, cloramfenicol palmitat)

Echivalen terapeutic
Echivalen ntre medicamentele Cu aceeai eficacitate terapeutic la acelai individ Aceeai doz Indiferent dac medicamentul prezint numai echivalen chimic, farmaceutic sau farmacologic

TIPURI DE ECHIVALEN
Echivalena biologic (bioechivalena)
Echivalen ntre medicamentele care au:
Echivalen chimic Echivalen farmaceutic Biodisponibilitate identic ntre cele dou preparate

Sunt considerate bioechivalente (deci nlocuibile la bolnav, fr risc) dou preparate farmaceutice cu substane active echivalente chimic, care administrate la acelasi individ, n aceeai posologie, realizeaz concentraii plasmatice i tisulare echivalente n timp (biodisponibilitatea lor este diferit nesemnificativ < 5%)

REGULI DE URMAT PENTRU SUBSTITUIREA MEDICAMENTELOR

Legislaia dintr-un anumit numr. de ri permite farmacitilor s substituie un medicament prescris cu altul cu condiia ca principiul activ s fie acelai i ca acesta s fie bioechivalent.

 n aceste condiii regulile generale de urmat pentru substituirea (nlocuirea) medicamentelor coninnd acelai principi activ sunt:
Verificarea dozei de principiu activ; Verificarea biodisponibilitii relative a principiului activ a formei farmaceutice; Verificarea bioechivalenei celor dou forme farmaceutice; Verificarea biodisponibilitii absolute a cii de administrare dac aceasta se schimb

 n afar de aceste reguli generale, substituirea nu este recomandat n urmtoarele cazuri:

Principii active avnd un indice terapeutic mic; Principii active utilizate n tratamentul unor afeciuni cu morbiditate sau mortalitate ridicate cum ar fi: antiaritmice, cardiotonice, antianginoase, antidiabetice; Principii active avnd caracteristici fizico-chimice care nu favorizeaz o dizolvare rapid; Medicamente a cror raport ntre cantitatea de excipieni fa de cea n principiu activ este mai mare dect cinci; Principii active instabile n tractul gastro-intestinal i necesitnd nveli protector

 Principii active cu anumite caracteristici farmacocinetice

Absorbie localizat ntr-un anumit segment a intestinului; Probleme privind absorbia Biotransformare hepatic presistemic important (efect al primului pasaj hepatic) Eliminare foarte rapid necesitnd o dizolvare i o absorbie rapide pentru a atinge concentraii sanguine eficace Un proces de absorbie i eliminare saturabil (cinetic de ordinul 0);

Forme farmaceutice cu eliberare prelungit

NU SE RECOMAND SUBSTITUIREA UNUI MEDICAMENT DEJA UTILIZAT CRONIC I CU REZULTATE SATISFCTOARE PENTRU BOLNAV.

 O problem care se ridic se refer la faptul c satisfacerea exigenelor legale i recunoaterea bioechivalenei plecnd de la studii de biodisponibilitate dup administrarea n doz unic la subiecii sntoi nu implic faptul c aceste medicamente sunt bioechivalente sau echivalente terapeutic n doz unic sau n doze repetate la o populaie de bolnavi situaie n care variabilele fiziopatologice pot modifica farmacocinetica i biodisponibilitatea.

 De exemplu dou produse farmaceutice pot fi considerate ca bioechivalente dup un studiu de biodisponibilitate n urma administrrii unice la subieci sntoi. Unul dintre medicamente poate s se absoarb foarte lent sau incomplet la o anumit categorie de bolnavi, pe de o parte, datorit diferenelor privind natura excipienilor sau a procedeelor de fabricaie, sau pe de alt parte, datorit modificrilor gastrointestinale produse de procesul patologic.

 n acelai timp, dou produse farmaceutice pot rspunde exigenelor n ceea ce privete dezintegrarea formei farmaceutice i dizolvarea principiului activ in vitro, dar s prezinte diferene considerabile in vivo la o anumit categorie de bolnavi. Este important de subliniat c dou loturi ale aceluiai preparat farmaceutic pot prezenta probleme de bioechivalen ca urmare a unor modificri accidentale a formulrii sau ale procesului de fabricaie.

