Antihipertensive

Farmacologie clinică
Curs II
• HTA- cea mai frecventă boală CV- 20% din populație-
25 % peste 40 ani, 40% peste 60 ani
• Definită ca o creștere persistentă a TAs și TAd, peste 140/90
mmHg- VN 110-129/80-84 mmHg
• HTA esențială > 90% din cazuri
• HTA secundară – renală, endocrină, CV- 10% din cazuri
 Mecanisme patogenice implicate în HTA

1. Creșterea DC
Creșterea presarcinii
- alterarea homeostaziei sodiului
Venoconstricție
- stimularea excesivă a SRAA
- stimularea SNVS
2. Creșterea RVP
- vasoconstricție funcțională- stimularea excesivă a SRAA și a
SNVS
- disfuncția endotelială, alterarea genetică a membranelor
celulare, anomalii în transportul membranar de ioni
 Mecanisme patogenice implicate în HTA

• 3. Remodelarea vasculară
- stimularea excesivă a SRAA și a SNVS
disfuncția endotelială
insulinorezistența și hiperinsulinemia
 Complicațiile HTA- afectare de organ

• Cardiace- CI, IVS, ischemie miocardică, ICC

• Vasculare renale- nefroangioscleroză cu evoluție spre IR
• Vasculare cerebrale- AVC ischemice și hemoragice
• Retinopatie
• Boală vasculară periferică- arteriopatie

Accelerează ateroscleroza
 Obiectivele tratamentului antihipertensiv

• Reducerea pe termen lung a riscului de morbiditate și mortalitate

CV asociat afectării de organ.
• corectarea factorilor de risc CV- valoarea TA, nivelul colesterolului
seric, fumatul, vârsta și alți factori-sedentarismul, antecedente
familiale, prediabet
• intervenția asupra mecanismelor de producere a HTA
• scăderea ratei evenimentelor CV
• corectarea tulburărilor hemodinamice prezente
Măsuri nefarmacologice- oprirea fumatului, exerciții fizice regulate,
scăderea în greutate, reducerea aportului de sare, limitarea
consumului de alcool, dietă cu conținut scăzut în grăsimi saturate,
bogată în legume, pește și nuci nesărate 30g/zi
 Tratamentul farmacologic al HTA

• Medicamentele- intervin asupra mecanismelor patogenice ale

bolii
• Vizează- reducerea TA către valori apropiate de cele
fiziologice cu efecte adverse minime
• În formele moderate și severe de HTA > 165/95 mmHg-
vizează evitarea complicațiilor directe- IC, IMA, AVC, IR
progresivă, encefalopatie hipertensivă, anevrism disecant de
aortă
 Clasificarea antihipertensivelor

• După mecanismul de acțiune:

• Diuretice
• Antiangiotensinice- IECA, BRA
• Antireninice- β blocante, inhibitori simpatici centrali,
antireninice directe
• α adrenolitice
• β adrenolitice
• vasodilatatoare musculotrope
 Clasificarea antihipertensivelor

• inhibitoare simpatice centrale

• ganglioplegice
• simpatoplegice
 Tratamentul farmacologic al HTA

• Monoterapia- eficacitate terapeutică mai mică, mecanismele

patogenice care nu sunt afectate de medicament pot
interveni compensator și să crească TA
• Ex.- inhibitorii simpatici, vasodilatatoarele directe → retenție
hidrosalină→ e necesară administrarea de diuretice
vasodilatatoarele și diureticele cresc secreția de renină→
inhibare prin administrare de beta blocante sau inhibitori ai
simpaticului
• Asocierea de antihipertensive→ efecte favorabile
 Tratamentul farmacologic al HTA

