*Beatrice Bondrea: Ave DOAMNA CONFERENTIAR DOCTOR etc

Un studiu nu incepe decat daca este aprobat de o comisie etica.

Cele mai credibile dovezi = faptele

Simpla deductie, bazata pe fapte adevarate NU inseamna adevar stiintific, ci ipoteza

daca ipoteza trece prin experimente care au rolul sa o infirme si nu sunt infirmate => devine credibila

În ceea ce priveste demonstrarea științifică a unei indicații terapeutice, aceasta trebuie să se bazeze
pe demonstrarea prin studii clinice a unui raport beneficiu/risc favorabil, adică beneficiile
administrării medicamentului în boala respectivă să depă-seascǎ riscurile expunerii bolnavului la acel
medicament

În farmacoogia clinică nu se afirmă niciodată că un anume medicament nu are un anume efect

terapeutic, ci că efectul terapeutic al acelui medicament nu a fost de-monstrat sau că acel
medicament nu are studii clinice. Un fapt negativ, o lipsǎ nu pot fì demonstrate. Numai faptele
pozitive pot fi demonstrate. Dacă un anume medicament nu are studii clinice, afirmarea eficacității
acelui medicament nu este însǎ consideratǎun adevǎr stiințific.

Exista 3 etape in dezvoltarea medicamentelor:

1) et. de descoperire (nereglementata => fiecare laborator actioneaza dupa capul lui)

-se pleaca de la o molec cunoscuta si se imbunatateste

-se evalueaza efectul prin teste de farmacodinamie pe soareci = teste de screening

-de ce soareci? animale mici => necesita cantitati mici de subst

-modificarile chimice mici pot duce la modificari mari ale efectului

-"serendipity" cand gasesti un efect benefic din intamplare in timpul cercetarii

-faramcologie inversa: nu se mai pleaca de la o molecula, ci se vrea schimbarea unui proces functional
- se identifica molec endogene/ receptori din corp si sunt modificati

molec. nou e trecuta prin teste de binding

-farmaco inversa e mai smechera: scuteste timp, desfasurare in silico???? (pe calculator), dar nu
exista serendipity

-PEGilare (adaugare radical PEG la molec) => creste timpul de injumatatire

-AND recombinat => sinteza molec proteice

2) et. de farmaco pre-clinica/ non-clinica (reglementata)

- pe animale/ sisteme izolate:

- 1-5 ani

-farmacodinamice

a) principala -efectele care stau la baza utilizării terapeutice și mecanismele lor de producere

b) secundara - alte efecte decât cele care sunt implicate în efectul terapeutic și mecanismele lor de
producere

-farmacocinetice - sunt obligatorii cel puțin studii privind absorbția, distribuția, metabolizarea și
excretia

-studii necontrolate (fara grup martor)

-toxicologice/ studii de farmacodinamie a siguranței - efectele care stau la baza reacțiilor adverse și
mecanismele lor de producere

*sunt obligatorii studiile de toxicitate acutǎ dupǎ dozǎ unică, toxicitate subacută după doze repetate,
toxicitate cronică după doze repetate,toxcitate perinatală și materno-fetală, mutagenitate,
cancerogenitate și tolerantǎ locală

*Datele de toxicologie preclinicǎ devin reacții adverse demonstrate științific numai în măsura în care
au fost demonstrate prin studii clinice de sigurantǎ

daca demonstreaza avantaje previzibile la om care depasesc riscuri previzibile => se trece mai departe

3) et. de farmaco clinica (reglementata)

- pe oameni:

- 10-15 ani

-se cercetează prin studii clinice eficacitatea clinică, siguranta clinicǎ și, implicit,eficiența clinică sau
beneficiul clinic, precum și farmacocinetica clinicǎ = vedem daca ce am obt in studiile preclinice se
aplica

-se desfasoara in conformitate cu regulile de buna practica

-faza 1 - este o cercetare a siguranței clinice la omul sănătos (are la baza stud. de toxicitate) și a
farmacocineticii clinice (are la baza stud. de farmacocin precl) (exc: anticanceroasele - pe pac cu
cancer in stadiu terminal)

-avem o idee de ce efecte adverse ar putea aparea, din studiile preclinice, iar acum vedem ce efecte
adv apar

-se începe cercetarea la om cu 1/10 din DL10 (doza care omoară 10% din animalele de laborator) la
specia cea mai sensibilǎ

-În finalul acestor studii trebuie să se ajungă la rezultate concrete privind doza care trebuie
administrată la om în condiții de sigurantă acceptabilǎ,calea de administrare, intervalul optim între
administrări, toxicitatea limitantǎ a dozei și alte asemenea aspecte care să permită trecerea la etapa
ulterioară a cercetǎrii clinice.

