FARMACOCINETICA

I. DISTRIBUŢIA MEDICAMENTELOR ÎN ORGANISM

Medicamentele, ajunse în sȃnge, se distribuie în

organism în funcţie de proprietăţile lor fizico-chimice
şi de diferiţi factori fiziologici.

Distribuirea poate fi în :
- compartimentul intravascular
- compartimentul extracelular
- compartimentul intracelular
a. Suprafaţa mare a endoteliului capilar

- moleculele liposolubile trec repede în ţesuturi,

traversȃnd prin difuziune membranele celulelor
endoteliale

- existenţa spaţiilor dintre celulele endoteliale, a porilor

apoşi de dimensiuni relativ mari, ca şi presiunea
hidrostatică a sȃngelui, fac posibilă traversarea şi de către
o mare parte din moleculele hidrosolubile.

- ficatul, rinichii şi creierul reprezintă situaţii de excepţie.

 În ficat, sȃngele vine în contact aproape direct cu celulele
parenchimatoase, ceea ce uşurează schimburile şi permite chiar
moleculelor mari să părăsească cu uşurinţă vasele.

 La rinichi , membrana capilarelor glomerulare este prevăzută cu pori

largi, care permit filtrarea şi trecerea în urină a moleculelor cu masă
pȃnă la 50 000.

 Ȋn cazul SNC, trecerea din sȃnge în ţesut se face cu greutate, datorită

barierei hematoencefalice, formată din celule endoteliale, puţin
permeabile ale pereţilor capilari, la care se adaugă astrocitele, care se
interpun ca nişte manşoane protectoare.
 Compartimentul care cuprinde lichidul cefalorahidian este de
asemenea înconjurat de o membrană lipofilă, formată din
pereţi endoteliali şi celule epiteliale – plexul coroid- care
reprezintă o barieră pentru pătrunderea medicamentelor.
- permeabilitatea barierei hematoencefalice poate fi crescută în
bolile inflamatorii ale creierului şi în meningite.

 Traversarea placentei se conformează regulilor generale ale

trecerii prin membrane. Placenta la termen, are o
permeabilitate crescută şi posedă sisteme transportoare, care
uşurează trecerea medicamentelor de la mamă la făt.
.
 b. Perfuzia ţesuturilor cu sȃnge şi masa tisulară - factori
importanți pentru distribuţie

 ficatul, rinichii, inima şi creierul – au circulaţie foarte

bogată şi primesc majoritatea cantităţii de medicament
în primele minute de la injectarea intravenoasă.

 În muşchi, viscere, piele, ţesutul gras, echilibrarea

concentraţiei medicamentului necesită un timp mai
îndelungat, variind de la câteva minute la câteva ore
 c. Legarea de proteinele plasmatice
 În forma legată ele nu pot difuza în ţesuturi, deci sunt
inactive şi nu pot filtra glomerular, deci nu se pot elimina
renal.

 Proporţia legării medicamentelor de proteinele

plasmatice poate fi micşorată:
 în stările de hipoproteinemie - mai ales în bolile
hepatice
 unele tulburări metabolice – uremie – micșorează
capacitatea de legare
 II. EPURAREA MEDICAMENTELOR DIN ORGANISM

Epurarea medicamentelor se face prin biotransformare şi prin

excreţie

A. Biotransformarea medicamentelor
Biotransformarea poate contribui la terminarea acţiunii
medicamentelor, pe de o parte provocȃnd modificări ale
moleculelor care favorizează eliminarea, pe de altă parte
diminuȃnd sau anulȃnd activitatea biologică.

Transformările metabolice ale medicamentelor implică:

• enzime microzomiale hepatice
• enzime nemicrozomiale din ficat şi alte ţesuturi
 Modificările chimice, suferite de moleculele de
medicament prin metabolizare, determină, de cele mai
multe ori, o scădere a liposolubilităţii, îngreunȃnd
considerabil traversarea membranelor.

Consecutiv, distribuirea tisulară se limitează şi devine

posibilă excreţia - moleculele sunt filtrate glomerular, nu
se reabsorb şi sunt eliminate prin urină

Pot fi eliminate prin secreţie tubulară renală sau

eliminate prin secreţie biliară,( cu participarea unor
mecanisme transportoare active)
 Metabolizarea produce modificări diverse ale
proprietăților biologice ale medicamentelor:

• bioinactivare
• biodetoxifiere
• creşterea activităţii farmacologice
• creşterea toxicităţii

Procesele de biotransformare se produc, predominant la

nivelul ficatului.

Medicamentele ajung la ficat prin circulaţia generală sau

cȃnd se absorb din intestin, prin circulaţia portală.
 Diferenţele interindividuale în procesele de biotransformare
sunt mari, controlate în marea lor majoritate poligenic.

Existenţa acestor diferenţe impun individualizarea

tratamentului medicamentos şi grijă în dozare, făcȃnd
uneori necesară chiar monitorizarea concentraţiei sanguine
a substanţei administrate.

Metabolizarea medicamentelor şi efectele mai pot fi

modificate de :
• vȃrstă
• starea nutriţională
• stările patologice
• ritmul circadian
 B. Excreţia medicamentelor

Excreţia medicamentelor se face prin:

• Urină
• Bilă
• Salivă
• Lapte
• Plămȃni
• Piele
1. Excreţia renală implică 3 procese:

a. Filtrarea glomerulară

 capilarele glomerulare filtrează majoritatea

medicamentelor, cu excepţia compuşilor
macromoleculari.
 trecerea moleculelor în urina primară este în funcţie de
cantitatea de plasmă filtrată ( exprimată prin clearance-ul
creatininei – 120- 130 ml/min) şi de măsura în care
medicamentul se leagă de proteinele plasmatice.
 constă în trecerea medicamentului din urina primară, prin
epiteliul tubular, către interstiţiu şi sȃnge.
 este un proces pasiv, de difuziune prin membrane.
 substanţele liposolubile difuzează cu repeziciune şi se
reabsorb
 ionii şi moleculele polare nu pot difuza şi rămȃn în urină.
 un factor important pentru reabsorbţie este pH-ul urinar
 acidifierea urinei creşte disocierea şi favorizează eliminarea
substanţelor bazice, iar alcalinizarea sa creşte disocierea şi
favorizează eliminarea substanţelor acide
c. Secreţia tubulară

 există un sistem transportor pentru acizii organici (anioni), care

funcţionează pentru medicamentele acide şi altul pentru bazele organice
(cationi) care funcţionează pentru medicamentele bazice.