• Inițierea terapiei
• determinarea riscului absolut CV
• În forme ușoare, la pacienți cu risc redus- se introduce
medicația după încercarea scăderii TA prin măsuri ne-
farmacologice- reevaluare obligatorie după câteva săptămâni
• tratamentul se face în trepte
• se începe cu o combinație fixă între 2 antihipertensive:
IECA sau BRA în combinație cu BCC sau diuretice
în treapta a doua- tripla terapie:
IECA sau BRA în combinație cu BCC + diuretice
 Tratamentul farmacologic al HTA

• Asocierea mai multor antihipertensive urmărește:

• creșterea eficacității
• antagonizarea unor reacții compensatorii nedorite
• scăderea RA prin folosirea de doze mai mici
 Situații clinice care impun folosirea anumitor
antihipertensive
• Hipertensiune sistolică
izolată, vârstnici
• IC
• HTA la negri
• Diuretice tiazidice
• Angină pectorală
• Postinfarct miocardic
• IC
• Tahiaritmii
• Glaucom • β- blocante
• Sarcină
• Hipertensiune sistolică
izolată, vârstnici
• Angină pectorală
• Hipertrofie VS
• Ateroscleroză • BCC- dihidropiridine
carotidiană/coronariană
• Sarcină
• HTA la negri
• Angină pectorală
• Ateroscleroză carotidiană
• Tahicardie supraventriculară

BCC-
verapamil/diltiazem
• Insuficiență cardiacă
• Disfuncție VS
• Post IM
• Nefropatie
diabetică/nondiabetică
• Hipertrofie VS • IECA
• Proteinurie/
microalbuminurie
• Ateroscleroză carotidiană
• Fibrilație atrială
• Sindrom metabolic
• IC
• Post IM
• Nefropatie diabetică
• Proteinurie/
microalbuminurie
• Hipertrofie VS • BRA
• Fibrilație atrială
• Sindrom metabolic
• Tuse provocată de IECA
• IC
• Post IM
• Diuretice
antialdosteronice
• Boală renală terminală
• IC
• Diuretice de ansă
 Recomandări

Combinații preferate Combinații acceptate

• IECA + diuretic • BB + diuretic
• BRA + diuretic • BB + BCC- dihidropiridină
• IECA + BCC • BCC + diuretic
• BRA + BCC • Inhibitor renină + diuretic
• Inhibitor renină + BCC
• BCC dihidropiridină + BCC
non- dihidropiridină
 IECA + BRA
Inhibitor renină + IECA
Inhibitor renină + BRA
• Combinații neacceptate
BB + BCC non-dihidropiridină
BB + inhibitor simpatic central

Blocant SRAA + BB-

nejustificată în controlul TA
fără altă patologie
recomandată în IC sau post IM
• Pentru creșterea complianței la tratament:
• utilizarea combinațiilor fixe cu 2-3 antihipertensive/cp
• de preferat o singură priză/zi
• adaptarea în funcție de posibilitățile materiale ale pacienților
• monitorizarea la domiciliu a TA
• educația pacientului privind HTA
• utilizarea de mijloace tehnice care să reamintească de
administrarea medicamentelor, măsurarea tensiunii
 Antihipertensive de primă linie

• Diuretice tiazidice
• Medicamente cu acțiune la nivelul SRAA
• Blocante ale canalelor de calciu
• Beta blocante
 Diureticele tiazidice

• conform studiului ALLHAT- scad morbiditatea și mortalitatea

prin boli CV
• dozele mici reduc incidența cu:
• 34% AVC
• 42% IC
• 28% IMA
• 28% mortalitatea CV
• 10% mortalitatea totală
 Diureticele tiazidice

• Efectul antihipertensiv inițial se datorează:

↑excreția de sodiu și apă
↓
reducerea vol extracelular, fluxul sanguin renal și DC
• în primele zile vol plasmatic scade cu 10-15%
• după 6 săptămâni- ↓RVP- efect antihipertensiv prelungit
 Diureticele tiazidice

