FARMACOLOGIE – CURS INTRODUCTIV

Farmacologia
• studiul substanţelor chimice sau al medicamentelor şi al interacţiunilor lor cu organismele vii
- proprietăţi fizico-chimice
- efecte fiziologice şi biochimice
- cunoştinţe despre istoric, surse de provenienţă şi utilizarea medicamentelor
- absorbţie, distribuţie, metabolizare şi excreţie

Medicamente
• substanţe chimice cu rolul de a induce un efect specific
• modifică funcţiile fiziologice în organism
• induc efecte nedorite, pe lângă efectul pentru care sunt administrate (efect terapeutic)
• „All drugs are poisons, the benefit depends on the dosage.” – Paracelus

Istoric medicamente
• cunoştinţele despre proprietăţile de vindecare au apărut prin încercare şi eroare
• controlate de conducători religioşi
• pharmakon – vrajă/magie, remediu sau otravă

Istoric
• Hippocrates
- c. 460-377 B.C.
- boala – cauze naturale, nu supranaturale
- în favoarea învăţării empirice
- disecţii pentru studiul funcţiilor organismului

Farmacologie - concepte de bază

• farmacologie clinică
- studiul medicamentelor la om (pacienţi şi voluntari sănătoşi)
• terapeutică
- utilizarea medicamentelor pentru diagnosticul, prevenţia şi tratarea bolilor – utilizarea medicală a medicamentelor
- în ce scop este prescris un medicament?
* prevenire
* paliativ (ameliorare)
* pentru a vindeca

Farmacologia
• farmacocinetica
- studiul parcursului medicamentului după administrare, în timpul proceselor de absorbţie, distribuţie,
biotransformare (metabolism) şi excreţie
- “ce face organismul cu medicamentul?”
• farmacodinamia
- studiul mecanismului de acţiune a medicamentului asupra ţesuturilor vii, la nivel celular
- “ce face medicamentul cu organismul?”

Farmacocinetica

• absorbţie
• distribuţie
• eliminare
- metabolizare
- excreţie

Mecanismele generale ale traversării membranelor

• difuziune pasivă
• filtrare
• transport specializat
1
 - activ
- difuziune facilitată
• transport prin perechi de ioni
• pinocitoză

Difuziune pasivă
• implică traversarea fazei lipidice
• nespecific, nesaturabil
• nu necesită energie (în sensul gradientului de concentraţie/electrochimic)
• nu prezintă fenomene de inhibiţie competitivă
• depinde de:
- liposolubilitatea moleculei – coeficient de partiţie lipide-apă
- sarcina electrostatică – gradul de ionizare
• !!! important pentru medicamentele care disociază în soluţie: acizi/baze slabe

Ecuaţia Henderson-Hasselbach
• log (concentraţia molară a formei protonate/concentraţia molară a formei neprotonate) = pKa-pH
- pentru acizi ??
- pentru baze??
• pentru acizi
- log [AH]/[A-] = pKa- pH
• pentru baze
- log [BH+]/[B] = pKa- pH
• electroliţii tari, care disociază complet in soluţie
- NU sunt liposolubili
- NU trec pot difuza prin membrană
• ex.
- antibiotice aminoglicozidice
- compuşi cuaternari de amoniu

Filtrarea
• proces fizic pasiv
• în sensul gradientului de concentraţie
• presupune un flux al apei în spaţiile extracelulare şi intracelulare datorită diferenţei de presiune hidrostatică
/osmotică
• permite trecerea medicamentelor din capilare în ţesuturi

Porii membranelor
• in general dimensiuni mici (6-8A)
• exceptie: porii aposi de la nivelul capilarelor (60-80A)
 permit trecerea medicamentelor, daca nu sunt legate de proteinele plasmatice

Trec prin porii membranelor

• apa, substanţele hidrosolubile, ionii şi moleculele polare şi nepolare cu greutate mică
• moleculele organice mici
• ioni anorganici Na+, K+, Cl-

Transportul activ
• traversarea este mediată de o macromoleculă
• proces saturabil
• specific pentru structura chimică
• pentru molecule similare unor substante naturale din organism

Difuziunea facilitată
• mediată de transportori
• proces saturabil
• specific pentru structura chimică a unui medicament
• nu necesită aport de energie (în sensul gradientului de concentraţie/electrochimic)