-faza 2 - a primelor încercări terapeutice, se efectueazǎ pe grupuri mici de pacienți care suferă de o
boală susceptibilă să beneficieze de pe urma administrării substanței respective

-se evaluează preliminar efi-cacitatea medicamentului, adică măsura în care boala evolueazǎ favorabil
sub efectul substanței de cercetat, și siguranța clinică la omul bolnav, adică riscurile pe care le
presupune administrarea respectivei substanțe la omul bolnav (riscurile la omul bolnav, teoretic, pot
fi mai mari decât la omul sănătos)

-În urma acestor cercetǎri se lanseazǎ ipoteze privind eficacitatea clinică, siguranța clinică și eficiența
clinicǎ, adicǎraportul beneficiu/risc al substanței pentru indicația terapeutică studiată

-se bazeaza atat pe studiile preclinice, cat si pe cele de faza 1

-faza 3 - de evaluare certificațională a eficacității și sigurantei,are ca obiectiv fundamental verificarea

ipotezelor lansate pe baza studiilor non-clinice și a studiilor clinice de fază II

*Această fazǎ se efectueazǎ pe bolnavi împărțiți în cel puțin două grupuri, un grup de cercetat (ia
subst) și un grup martor (ia placebo/ martor activ=ia alta subst pt ca nu e etic sa lasi un bolnav fara
tratament)

studiile care se fac cu grup martor = studii clinice controlate

*add-on = atunci cand dai ambelor grupuri de bolnavi medicatie utila de fond, iar peste ea se adauga
medicamentul de studiu

daca depasesc faza 3 => sunt autorizate

Un medicament se autorizeazǎ numai pentru indicațiile terapeutice pentru care a fost făcută o
asemenea demonstrație.

-faza 3b => studii de eficacitate și siguranță a medicamentului autorizat pentru indicatii neautorizate
încǎ (ex: SGLT2)
-faza 4 => studii suplimentare de eficacitate și siguranță clinică a medi-camentului autorizat pentru
indicații autorizate

Rezultatele tuturor datelor științifice prezentate de producător se rezumǎ într-un document, aprobat
de autoritatea competentă, numit Rezumatul caracteristicilor produsului

*efectele descoperite in studiile academice NU sunt autorizate (conf. legii, autorizatia se face pe
cercetarile facute de producator), dar medicul poate da medicamente si pt indicatii terapeutice pt
care nu au fost autorizate, fara sa incalce legea (off label) - ex: covid

Prima data cand se baga pe piata o substanta, se poate elibera doar cu reteta

- are exclusivitate de piata ceva timp (ani/ zeci de ani) => doar producatorul il poate comercializa

-dupa anii astia, reproducerea fidelǎ a unui medicament original (aceeași substanță activă, sub
aceeași formǎ farmaceuticǎ, în aceeași cantitate pe forma farmaceutică) poartă numele de
medicament generic (nu mai trebuie sa faca studii, caci exista deja)

Organizația Mondială a Sănătății (OMS) consideră că un medicament este relativ bine cunoscut după
aproximativ 5 ani de la introducerea lui pe piatǎ (cu timpul se mai descopera efecte adv si cat de rau
afecteaza oamenii). Pana la 5 ani se numeste: medicament invetigational - e sub supraveghere.
Producătorul este obligat prin lege să prezinte periodic câte un raport de actualizare a riscurilor și,
conex acestuia, un plan de management al riscului .