Mecanism de acțiune
• Inhibă mecanismul simport de transport al grupelor de 2 ioni Na/Cl,
împiedicând reabsorbția sării fără apă la nivelul TCD, cresc
eliminarea de sare si apă => reducerea vol. extracelular
• în administrare cronică ↓ conc. intracelulară de sodiu în celulele
musculare netede => diminuarea sensibilității și răspunsul
vasoconstrictor față de:
• agoniștii adrenergici
• angiotensina II
• alți vasoconstrictori endogeni
↓
scăderea progresivă a RVP și a TA
 Diureticele tiazidice

• Diureticele tiazidice- Hidroclorotiazida- și cele tiazid-like-

Indapamida, clortalidona- efect antihipertensiv la doze mici
Dozele mari- nu influențează RVP
Indicații
• ca primă linie la pacienți cu HTA și funcție renală normală
• ca monoterapie la pacienți nou diagnosticați fără altă
patologie
• de elecție la pacienți cu HTA și IC
• în HTA hiporeninemică
• eficiente la pacienți vârstnici, cu renină scăzută, pacienți din
rasa neagră
 Diureticele tiazidice

Efecte adverse Contraindicații

• scad K+ seric→favorizarea aritmiilor
ventriculare- torsada vârfurilor,
• sarcină și lactație- tulburări
fibrilație ventriculară hematologice
• ↑ colesterolul total, TG, glicemia și • IH- risc crescut de tulburări
↓sensibilitatea la insulină- totuși hidroelectrolitice
beneficiul prin reducerea riscului
CV nu le contraindică la pacienții • nu sunt eficiente în IR (Cl Cr
diabetici 30 ml/min)
• hiperuricemie, rar atacuri de
gută !!! dozele sunt mici
• hipercalcemie la doze mari
• hipotensiune ortostatică
• disfuncții sexuale
 Diureticele tiazidice

Hidroclorotiazida- Nefrix- cp 25, 50 mg

Indapamida- Tertensif- cp 2,5 mg și 1,5 mg cu eliberare
prelungită-
Enalapril + Hidroclorotiazida- Enap- cp 10/25 mg
Ramipril+ Hidroclorotiazida- Tritace- cp 5/25 mg
Perindopril + Indapamida- Noliprel Arg- 2,5/0,625 mg
 Alte diuretice folosite ca antihipertensive

• Diuretice de ansă
• au efect natriuretic intens și rapid, de scurtă durată
• eficace la pacienți cu IR- RFG < 30 ml/min sau la cei cu IC care
nu răspund la tiazidice, forme severe de HTA și rezistență la
tratament
• Furosemid- cp 40 mg, sol. inj. 20 mg/2 ml
• folosit în urgențe hipertensive- inj i.v asociat cu vasodilatatoare
• oral- 20-40 mg/zi în 2 prize- natriureza este semnificativă,
reacțiile adverse mai severe- !!! hipopotasemie- risc de aritmii
ventriculare, astenie, oboseală musculară- se recomandă
alimentație bogată în K+
 Alte diuretice folosite ca antihipertensive

• Diuretice economizatoare de K+ Triamteren, Amilorid- în

combinație cu HCT pentru reducerea riscului de
hipopotasemie
• Diuretice antialdosteronice- Spironolactona, Eplerenona
Efectele aldosteronului:
• vasoconsticție
• renal- reabsorbție de Na+ și eliminare de K+
• stimulează fibroza la nivelul aortei, vaselor, cordului,
rinichiului
• alterează funcția secretorie a endoteliului vascular
 Alte diuretice folosite ca antihipertensive

• Spironolactona- cp 25 mg, caps 50, 100 mg

• eficace în HTA cu hiperaldosteronism secundar- la cirotici
• asociere cu diuretice tiazidice în HTA rezistentă la tratament
• în hiperaldosteronism primar- în situații în care sunt CI HCT și
furosemid
• HTA rezistentă cu renină scăzută
• pentru prevenirea remodelării patologice post IMA și HVS
• Reacții adverse
• ginecomastie, disfuncție erectilă
• hiperpotasemie- mai ales în combinație cu IECA sau suplimente de K +
• evitarea utilizării în IRC
 Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei

• medicamente antihipertensive de primă linie

Mecanism de acțiune antihipertensiv
• ↓TA în special cea diastolică
• produc arteriolodilatație cu ↓ RVP și a TA
• nu produc modificări semnificative a frecvenței cardiace și a DC
• la bolnavi cu activitate reninică plasmatică crescută- IC, restricție de sodiu,
tratament diuretic, boală renală cronică, vârstnici- ↓TA este
accentuată→hipotensiune- inițierea tratamentului cu doze mici
• Metaanaliza studiilor cu IECA versus placebo au arătat
• scaderea cu 30% a incidenței AVC, cu 20% a bolii coronariene, cu 21% a
evenimentelor CV majore
 IECA

Indicații terapeutice
• pacienți nou diagnosticați fără altă patologie sau cu:
• IC, disfuncție VS cu fracție de ejecție scăzută
• post IM
• post AVC
• pacienți cu risc crescut de boală coronariană
• DZ, nefropatie diabetică- efect renoprotector
• boli vasculare periferice
• pacienți hipertensivi cu ARP crescută, hipercolesterolemie,
sindrom metabolic-
 IECA

• bine tolerată- efecte adverse reduse

• toți compușii sunt egali dpv al eficacității
• majoritatea se administrează o dată/zi
• Enalapril- 10-40 mg/zi
• Fosinopril 20-40 mg/zi
• Lisinopril- 5-40 mg/zi
• Perindopril- 4-8 mg/zi
• Ramipril- 5-10 mg/zi
• Trandolapril- 0.5-2 mg/zi
• Quinapril- 20-40 mg/zi
• Zofenopril- 30-60 mg/zi
 IECA

Reacții adverse
Efecte secundare dependente de efectul farmacodinamic:
• hipotensiune arterială- mai ales la primele doze- inițierea
tratamentului cu doze mici, scoaterea diureticului pentru
câteva zile
• hiperkaliemie prin hipoaldosteronism- în IR, IC, vârstnici, cei
care asociază diuretice economizatoare de K+ , beta blocante,
AINS- monitorizare K+ seric
• IR funcțională la pacienți cu stenoză bilaterală de arteră
renală, hipovolemie, hiponatriemie
 IECA

Reacții adverse
• tuse seacă- la 5-10% din pacienți
• angioedem sever- edem al feței, limbii, laringelui și dispnee
severă
• efecte teratogene
Efecte adverse care nu țin de efectele farmacodinamice
• rash tegumentar
• neutropenie- la pacienți cu colagenoze
• disgeuzie (gust metalic)
 IECA

Contraindicații
Absolute
• stenoză bilaterală de arteră renală
• sarcină, antecedente de edem angioneurotic
• IRC avansată
• hiperpotasemie
 Antagoniști ai R pentru angiotensina II- Sartanii

• blochează R AT1→ vasodilatație și ↓ TA

• inhibă efectele angiotensinei II- vasoconstricția, secreția de
aldosteron, activarea simpatică, eliberarea de vasopresină,
contracția arteriolelor eferente glomerulare
• au aceleași beneficii terapeutice ca IECA- ↓TA, ameliorează
simptomele IC, reduc progresia bolii renale
• au incidență mai scăzută a efectelor adverse
• permit activarea R AT2 de către angiotensina II circulantă și nu
blochează efectele cardioprotectoare ale acesteia
• nu produc creșterea bradikininei, nu produc tuse și
angioedem
 Antagoniști ai R pentru angiotensina II- Sartanii