Testele de dezintegrare i de dizolvare in vitro sunt utilizate n controlul calitii preparatelor diferitelor loturi (arje) dar nu ofer garanii absolute privind bioechivalena.

 n concluzie:
Biodisponibilitatea este un parametru foarte important pentru alegerea:
Unei forme farmaceutice A unei ci de administrare A unui medicament de nlocuire (substituie)

Aceasta necesit respectarea unor reguli n protocolul de testare i nu poate fi evaluat dect pe subiecii prezentnd toate caracteristicile unei bune stri de sntate

TIPURI DE CINETIC I MODELE COMPARTIMENTALE

Procesele determinate pentru concentraia sanguin (respectiv tisular) se desfoar dup dou tipuri cinetice:
1. Cinetica de ordinul 0 caracterizat printr-un ritm constant (independent de cantitatea de medicament) 2. Cinetica de ordinul I (cinetica exponenial) al crui ritm este dependent de cantitatea de medicament (fiind direct proporional cu aceasta)

 ABSORBIA se conformeaz unei cinetici de ordinul I - o proporie fix din cantitatea total la dispoziia absorbiei ptrunde n organism n unitatea de timp (atunci cnd preparatele farmaceutice obinuite se administreaz p.o. sau se injecteaz i.m. sau s.c.) ABSORBIA cu o cinetic de ordinul 0 se poate realiza cu aproximaie prin:
folosirea de preparate retard sau depozit (administrate p.o., injectabil i.m. sau s.c. sau introduse sub piele sub form de pelete) aplicarea unei cantiti mari de unguent pe piele inhalarea de gaze anestezice

 MODUL DE ADMINISTRARE se conformeaz unei cinetici de ordinul 0, adic asigur un riguros ritm constant de ptrundere a medicamentului n organism la perfuzia i.v. continu cu debit constant.

 EPURAREA se face de regul dup o cinetic exponenial, de ordinul I, interesnd o proporie fix din cantitatea total de medicament pe unitatea de timp.
BIOTRANSFORMAREA se conformeaz acestui tip de cinetic, atunci cnd capacitatea de metabolizare enzimatic nu este depit.

ELIMINAREA prin procese pasive de trecere a membranelor biologice (difuziune simpl, filtrare) se conformeaz acestui tip de cinetic, fiecare molecul avnd o probabilitate constant de a fi eliminat ntr-un timp dat
ritmul de epurare sumeaz probabilitatea de epurare a numrului total de molecule prezente

ELIMINAREA prin transport mediat prin sistem transportor (prin transport activ) se conformeaz acestui tip de cinetic atunci cnd mecanismul transportor este nesaturat la concentraia dat

Scderea exponenial a cantitii de medicament din plasm ca urmare a epurrii este caracterizat prin constanta de epurare (eliminare) (Ke) i prin timpul de njumtire (t1/2)

Ke t1/ 2

0 , 693 t1 / 2 0 , 693 Ke

0, 7 t1 / 2 0, 7 Ke

sau Ke

Cl Vd

 n condiiile epurrii exponeniale durata meninerii unei concentraii eficace terapeutic crete cu logaritmul cantitii din organism. Corespunztor mrirea geometric a dozei provoac o cretere aritmetic a duratei concentraiei eficace.

 Epurarea este n mare parte terminat (90-95%) dup o perioad de 4 ori mai mare dect timpul de njumtire. Aceast regul este utilizat frecvent n practic atunci cnd trebuie determinat timpul necesar pentru ca un medicament s fie epurat din organism
Ex. cnd se ntrerupe administrarea unui medicament i se ncepe administrarea altui medicament care ar putea interaciona nedorit cu primul

 Epurarea constant, dup o cinetic de ordinul 0, este o situaie de excepie, care apare atunci cnd mecanismul de epurare este saturat:
sistem transportor care este implicat n secreia tubular renal activ sau secreia biliar, sistem enzimatic care asigur metabolizarea
Ex. metabolizarea etanolului este limitat de capacitatea alcooldehidrogenazei

Aceasta se poate datora capacitii limitate a mecanismului de epurare

 Unele medicamente (un nr. mic) realizeaz la doze terapeutice mari, concentraii care depesc capacitatea de epurare. n acest caz n funcie de doz cinetica trece de la ordinul I la ordinul 0 cinetic intermediar Michaelis-Menten timpul de njumtire fiind mai mare pentru dozele mari (care depesc capacitatea de epurare)
Ex. salicilai, fenitoin, dicumarol

Aceste situaii fac dificil mnuirea terapeutic. Creteri mici ale dozei determin ntr-o zon critic creteri mari ale concentraiei plasmatice, respectiv ale efectului biologic

MODELE COMPARTIMENTALE
Introducerea datelor obinute experimental, privind concentraiile realizate de medicamente, n ecuaii matematice, presupune crearea unor modele corespunztoare compartimentelor prin care circul moleculele de medicament.
De retinut!!!
Aceste compartimente teoretice, nu se suprapun formaiilor anatomice ci reprezint numai modele compartimentale (cu baz fiziologic) ce explic i pot prevedea n mod tiinific comportarea farmacocinetic.