Starea funcțională a rinichiului poate influența considerabil procesul de

eliminare.
 2. Excreţia prin bilă

Există mecanisme transportoare active:

• pentru acizii organici
• pentru bazele organice
• pentru steroizi şi glicozide tonicardiace
Medicamente care se elimină prin bilă:
• hormonii steroidieni
• eritromicina
• rifampicina
• tetraciclinele
• Prezența în bilă are uneori importanță terapeutică
– de exemplu, pentru antibiotice în infecțiile biliare

• Diminuarea sau oprirea fluxului biliar poate

determina acumularea medicamentelor care se
elimină prin bilă
3. Excreţia prin salivă – se face prin difuziune

4. Excreţia prin lapte – se face prin difuziune; are consecinţe asupra

sugarului

5. Eliminarea pulmonară – predomină pentru substanţele volatile

sau gazoase, mai ales anestezicele generale (protoxidul de azot, eter)

6. Eliminarea prin piele – sub formă dizolvată în secreţia sudorală sau

odată cu celulele cornoase şi fanere. Prezintă importanţă
toxicologică: arsenul, mercurul sunt detectabile în păr timp
îndelungat după moartea prin intoxicaţie.
 III. FACTORII CARE INFLUENŢEAZĂ ACŢIUNEA
MEDICAMENTELOR

1. Factorii individuali care modifică efectele medicamentelor

a. Greutatea şi dimensiunea corporală – influenţează

concentraţia medicamentului la locul de acţiune. Dozele
medii la adult sunt calculate obişnuit pentru persoane între
18 şi 65 de ani, cu o greutate medie de 70 kg. Cum greutatea
variază cu individul, corecţia se face după formula :

Doza individuală = doza medie x greutatea corporală (kg)

70
 b. Vȃrsta - exercită:
• influenţe de ordin cantitativ, legate de greutatea corporală
• influenţe calitative determinate de deficitul procesului de
absorbţie, al celor de epurare (metabolizare, excreţie renală)

c. Sexul – nu influenţează semnificativ efectele

medicamentelor, în afara diferenţei legate de greutatea
corporală.
Excepţie → sarcina → particularităţile hormonale, prezenţa
fătului, pot determina modificări farmacocinetice şi
farmacodinamice.
• sistem cu funcţie intensă → efectul substanţelor stimulante este
slab
→ efectul substanţelor deprimante este
puternic

• sistem cu funcţie redusă → efectul substanţelor stimulante este

puternic
→ efectul substanţelor deprimante este slab

• efectele medicamentelor sunt mai evidente cȃnd se exercită în

acelaşi sens cu tendinţele fiziologice → hipnoticele active seara la
culcare
• tonicardiacele → stimulează forţa contractilă la bolnavii cu insuficienţă
cardiacă
• diureticele → eficace în condiţii de retenţie hidrosalină
• glucocorticoizii → utili în caz de inflamaţii

Stările patologice pot modifica efectele medicamentelor:

• insuficienţa hepatică, renală → favorizează acumularea de cantităţi toxice
pentru unele medicamente, limitȃnd epurarea
• hipertiroidienii → sensibili la catecolamine, dar răspund relativ slab la digoxină
f. Expunerea anterioară la medicamente

• tratamentul îndelungat cu analgezice morfinice,

hipnotice → scade eficacitatea → starea de toleranţă

• administrarea repetată, la intervale scurte →

tahifilaxie ( toleranţă la efectele medicamentului ) –
efedrina
2. Efectul placebo

Efectul placebo → efectul favorabil, de natură psihică, al oricărei

substanţe sau procedeu terapeutic, care survine independent
sau puţin dependent de efectele farmacologice propriu zise ale
substanţei sau de efectele specifice ale procedeului terapeutic
folosit.

Cȃnd consecinţele sunt negative, apărȃnd ca reacţii adverse,

efectul se numeşte nocebo.
Mecanismul efectului placebo(sau nocebo) nu este deplin lămurit.
Fenomenul psihologic se situează pe prim plan.
Reacţiile placebo sunt mai intense şi mai frecvente cȃnd:
• tratamentul se adresează unor simptome subiective (durere,
anxietate, greaţă)
• teama, speranţa şi alte fenomene de ordin afectiv, favorizează
efectul placebo
• evoluţia variabilă, individuală sau în timp, a stării patologice
tratate → alt factor favorizant
 Persoanele care reacţionează la placebo → placebo–
reactivi → se încadrează în populaţia obişnuită, fără
caracteristici psihologice sau biologice definite.

• 35% sunt placebo reactivi în caz de:

• dureri postoperatorii
• cefalee
• dureri anginoase
• anxietate
• tensiune psihică
• tuse
• 75% placebo reactivi :
• spectaculozitatea tehnicii de tratament
• puterea de convingere acelui care aplică tratamentul
• reclama bine dirijată

Fenomenele organice clare ( tumorile canceroase,

leziunile osoase confirmate radiologic) nu suferă
influenţe de tip placebo.