• Conform studiilor clinice- BRA au beneficii comune cu IECA în

HTA, IC, post AVC
• diferența- nu scad mortalitatea precum IECA (în trialurile cu
control placebo) dar nu s-a remarcat această diferență în
studiile comparative IECA- BRA
• previn afectarea de organ în HTA și progresia nefropatiei spre
IR la pacienții cu DZ de tip 2
• folosiți ca alternativă la pacienții care nu tolerează IECA
• mai puțin eficienți la rasa neagră și cei cu renina scăzută
• efectul apare după 1 lună de tratament
• costuri mai mari- sunt a 2-a alegere
 Antagoniști ai R pentru angiotensina II- Sartanii

Indicații
• HTA formă medie și severă- se asociază cu BCC sau diuretic
tiazidic
• la pacienți care au indicație de IECA și nu îi tolerează
• HTA asociată cu proteinurie> 0.5 g/zi ( boală renală sau DZ)
• HTA cu IC
• HTA post IM
• HTA cu HVS
• HTA cu sindrom metabolic
• HTA și fibrilație atrială
• IC cu fracție de ejecție < 40%- Candesartan, Valsartan,
Losartan
• Post IM la pacienți care nu pot utiliza IECA- Valsartan
• Nefropatie diabetică- Losartan, Irbesartan, Telmisartan