MODELUL MONOCOMPARTIMENTAL
Cel mai des utilizat n mod convenional Consider c organismul formeaz un singur compartiment ce include sngele i esuturile n care distribuia se face foarte repede In acest caz epurarea este singurul factor care determin scderea concentraiei Ea se reflect printr-o ecuaie corespunztoare diminurii liniare a concentraiei plasmatice (reprezentat semilogaritmic) n funcie de timp n condiiile cineticii de ordinul I

 C = C0. e-kt logC = logC0 Ke .t .loge lnC = lnC0 Ke . t

C = concentraia plasmatic C0 = concentraia plasmatic iniial (extrapolat la timpul 0) Ke constanta de epurare t = timpul

Pentru situaia particular cnd concentraia scade la jumtate din valoarea iniial ecuaia permite calculul constantei de eliminare folosind timpul de injumtire

MODELUL BICOMPARTIMENTAL
Include un compartiment central, n care ptrunde substana administrat (pe cale i.v) din care se face difuzarea i eliminarea (epurarea) Include i un compartiment periferic n care substana difuzeaz venind din compartimentul central i care este n interschimb cu acesta

 Compartimentul central figureaz plasma din vase i anumite esuturi n care ptrunderea se face repede i care difer cu medicamentul
Ex. ntreg spaiul extracelular pentru acidul acetilsalicilic, creierul pentru amfetamin

Compartimentul periferic reprezint restul esuturilor

 Relaia care exprim concentraia plasmatic a medicamentului pentru modelul bicompartimental sumeaz dou exponeniale

C = A1.e-t . A2.e-t
C = concentraia plasmatic A1, A2, constante proprii organismului , = constante de clearance e = baza logaritmilor naturali

 Constanta alfa desemneaz partea iniial a curbei de scdere a concentraiei - faza alfa - corespunde procesului de difuzare relativ rapid Constanta beta desemneaz ultima parte a curbei- faza beta, corespunde procesului de epurare relativ lent

 Aceste constante arat ca n acest tip de model concentraia plasmatic scade biexponenial existnd:
un t1/2 primar (al fazei alfa) determinat de viteaza difuzrii tisulare i un t1/2 secundar (al fazei beta) determinat de epurare

ATENIE!
Prin timp de njumtire plasmatic se nelege obinuit timpul de njumtire timpul de njumtire secundar care ilustreaz procesul de epurare

 Cnd medicamentul se administreaz oral comportamentul farmacocinetic este complicat de ctre procesul de absorbie n acest caz pentru modelul bicompartimental se include un compartiment suplimentar cuprinznd volumul din care se face absorbia

Deoarece absorbia i distribuia se suprapun, evaluarea cineticii distribuiei nu este posibil.

MODELE MULTICOMPARTIMENTALE

Sunt complicate
Se folosesc rareori pentru a evidenia cinetica n anumite esuturi

Sunt necesare pentru substanele cu indice terapeutic mic ce necesit scheme de tratament foarte riguroase
Ex. antineoplazice

 Pentru particularizarea datelor farmacocinetice, n vederea optimizrii schemei terapeutice individuale i a monitorizrii tiinifice a tratamentului se pot utiliza modaliti fiziologice necompartimentale de stabilire a dispoziiei medicamentelor

Aceasta se realizeaz prin analiza curbelor concentraiilor plasmatice n funcie de timp i stabilirea parametrilor farmacocinetici independeni
Volumul de distribuie i clearance-ul

Se preconizeaz c abordarea necompartimental a cineticii medicamentelor va permite construirea unor modele mai adecvate practicii clinice

CINETICA N CONDIIILE DOZELOR UNICE I A DOZELOR REPETATE CALEA INTRAVENOAS

Injectat i.v. un medicament realizeaz instantaneu concentraie maxim Distribuirea tisular scade repede concentraia plasmatic, iar procesul de epurare (dup o cinetic de ordinul I) o scade n continuare, mai lent.

 Prin nregistrarea semilogaritmic a scderii concentraiei plasmatice n funcie de timp se obin dou drepte (corespunztoare unor relaii exponeniale negative), marcnd procesele de difuziune, respectiv de epurare; Cea de a doua dreapt, corespunztoare epurrii (faza ) permite stabilirea timpului de njumtire plasmatic pornind de la concentraia de echilibru, realizat n urma distribuirii tisulare.

