FAZELE EVALUĂRII CLINICE A MEDICAMENTELOR

ÎNAINTE DE INTRODUCEREA ÎN TERAPIE

FAZA I SAU DE FARMACOLOGIE CLINICĂ
Obiectivele:
• det. dozei la care apar pentru prima dată semne de
toxicitate,
• det. siguranţei (afectarea funcției hepatice, renale)
produsului şi a tolerabilităţii (prezența reacțiilor
adverse neplăcute),
• stabilirea principalilor parametri farmacocinetici,
• confirmarea efectelor farmacodinamice (efect
analgezic, antispastic, hipotensiv, etc).
Experimentarea - obligatoriu de un farmacolog clinician în condiţii de supraveghere strictă.

Cuprinde un număr mic de persoane (20-50), internate în 1-2 clinici, de obicei voluntari sănătoşi
(bărbaţi,18-45 de ani).

Studiile iniţiale constau în administrarea unei singure doze din substanţa de cercetat şi observarea atentă a
subiectului într-un spital sau unitate de farmacologie clinică dotată cu posibilităţi de reanimare. Ulterior,
doza este crescută progresiv, până la un anumit nivel seric sau până când apar semne de toxicitate.

În această fază studiile sunt deschise (atât investigatorul, cât şi voluntarul cunosc substanţa administrată).

Încă nu se vorbeşte de efect terapeutic.

FAZA A II-A SAU PRIMELE ÎNCERCĂRI
TERAPEUTICE
• Este o fază terapeutică exploratorie.
• Medicamentul este pentru prima dată studiat pe
pacienţi ce suferă de afecţiunea căreia i se adresează
compusul testat.
Obiective:
• evidenţierea eficacităţii terapeutice pentru indicaţia
dată, a dozei şi a regimului terapeutic
• evaluarea în continuare a siguranţei compusului testat.
• o componentă a acestei faze sunt studiile privind relaţia
dintre doză şi răspuns.
Cercetarea - farmacologul clinician şi medicii de specialitate, în spitale universitare.

Cuprinde 50 – câteva sute de bolnavi internaţi, suferind de afecţiunea potrivită cu efectul

terapeutic al substanţei cercetate.

Se utilizează metoda simplu orb, folosindu-se placebo şi un medicament de referinţă (control

pozitiv).

Dacă după terminarea studiilor din această fază o acţiune benefică este evidentă, s-a stabilit un
interval optim de dozare, incidenţa şi tolerabilitatea efectelor adverse sunt acceptabile, se intră
în faza III.
FAZA A III-A DE CONFIRMARE TERAPEUTICĂ
• Confirmarea eficacităţii semnalate în faza II.
• Se evaluează extensiv eficacitatea terapeutică şi siguranţa
noului medicament în scopul autorizării acestuia.
Obiective:
• se studiază eficacitatea terapeutică în comparaţie cu o
medicaţie folosită curent sau placebo, siguranţa
• se pot aduce completări la tolerabilitate, efecte adverse,
posologie, farmacocinetică, stabilirea raportului beneficiu-
risc.
• poate fi încercată eficacitatea în diferite stadii ale bolii
asupra unor populaţii variate pe termen scurt sau lung.
Cercetarea - pe 300-câteva mii de bolnavi internaţi, ev. ambulator, de către clinicieni specialişti
în domeniul respectiv.

Se fac studii randomizate controlate dublu orb, de obicei sunt multicentrice. Sunt studii extrem
de scumpe, dificil de organizat, pot dura ani de zile.

Se încheie primul prospect al medicamentului.

Dacă compania farmaceutică demonstrează că medicamentul este eficient şi sigur şi că forma

farmaceutică corespunde standardelor de calitate, forurile în drept (FDA, ANMDM) eliberează
autorizaţia de comercializare.
Durata evaluării totale a substanţelor noi în vederea autorizării
pentru fabricaţie este de 8-12 ani.

În ultimul timp au fost adoptate proceduri de urgenţă, care să

permită folosirea terapeutică încă din etapele investigaţionale
în cazul unor boli cu risc letal (SIDA, cancere metastatice).
FAZA A IV-A (FAZA DE MONITORIZARE SAU
SUPRAVEGHERE POSTMARKETING)
În mod organizat studiul medicamentelor după aprobarea comercializării
pentru indicațiile aprobate se desfăşoară în cadrul fazei a IV-a, care se
prelungeşte pe toată durata utilizării medicamentului.

Acestea sunt studiile postmarketing, studii prospective al căror scop este

obţinerea unor informaţii suplimentare referitoare la indicaţia aprobată,
informaţii adiţionale privind riscurile, beneficiile şi folosirea optimă a
medicamentelor (diferite formulări, dozaje, durata tratamentului,
interacțiunile medicamentoase și alte comparații medicamentoase).
De asemenea, se urmărește detectarea și definirea unor efecte adverse
necunoscute anterior sau cuantificate necorespunzător și factorii de risc
asociați.

Pot evalua eficacitatea clinică a medicamentului la o populație mai largă.

Cooperarea internațională în materie de
produse farmaceutice

• UE este lider mondial în industria farmaceutică și cea mai mare putere comercială din lume în domeniul produselor
farmaceutice și al medicamentelor.Pe măsură ce sectorul devine din ce în ce mai globalizat, evaluarea conformității
acestuia cu legislația și standardele de siguranță devine din ce în ce mai dificilă și necesită mai multe resurse.
• Consiliul internațional pentru armonizarea cerințelor tehnice pentru produse farmaceutice de uz uman (ICH) reunește
autoritățile de reglementare și industria farmaceutică din UE, SUA și Japonia pentru a discuta diverse aspecte științifice
și tehnice legate de înregistrarea și întreținerea medicamentelor.Armonizarea este realizată prin elaborarea de către
ICH a unui set de orientări, în cadrul unui proces care implică experți din sectorul reglementării și al industriei.
• Conferințele internaționale privind armonizarea conduc la un sistem global acceptat de dezvoltare a medicamentelor,
fără a înăbuși cercetarea cu birocrație excesivă și fără nicio scădere a standardelor. Scopul este de a facilita introducerea
timpurie a unor noi terapii medicamentoase valoroase, maximizând în același timp protecția pacientului.
MEDICAMENTELE GENERICE
După dezvoltarea și aprobarea inițială a unui medicament chimic, acesta este
comercializat de către o companie farmaceutică, sub un nume de marcă. Odată ce
protecția proprietății intelectuale asupra produsului expiră (de exemplu, la expirarea
brevetelor sau a altor mijloace de protecție legală, cum ar fi cea a exclusivității datelor),
compania nu mai are drepturi exclusive de comercializare a medicamentului. În acest
moment, alte companii pot produce și vinde un medicament comparabil, având
același compus farmaceutic activ. Această nouă versiune poartă numele de „medicament
generic”.
MEDICAMENTUL GENERIC este un medicament industrial reprodus (copiat) după
formula unui medicament original, existent deja în circulaţie care îndeplineşte
următoarele condiţii:
• are aceeaşi compoziţie calitativă şi cantitativă,
• aceeaşi formă farmaceutică,
• aceleaşi indicaţii terapeutice,
• prin studii de bioechivalenţă demonstrează aceeaşi biodisponibilitate cu produsul
original (*98-99%)
• e comercializat de altă firmă decât cea inovatoare sub numele generic (stabilit) sau
sub nume propriu,
• are un preţ mai mic.
• Costul și calitatea medicamentelor generice