Transportul prin ioni pereche

• modalitate de traversare a membranei de către compuşi puternic ionizaţi
- acizi sulfonici, săruri cuaternare de amoniu
• medicamentele puternic hidrofile se combină reversibil cu unii compuşi endogeni şi formează complexe de tip ioni
pereche ce traversează membrana lipidică prin difuziune

Pinocitoză
2
• transport activ
• înglobarea de către celulă a picăturii ce conţine substanţa dizolvată
• se formează o veziculă care apoi se detaşează în citoplasmă
• medicamente cu moleculă mare sau legate în complexe proteice

Absorbţia
• procesul trecerii medicamentului de la locul administrării în circulaţia sistemică
• presupune trecerea prin membrane biologice
- exc. administrarea i.v/i. arterială (in cazul iv/ i arterial)
• este variabilă în funcţie de calea de administrare
• depinde de:
- concentraţia medicamentului
- suprafaţa de contact
- vascularizaţia la locul administrării

Căi de administrare
• orală
• sublinguală
• bucală
• rectală
• parenterale (injectabile, s.c., i.m., i.v.,..)
• inhalatorie
• percutană
• administrarea pe mucoase

Căi de administrare enterale

• administrare şi absorbţie la nivelul tractului G-I
- oral
- sublingual
- rectal

Administrarea orală
• cea mai convenabilă
• absorbţia în principal la nivelul intestinului – de ce?
• absorbţia influenţată de:
- medicament
- forma farmaceutică
- factori locali
* aciditatea gastrică
^ penicilina G
* medicamente sau alimente administrate concomitent
^ tetracicline – ioni de Ca!!, Mg, Al, Fe
^ alimentele cresc absorbţia dicumarolului
^ sucul grepfruit
* modificarea pH-ului gastric
* motilitatea tubului digestiv

Administrare sublinguală
• pentru medicamente cu liposolubilitate mare
• absorbţie rapidă
• evită primul pasaj hepatic – biodisponibilitate mare

Administrarea rectală
• pentru efect local
- supozitoare sau clisme (ex. antihemoroidal)
• pentru efect sistemice
- absorbţie limitată şi variabilă
- evită parţial primul pasaj hepatic

Administrare parenterală
• injectabil - cum?
• absorbţie mai rapidă şi completă, comparativ cu administrarea orală
• util pentru:
- urgenţe
- medicamente care nu se absorb suficient din intestin, inactivate in tubul digestiv sau la primul pasaj hepatic
- subiecţi necooperanţi
3
 - contraindicaţii oral
• dezavantaje
• intravenoasă
- direct în circulaţie – NU absorbţie
- efect rapid
- lent, minim 1 minut
- numai soluţii apoase
• factori care influenţează viteza de absorbţie:
- fluxul sangvin (i.m.>s.c.)
- masaj local
- căldura
- pansament ocluziv
- vasodilatatoare
- imobilizare
- răcire locală
- garou proximal
- vasoconstrictoare

Administrarea pe cale inhalatorie

• pentru acţiune generală
- rar, anestezice inhalatorii
• pentru acţiune locală
- antiastmatice

Administrarea cutanată
• pentru acţiune locală
- unguente aintiinflamatorii, analgezice, antibiotice
• pentru acţiune sistemică
- evită primul pasaj hepatic
- utilă pentru medicamente distruse în tubul digestiv
- absorbţie lentă
- rar: nicotina, hormoni

Biodisponibilitatea
• procentul din medicamentul administrat
- disponibil pentru acţiune
- care ajunge în circulaţia sistemică
• se raportează la administrarea i.v. (100%)
• redusă prin:
- distrugere la locul administrării
- absorbţie incompletă
- metabolizare la prim pasaj hepatic
* lidocaina
* propranolol, nitroglicerina
• utilă în stabilirea dozei de administrare non i.v

Primul pasaj hepatic

• trecerea din intestin în ficat prin circulaţia portală

Distribuţia
• de la locul absorbţiei, prin circulaţia sangvină, către ţesuturi
• depinde de:
- fluxul sangvin în ţesuturi
* creier, rinichi vs. ţesut adipos, oase
- solubilitatea în ţesut
* liposolubilitate (creier)
- legarea de macromolecule din sânge sau din ţesuturi
- capacitatea de a traversa anumite bariere