 Prin extrapolarea acestei linii (prelungirea acesteia) se deduce concentraia plasmatic (ipotetic) la punctul 0. Raportarea dozei la aceast concentraie stabilete valoarea volumului aparent de distribuie (Vd).

 Cnd substana activ se administreaz pe alt cale (calea extravascular) dect cea intravenoas, intervine procesul de absorbie.

Viteza de absorbie variaz cu calea de administrare i cu medicamentul.

Timpul pn la realizarea concentraiei minime eficace i a concentraiei maxime depinde de viteza de absorbie.

 Valoarea concentraiei maxime se apropie de cea obinut prin injectarea intravenoas, cnd absorbia se face repede (comparativ cu eliminarea din plasm) i scade, pe msur ce absorbia este mai lent. Timpul de meninere a concentraiei eficace este mai lung deoarece cantitatea eliminat este n parte nlocuit prin cea absorbit.

 Multe medicamente se administreaz repetat. Cnd intervalul dintre doze este mare, sau cnd epurarea se face repede, substana dispare n ntregime naintea administrrii dozei urmtoare. Cnd intervalul dintre doze este mai mic dect cel corespunztor epurrii totale, substana se acumuleaz.

 Ritmul acumulrii scade progresiv (deoarece, dac epurarea se face conform cineticii de ordinul I, cantitatea epurat crete odat cu creterea cantitii totale din organism). Cnd cantitatea administrat (doza) devine egal cu cea epurat n unitatea de timp, se realizeaz un nivel de echilibru.

n condiiile acumulrii, concentraia plasmatic crete exponenial pn se stabilizeaz n platou.

n legtur cu aceasta parametrii importani sunt:

1. Timpul necesar realizrii platoului; 2. Valoarea concentraiei n platou; 3. Fluctuaiile consecutive fiecrei doze.

1.Timpul necesar realizrii platoului Platoul este atins dup o perioad de aproximativ 4 ori mai mare dect timpul de njumtire biologic (perioad care corespunde epurrii totale).
De ex.
pentru propranolol, care are timpul de njumtire 3,9 ore, concentraia plasmatic se stabilizeaz n platou dup aproximativ 16 ore. pentru digitoxin, care are timpul de njumtire de 6,8 zile, platoul se realizeaz dup aproximativ 28 zile.

 2. Valoarea concentraiei n platou

Este proporional cu raportul doz/interval doze i T1/2 Este realizat dup cca 4 x t1/2

3. Fluctuaiile concentraiilor plasmatice

Proporionale cu raportul interval doze t1/2 Micorate prin absorbia lent

 Concentraia constant (n platou) depinde de doza administrat odat (D), corectat pentru proporia absorbit (F), de intervalul ntre doze (T) de timpul de njumtire i de volumul aparent de distribuie

Cc ( pt)

DF 1,44 t1/ 2 Vd T

 Cantitatea total de medicament n organism dup realizarea platoului este de 1,44 ori mai mare dect doza administrat ntr-o perioad corespunztoare timpului de njumtire
Ex. dac doza zilnic pentru digitoxin este 0,2 mg, timpul de njumtire de aproximativ 7 zile, cantitatea n organism corespunztoare platoului este:
1,44 x 0,2 x 0,7 = 2,0 mg

 Schema de dozare urmrete realizarea prin acumulare, a concentraiei eficace de medicament i meninerea acesteia n condiii optime pentru bolnav. Pentru a menine n platou nivelul concentraiei terapeutice, se administreaz, n unitatea de timp, o cantitate de medicament egal cu cea epurat n perioada respectiv (innd seama de proporia fix de epurare dup o cinetic de ordinul I)

 Aceast doz de ntreinere (Di) depinde de concentraia n platou (Cpt) de clearance (Cl) i de proporia de medicament absorbit (F)

Cl Di C pt F

Ex. Teofilina: Cl = 0,65 ml/min/kg 45,5 ml/min = 0,0455l/min Adult 70 kg, nefumtor Cp = 15 g/ml = 15 mg/l (concentraie necesar terapeutic la un bolnav cu stare de ru astmatic) Administrare intravenoasa perfuzie
0,0455 (l/min) x 15 (mg/l) = 0,6825 mg/min = 40,95 mg/h