• Principalul avantaj al medicamentelor generice – și motivul pentru care acestea sunt deseori preferate de
pacienți, medici și spitale – este acela că, în general, acestea au prețuri mult mai mici decât cele ale
medicamentelor comercializate sub nume de marcă. Dat fiind prețul relativ scăzut, deseori pacienții pun
sub semnul întrebării echivalența dintre medicamentele generice și cele originale. În primul rând,
medicamentele generice costă mai puțin decât cele originale deoarece costurile asociate cercetării și
dezvoltării au fost acoperite de către compania care a pus pe piață medicamentul original. O companie
care produce medicamente generice nu trebuie să producă rezultatele testelor clinice sau non-clinice
asupra produselor respective pentru a obține autorizația de punere pe piață. Medicamentele generice
aprobate sunt, însă, supuse acelorași reglementări care se aplică medicamentelor originale. Unitățile și
condițiile de producție trebuie să se conformeze unor standarde foarte înalte.
• Medicamentele generice sunt testate pentru asigurarea echivalenței dintre proprietățile acestora și cele ale
medicamentelor originale. În urma aprobării unui medicament generic, compania producătoare trebuie să
se angajeze să colecteze și să raporteze datele suplimentare de siguranță ulterioare punerii pe piață
(farmacovigilența).
• Au existat probleme raportate de pacienții care au trecut de la medicamente originale la generice sau
invers. În majoritatea cazurilor, aceste probleme par cauzate de diferențele între ingredientele inactive (de
exemplu, un pacient poate fi alergic la un ingredient inactiv utilizat într-o formulă generică).
FARMACOVIGILENȚA

• Farmacovigilenţa
(monitorizarea
medicamentelor) - o acţiune cu
caracter internaţional iniţiată
de OMS cu scopul obţinerii de
informaţii sistematice asupra
relaţiilor de cauzalitate
probabile între M și RA într-o
populaţie.
• Farmacovigilenta reprezintă
știința care se ocupa cu studiul
siguranței la utilizarea
medicamentelor autorizate, în
conditii clinice și la scară
populatională largă.
 DEFINIȚIE
Prin farmacovigilenţă se înţelege totalitatea
activităţilor de detectare, evaluare, validare
si prevenire a reacţiilor adverse la
produsele medicamentoase.
Nu cred, dar
aceasta este una
imprevizibilă!!

informaţii asupra siguranţei

medicamentelor prin identificarea şi
monitorizarea reacţiilor adverse care apar
după obţinerea APP
 Scopurile activităţii de farmacovigilenţă sunt:

-evaluarea şi comunicarea
-detectarea precoce a -identificarea factorilor de risc
-utilizarea raţională şi în raportului risc/beneficiu
reacţiilor adverse si a - monitorizarea frecvenţei şi a mecanismelor
siguranţă a produselor pentru toate produsele
interacţiunilor produselor reacţiilor adverse cunoscute; fundamentale ale reacţiilor
medicamentoase; medicamentoase existente pe
medicamentoase; adverse;
piaţă.

Agenţia Naţională a Medicamentului și Dispozitivelor Medicale (ANMDM) are rolul de a analiza eficienţa,
siguranţa şi calitatea tuturor preparatelor farmaceutice produse în ţară sau străinătate în cadrul activităţii
de farmacovigilenţă.
În cadrul ANMDM există organizat un sistem naţional de farmacovigilenţă, utilizat pentru a colecta
informaţii utile privind supravegherea produselor medicamentoase, cu referire în special la reacţiile
adverse la om. ANMDM evaluează din punct de vedere ştiinţific aceste informaţii.
 Clasificarea reacțiilor adverse în funcție de predictibilitate, doză,
reactivitate individuală
TIPUL DENUMIREA (EN) CARACTERISTICI EXEMPLE

A Augumented • Predictibil Hipotensiune (antihipertensive)

• Doză-dependent Hipoglicemie (antidiabetice orale)
• Consecința mecanismului de acțiune Somnolență/sedare (hipnotice)
• Frecvente; în general ușoare și medii

B Bizarre • Independent de doză Reacțiile alergice, reacțiile idiosincrazice

• Impredictibil, fără legătură cu mecanismul de
acțiune
• Survine numai la anumite categorii
populaționale
C Chronic • Apar după expunere îndelungată Diskinezia tardivă, nefropatia analgezică
• La anumiți pacienți

D Delayed • După expunere îndelungată Efect carcinogen, teratogen

• În momente critice

E Ending of dose • La oprirea bruscă a tratamentului Rebound, abstinență, insuficiența funcțională

F Failure of treatment • Insuccesul terapeutic Rezistența bacteriană/celulelor tumorale

Formă farmaceutică neconformă, defectul genetic,
neaderență
 CRITERIUL PREDICTIBILITĂȚII
A.REACȚII ADVERSE AȘTEPTATE
consecința exagerării efectui farmacodinamic al medicamentului

apar la majoritatea subiecţilor trataţi (sunt previzibile)

Exemple: uscăciunea gurii (antidepresive), sedare (antihist. H1-blocante).

= efecte secundare = colaterale = reacţii nedorite farmacologic (side effects)

• Alte exemple: greaţa, căderea părului (citostatice), somnolenţa (anxiolitice), hipoglicemia
(antidiabetice), constipaţia (opioide), hipertensiune (IMAO), tulburări de motilitate
(macrolide), bradicardie exagerată (beta-blocante).
 B. REACȚII ADVERSE NEAȘTEPTATE
nu sunt consecinţa unui efect farmacodinamic cunoscut al moleculei

apariţie imprevizibilă

apar la un număr restrâns de subiecţi

Exemple: (tahicardia după glicozide cardiotonice, artropatia sau ruptura tendonului lui Achile după
fluorochinolone, anemiile hemolitice imune…)

Nu sunt incluse în prospectul medicamentului. Sunt cele urmărite în mod particular prin activitatea de FV.
 CRITERIUL UNOR CARACTERISTICI CLINICE ŞI
EXPERIMENTALE (Rawlins şi Thompson)

Reacţii adverse de tip A Reacţii adverse de tip B

(farmacologice) (idiosincrazice, alergice)

incidenţă >1% incidenţă <1%o

cauze: exacerbarea efectului farmacologic principal sau a cauze genetice sau imunologice
efectui farmacologic secundar

legătură directă doză-efect fără legătură directă doză-efect

reproductibile experimental nereproductibile experimental

mortalitate redusă mortalitate crescută

Conduită: reducerea dozelor!!! Conduită: oprirea medicaţiei!!!
CRITERIUL MECANISMULUI DE PRODUCERE

RA de tip toxic RA idiosincrazice RA alergice

•Tulburări funcţionale sau • cauzate de enzimopatii •mecanisme

morfologice nedorite, care Independente de doză imunologice.
apar la o parte din indivizii Independente de
trataţi, în condiţii similare doză
de administrare şi la doze
uzuale. Dependente de
doză
 REACŢII ADVERSE DE TIP A
REACȚII ADVERSE DE TIP TOXIC
Sunt dependente de doză şi de proprietăţile farmacodinamice
ale medicamentului.
Se manifestă prin tulburări funcţionale sau leziuni la nivelul
diferitelor aparate şi sisteme.
Factorii care determină dozele uzuale de medicament să
provoace fenomene toxice depind de individ şi de medicament.

a)factorii legaţi de individ

o reactivitatea biologică individuală (prezintă risc
indivizii hipersensibili, situaţi în partea stângă a
curbei lui Gauss);
o insuficienţa organelor de epurare (ficat, rinichi);
o anumite stări patologice de organ sau metabolice
(ex. miocardul bolnav sau hipopotasemia
favorizează aritmiile);
b) factori legaţi de medicament
o indicele terapeutic mic (ex. citostaticele, aminoglicozidele,
digoxinul);
o folosirea nejustificată a unor căi de administrare cu risc toxic
mare (ex. injectarea intravenoasă a adrenalinei, aminofilinei);
o anumite interacţiuni farmacologice (de ex. asocierea
anticoagulante orale-aspirină poate duce la hemoragii;
asocierea antiinflamatoare nesteroidiene-glucocorticoizi
prezintă un risc marcat de a genera ulcer gastric.
 -ototoxicitate: la nivel cohlear: kanamicina, amikacina, diuretice de
ansă; la nivel vestibular: streptomicina, gentamicina, minociclina
-hepatotoxicitate (transaminaze cr., hepatită, icter): paracetamol,
eritromicina estolat, oxacilina, rifampicina
-retinopatie pigmentară (atrofia retinei, irev.): clorochina,
EXEMPLE hidroxiclorochina după doze mari, cca 3 ani.
-leziuni ale cartilajelor de creştere: ac.nalidixic, fluorochinolone

