Farmacologia clinică

Aspecte generale
• Farmacologia clinică

Specialitate medicală care studiază acțiunea

medicamentelor asupra omului prin intermediul studiilor
clinice.
 Farmacologia clinică studiază interacţiunile dintre
medicamente și organismul uman, bolnav sau sănătos în
scopul:
• evaluării siguranței clinice a medicamentului (evaluează
riscurile consecutive expunerii unei persoane la
medicamentul cercetat)
• supravegherii
• utilizării raţionale a medicamentelor în profilaxia,
diagnosticul sau tratamentul bolilor.
• cercetarea reacțiilor adverse produse de medicamente la om
se face prin studii clinice, care
• evaluează→ siguranța clinică a medicamentelor
• permit→ stabilirea raportului beneficiu/risc numit
eficiență clinică a medicamentului
 Istoric
• Paul Martini (1889-1964)
• “Methodology of therapeutic investigation”

• WHO (world health organization) in anii 70 a recomandat

inființarea aceste specialități medicale
 Scopuri
• Cercetarea și descoperirea de noi medicamente cu proprietăți
terapeutice superioare și toxicitate mică
• confirmarea sau infirmarea valorii terapeutice a unor
medicamente introduse înainte de existența farmacologiei
clinice →glicozidele cardiace- confirmate→ niketamida,
pentetrazol (stimulante respiratorii)- infirmate)
• descoperirea unor noi proprietăți terapeutice- IEC introduși
ca antihipertensive au și efecte antiproliferative cardiace și
vasculare- utili post IMA și AVC, IC
• monitorizarea și raportarea efectelor adverse după
introducerea lor în terapeutică- farmacovigilența
 Studiul clinic
Cercetarea experimentală asupra administrării unui
medicament la subiecți umani.
 Condiții de realizare a studiilor clince
• Aprobarea studiului de către autoritățile medicale ale
spitalului sau de către comisiile de etică
• Consimțământul participanților în scris
• Randomizarea- alocarea întâmplătoare a pacienților în
diferitele grupuri de comparație
• Controlul studiului
- folosirea procedurii placebo, pentru a elimina influența
factorilor psihici- în 2 forme- “simplu orb” și “dublu orb”
- comparația rezultatelor obținute cu medicamentul investigat
cu cele obținute cu un medicament standard, de referință, cu
aceleași proprietăți farmacoterapeutice- grupuri diferite
 Condiții de realizare a studiilor clince
• Administrarea medicamentelor cercetate și a placebo trebuie efectuată
conform unor parametrii crono-farmacologici
• Prelucrare statistică corectă a rezultatelor obținute

Introducerea de noi medicamente în practica medicală necesită studii

extrem de riguroase, atent planificate.
Se efectuează în conformitate cu:
- regulile de bună practică - GCP- good clinical practice și legislația în
vigoare a statului unde se desfășoară
Alte reguli (standarde internaționale)
- controlul de laborator- GLP- good laboratory practice
- regulile de bună practică privind fabricarea medicamentelor- GMP- good
manufacturing practice
• Părțile implicate în desfășurare
• Investigator: medicul de specialitate, farmacolog clinician
pentru fazele 1 și 2 cu competențe dovedite și un medic
de specialitate în domeniul acțiunii studiate a
medicamentului propus, cu experiența dovedită în studii
clinice
• Monitor clinic: persoana de legătură între investigator
(centrul unde se desfășoară studiul clinic) și sponsor
• Sponsor: producătorul medicamentului evaluat în studiul
clinic și solicitantul studiului clinic
• Instituția care rolul de evaluare a documentației chimico-
farmaceutice, preclinice și clinice și de autorizare a
medicamentelor noi în România este Agenția Națională a
Medicamentului
 Tipuri de studii
• Studii clinice de:
• eficacitate
• de siguranță
• de farmacocinetică
• de bioechivalență
• Studiu prospectiv- evaluarea eficacității și securității unui
medicament conform unui protocol dinainte stabilit.
• Studiu retrospectiv- pe baza unor documente medicale
preexistente.
 Fazele evaluarii clinice a noilor medicamente