Reglementari - 2 nivele: national, international

Reglementare = legi aprobate de parlamentul din tara + acte normative

Medicamentele sunt reglementate prin legi!!

medicament princeps = medicamente originale, prin care se abordeazǎ pentru prima dată un anume
proces funcțional

medicament mee too (nu sunt generice) = au același mecanism de acțiune cu medicamentul princeps
și care, împreună cu medicamentul princeps, constituie o clasă de medicamente cu același mecanism
de acțiune (ex: B-blocante)
Tipuri de proceduri de autorizare:

a) nationala => medicamentele se pot comercializa doar in tara care le a autorizat

b) centralizata => comercializate in UE

c) descentralizata => autorizare medicament in 2/ mai multe tari UE

Validitate interna a studiului = se face statistic; vedem daca exista diferente intamplatoare/ bazate pe
eficienta medicamentului intre grupuri de studiu

factori de deviere a rezultatelor (bias) = factori care pot influenta desfasurarea studiului

medicina are ca tinta pacientul, farmacologia are ca tinta boala => cand dai un medicament trebuie sa
te asiguri ca pac tau are aceleasi caract ca bolnavii din studiu (pertinenta clinica)

studiu clinic controlat (cu 2 brate paralele) => avem 2 grupuri de oameni: grup de cercetat si grup
martor => analiza se face pe baza comparatiilor facute intre grupuri

studiu clinic necontrolat (cu un sg brat) => avem doar un grup => analizam efecte before&after
medicament - folosite in studii de faza 1 si 2, studii post autorizare

*exista studii si cu mai multe brate - se fol pt a studia dozele : nr de brate = nr de doze studiate + gr
martor (se ultil. in fazele 1 si 2)

studiu clinic multicentric = studiu care se desfasoara in acelasi timp in mai multe centre pt a se reduce
durata studiului

studiu clinic incrucisat - studiu cu 2 brate: grupul A primeste med a, iar grupul B primeste med b;
dupa un timp, medicamentele se inverseaza

-fol. in studiile de bio-echivalenta (pt prod. de generice)

Tipuri de studii clinice cu 2 brate:

-s. incrucisat

-s. de inlocuire tratament (initial ambele grupuri primesc acelasi med, dupa care la un gr se schimba)

-s. de oprire trat (initial ambele grupuri primesc acelasi med, dupa care la un gr se da placebo) =>
studiu de eficacitate

s. de retragere rapida a subiectilor

-s. caz-martor ( fiecarui sub din gr.de cercetat i se gaseste un echivalent-alt pac cu caract comune in gr
martor: inaltime, gruetate, varsta, sex, boala)

studiu stratificat - un strat = grup de cercetare + grup de studiu

ex: comparatie pe sexe: strat 1 = barbati (cercetati + martori), strat 2 = femei (cercetate+martore)
SAU se pot stratifica reuniunile de grup: strat 1 = barbati + femei cercetati, strat 2 = barbati + femei
martori

*dimensiunile grupurilor trebuie sa fie similare in strat, dar nu si intre straturi

Medicamentele se testeaza pe oameni care nu au insuf de organ care participa la epurarea subst
(ex:ficat). Se fac studii separate pe ei.

Se testeaza pe pac care nu consuma alcool, tutun, care trebuie sa ia si alte medicamente etc

Exista 3 modalitati de masurare a parametrilor:

1) cuatinficare (ex: val TA) => se pot calcula val medii

2) clasificare => incadreaza val parametrilor in categ neierarhizabile (ex: clasif in fct de boala)

3) clasament => incadreaza val parametrilor in categ ierarhizabile (ex: cat de tare doare pe o scara de
la 0 la 10)

Caractere parametru:

-sensibilitate - cu cat e mai mare, cu atat param. e capabil sa deceleze diferente mai mici de variatie
(sensib mare = putine rez. fals negative)

-specificitate - cu cat e mai mare, cu atat param are calitatea de a varia doar atunci cand variaza
situatia clinica (specif mare =putine rez. fals pozitive)

-fiabilitate (reproductibilitate si concordanta) - se obt acelasi rez. la numeroase determinari in acelasi

conditii

-stabilitate - daca masuram param la timpi diferiti, fara sa schimbam nimic, se obt acelasi rez

-validitate - validitatea apreciază în ce măsură parametrul utilizat măsoară cu adevǎrat ceea ce se

doreste a se măsura

Eroare de ti 1 (alfa) - atunci cand se compara 2 grupuri, se obt INTAMPLATOR rez. diferite => test fals
pozitiv => testul nu are specificitate

-eroare asumata
-conventie: daca probabilitatea ca dif. sesizata sa aiba loc din cauza med. e > 95% => se considera ca e
meritul medicamentului

p = riscul de a gresi atunci cand afirmam ca dif. nu e datorata intamplarii (p < 0,05 )