!!! asocierea sartan cu IECA – CI în HTA

• Losartan- Cozaar- cp 50, 100 mg.
• efect antihipertensiv la 3-6 sapt
• indicat si in HTA cu IVS- pentru reducerea riscului de AVC-
studiul LIFE
• Valsartan- Diovan- cp 40, 80, 160 sol orala 3 mg/ml- aprobat
pentru copii peste 6 ani si adolescenti
• Candesartan- Atacand- cp 8, 16, 32 mg- este promedicament,
se activeaza in timpul absorbtiei intestinale
• toate se gasesc si in preparate compuse cu BCC sau diuretice
 Blocante ale canalelor de calciu- BCC
• Împiedică pătrunderea Ca2+ prin canalele lente membranare
în mușchii netezi vasculari și mușchiul cardiac.
• Efectul antihipertensiv- datorat vasodilatației arteriolare
→↓RVP
• Dihidropiridinele- antihipertensive de prima linie
• Diltiazemul, Verapamilul- au și acțiune renoprotectoare
 BCC
• BCC sunt de primă alegere la pacienți hipertensivi care au și altă
patologie asociată:
• pacienți vârstnici cu HTA în special sistolică izolată- monoterapie
sau asociate cu diuretice tiazidice
• pacienți hipertensivi cu boli vasculospastice periferice
• hipertensivi cu boli cerebrovasculare
• HTA și angină pectorală
• HTA asociată cu tahiaritmii supraventriculare- nonhidropiridine
• HTA cu ateroscleroză carotidiană
• HTA cu HVS
• HTA la populația de culoare
 BCC
• Se mai pot alege în:
• HTA cu astm bronșic- favorizează bronhodilatația
• HTA cu hipercolesterolemie- nu modifică profilul lipidic
• HTA de sarcină
• Studiile clinice au arătat:
• BCC au o eficiență superioară în prevenirea AVC- au efect
protector cerebral și probabil un control mai uniform al TA
• BCC sunt superioare BB privind încetinirea progresiei
aterosclerozei carotidiene și reducerea HVS
Preparate și doze utilizate in HTA
 BCC
• Efecte adverse- exagerare a efectelor farmacodinamice
• cefalee- la DHP
• flushing și bufeuri vasomotorii
• edeme maleolare (creșterea presiunii transcapilare)- mai ales
la DHP cu durată lungă de acțiune
• amețeli vertij
• agravarea ischemiei miocardice- la nifedipină și nisoldipină
preparate cu eliberare rapidă
• tahicardie reflexă- mai ales la preparate cu eliberare imediată
• bradicardie- la Verapamil și Diltiazem
 BCC
• Efecte adverse- cont.
• bloc AV- potențat de asocierea cu BB
• precipitarea IC- verapamil, diltiazem
• asistolie tranzitorie- la verapamil i.v.
• Efecte adverse ce țin de str. chimică
• constipație- verapamil
• nevrită periferică- diltiazem
• crampe musculare- nimodipină
 BCC
• Contraindicații
• la pacienții cu BAV grad II sau III, disfuncție a nodului sinusal-
verapamil și diltiazem
• disfuncție ventriculară stângă, IC- verapamil
• IMA, stază pulmonară de origine cardiacă, IC- diltiazem
 Beta blocantele ca antihipertensive
• eficacitatea ca antihipertensive investigată extensiv în studii
clinice
• au fost recomandate ca antihipertensive de primă intenție
mulți ani
• recomandările au fost revizuite de ESC, AHA, NICE-
metaanalizele au arătat:
• BB ca tratament unic inițial nu ar reduce în aceeași măsură
evenimentele CV ca celelalte antihipertensive de primă linie-
diuretice tiazidice, IECA, BCC
 BB
• sunt prima alegere la pacienți cu:
• boală coronariană
• IC
• fibrilație atrială, alte tahiaritmii
• anevrism aortic
Rezultatele sunt intens discutate- studiile luate în considerare au
fost cu Atenolol- nu se pot extinde la alte BB, mai ales la cele
vasodilatatoare (generația a IIIa)
• Bisoprolol indicat în HTA rezistentă la tratament
• Labetalol- în urgențe hipertensive- i.v.
• Efecte farmacologice responsabile de scăderea TA
• scad debitul cardiac
• scad secreția de renină
• pentru unele beta blocante acțiunea antihipertensivă se datorează
și scăderii tonusului simpatic periferic, ca urmare a blocării unor R
beta adrenergici centrali
• BB din generația a III-a au efect vasodilatator periferic
Scăderea TA
• se observă la hipertensivi, mai puțin la normotensivi
• nu are caracter ortostatic
• vârstnicii suportă mai greu RA, dar prevenția AVC, a IC și a IMA este
cel mai bine realizată la această categorie de pacienți
 BB
Indicațiile de elecție în HTA
• HTA cu AP cronică stabilă
• HTA cu IMA în antecedente
• HTA cu aritmii SV
• HTA cu IC cu fracție de ejecție scăzută
• HTA cu anevrism de aortă
• HTA tratată cu vasodilatatoare directe
• HTA cu sindrom hiperkinetic
• HTA cu hiperreninemie
 BB
Contraindicații absolute Contraindicații
• Bradicardie< 55 batai/min relative/precauții
• BAV • IC- nu se începe cu doze
• Astm bronșic mari
• Depresie severă • Sarcină
• Boli vasculospastice severe • DZ
• Angină vasospastică
Prinzmetal
• IC necontrolată
• Metoprolol- Betaloc- 100- 200 mg/zi
• Bisoprolol- Concor- 5-10 mg/zi priză unică
• Atenolol- 50-100 mg/zi priză unică
• Betaxolol- Lokren- 5-20 mg/zi
• Esmolol, Labetalol- inj în urg. hipertensive- nu sunt disponibile
în țara noastră
 Blocante beta adrenergice- reactii adverse

• Efecte dăunatoare la bolnavi cu IC, prin scăderea debitului

cardiac
• agravarea unor boli preexistente: astmul bronșic, boli
vasculospastice periferice
• Bradicardie excesivă, blocuri AV
• Oprirea bruscă a tratamentului dă fenomene de rebound:
crize anginoase, aritmii cardiace, infarct miocardic
Blocante beta adrenergice- reactii adverse
• Accentuează efectele hipoglicemiante ale insulinei și a
medicamentelor antidiabetice, prin antagonizarea efectelor
endogene glicogenolitice și lipolitice ale CA.
• insomnii, halucinații, depresie, coșmaruri
 BB

BB sunt indicate alături de

antiagregante plachetare, statine și IECA
la toți bolnavii cu boli cardiovasculare majore- prevenție
secundară