Aceast cantitate transformat n aminofilin (forma solubil) este de 47,67 mg/h (proporia de teofilin n aminofilin este 86%)

 Dac dup nlturarea crizei se trece la administrarea oral, urmrind meninerea concentraiei plasmatice de 15 mg/l doza necesar este:
47,67 mg/h x 8 ore = 382,26 mg aminofilin (la intervale de 8 ore, aproximativ t1/2) Obs. - In acest caz nu s-a fcut corecia F deoarece aminofilina se absoarbe complet din intestin; - Pentru absorbie complet F = 1; - Pentru medicamentele cu biodisponibilitate limitat se face corecia F;

 Dac n cazul medicamentelor epurate lent se administreaz de la nceput doza de ntreinere, concentraia eficace se obine trziu (conform principiului platoului).

n aceste condiii este necesar, de multe ori s se utilizeze la nceput doze mari, deci s se instituie un tratament de atac, n scopul realizrii mai rapide a concentraiei eficace, dup care se trece la dozele de ntreinere, care menin concentraia eficace n platou.

 Doza de atac total sau doza de ncrcare este direct proporional cu concentraia plasmatic n platou, necesar efectului terapeutic i cu volumul de distribuie
Da = Cpt + Vd Relaia ntre doza de atac i doza de ntreinere este

Da 1,44 t1/ 2

D T

n care t1/2 i intervalul T ntre dozele de ntreinere se exprim n aceeai unitate de timp

 Ex.
n cazul tobramicinei se dorete obinerea rapid a concentraiei plasmatice eficace de 4 mg/l la un bolnav cu pneumonie cu bacili G- sensibili. Se cunoate Vd al antibioticului = 25 l Medicamentul se injecteaz intravenos
4 (mg/l) x 25 l = 100 mg

Pentru meninerea concentraiei plasmatice eficace n continuare, cunoscnd Cl = 40ml/min se administreaz ca Di (doza de ntreinere)
4 (mg/l) x 0,04 (l/min) = 0,16 mg/min 0,16 mg/min x 60 min x 6 ore = 57,6 mg (la intervale de 6 ore).

3. Fluctuaiile concentraiei plasmatice, produse de fiecare doz n parte, sunt proporionale cu raportul dintre timpul de njumtire i intervalul dintre doze. - Astfel cu ct timpul de njumtire este mai scurt i intervalul ntre doze mai lung, cu att fluctuai concentraiei este mai mare. - Un interval de 1/7 din timpul de njumtire asigur fluctuaii de cel mult 10 % n jurul concentraiei medii - Pentru un interval egal cu timpul de njumtire, concentraia plasmatic maxim este dublat fat de cea minim

 Pentru a evita fluctuaii extreme ale concentraiei plasmatice, care s ating niveluri toxice i s coboare la niveluri ineficace, se calculeaz concentraiile plasmatice maxim i minim, corespunztoare dozelor folosite n vederea meninerii concentraiei utile n platou.

D Fabs Cpmx Vd Fep

Cpmn Cpmx Fr

Cpmx i Cpmn = concentraiile plasmatice maxim i minim, realizate prin fluctuaia produs de fiecare doz n jurul concentraiei n platou D = doza pentru o dat Vd = volumul aparent de distribuie Fabs = fracia din doza de medicament absorbit Fep = fracia din doza de medicament epurat Fr = fracia din doza de medicament rmas la sfritul intervalului dintre doze n organism

 Intervalul dintre dou doze se stabilete n funciile de concentraiile plasmatice terapeutic minim i toxic minim i de timpul de njumtire. n general intervalul nu trebuie s fie mai mare dect timpul de njumtire:
Ex. pentru benzilpenicilin concentraia plasmatic se njumtete n decurs de 0,5 1 or, iar pentru digitoxin n 6,7 zile Ar fi incomod i inoperant ca injectarea s se fac la fiecare or, de aceea se recomand doze mai mari acceptabile din cauza toxicitii foarte mici injectate la intervale de 3-8 ore O alt soluie const n folosirea unui preparat retard (benzatinpenicilina) al crui timp de njumtire depete 24 ore, fcnd posibil injectarea la intervale mari

 Pentru digitoxin ar fi posibil, teoretic administrarea odat pe sptmn dar vrfurile plasmatice realizate de fiecare doz ar fi excesive, ajungnd n domeniul toxic; n consecin se recomand administrarea odat pe zi de doze relativ mici, care s rspund cantitii epurate n 24 ore, ntreinnd astfel concentraia plasmatic eficace, cu riscuri toxice mici.