• Studii clinice de fază I- pe 15-50 voluntari sănătoși

• scop- evaluarea farmacocineticii clinice
- evaluarea evenimentelor adverse dpv al frecvenței și
gravității lor, identificarea dozei toxice și a dozei optime, care
prezintă riscuri acceptabile pentru indicația terapeutică
prevăzută
• Studii clinice de fază II
• loturi mici de bolnavi – 50- 100
• durata 2-3 ani
Se evaluează:
• evenimentele adverse
• eficacitatea clinică
• Studii clinice de fază III- faza de evaluare terapeutică
extensivă
• Loturi mari de bolnavi- sute
• durată 3-4 ani
• evaluarea certificațională a siguranței
• evaluarea certificațională a eficacității clinice
• se decide care evenimente adverse sunt
cu adevărat reacții adverse, ceea ce permite
stabilirea raportului beneficiu/risc
= eficiență clinică a medicamentului
• După aceste faze medicamentul poate fi autorizat pentru
utilizare în practica medicală, dacă raportul beneficiu/risc
este acceptabil, pentru indicația terapeutică pentru care se
propune autorizarea.
• Faza IV- farmacovigilența
• medicul semnalează orice reacție adversă constatată
• producătorul medicamentului este obligat, în primii 5 ani
după autorizare , să colecteze toate raportările de reacții
adverse și să intocmească periodic un raport de reevaluare a
siguranței- PSUR- periodic saffety update report- în cadrul
farmacovigilenței dirijate
• Se apreciază că un medicament este bine definit după 5 ani
de la introducerea sa în terapeutică.
• pot fi necesare studii clinice de siguranță efectuate după
autorizarea medicamentului
• se poate retrage de pe piață un medicament, ex.
rofecoxib (inhibitor selectiv de COX2) – VioxxR, retras de pe
piaţă în 2004 datorită creșterii riscului evenimentelor ischemice
trombotice CV şi cerebrovasculare
felbamatul- anticonvulsivant- risc de anemie aplastică
 Noțiuni de farmacocinetică și farmacodinamie

• Biodisponibilitatea-
• Este un parametru farmacocinetic care caracterizează etapa
de absorbție orală
• Reprezintă proporția de medicament disponibilă pentru
acțiunea farmacologică.
• Măsoară proporția din doza de medicament administrată
care ajunge în sânge
 Biodisponibilitatea
• se calculează după formula:
• Bd%= ( Cp.o./Cp.iv.) x 100
• C p.o.= concentrația plasmatică după administrare orală
• C p. iv.= concentrația plasmatică după administrare
intravenoasă
• Biodisponibilitatea este 100% după administrare
intravenoasă.
 Biodisponibilitatea
• Valori mici ale biodisponibilității arată o absorbție incompletă,
datorată:
• primului pasaj hepatic, unde o mare parte din medicament
este inactivată, de exemplu nitroglicerina are Bd= 10%
• unui tranzit intestinal rapid
• unor modificări patologice ale mucoasei intestinale
• unor preparate farmaceutice necorespunzătoare
 Biodisponibilitatea
• Biodisponibilitatea se măsoară în cadrul studiilor de
farmacocinetică comparată, cu ocazia introducerii
medicamentelor noi (generice), fiind necesare:
• studii de bioechivalență prin care firma producătoare de
medicament generic să demonstreze că medicamentul
propus spre autorizare realizează aceeași concentrație
sanguină care persistă aceeași perioadă de timp ca și
medicamentul original
• Concentrația plasmatică
• Este cantitatea de medicament aflată în plasmă și este
corelată cu efectul farmacologic sau toxic al medicamentului.
• Există nivele terapeutice, toxice și letale ale concentrației
plasmatice.
• Se măsoară în cadrul studiilor farmacocinetice ale
medicamentului, iar în practica terapeutică nu se impune ca o
necesitate, decât în:
• condițiile administrării unor medicamente cu potențial toxic,
adică cele cu indice terapeutic mic (digoxina, teofilina,
fenitoina)
• bolnavi cu insuficiență hepatică, renală
• la bolnavi suspectați de non- complianță.
 INTERACȚIUNEA MEDICAMENT- RECEPTOR

• Relația doză-efect
• Efectul farmacodinamic este dependent de doză și de numărul
de receptori disponibili
• Interacțiunea medicament- receptor- efect se cuantifică prin
relația doză- efect și se exprimă printr-o curbă sigmoidă
 RELAȚIA DOZĂ- EFECT
• Efectul farmacodinamic este gradat, crește continuu,
până la o capacitate maximă a sistemului respectiv, după
doze crescute progresiv.
• doza DE50→ semnifică valoarea dozei care produce
jumătate din efectul maximal- Emax= efectul maxim
care se poate obține