- cr.CPK (creatinfosfokinazei musculare) în sânge: statine

hipocolesteroleminate
- rabdomiolize (lez. acute, cu elib.mioglobinei, rar IRA): statine la doze
mari, în asoc. cu fibraţi (cerivastatina- Lipobay,retrasă în 2001)
 REACŢII ADVERSE DE TIP B

1. Reacţii idiosincrazice:
2. Reacţii alergice: mediate
cauzate de detoxifierea
imunologic à cauzate de
inadecvată a metaboliţilor
legarea MCR de
chimici reactivi (MCR)
macromolecule endogene
àdistrucţii tisulare
REACŢIILE ADVERSE DE TIP IDIOSINCRAZIC

Sunt provocate de deficienţe enzimatice congenitale, care determină o capacitate redusă de a metaboliza medicamentele.
Ele au următoarele caracteristici: sunt înnăscute, caracterizează o grupă de populaţie, sunt independente de doză.
Exemple:
• la bolnavii cu deficit de pseudocolinesterază administrarea de suxametoniu duce la apnee prelungită;
• intoleranţa la alcool (la cei cu deficit de aldehid-dehidrogenază); apare mai ales la populația asiatică
• hemoliza acută la bolnavii cu deficit de glucozo 6-PDH (enzimă cu rol în menţinerea integrităţii eritrocitelor)----administrarea unor
medicamente antimalarice, sulfamide poate declanşa hemoliza acută
• metabolizarea izoniazidei de către acetiltransferază- acetilatori rapizi (ineficacitate terapeutică), acetilatori lenţi (fac frecvent reacţii
adverse - polinevrite).
• agranulocitoza după administrarea metamizolului (la populaţia anglo-saxonă)
În cazul intoleranţei nu se cunoaşte mecanismul de producere (ex. intoleranţa la aspirină).
 REACŢIILE ADVERSE DE TIP ALERGIC

• Reacţiile alergice induse medicamentos sunt efecte nocive care apar la persoane susceptibile chiar la doze mici,
farmacodinamic inactive de medicamente.
• Frecvența - cca 10% din totalul reacţiilor adverse.
• Ele se produc prin intervenţia unor mecanisme imune, după o sensibilizare prealabilă. Riscul cel mai marcat de
sensibilizare apare după aplicare locală.
• Alergia este specifică pentru o anumită substanţă chimică, dar poate cuprinde şi compuşi înrudiţi structural
(„alergie încrucişată”).
• Pe lângă medicamentele propriu-zise, pot fi incriminate ca alergene şi diferite impurităţi sau substanţe auxiliare
conţinute în formele farmaceutice.

55
I.REACŢIILE ALERGICE • Aparţin reacţiilor imediate.
• Sunt provocate de cuplarea antigenului, care este medicamentul
DE TIP I SAU cu imunoglobulinele Ig E, care acoperă suprafaţa mastocitelor,
ANAFILACTIC producându-se degranularea mastocitară (creșterea permeabilității
capilare cu edeme: labial, palpebral, glotic; vasodilatație cu
scăderea TA, spasm al musculaturii netede bronșice; erupții
cutanate urticariforme, pruriginoase). Manifestarea supraacută este
șocul anafilactic: dispnee marcată, chiar sufocare prin edem glotic
și spasm bronșic, prăbușirea TA, urticarie.
• Produc reacţii alergice de tip anafilactic: penicilinele,
cefalosporinele, anestezicele locale (procaina, xilina).
• Alte medicamente produc reacţii anafilactoide, cu eliberare
directă de histamină şi alte autacoide, fără o sensibilizare
prealabilă şi intervenţia mecanismelor imune: morfina i.v.,
tubocurarina, dextranii.
• Un tip particular de reacţie anafilactoidă este cea provocată de
AINS: asfixie prin spasm bronşiolar, edem laringian şi/sau
colaps. Reacţia este încrucişată pentru medicamentele
aparţinând acestei grupe.

56
 • Se datorează formării de anticorpi de tip Ig G şi Ig M, direcţionaţi
II.REACŢIILE ALERGICE împotriva unor constituenţi tisulari, deveniţi antigenici în urma
contactului cu substanţa medicamentoasă. Astfel, apare liza sau
DE TIP II SAU distrugerea ţesutului respectiv.

CITOTOXIC • Ex. anemie hemolitică produsă de primachină, purpura

trombocitopenică produsă de chinidină, granulocitopenia indusă de
sulfamide, antitiroidiene.
• Un tip special sunt reacţiile citotoxice autoimune, cu formare de
anticorpi faţă de antigeni nativi de pe suprafaţa unor celule, sub
influenţa unor medicamente (anemia hemolitică produsă de metildopa
sau lupus eritematos diseminat după sulfasalazină, chinidină.
 • Se datorează formării de combinaţii complexe între antigen şi
III.REACŢIILE anticorp, care se fixează de membranele bazale şi vase mici, este
activat complementul și apar fenomene inflamatorii: boala serului
ALERGICE DE TIP III (febră, urticarie, adenopatie, artralgii), edem Quincke, tumefieri
SAU PRIN COMPLEXE articulare, nefrită, vasculite.
• Medicamente incriminate: penicilinele, sulfamidele.
IMUNE • O formă severă de vasculită imună este sindromul Stevens
Johnson, cauzat de sulfamide, peniciline, fenitoină, barbiturice,
paracetamol. Un sindrom asemănător este necroliza epidermică
toxică (sdr. Lyell sau dermatita combustiformă).

61
IV.REACŢIILE • Se realizează prin intervenţia limfocitelor sensibilizate, care eliberează
limfokine la contactul cu antigenul, apoi apar infiltrate cu neutrofile şi
ALERGICE DE TIP IV macrofage.
SAU MEDIATE • Se produc fenomene inflamatorii în jurul vaselor, mai ales cutanat.
• Ex. dermatita de contact după neomicină şi fotosensibilizarea produsă de
CELULAR tetraciclină.
(ÎNTÂRZIATE)

64
REACȚII ADVERSE DE TIP C

Exemple:
Apar după
La anumiți diskinezia tardivă,
expunere
pacienți nefropatia
îndelungată
analgezică
REACŢII ADVERSE DE TIP D

• greu de identificat şi validat

• inducerea de cancere după
utilizarea îndelungată a unui
medicament
• Ex.1. creşterea incidenţei
cancerului hepatic după
utilizarea îndelungată a
contraceptivelor orale
• Ex. 2. creşterea incidenţei
cancerului pancreatic după
utilizarea exenatidei
REACȚII ADVERSE DE TIP E

RA declanşate la întreruperea bruscă a unei

farmacoterapii prelungite reprezintă consecinţa adaptării
fiziologice compensatorii la agresiunea medicamentului
administrat.

După mecanismul intim de adaptare fiziologică acestea

sunt de 3 tipuri:
sindrom de
efect de ricoşeu insuficienţa
abstinenţă sau
(rebound) funcţională
sevraj (withdrawal)
72
 1.Efectul de ricoşeu (efect rebound)
Efectul rebound sau fenomenul rebound - este apariția sau re-apariția unor simptome care au fost fie absente sau au
fost controlate în timpul tratamentului cu un medicament, dar apar atunci când același medicament este întrerupt
brusc. Uneori, simptomele care se instalează sunt mai severe decât cele existente înainte de inițierea tratamentului.