Volum aparent de distribuţie

• Vd = Q/concentraţia plasmatică
Q = cantitatea de medicament din organism
- Vd (L)
cocaina 140
clonazepam 210
4
 amitriptilina 1050
amiodarona ~5000

Apa totala din organism

• vascular = 3L ; 4% G
• extravascular = 9L ; 13% G
• intravascular = 28L ; 41% G

Distribuţia
• sub formă liberă
• legate de proteinele plasmatice
- legarea de proteinele plasmatice - fenomen reversibil, în echilibru dinamic ce asigură un nivel constant de molecule
libere

Legarea de proteinele plasmatice

• forma legată: INACTIVĂ
- NU poate difuza în ţesuturi
- NU poate filtra glomerular (nu poate fi eliminată renal)
• medicamentele sunt legate de:
- albumine, transferine
- ceruloplasmina
- α şi β lipoproteine

Interacţiuni medicamentoase la nivelul legării de proteinele plasmatice

• AINS (fenilbutazona, indometacin) pot deplasa de pe proteine anticoagulante orale (aco) de tip cumarol
• toxicitatea medicamentelor poate creşte în hipoalbuminemii

Eliminare

Metabolizare
• procese de transformare chimică a medicamentelor în compuşi ulterior excretaţi din medicamentul administrat
• în principal în ficat
• molecule liposolubile
- nu se pot elimina renal nemetabolizate
- ajung la locul metabolizării
• interacţiuni medicamentoase

Metabolizare hepatică
• faza I – reacţii de oxidare, reducere, sau hidroliză sub acţiunea enzimelor microzomiale hepatice (complexul
citocrom P450)
• faza II – reacţii de sinteză (sulfo-, glucurono-conjugare); unele medicamente se pot metaboliza direct prin conjugare

Enzime din familia CYP

• > 50 izoforme
• CYP1A2 • CYP2D6
• CYP2C9 • CYP2E1
• CYP2C19 • CYP3A4
• activitatea oxidazelor CYP diferă de la o persoană la alta şi de la o populaţie la alta
- toxicitate
- fenomene de idiosincrazie

Metabolizare hepatică
• rezultă compuşi:
- inactivi biologici
- cu aceeaşi activitate
* fenilbutazona
- activare biologică
* Fenacetina (prodrog) – paracetamol
* Prednison – prednisolon
• care se elimină renal
• 1898 -1910 heroina comercializată ca substituent al morfinei şi medicament antitusiv la copii
• Bayer - heroina ca tratament al dependentei de morfină
• heroina prin metabolizare hepatică: morfină

Interacţiuni medicamentoase la nivelul metabolizării hepatice

• activitatea enzimelor metabolizante poate fi influenţată de substanţe asociate
5
 - inductori /autoinductori enzimatici
* Fenobarbital
* Rifampicina
* Nicotina
- inhibitori enzimatici
* Cimetidina
* Eritromicina
* Claritromicina

Inductori
Enzima Medicament/substanta care induce enzima
CYP1A2 Cigarette smoke, grilled meat (barbecue), aromatic polycyclic hydrocarbons, phenytoin
CYP2C9 Barbiturates, phenytoin, carbamazepine, rifampin
CYP2C19 NOT INDUCIBLE
CYP2D6 NOT INDUCIBLE
CYP3A4 Barbiturates, phenytoin, rifampin, carbamazepine, glucocorticoids, griseofulvin

Inhibitori
Enzyme Drug or substance that inhibits the enzyme
CYP1A2 Cimetidine, ethinyl estradiol, ciprofloxacin
CYP2C9 Amiodarone, isoniazid, co-trimoxazole, cimetidine, ketoconazole
CYP2C19 Fluoxetine, omeprazole
CYP2D6 Amiodarone, cimetidine, fluoxetine, paroxetine, haloperidol, diphenhydramine
CYP3A4 Ketoconazole, erythromycin, , isoniazid, Ca channel blockers, red wine, grapefruit juice