• se pot deduce două mărimi:

• potența
• și eficacitatea maximă
 RELAȚIA DOZĂ- EFECT
• Eficacitatea maximă (Emax) este un parametru
farmacodinamic ce exprimă efectul maxim (intensitatea de
acțiune) produs de un medicament, și este figurat prin
înălțimea curbei proiectate pe ordonată. Un exemplu ar fi
aspirina și morfina, care produc analgezie, dar care au nivele
diferite ale eficacității.
 RELAȚIA DOZĂ- EFECT
• Potența unui medicament este cu atât mai mare cu cât pentru a obține
un efect farmacodinamic sunt necesare doze mai mici, de exemplu efectul
antisecretor al ranitidinei este la doza de 300 mg/zi iar al famotidinei este
la 40 mg/zi.
• în practica farmacologică, aprecierea potenței unui medicament se face
tinând seama de DE 50 (cu cât este mai mică cu atât potența este mai
mare)
• Alt exemplu de medicamente cu potență diferită
• Doze inițiale în HTA pentru unii inhibitori ai R AT1
• Eprosartan*- 400- 800 mg/zi
• Irbesartan*- doza inițială in HTA- 150 mg/zi
• Candesartan- 16 mg/zi

* indisponibil în România
 FACTORII CE POT MODIFICA ACȚIUNEA FARMACODINAMICĂ A
MEDICAMENTELOR

• Factorii ce depind de medicament

• Structura chimică a medicamentului este un factor
ce poate modifica acțiunea medicamentului,
interacțiunea dintre receptor- medicament presupune
existența unei complementarități între ei.
• Totuși medicamente cu structură chimică total diferită,
pot induce efecte farmacologice comune, de exemplu
narcoticele: protoxid de azot, eterul etilic, cloroformul,
sau antiinflamatoarele nesteroidiene: aspirina,
diclofenac, ibuprofen, fenilbutazona, piroxicam, acidul
flufenamic, etc.
FACTORII CE POT MODIFICA ACȚIUNEA FARMACODINAMICĂ A
MEDICAMENTELOR

• În alte cazuri, modificări minime ale structurii chimice

poate determina efecte farmacodinamice diferite.
Exemplu:
• adrenalina care are în structură un radical metil atașat
grupării aminice, generează atât efecte de tip alfa cât și
beta, neselective (pe toate subtipurile de receptori)
• noradrenalina, lipsită de radicalul metil, se
caracterizează prin efecte predominant alfa si β1
• izoprenalina cu un radical izopropil la structura aminică,
are predominant efecte de tip beta adrenergic.
• Practolol- nu se mai utilizează, în ciuda similarității formulei
chimice cu Propranololul- produce reacții toxice în
administrare cronică- sindrom
oculomucocutanat→conjunctivita sicca, erupții psoriaziforme
FACTORII CE POT MODIFICA ACȚIUNEA FARMACODINAMICĂ A
MEDICAMENTELOR

• Izomeria optică poate determina diferențe

farmacodinamice, două forme enantiomorfe pot induce
efecte diferite:
• propranolol, izomerul levogir are efect beta blocant iar
izomerul dextrogir are efect antiaritmic de tip chinidinic
• N- metilmorfina, izomerul levogir are efect analgezic
morfinic, iar izomerul dextrogir are efect antitusiv
• În alte situații numai una dintre forme este activă, ca în
cazul medicamentelor levodopa, levometildopa, sau
cazuri când activitatea unuia dintre izomeri este net
superioară celuilalt.
FACTORII CE POT MODIFICA ACȚIUNEA FARMACODINAMICĂ A
MEDICAMENTELOR

• Factorii dependenţi de organism

• specia - este importantă în cadrul farmacologiei experimentale,
deoarece între specii pot exista deosebiri importante privind
metabolizarea sau receptivitatea faţă de medicament.
• vârsta - poate fi cauza unor modificări ale efectelor datorită unor
particularităţi farmacocinetice, mai ales la vârstele extreme.
Astfel, la sugari şi copii mici, masa corporală este mai mică,
cantitatea de apă mai mare, sistemele enzimatice sunt imature.
De aceea se folosesc anumite formule care iau în calcul vârsta,
altele greutatea corporală.
• Cele mai bune sunt nomogramele, de pe care se pot citi direct
dozele în funcţie de suprafata corporala
FACTORII CE POT MODIFICA ACȚIUNEA FARMACODINAMICĂ A
MEDICAMENTELOR