-oprirea bruscă a beta-blocanţilor poate declanşa crize grave de angină pectorală sau HTA

-la sistarea bruscă a unui tratament îndelungat cu clonidină se manifestă un rebound de hiperfuncţie simpatică, cu
agravarea HTA

-inhibitorii pompei de protoni (omeprazol) induc un rebound hipergastrinemic, care în tratament foarte prelungit
poate provoca hiperplazia celulelor enterocromafine, cu pericol de dezvoltare a unor tumori carcinoide.
2.Sindromul de abstinenţă sau sevraj (withdrawal)

În cazul în care organismul uman este expus acțiunii de durată a unei substanțe, acesta încearcă să mențină
homeostazia. Ca urmare a expunerii se declanșează mecanisme și procese de contrareglare complexe. În cazul în care
substanţa este îndepărtată, mecanismele reziduale de contrareglare produc efecte care nu mai sunt practic
contracarate și astfel apar simptomele sevrajului.
-opioide

-barbiturice şi benzodiazepine

De ex., oprirea administrării morfinei după un tratament prelungit poate declanşa un sindrom asemănător
sindromului de abstinenţă la morfinomani, manifestat printr-o simptomatologie zgomotoasă (agitaţie, midriază,
tahicardie, HTA, frisoane cu piloerecţie, transpiraţie excesivă, crampe abdominale, mialgii puternice).

74
3. Insuficienţa funcţională
Insuficienţa funcţională a unor glande endocrine periferice poate fi declanşată de întreruperea
bruscă a unui tratament îndelungat cu hormonii naturali sau de sinteză ai glandei respective,
administraţi ca medicaţie fiziopatologică, la doze farmacologice.

Ex. glucocorticoizii administraţi ca medicaţie antiinflamatoare, antialergică sau

imunosupresivă pot produce insuficienţă corticosuprarenală.

75
INTERACȚIUNI MEDICAMENTOASE
(medicament-medicament)
A.DE ORDIN FARMACOCINETIC

• pot avea loc în cursul absorbției, distribuției, metabolizării

și eliminării medicamentelor

B.DE ORDIN FARMACODINAMIC

• în cadrul mecanismului de acțiune (la nivelul țintei

medicamentului)
• pot fi de 2 =puri: sinergism sau antagonism
A.INTERACŢIUNI DE
ORDIN
FARMACOCINETIC
2.INTERACȚIUNI ÎN CURSUL PROCESULUI DE DISTRIBUȚIE
Deplasarea de pe proteinele plasma/ce se datorează concurenţei
medicamentelor care se leagă intens de acest sediu

• De ex., în cazul administrării de anBinflamatoare nesteroidiene (AINS) la bolnavi aflaţi

sub tratament cu unele anBcoagulante orale (anBvitamine K, de ex. acenocumarol –
Trombostop, Sintrom) sau unele anBdiabeBce orale (derivații de sulfoniluree), din
cauza legării puternice de proteinele plasmaBce, acestea deplasează de pe acest sediu
medicamentele din cele 2 clase menţionate, cu creşterea proporţiei formei libere şi
apariţia de efecte adverse (hemoragii, respecBv hipoglicemie).

17
1

Efect terapeutic
(anticoagulant)

2
La un pacient care se afla pe tratament cu
acenocumarol (Trombostop) se administrează
un antiinflamator nesteroidian (AINS)

Risc de
hemoragie!!!
INTERACŢIUNEA DE DEPLASARE ŞI RISCUL
TOXIC
3.INTERACŢIUNI ÎN CURSUL PROCESULUI DE
METABOLIZARE
Ficatul este principalul loc de metabolizare
(biotransformare) a medicamentelor.
Reacţiile de biotransformare se clasifică în 2 categorii:
•Reacţii ale fazei I (non-sinteBce)
•Reacţii ale fazei a II-a (de conjugare sau
sinteză)
I.Reacţiile fazei I – sunt cele în care apar sau sunt
puse în evidenţă grupări funcţionale care conferă
polaritate ridicată compusului respecBv (reacţii de
oxidare, reducere, hidroliză, reacţii mixte).
II.Reacţiile fazei a II-a (de sinteză sau conjugare) –
sunt reacţii în care metaboliţii primari rezultaţi în
reacţiile fazei I sunt conjugaţi cu diferite substraturi
endogene, rezultând metaboliţi secundari, intens
polari, cu hidrosolubilitate mărită, cu capacitate
redusă de a traversa membranele biologice, care sunt
uşor eliminabili.
Exemple: glucuronoconjugarea, glutaBonconjugarea.
Tipuri de enzime
Catalizarea reacțiilor din interiorul celulelor hepaBce are loc sub acțiune a două Bpuri de
enzime: enzime microzomale/ nespecifice si enzime nemicrozomiale/ specifice.

Enzimele microzomiale fac parte din sistemul oxidazelor cu funcții mixte microzomiale
(OFMM), sunt lipsite de specificitate de substrat (metabolizează mii de substraturi cu
structuri diferite), induc:bile (se acBvează sub acțiunea substanțelor exogene), și sunt
responsabile de metabolizarea xenobio:celor.
Enzimele nemicrozomiale catalizează reacțiile biochimice obișnuite ale organismului și
metabolizează medicamente și substanțe exogene cu structură asemănătoare compușilor
endogeni. Aceste enzime au specificitate înaltă și se găsesc în stare acBvă.
Citocromul P450

Citocromul P450 este un sistem enzimaBc ubicuitar, care se găsește

cu precădere în reBculul endoplasmaBc neted hepaBc, dar și
extrahepaBc.

Acesta face parte din sistemul oxidazelor cu funcții mixte microzomiale (OFMM) și este
responsabil pentru reacțiile fazei I. Fiind lipsit de specificitate de substrat, citocromul P450
metabolizează o gamă largă de substanțe, atât endogene (acizi grași, steroizi, prostaglandine), cât
și exogene (medicamente, toxine, substanțe carcinogene, pesIcide etc.)

Citocromul P450 este responsabil de metabolizarea a aproximaBv 70-

75% dintre substanțele farmacoterapeuBce.

Mai mult de 50 de enzime ale citocromului P450 au fost idenIficate la om, dar peste 90% din
toate medicamentele sunt metabolizate doar de câteva dintre ele. AsMel, la om, 5 izoenzime
aparținând familiilor CYP1, CYP2, CYP3, sunt implicate in majoritatea transformărilor metabolice
pe care le suferă medicamentele în ficat. Acestea sunt: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 și
CYP3A4.
 INDUCȚIA ENZIMATICĂ
Inducția enzima5că este un proces care constă în s5mularea sintezei de enzime, ca urmare a creșterii can5tății de
substrat reprezentat de medicament. Cons5tuie un fenomen de adaptare a sistemelor enzima5ce la can5tatea de
substrat. Este caracteris5c pentru izoenzimele citocromului P450, dar s-a observat și în cazul altor enzime.

Factorii care influențează inducția enzima5că:

specia (unele medicamente acționează numai la animale de laborator, nu și la om), rasa, individ.

doza de medicament – direct proporțional, apărând la cca 1-3 zile, are intensitate maximă după aprox. o săptămână,
menținându-se și după încetarea administrării (zile sau chiar luni).
 Inducția enzima,că produsă de un medicament poate:
-să accelereze metabolizarea medicamentului respec,v (autoinducție enzima,că)
-să intensifice metabolizarea altor medicamente metabolizate de același sistem enzima,c
(inducție enzima,că încrucișată)
Consecințele inducției enzima/ce:

-scăderea eficacității terapeu/ce în /mp

Consecințele
inducției -apariția toleranței, dar și creșterea riscului de efecte adverse datorită tendinței de
creștere a dozei.

enzima0ce ATENȚIE! În cazul medicamentelor biotransformate în metaboliți ac/vi (prodroguri),

inducția enzima/că poate crește toxicitatea mediată de aceș/ metaboliți.

Exemple de inductori enzima/ci: barbiturice, fenitoina, carbamazepina,

rifampicina, griseofulvina.
 INHIBIȚIA ENZIMATICĂ
Inhibiția enzimaBcă este un proces care interferă cu acBvitatea enzimaBcă normală prin
inhibarea unor reacții enzimaBce, ca o consecință a împiedicării legării substratului, în mod
compeBBv și mai rar necompeBBv.