-ca sa putem scadea p trebuie sa facem studii de reproductibilitate a datelor - cu cat nr de studii
clinice concordante e mai mare, cu atat riscul de eroare e mai mic (dar niciodata 0)

-cu cat se fac mai multe determinari statistice, cu atat riscul de a da peste rez. fals pozitive creste =>
din cauza asta se fol metoda Bonfferoni - riscul de 5% se imparte la nr de determinari statistice
(diferenta e semnificativa doar daca e mai mica decat p impartit)

-acelasi risc avem si daca folosim mai multi parametri => se utilizeaza doar unu - paramtru principal

*parametru compozit/ scala de valori - mai multi param. secundari

Eroare de tip 2 (beta) - atunci cand se constata nicio diferenta, desi exista => test fals negativ => testul
nu are sensibilitate

-eroare asumata

-conventie: 10% val maxim acceptata

-puterea testului = probabilitatea testului de a decela o diferenta (90%) - un fel de sensibilitate (cu
cate e mai mare, cu atat deceleaza dif mai mici)

-ca puterea testului sa creasca (si dev standard sa scada) trebuie sa fie crescut nr de subiecti

Factori de deviere a rezultatelor:

-evolutia naturala a bolilor

-medicamnte asociate medicamentului cercetat

-tratamente nemedicamentoase (dieta, kineto, psiholog, alcool, fumat)

-efect placebo

-secretizarea si randomizarea studiilor clinice

-aderenta bolnavilor la tratament

risc = efecte adv/nr total de participanti

risc relativ = risc grup cercetat/ risc grup martor

raportul riscurilor = risc participanti/ risc martori ( <1 => reduce riscul; >1 => creste riscul )

diferenta riscurilor (DR) = gr. cercetat - gr. martor (rezultat negativ => medicamentul scade riscul

NNH (arata la cati bolnavi tratati exista riscul sa apara o rct adv) = 1/ DR = NNT (nr de bolnavi pe care
tratamentul ii ajuta??)

cotatie = pac care fac ef adv / pac care nu fac ef adv

odd ratio = cotatie participanti/ cotatie martori ( <1 => reduce riscul; >1 => creste riscul )

Nu exista corelatie intre frecventa rct adv si gravitatea lor '

Cmax - conc max plasmatica a medicamentului dupa abs

Tmax - timpul in care conc atinge val max (cu cat e mai mic, medicamentul se abs mai repede)

ASC (aria de sub curba) - expunerea la medicament => se vede Cp intr-un interval de timp

Vd (vol aparent de distributie ) = doza admin iv/cp (la aceeasi pers are acelasi rez, indfiferent de doza)

*se foloseste la calcul distributiei (ne dam seama daca med ramaen in sange sau se mai duce pe
undeva)

-daca se obt o valoare mare => exista depozite in care medicamentul se acumuleaza preferential

Q (cantitatea totala de medicament din organism) = Cp x Vd

Bd (biodisponibilitate) procentul de medicament din cantitatea administrata care ajunge la locul de

actiune

Bd farmaceutica = % din medicament ajunge in sange (100% pt admin iv)

Bd farmacocinetica = % din medicamentul din sange ajunge la locul de actiune

Clp (clearance plasmatic) = vol de sange epurat complet de un medicament intr-un minut

Clp = doza de medicament / ASC

Clp = Cl renal + Cl nerenal

Q(??) (cantitatea de medicament eliminata intr un minut) = Cp x Clp

timp de injumatatire = 0,696 x Vd/Clp

Cinetica de ordin 0 = se elimina aceeasi cant de medicament in unitatea de timp; cu cat e admin o
cantitate mai mare, tmpul de eliminare e mai lung (t1/2 e dependent de doza)

Cinetica de ordin 1 = se elim in unit de timp un rap constant intre cant de med elim si cant totala de
med din organism => timpul necesar elim din org e acelasi (t1/2 are aceeasi val indif de doza)
Teoretic, dupa modelul 1, medicamentul nu se elimina niciodata din org.

Practic se considera ca e eliminat dupa ce a trecut un timp de 4 ori mai mare decat t1/2.

Daca admin medicamentul in mod repetat, la intervale mai mici decat 4xt1/2, medicamentul se
acumuleaza in org => faza de platou (conc ramane cst) dupa ce trece un timp 4xt1/2

Cpi (conc plasmatica in platou) = doza admin/ Clp x interval de administrare