• starea hormonală - poate uneori modifica relaţia doză-efect,

deoarece hormonii androgeni cresc metabolizarea hepatică a
medicamentelor, iar estrogenii scad metabolizarea
medicamentelor.
• factorii ereditari - unele deficite enzimatice congenitale,
determină apariţia unor reacţii paradoxale după unele
medicamente, ca urmare a alterării proceselor de
metabolizare a medicamentelor (aşa numite reacţii de
idiosincrazie).
• Ex.deficitul congenital de pseudocolinesterază, care determină
apariţia apneei prelungite după
administrarea de suxametoniu.
FACTORII CE POT MODIFICA ACȚIUNEA FARMACODINAMICĂ A
MEDICAMENTELOR

• stările patologice -de obicei o funcţie dereglată este mai

sensibilă la acţiunea unui medicament.
• De ex.
• tonicardiacele nu au efect pe miocardul sănătos, dar cresc
forţa de contracţie a miocardului insuficient
• antipireticele scad febra, dar nu influenţează
temperatura normală.
• Insuficienţa renală duce la acumularea medicamentelor care
se elimină renal.
• Hipertiroidienii sunt foarte sensibili la catecolamine (reacțiile
adverse cardiace sunt frecvente) dar răspund slab la digoxină
 FACTORII CE POT MODIFICA ACȚIUNEA FARMACODINAMICĂ A
MEDICAMENTELOR

• Factorii dependenţi de mediu

• alimentaţia – poate modifica răspunsul biologic. Astfel, în timpul
tratamentului cu unele antihelmintice nu se consumă alimente bogate în
grăsimi, deoarece este favorizată emulsionarea medicamentelor, cu
absorbţia sistemică şi efecte toxice asupra macroorganismului.
• temperatura ambiantă – poate influenţa eficacitatea unor medicamente.
Ex.
antihipertensivele sunt mai eficiente vara datorită vasodilataţiei şi
transpiraţiei intense, cu pierdere marcată de ioni de sodiu, decât iarna
când există o vasoconstricţie reactivă.
• bioritmurile (cronobiologia) – de ex. administrarea glucocorticoizilor se
face dimineaţa, când şi secreţia endogenă de cortizol este maximă, şi astfel
se previne instalarea unei atrofii a corticosuprarenalei, printr-un mecanism
de contrareglare.
FACTORII CE POT MODIFICA ACȚIUNEA FARMACODINAMICĂ A
MEDICAMENTELOR

• Efectul placebo
• Reprezintă un efect favorabil, de natură psihologică, a unei
substanţe sau procedeu terapeutic, fără a avea legătură cu
proprietăţile farmacodinamice ale substanţei sau procedeului
folosit.
În farmacologie prin placebo se înţelege efectul unui
medicament aparent, lipsit de substanţă medicamentoasă,
dar cu formă identică cu a unui preparat medicamentos
FACTORII CE POT MODIFICA ACȚIUNEA FARMACODINAMICĂ A
MEDICAMENTELOR

• Efectul placebo
• Se consideră că cca 35% din populaţie sunt placebo reactivi şi
un asemenea medicament aparent poate influenţa la acest
segment din populaţie un proces patologic.
• Mecanismul - eliberarea de endorfine din nevrax, fenomene
de ordin psihologic, autosugestia, experienţa trecută, reflexele
condiţionate.
• Prezintă efect placebo analgezicele, anxioliticele, sedativele.
Fenomenele organice severe, ex.metastazele sau osteoporoza
nu suferă influenţe placebo.
 FACTORII CE POT MODIFICA ACȚIUNEA FARMACODINAMICĂ A
MEDICAMENTELOR

• Efectul placebo
• Importanţă - în cadrul psihoterapiei, permiţând utilizarea unor
doze mai mici din medicamentele active şi reducerea
reacţiilor adverse, precum şi în studiile clinice de evaluare a
unui nou medicament, când trebuie întotdeauna să existe un
lot martor sau control tratat cu placebo.
FACTORII CE POT MODIFICA ACȚIUNEA FARMACODINAMICĂ A
MEDICAMENTELOR