Eliminare renală
• majoritatea medicamentelor, în forma metabolizată sau nemetabolizată
- filtrare glomerulară
* depinde de?
- secreţie
- reabsorbţie tubulară
* depinde de?
• clearance – volumul de plasmă epurat de medicament într-o anumită perioadă de timp
• clearence-ul renal este influenţat de:
- boli renale
- greutatea corporală
- pH urinar
- concentraţie medicament în plasmă
- greutatea moleculară a medicamentului
• CL renal = [(rata filtrării glomerulare + rata secreţiei tubulare) – rata reabsorbţiei tubulare] / Cp
- Cl renal medicament = Cl fiziologic (creatinina) (120-130 ml/min)
- Cl renal medicament < Cl creatinina
- Cl renal medicament > Cl creatinina

Clearence-ul plasmatic
• permite calcularea dozelor necesare stabilirii unei concentratii plasmatice constante
Excreţia extrarenală
• biliară
• prin lapte - se face prin difuziune
• pulmonară- predomină pentru substanţele
volatile sau gazoase
• cutanată şi prin fanere

Circuit entero-hepatic -------------------------------------

Timpul de injumătăţire T½
• parametru farmacocinetic primar care caracterizează epurarea
• timpul necesar scăderii la jumătate a concentraţiei de medicament în plasmă --
• invers proportional cu Cl
• cu cat mai mare Vd, cu atat mai mare timpul de injumatatire
• doua medicamente cu acelasi clearence nu au aceeasi viteza de eliminare, daca Vd sunt diferite

Cinetica eliminarii medicamentelor

• cinetica de ordinul I
- proportia de epurare este constanta
6
 - T1/2 este constant
- pentru majoritatea medicamentelor
• cinetica de ordinul 0
- viteza de epurare este constanta
- T1/2 NU este constant
- ca urmare a unor enzime limitante
- ex. etanol
• cinetica intermediara
- initial de ordinul I, apoi de ordinul 0
- ex.: salicilati, fenitoina, dicumarol

Pentru medicamente epurate dupa o cinetica de ordinul I

• echilibru: după de 4-5 ori T½

Timpul de injumătăţire T½
• variabil
- insulina – 5-6 minute
- Fluoxetina – 3-6 zile
• util în stabilirea regimului de dozare

Dozarea este esenţială

Doză Efect
• prea mică • subterapeutic
• potrivită • terapeutic
• prea mare • r.a. toxice
• extrem de mare • intoxicaţie, potenţial letală
• Paracelsus: “Toate lucrurile sunt otrăvuri... doar doza face ca un lucru să nu fie otravă.”

Indice terapeutic
• diferenţa între doza toxică minimă şi doza minimă eficientă

Potenţa şi eficacitatea
• utilizate pentru compararea medicamentelor
• potenta • eficacitatea
- domeniul dozelor eficace - efectul maxim pe care il poate produce (intensitatea)
- cu cat dozele eficace sunt mai mici, cu atât potenţa este mai mare
FARMACODINAMIA

Farmacologia
• farmacocinetica
- studiul parcursului medicamentului după administrare, în timpul proceselor de absorbţie, distribuţie,
biotransformare (metabolism) şi excreţie
- “ce face organismul cu medicamentul?”
• farmacodinamia
- studiul mecanismului de acţiune a medicamentului asupra ţesuturilor vii, la nivel celular
- “ce face medicamentul cu organismul?”

Indice terapeutic
• diferenţa între doza toxică minimă şi doza minimă eficientă

Farmacodinamia
• studiază acţiunile şi mecanismele de acţiune ale medicamentelor
- efecte
- mecanism de acţiune
- receptori

Efecte
• locale
• sistemice

Mecanisme generale de acţiune

• specific
- prin interacţiune cu structuri macromoleculare: farmacoreceptori
• nespecific
- prin modificarea unor procese fizice/chimice
- ex: antiacide, anestezice locale, dezinfectante
7
Receptori
• molecule proteice la suprafaţa sau în interiorul celulelor care recunosc şi se leagă specific de alte molecule,
producând în acest mod un efect în celulă
- specificitate
- afinitate

Mecanisme de acţiune pe receptori

• legare de receptori
• cai de transductie a semnalului
• activare sisteme mesageri secunzi
• modificare sisteme intracelulare  EFECT
• cantitativ: curba doza-raspuns (magnitudine
efect)