Fenomenul de inhibiție enzimaBcă poate fi considerat unul de sens opus inducției

enzimaBce. Cele mai afectate sunt hemoproteinele de Bpul monooxigenazelor asociate
citocromului P450 implicate în metabolismul xenobioBcelor, dar și în alte reacții metabolice
importante.
Inhibiția enzimaBcă poate să apară după mai multe zile de administrare. Durata inhibiței
după întreruperea tratamentului este mai mică (1-24 ore), spre deosebire de inducția
enzimaBcă.
 Administrarea concomitentă a 2 medicamente care folosesc aceeaşi
cale enzima5că sau care se leagă de aceleaşi situsuri de legare
determină apariţia unor concentraţii plasma5ce apropiate de doza
toxică, prin inhibarea metabolizării.
-creșterea efectului terapeu4c

Consecințele -creșterea incidenței și gravității reacțiilor adverse

inhibiței
enzima0ce În cazul prodrogurilor, fenomenul de inhibiție enzima5că poate duce
la scăderea eficacității terapeu4ce.

Exemple de inhibitori enzima4ci: cime4dina, eritromicina,

claritromicina, cloramfenicolul, azolii an4fungici, inhibitorii de
protează virală folosiți în tratamentul infecției cu virusul HIV.
4.INTERACȚIUNI ÎN CADRUL PROCESULUI DE
ELIMINARE
Eliminarea prin rinichi
Fluxul de sânge de la nivel renal este
parțial controlat de producția de
prostaglandine cu rol vasodilatator.

Medicamentele care inhibă sinteza

unor asemenea prostaglandine (ex.
AINS – diclofenac, ibuprofen, coxibe
etc.), pot determina deteriorarea severă
a presiunii intraglomerulare şi
reducerea ratei de filtrare glomerulară,
iar prin această acțiune pot scădea
procesul de eliminare pe cale renală a
altor medicamente asociate.
Reabsorbţia tubulară - un proces pasiv, prin care
medicamentele trec din urina primară către intersBţiu
şi sânge. Substanţele neionizate sunt liposolubile şi
deci difuzibile, asYel se reabsorb; cele ionizate nu
difuzează şi rămân în urină.

Prin modificarea pH-ului urinar în aşa fel încât

substanţa să ionizeze se poate împiedica procesul de
reabsorbţie. AsYel, la pH acid creşte disocierea
substanţelor alcaline cu favorizarea eliminării, iar
alcalinizarea urinii creşte disocierea substanţelor acide
şi deci eliminarea acestora.

Importanţă în tratamentul intoxicaţiilor acute

medicamentoase. În intoxicaţiile cu aspirină sau
fenobarbital se alcalinizează urina cu NaHCO3, iar în
intoxicaţiile cu alcaloizi se acidifiază urina cu clorură de
amoniu sau vitamina C.
• Secreţia tubulară - un proces ac5v
realizat prin intermediul unor molecule
transportoare specializate.
Medicamentele care u5lizează același
sistem de transport ac5v în tubii renali
pot concura unul cu altul pentru
excreție.
• De ex. asocierea dintre probenecid şi
penicilina G este u5lă în prac5ca
terapeu5că, deoarece acesta inhibă
procesul de eliminare la nivelul
secreţiei tubulare a an5bio5cului şi îi
prelungeşte prezenţa în organism.
Asocierea cu diure?ce
• Diure#cele cresc eliminarea
medicamentelor prin
modificarea reabsorbţiei
tubulare, iar forţarea diurezei
este o metodă de tratament
în cursul intoxicaţiilor acute
medicamentoase.
• Hiperuricemia secundară administrării diure,celor salure,ce cu structură sulfonamidică: ca urmare a
compe,ției dintre diure,ce și acidul uric la nivelul OAT (sistemului transportor pentru acizi) - este inhibată
secreția tubulară a acidului uric - , dar și prin creșterea reabsorbției tubulare a acidului uric.

Diuretics of the Sulfonamide Type 167

A. Diuretics of the sulfonamide type

Na+
K+ Normal
Sulfonamide state
diuretics
Na+

Anion
secretory
Na+ K+loss
system
K+ induced
by
Na+
diuretic

Uric acid Collecting

duct

Thiazides

Gout
Na+
Cl-

e.g., hydrochlorothiazide
H
N Cl
O
HN
S S NH2
O O O
 Excreția biliară și circuitul
entero-hepaOc
Multe medicamente se excretă prin bilă, fie sub formă liberă, fie sub formă conjugată
(glucuronid), mai hidrosolubilă. Circulația enterohepa/că a medicamentelor descrie
procesul prin care medicamentele conjugate cu acid glucuronic în ficat și excretate în
bilă, sunt apoi metabolizate înapoi în medicamentul liber de către bacteriile intes/nale
și medicamentul este apoi reabsorbit în plasmă.
Pentru multe medicamente care suferă acest proces, doze mai mici de medicamente
pot fi eficiente terapeu/c, deoarece eliminarea este redusă prin „reciclarea”
medicamentului.
Însă, în cazul co-administrării unor an3bio3ce cu spectru larg mai ales, care modifică flora
intes7nală, acest proces de retransformare în produșii inițiali este redus și ca urmare
circulația enterohepa7că a acestora va scădea, consecința fiind scăderea eficacității lor
terapeu7ce. Aceste fapt se poate corecta eventual printr-o creștere temporară a dozelor,
până când se întrerupe u7lizarea an7bio7cului și intes7nul se repopulează cu bacterii.

Administrarea an4bio4celor cu spectru larg la femeile ce folosesc contracep4ve

orale hormonale poate crește riscul unei sarcini nedorite (ineficacitate a
medicației contracep5ve!!!).
 INTERACȚIUNILE
MEDICAMENTE–PLANTE SAU
ALIMENTE INDUSE PRIN
MECANISME
FARMACOCINETICE
INTERACȚIUNI ALIMENT –
MEDICAMENT PRIN MECANISM DE
INHIBIȚIE ENZIMATICĂ
Consecința: creșterea Cp
(concentraţiei plasmatice)... efecte
de supradozare
• Grepfruit-Citrus paradisi (suc) – duce la creșterea
concentrațiilor de medicamente asociate spre nivelele
toxice (se produc reacţii adverse).
• Sucul de grepfruit în cantitate mare cca 200 ml) –
inhibând metabolizarea unor medicamente asociate,
determină creșterea eficacităţii, dar și efectele adverse
pentru:
• ALPRAZOLAM (XANAX)
• ERITROMICINA, CLARITROMICINA
• CONTRACEPTIVELE ORALE
• STATINELE: ATORVASTATINA, SIMVASTATINA folosite ca şi
hipocolesterolemiante (risc de rabdomioliză, acuză dureri
musculare foarte intense, posibil anurie!!!).
INTERACȚIUNI ALIMENT –
MEDICAMENT PRIN MECANISM
DE INDUCȚIE ENZIMATICĂ
Consecința: scade Cp
(concentraţia
plasma@că).....ineficacitate
terapeu@că.
1.carnea friptă pe cărbune scade
eficacitatea terapeu6că în cazul
următoarelor medicamente:
-TEOFILINĂ
-CAFEINĂ
- DIAZEPAM
-PARACETAMOL
INTERACȚIUNI ALIMENT –
MEDICAMENT PRIN MECANISM
DE INDUCȚIE ENZIMATICĂ
Consecința: scade Cp
(concentraţia
plasmatică).....ineficacitate
terapeutică.
2. Sunătoarea (St.John’s wort) scade
eficacitatea terapeuEcă pentru
următoarele medicamente:
-CONTRACEPTIVE ORALE,
-PARACETAMOL
• Unele antihipertensive, de ex.
INHIBITORII ENZIMEI DE
CONVERSIE A ANGIOTENSINEI,
SARTANII (ANTAGONIŞTII AT-1) SAU
DIURETICE CARE ECONOMISESC
POTASIU (SPIRONOLACTONA) cu
alimente bogate în potasiu: risc de
hiperpotasemie.
ALIMENTE CU CONȚINUT
RIDICAT DE TIRAMINĂ:

• Risc de interacţiune de @p
farmacodinamic (o creştere marcată
a efectului) cu ANTIDEPRESIVE
IMAO (inhibitori de
monoaminooxidază) NESELECTIVE
ŞI IMAO-A SELECTIVE (“cheese
effect”): crize de HTA, tahicardie,
aritmii, accident vascular cerebral)
şi cu LINEZOLIDUL.
ALIMENTE CU CONȚINUT RIDICAT DE
VITAMINA K: broccoli, conopidă, varză,
varză de Bruxelles, spanac, soia, uleiuri
vegetale (soia, rapiţă), ceai verde.