• Expunerea anterioară la medicamente

• Tratamentul îndelungat cu analgezice opioide sau hipnotice-
determină scăderea progresivă a eficacității, datorată instalării
toleranței
• Administrarea repetată la intervale scurte de efedrină
dezvoltă tahifilaxie, care este o stare de toleranță acută
• stările de hipereactivitate se pot datora sensibilizării
prealabile de tip alergic
 Reglarea activității receptorilor
• Influența unui exces de agoniști, induce o reducere a
numărului de receptori exprimați la nivel celular→reducerea
răspunsului biologic
• Fenomenul este de numit desensibilizare receptorială- down-
regulation care poate fi rapidă sau lentă
• Ex.- administrarea îndelungată de agoniști beta2 adrenergici în
astmul bronșic poate duce la o diminuare progresivă a
efectului bronhodilatator
 Reglarea activității receptorilor
• Invers, poate apare fenomenul de suprasensibilizare
receptorială sau up- regulation→ de creștere a numărului de
R și a afinității lor prin expunerea timp îndelungat la acțiunea
unui antagonist→întreruperea bruscă a tratamentului
prelungit cu antagoniști poate produce fenomene de rebound
(exagerarea manifestărilor de boală preexistente
tratamentului)
• Ex.- întreruperea bruscă a unui tratament cronic cu beta-
blocante poate produce→ pusee hipertensive, aritmii, IMA
 Doza
• Reprezintă cantitatea de medicament care produce
un anumit efect farmacologic.
• Este un parametru cantitativ de care depinde
intensitatea efectului farmacodinamic, acesta poate
fi un efect benefic sau un efect toxic.
• Dozele descrise în terapeutică, sunt:
• doza minimă și maximă terapeutică
• doza toxică
• doza pentru odată (pro dosis)
• doza pentru 24 ore
• doza pentru o cură de tratament (doza totală)
• doza de atac și de întreținere.
• În farmacologia experimentală se descriu:
• doza eficientă 50 (DE50)
• doza toxică 50 (DT50)
• doza letală 50 (DL50)
ce reprezintă cantitatatea de medicament ce produce
un efect terapeutic, toxic sau letal, la 50% din populația
lotului studiat.
• Este foarte important să știm în ce măsură creșterea
unei doze terapeutice poate produce efecte toxice,
iar pentru aceasta se definesc două mărimi:
marginea de siguranță și indicele terapeutic.
• Marginea de siguranță este diferența între doza
terapeutică maximă și cea minimă. Cu cât aceasta
este mai mare, cu atât toxicitatate medicamentului
respectiv este mai săzută.
• Indicele terapeutic- factorul de securitate relativ este
raportul dintre doza toxică 50% și doza eficace 50%- pentru
studiile pe om
• Acest indice reflectă gradul de siguranță în utilizarea
medicamentului
• medicamentele ușor de mânuit terapeutic au acest indice
mai mare de 10.
• medicamente cu indice terapeutic mai mic de 10, cum ar fi
cardiotonicele (IT=2, 3), aminoglicozidele, anticanceroase,
fenitoina, teofilina
• medicamente cu indice terapeutic larg, cum este penicilina G.
• Factorul de securitate cert- raportul dintre DL 1% din
populație și DE 99%
• Fereastra terapeutică- se referă la o serie de doze care
optimizează între eficacitate și toxicitate, obținând cel mai
mare beneficiu terapeutic fără a rezulta efecte secundare sau
toxicitate inacceptabile
• Reacțiile adverse de tip toxic- sunt dependente de doză
• pot fi depistate înainte de introducerea medicamentelor în
terapeutică, chiar din faza de cercetare nonclinică
Mecanismele implicate:
exagerare a efectului terapeutic- medicamente care scad
frecvența cardiacă, la doze mari→bradicardie excesivă
acționarea acelorași R dar situați în alte organe decât cel
tratat→agoniștii beta adrenergici pentru astm pot stimula și R
adrenergici cardiaci→agravarea unei cardiopatii ischemice
• Mecanismele implicate
• sensibilitate crescută a anumitor organe→aminoglicozidele
sunt nefro și ototoxice, AINS sunt toxice pentru stomac
• afecțiuni particulare- IR, IH, sindrom nefrotic
 Reacțiile adverse
• Clase de medicamente care produc frecvent reacții adverse

• Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei

disfuncție renală
hiperpotasemie
Antibiotice- diaree
Anticoagulante- Acenocumarol- sângerare
Neuroleptice majore- sedare, confuzie
• Clase de medicamente care produc frecvent reacții adverse
• Analgezice, antipiretice si antiinflamatorii nesteroidiene
dispepsie, HDS
Benzodiazepine-diazepam- sedare, somnolență
Beta- blocante- atenolol- bradicardie
BCC- amlodipina- edem retromaleolar
Diuretice- furosemid- dezechilibre hidroelectrolitice,
hipotensiune arterială, disfuncție renală
Analgezice opioide- morfina- grețuri, vărsături, confuzie,
constipație
 Reacțiile adverse
• Clasificare după mecanism
• Primare- în strânsă corelație cu mecanismul farmacologic de
acțiune
• Secundare- apar la nivelul altui aparat sau sistem, care nu
este ținta efectului terapeutic
• Clasificare folosind Common Terminology Criteria for Adverse
Events- în funcție de gravitate
• gradul 0- nici un eveniment advers
• gradul 1- eveniment advers ușor
• gradul 2- eveniment advers moderat
• gradul 3- eveniment advers sever
• gradul 4- punerea în pericol a vieții pacientului
• gradul 5- decesul pacientului
• Clasificare a reacțiilor adverse după Rawlins și Thompson-
1977
• Reacții adverse de tip A- farmacologice- “Augmented”
• Reacții adverse de tip B- idiosincrazice- ‘Bizarre”
Ulterior au mai fost adăugate
reacții apărute în legătură cu doza și timpul scurs de la
administrare până la primele manifestări clinice-
C (chronic, continous) și D (delayed)
E (end of use)
F (failure of therapy)
 Tipuri de reacții adverse și management

• Tipul A (augmented)
• dependente de doză
• frecvente- 80% din totalul RA
• direct relaționate cu momentul administrării
• predictibile farmacologic
• severitate variabilă
• morbiditate ridicată
• mortalitate scăzută
• Tipul A (augmented)
• ex. sindromul serotoninergic după administrarea inhibitorilor
selectivi ai recaptării serotoninei
• toxicitatea digoxinului
• efectele anticolinergice ale antidepresivelor triciclice

Management
reducerea dozelor
întreruperea administrării
inițiere tratament al RA
• Tipul B (bizarre)
• nu sunt dependente de doză
• rare
• nu sunt determinate de mecanismul farmacologic al
medicamentului
• nu sunt predictibile
• severitate variabilă- de obicei sunt grave
• morbiditate, mortalitate crescute
• Tipul B (bizarre) ex.-
• reacții imunologice- alergia la penicilină
• reacții idiosincrazice- porfiria acută, hipertermia malignă,
reacții pseudo-alergice- rash-ul indus de ampicilină

• Management
• întreruperea imediată a administrării și CI absolută pe viitor
• Tipul C (continous)
• rare
• dependente de doză și durata tratamentului- de obicei apar
după administrare îndelungată
• datorate acumulării
• Ex- supresia axului hipotalamo-hipofizar- suprarenalian după
administrare îndelungată de CS

Management
reducerea dozelor
întreruperea administrării
• Tipul D (delayed)
• rare
• dependente de doză
• apar după administrare îndelungată
• ex- carcinogeneza, teratogeneza

• Management
• evaluarea balanței beneficiu/risc anterior și pe parcursul
tratamentului- RA este ireversibilă
• Tipul E (end of use)
• rare
• apar la oprirea bruscă a unui tratament îndelungat
• ex- ischemia miocardică la întreruperea bruscă a beta-
blocantelor
• sindromul de abstinență la oprirea bruscă a opiaceelor

• Management
• reintroducerea medicamentului și scăderea treptată a dozelor
• Tipul F (failure of therapy)
• frecvente
• dependente de doza administrată
• cauzate în general de interacțiunile medicamentoase
• ex- dozare inadecvată a unui contraceptiv oral administrat
concomitent cu un medicament inductor hepatic

• Management
• adaptarea dozelor
• eliminarea medicamentului care interacționează