• CU ANTICOAGULANTE ORALE DE TIP ANTIVITAMINE

K: ACENOCUMAROL, WARFARINĂ – INEFICACITATE
TERAPEUTICĂ ---- risc de apariţie a trombozelor!!!
(NU SE ASOCIAZĂ!)
MEDICAMENTELE
ÎN SARCINĂ ȘI
ALĂPTARE
Categoria A: medicamente fără risc pe toată durata gestaţiei, demonstrat
experimental şi clinic.Se pot utiliza fără restricţii în sarcină.

FDA a elaborat un sistem

Categoria B: nu există dovezi experimentale sau studii controlate la femeia în
cursul primului şi ultimului trimestru de sarcină. Se pot utiliza în sarcină.
de clasificare a riscului
utilizării
medicamentelor în
Categoria C: există dovezi experimentale de embriotoxicitate şi teratogenitate sarcină.
evidente; se pot utiliza în sarcină numai după analiza beneficiu-risc: riscul
pentru făt trebuie să fie mai mic decât beneficiul pentru mamă.
Medicamentele sunt
împărţite în 5 categorii:
Categoria D: există dovezi evidente privind riscul pentru fătul uman; se
A, B, C, D, X în care riscul
acceptă riscul în cazul unui beneficiu vital pentru mamă sau în boli grave ce nu potenţial creşte
pot fi controlate cu altă medicaţie. Prezintă contraindicaţie relativă. progresiv.
Categoria X: există dovezi evidente experimentale şi clinice, riscul fiind sigur.
Prezintă contraindicaţie absolută la femeia gravidă şi femeia fertilă în partea
a 2-a a ciclului.
 CITOSTATICELE - opresc înmulţirea celulară; produc malformaţii cranio-faciale şi ale membrelor, anomalii
cerebrale cu afectarea inteligenţei şi vorbirii.

MEDICAMENTE SUBSTANŢELE HORMONALE ŞI ANTIHORMONALE - steroizii anabolizanţi produc masculinizarea fătului de

sex feminin, estrogenii feminizarea fătului de sex masculin; contraceptivele orale au risc de
pseudohermafroditism feminin şi azoospermie la fătul masculin.

CONTRAINDICATE MEDICAMENTELE CU ACŢIUNE PE SNC - antiepilepticele (ac.valproic are riscul cel mai mare - spina bifida,

LA GRAVIDE
hidrocefalie; carbamazepina - spina bifida, defecte cranio-faciale, hipoplazia falangelor terminale şi a
unghiilor, fenitoina - fisuri palatine, malformaţii cardiace, ale degetelor, retard postural şi mental);
antidepresivele triciclice: malformaţii ale membrelor, diazepamul: malformaţii cranio-faciale.

DATORITĂ ANTICOAGULANTELE ORALE DE TIP ANTIVITAMINĂ K- produc malformaţii cranio-faciale, ale sistemului
nervos central. Se înlocuiesc cu heparine.

POTENŢIALULUI ANTIDIABETICELE ORALE (cu excepția metforminului)- produc malformaţii grave. Se înlocuiesc cu insuline.

TERATOGEN
ANTIHIPERTENSIVE IECA (inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei) ŞI ANTAGONIŞTI AT-1 -
malformaţii craniene, ale tubilor renali.

DERIVAŢII VIT.A, RETINOIZI ANTIACNEICI: malformaţii CV, SNC (hidrocefalie, microcefalie), cranio-faciale
(acranie, microtie).
18
 1.Medicamente cu acţiune la nivelul SNC: opioide de tip
morfină (deprimare respiratorie, sindrom de abstinenţă la
MEDICAMENTE n-n); benzodiazepine tip diazepam (sedare, letargie,
sindrom de sevraj, detresă respiratorie neonatală).
CONTRAINDICATE 2.AINS (indometacin) - B primul trimestru şi D ultimul
trimestru: efecte toxice cardiopulmonare de stază
LA GRAVIDE (închiderea prematură a canalului arterial)

DATORITĂ 3.Salicilaţi, ASA (ACID ACETILSALICILIC): hemoragii în

doze mari
POTENŢIALULUI 4.AB (antibiotice) şi CT (chimioterapice): cloramfenicol-
sdr.cenuşiu, tetraciclină- dentiţie anormală, colorată în
FETOTOXIC brun, aminoglicozide - surditate congenitală,
fluorochinolone - artropatii, sulfonamide - icter nuclear,
anemie hemolitică.
 NECESITATEA ADMINISTRĂRII MEDICAMENTELOR
PE PERIOADA SARCINII
• Este determinată de: condiţii medicale preexistente (afecțiuni cronice); afecţiuni apărute în acelaşi
timp cu sarcina ori afecţiuni determinate de sarcină.
• Simptome apărute frecvent în sarcină includ: oboseală, frecvență urinară crescută, constipație, grețuri
și vărsături. Unele afecțiuni acute și cronice prezintă riscuri suplimentare în timpul sarcinii, necesitând
tratament cu terapii medicamentoase selectate și monitorizate corespunzător pentru a evita efecte
adverse asupra femeii și a fătului.
• Patologii care se pot exacerba în sarcină: constipație, reflux gastro-esofagian, hemoroizi, greţuri şi
vărsături. Acestea se pot reduce sau ameliora prin modificarea stilului de viață (dietă) și/sau
medicamente OTC.
• Patologii precum diabetul gestațional, HTA de sarcină, tromboembolism venos ori tireotoxicoza
gestațională sunt afecțiuni care pot pune în pericol sarcina.
v Constipația
Poate să afecteze cca 40% din femeile însărcinate.

Constipația netratată poate să favorizeze sau să

exacerbeze apariția hemoroizilor.

Prevalența apariției hemoroizilor este mai mare în

perioada sarcinii.

Recomandări:

Modificarea stilului de viață: exerciții fizice moderate,

dietă bogată în fibre și aport crescut de lichide.

Dacă acestea sunt ineficiente atunci se pot utiliza

medicamente sau suplimente alimentare cu efect laxativ.
În constipația din sarcină se recomandă suplimentare cu fibre insolubile, psyllium
(Plantago ovata), metilceluloză, lactuloză. Acestea se pot utiliza pe termen lung cu
recomandarea asocierii unui aport crescut de lichide, peste 2 litri pe zi.

Ocazional se pot utiliza, sub recomandarea medicului, laxative cu latență scurtă

precum laxativele de contact (bisacodil p.o. sau intrarectal), laxative emoliente (glicerol
intrarectal).

Se evită laxativele care pot determină reacții adverse care pot afecta sarcina: senna,
crușin, aloe sau ulei de ricin (contracții, risc de avort); săruri de sodiu sau magneziu
(dezechilibre electrolitice); ulei de parafină (scade absorbția vitaminelor liposolubile).
SE CONTRAINDICĂ ÎN SARCINĂ (ȘI ALĂPTARE)!!!
Risc de avort/naștere prematură!!!
v Refluxul gastrointestinal
• Afectează un procent mare, 30-80 % din femeile însărcinate.
• Recomandări:
• Modificarea stilului de viață: menținerea unei greutăți adecvate;
renunțarea la fumat; evitarea alimentelor și a băuturilor care produc reflux,
precum condimente, băuturile carbogazoase, cafea sau alcool; ridicarea
capului, mai sus cu 15 cm cu o pernă în timpul somnului; cina să se
consume cu 2-3 ore înainte de ora de culcare.
• Se pot utiliza medicamente antiacide care conțin săruri de calciu, magneziu
sau aluminiu. Se recomandă evitarea utilizării bicarbonatului de sodiu.
• Dintre medicamentele antiulceroase cele mai multe date privind siguranța
utilizării în sarcină sunt pentru ranitidină, dar se pot utiliza și famotidina
sau nizatidina (mai puține date privind siguranța în sarcină și alăptare).
• Inhibitoarele pompei de protoni (IPP), precum omeprazol sau
esomeprazol, sunt medicație de rezervă. Sunt puține date privind
siguranța, dar nu s-au observat efecte teratogene atunci când au fost
utilizate la femei în primul trimestru de sarcină.
 v Grețurile și vărsăturile
• Sunt prezente la aproape 90% din femeile însărcinate.
Acestea apar în săptămânile 4-6 de sarcină și se reduc
sau dispar în săptămânile 16-20 de sarcină, având un
maxim în săptămânile 8-12 de sarcină.
• Boala emetică a gravidei (hiperemezis gravidarium) este
o formă severă a vărsăturilor matinale din sarcină.
Aceasta apare la 0,5-2% din femeile însărcinate. Este
însoțită de pierderi în greutate (5%), deshidratare,
dezechilibre electrolitice, cetonurie. Poate pune în
pericol viața mamei și a fătului și necesită monitorizare
de specialitate.
• Recomandări:
• Modificarea stilului de viață: mese reduse ca volum și cu
frecvență la fiecare 1-2 ore, ingestie de fluide reci sau
parțial congelate ori adăugarea unei surse de proteine la
fiecare gustare sau masă principală, deoarece pot
reduce severitatea și frecvența simptomelor. Se reduce
aportul de grăsimi și condimente.
• Farmacoterapia de primă linie este administrarea de piridoxină (vitamina B6) singură sau asociată cu doxilamină,
antihistaminic H1 (terapie recomandată de Colegiul American al Obstetricienilor și Ginecologilor (American College
of Obstetricians and Gynecologists, ACOG și autorizată de FDA în 2013). Vitamina B6 se poate administra în doze de
10-25 mg la 6-8 ore, maxim 250 mg/zi. *Combinația piridoxină 10 mg + doxilamină 10 mg se recomandă 1 compr.
seara și se poate crește doza până la 4 compr./ zi.
• A doua linie de tratament este reprezentată de antagoniști dopaminergici precum metoclopramid (5-10 mg p.o., i.v,
i.m. de 3-4x/zi, cu 30 de minute înainte de masă), prometazină (12,5-25 mg p.o.; i.m. sau intrarectal la 4 h).
• A treia linie de terapie în grețuri și vărsături este reprezentată de antagoniști serotoninergici 5-HT3; ondansetronul
are cele mai multe studii de siguranță în sarcină (4 mg p.o. sau inj. la 8 h), fiind medicamentul recomandat din
această clasă terapeutică la gravide. Este terapie de rezervă, în vărsături severe, cu recomandare a se utiliza după
primele 10 săptămâni de sarcină, deoarece este posibil să producă fisura boltei palatine.
• *Medicamentul nu este autorizat în România.
v Diabetul gestaţional
• Diabetul gestaţional este o condiţie temporară, care
apare doar în timpul sarcinii, în general în trimestrul 2 sau
3 de sarcină.
• Hormonii secretaţi de placentă blochează acţiunea
insulinei secretate de mamă (insulinorezistenţă).
• Factori de risc:
– obezitatea,
– femeia a născut copii care au avut greutatea la
naştere > 4,5 kg,
– istoric de ovar polichistic,
– rude de gradul I cu diabet.
• Diabetul gestational poate determina efecte grave asupra
fătului: malformații și macrosomie fetală, dar și asupra
femeii însărcinate, crescând riscul apariției preeclampsiei.
• Poate să fie asimptomatic, de aceea în montorizarea
sarcinii este necesar screeningul universal al diabetului
gestațional în săptămânile 24-28 de sarcină.
 Recomandări:

• Modificarea dietei (echilibrată în compoziție și fracționată pe tot parcursul zilei în funcție de necesități),
exerciții fizice moderate și potrivite perioadei de sarcină precum și monitorizarea glicemiei (de patru ori
pe zi, post și la 1-2 ore după masă) sunt considerate terapie de primă linie în diabetul gestațional.
Aproximativ 85% dintre femei pot atinge controlul cu aceste intervenții singure.
• Dacă nu se realizează controlul glicemic (valori glicemie preprandial 60–90 mg/dL și valori postprandial
la 2 ore sub 120 mg/dL) atunci se recomandă farmacoterapia cu insulină, deoarece prezintă cea mai
mare siguranță în sarcină.
• Metforminul este o biguanidă cu efecte de scădere a glicemiei, scăzând glicemia bazală şi
postprandială. Nu determină hipoglicemie, deoarece nu stimulează secreţia de insulină. Se poate asocia
cu insulina.
 v HTA de sarcină
• Afecţiunile hipertensive în sarcină afectează circa 5-10% din sarcini la nivel mondial
şi sunt o cauza majoră de mortalitate şi morbiditate maternă (dezlipire de
placentă, accidentul vascular cerebral, insuficienţa multiplă de organ şi coagularea
intravasculară diseminată), fetală (retard de creştere intrauterină, deces
intrauterin) şi neonatală.
• Definiţia hipertensiunii în sarcină este bazată pe valorile tensiunii arteriale
măsurate la cabinetul medical, TAS (tensiune arterială sistolică) >140 mmHg şi/sau
TAD (tensiune arterială diastolică) >90 mmHg şi este clasificată drept uşoară (140-
159/90-109 mmHg) sau severă (≥160/110 mmHg).
• Hipertensiunea în sarcină cuprinde:
• hipertensiunea pre-existentă: precede sarcina sau se dezvoltă înainte de 20
de săptămâni de gestaţie, persistă de regulă mai mult de 6 săptămâni post-
partum şi poate fi asociată cu proteinuria;
• hipertensiunea gestaţională: se dezvoltă după 20 de săptămâni de gestaţie
şi se remite de obicei în primele 6 săptămâni post-partum;
• hipertensiunea pre-existentă cu hipertensiune gestaţională şi proteinurie
suprapusă;
• pre-eclampsia: hipertensiune gestaţională cu proteinurie (>0,3 g/24 h).
Apare mai frecvent în prima sarcină, în sarcinile multiple, în mola
hidatiformă, sau în hipertensiunea pre-existentă, boala renală sau diabet.
• Farmacoterapia antihipertensivă de primă linie este reprezentată de: metildopa, labetalol şi nifedipină.
• Metildopa este antihipertensiv cu acţiune centrală. Metildopa nu influenţează direct funcţia cardiacă, nu
reduce efortul cardiac, nu produce prin reflex tahicardie, nu influenţează rata filtrării glomerulare, fluxul
sanguin renal, filtrarea renală. Tratamentul necesită doze individualizate. Se începe cu doza minimă 250 mg
seara (efect sedativ) în primele două zile apoi se poate crește din două în două zile până la o doză de
întreținere 500 – 2000 mg/zi, ce se administrează în 2-4 prize. Studii clinice au arătat că tratamentul cu
metildopa pe perioada trimestrului 2 şi 3 de sarcină nu induce reacţii toxice asupra fătului sau a nou-
născutului. Nu există studii adecvate şi foarte riguroase făcute în primul trimestru de sarcină. Prin tratarea cu
metildopa a femeilor gravide începând cu trimestrul 3 de sarcină urmările asupra fetusului au fost mai bune
decât la cele netratate.
• Labetalolul este beta-blocant neselectiv și alfa-1 adrenolitic, ce în studii experimentale a arătat că poate păstra
fluxul sanguin uteroplacental într-o măsură mai mare comparativ cu alte beta-blocante. Labetalolul poate fi
administrat pe cale orală sau parenterală. Studii clinice randomizate au arătat că labetalolul comparativ cu
metildopa și nifedipina este eficient și, în general, sigur în sarcină, deși nu s-au făcut studii de eficiență
comparative.
• Nifedipina este blocant al canalelor lente de calciu cu structură de tip 1,4-dihidropiridină.
ANTIHIPERTENSIVE CONTRAINDICATE:
Ø Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), blocante ale receptorilor angiotensinei
(BRA) sau inhibitorii direcţi de renină; acestea prezintă efecte adverse fetale și neonatale.
Ø Beta-blocantele pot induce bradicardie fetală și hipoglicemie fetală; în consecinţă, trebuie
selectate cu atenţie; beta-blocantele fără efect alfa-adrenolitic au fost asociate cu reducerea
greutății placentare și fetale atunci când sunt utilizate la începutul sarcinii.
Ø Diureticele tiazide sunt de evitat deoarece reduc volumul plasmatic, care crește în mod fiziologic
în sarcină.
Ø Spironolactona are efect antiandrogenic.
v Analgezicele şi
antipireticele

• Durerea şi febra sunt cele mai frecvente

afecţiuni în timpul sarcinii şi post-partum care
necesită administrarea analgezicelor sau
antipireticelor.
• Deşi există o mare varietate de opţiuni OTC
pentru durere şi febră, doar câteva sunt
recomandate.
• Motive pentru administrarea analgezicelor
sunt cefaleea, lombalgiile, accesele de
migrenă, durerile dentare acute, artralgiile şi
stările febrile.
Paracetamolul

• Analgezic și antipiretic utilizat frecvent în

sarcină.
• Afectare maternă – datorită abuzului
cronic, sau în caz de supradoză.
• Nu are efect antiagregant plachetar – fără
risc de hemoragii la făt.
• Poate fi administrat și în timpul alăptării.
Acidul acetilsalicilic

• Făt: efect teratogen, hipertensiune

pulmonară, risc crescut de sângerare,
închiderea prematură a canalului arterial.
• Nu se recomandă utilizarea sa.
 Ibuprofenul
• Făt: închiderea prematură a canalului
arterial, hipertensiune pulmonară în
trimestrul 3 de sarcină.
• Mamă: avort spontan, prelungirea
travaliului.
• Trebuie evitat complet în trimestrul 3
de sarcină.
 Indometacin, naproxen,
ketoprofen, piroxicam, diclofenac

• Diclofenacul: risc de insuficiență renală la n-n.

• Risc de avort spontan pentru diclofenac, naproxen, celecoxib,
ibuprofen (se întrerupe tratamentul cu 6-8 săptămâni
anterior nașterii).
• Prelungirea sarcinii si travaliului, hemoragii la naștere.
• Afectarea fătului – hemoragii cerebrale, închiderea
prematură a canalului arterial, hipertensiune pulmonară,
afectare renală.
• !!! Flurbiprofen (din pastile pentru gât) – risc de închidere
prematură a canalului arterial.
 Metamizolul

• Făt: efecte teratogene, tulburări

hematologice.
• Este contraindicat în primul și al
treilea trimestru de sarcină.
v Medicația antiinfecțioasă în sarcină și alăptare
q Antibioticele beta-lactamice (plus asocierea cu
inhibitorii de beta-lactamaze)
Penicilina G si celelalte beta-lactamice (ampicilina, amoxicilina, cefalosporinele) – sigure, cele mai
utilizate în sarcină
Considerate prima linie de tratament in infectiile cu germeni sensibili

Traversează placenta

Nu s-au demonstrat efecte teratogene – la animale si om

Experiența clinică foarte mare

Concentrații mici in lapte – nu influențează sugarul.

q Macrolidele și antibioticele asemănătoare

Eritromicina: traverseaza bariera placentară; nu s-a observat o creștere a riscului

de malformații fetale.
Claritromicina, roxitromicina - date mai puține.

Telitromicina – se evită, cazuri severe de hepatotoxicitate la gravidă.

Azitromicina – tratamentul de elecție în infecția cu Chlamydia. Utilizare numai

dacă este absolut necesar.
q Fluorochinolonele

Făt: în cadrul studiilor preclinice s-a observat afectarea cartilajului se

creștere.

Nu se administrează în sarcină și alăptare.

q Aminoglicozidele

Făt: ototoxicitate și surditate, slăbiciune neuromusculară.

Nu se utilizează în sarcină (decât cu indicație vitală –

categoria D) și alăptare.
q Tetraciclinele

Făt: hipospadias (trimestrul 1), discromie

dentară (trimestrul 2 și 3), cataractă.

Mamă: toxicitate hepatică.

Nu se administrează în sarcină și
alăptare.
q Cloramfenicolul
• Produce sindromul cenușiu (gray
baby syndrome)
• Nu se administrează în sarcină și
alăptare.
q Metronidazolul
q Sulfametoxazol + trimetoprim

Făt: anemie hemolitică,

defecte cardiovasculare
și afectarea tractului
urinar; icter nuclear.

Nu se utilizează în
sarcină și alăptare.
Tratamentul infecțiilor
urinare

• Cea mai frecventă infecție

bacteriană în timpul sarcinii
• Tratamentul bacteriuriei
asimptomatice – reduce riscul de
apariție a pielonefritei și a nașterii
premature
• 95% determinate de E.coli
• De elecție: peniciline: amoxicilina
p.o. 1 g de 2 ori/zi, amoxixlină+acid
clavulanic
Incidență crescută a tulpinilor rezistente la ampicilină,
amoxicilină!!!

Cefalexina – eficientă și sigură.Durata optimă de tratament: 7-10

zile, deși unele studii au arătat eficiența după 3 zile de tratament.

Cistita acută – același tratament și durata ca și în bacteriuria

asimptomatică.
Pielonefrita acută – complicație în 1-2% din sarcini.

Spitalizare – ceftriaxona i.v.

Durata tratamentului: 10-14 zile

La cca 23% din femei – recidive.

v Tratamentul anticoagulant
în sarcină
• Tromboza venoasă profundă (TVP) reprezintă o cauză
importantă de morbiditate și mortalitate, cu un risc de
apariție semnificativ crescut în sarcină. Tromboembolismul
venos reprezintă o cauză importantă de morbiditate şi
mortalitate în timpul sarcinii, fiind estimat la o incidenţă de
aproximativ 0,5%. Manifestările tardive ale TVP includ
sindromul posttrombotic, iar pentru paciente cu EP masivă,
hipertensiune pulmonară cronică tromboembolică.
• Alte situații carte impun terapie anticoagulantă: protezele
valvulare mecanice, trombofilia, fibrilaţia atrială.
https://www.medichub.ro/reviste-de-specialitate/medic-ro/anticoagularea-in-sarcina-id-5541-
cmsid-51- Șef lucr. dr. Mihaela Baltă
• Anticoagulantele orale de tip antivitamină K traversează placenta şi, în afară de scăderea sintezei factorilor
coagulării, determină şi scăderea unor proteine implicate în organogeneză. Afectarea osteocalcininei şi a altor
proteine osoase explică embriopatia determinată de AVK: hipoplazie nazală şi displazia epifizei osoase. Acest
defecte apar la expunerea la AVK în săptămânile 6-12. În trimestrele 2 şi 3, AVK pot determina anomalii
neurologice şi expun fătul la hemoragie intracraniană la naştere.
• Heparinele nu traversează placenta şi nu
sunt teratogene, însă pot fi subdozate
datorită modificărilor fiziologice din timpul
sarcinii. Farmacocinetica HGMM este
modificată prin creşterea eliminării lor
renale (în special în trimestrul 2) şi creşterea
volumului de distribuţie. Din acest motiv,
spre deosebire de utilizarea lor curentă, în
cazul sarcinii, trebuie ajustate dozele în
funcţie de activitatea antifactor Xa,
măsurată repetat. Heparina nefracţionată
(HNF) este indicată în preajma naşterii
pentru că are un timp de înjumătăţire redus.
• Noile anticoagulante orale (NOAC) - toate
traversează placenta. Nu se folosesc în
sarcină și alăptare.