Tipuri de receptori farmacologici

• receptori cuplaţi cu proteine G
• canale ionice
• receptori enzimatici
• receptori nucleari

Receptori cuplaţi cu proteine G --------------------

• cei mai răspândiţi din organism
• 7 segmente transmembranare
• a 3-a ansa intracelulara cuplata cu proteina G
• proteina G: α, β, γ
• fixarea ligandului decuplare subunitate α
- fixeaza o molecula de GTP  modifica fct. enzime celulare
- catalizeaza GTP  GDP  recuplare α  incetare efect
- subunitate βγ  alte efecte

Tipuri de proteine G si mesageri secunzi ---

• Gs + AC ↑ AMPc +PK
• Gi - AC ↓ AMPC
• Gq + PLC IP3, DAG+PKC

Receptori cuplaţi cu proteine G

• amplificare efect
- durata mai lunga decat timpul cât medicamentul e legat de receptor
• autolimitare efect
- prin hidroliza moleculei de GTP de catre subunitatea α
• latenţa medicamentelor este mai lungă decât în cazul acţiunii prin canale ionice (secunde-1 min)

Receptori canale ionice

• structuri transmembranare, 4-5 subunitati care inconjoara unul canal ionic specific
- contin situsuri:
* reglatoare
* de legare substante
- latenţa efect foarte mică (ms-1s)
- ex:
* nicotinici (canal Na)
* GABA-ergici (canal Cl)

Receptori enzimatici
• p. extracelulara
- de legare a subst.
• p. intracelulara
- propr. enzimatice
• ex. Insulină

Receptori nucleari
• structuri intracelulare, 2 subunitati:
- efectoare – contine situs receptor
- reglatoare – rol inhibitor
• complex medicament-subunitate reglatoare
8
 - patrunde in nucleu
- modifica sinteza proteine cu rol enzimatic sau reglator al transcriptiei (modifica sinteza ARNm)
• fenomene complexe, latenţa 2 ore
• fenomene de amplificare  efect
- intense
- pot persista după eliminarea medicamentului din organism
* medicamente liposolubile
* ex. hh steroidieni

Tipuri de receptori -----------------------

Katzung Basic & Clinical

Pharmacology - Ed. 10 (2007)

Legare medicament-receptor
K1
M+R complex M-R efect
K2
• afinitate – capacitatea de legare de receptori
- Ka = K1/K2
- Kd = K2/K1
• activitate intrinseca – capacitatea de a activa receptorii
- eficacitate

Mecanisme de acţiune pe receptori

• agonist
- se leagă de receptor şi acţionează similar stimulului fiziologic specific acelui receptor
- au afinitate si activitate intrinseca
- endogen (adrenalina) sau exogen (cafeina)
• antagonist
- se leagă de receptor şi blochează acţiunea stimulului endogen pe acel receptor
• agonist partial
- afinitate
- activitate intrinseca intermediara intre activitatea unui agonist si 0 (antagonist)
- se comporta ca un antagonist in prezenta unui agonist deplin
• agonisti inversi
- afinitate pentru receptori
- reduc nivelul de activare a receptorilor
- posibil cand exista un anumit nivel de activare a receptorilor chiar si in absenta ligandului: Dopa, canabinoizi

Potenţa şi eficacitatea
• utilizate pentru compararea medicamentelor
• potenta
- domeniul dozelor eficace
- cu cat dozele eficace sunt mai mici, cu atât potenţa este mai mare
• eficacitatea
- efectul maxim pe care il poate produce (intensitatea)
• medicamentele care au curbe paralele doza-raspuns actioneaza pe aceeasi populatie de receptori
• difera POTENTA – depinde de afinitatea pentru receptori
- de obicei nu are semnificatie clinica
• DE50 – doza care produce jumatate din efectul maximal

Relaţia între efectele medicamentelor

• aditiv - efectul combinat al celor două este egal cu suma efectelor luate separat
• antagonism - efectul unui medicament se opune efectului celuilalt medicament
• potenţare - prelungirea sau intensificarea efectului altui medicament, astfel încât efectul total este mai mare decât
suma celor două
• sinergism - efect în acelaşi sens

9
Farmacotoxicologia
• reacţii adverse
• efecte nedorite
• intoxicaţii medicamentoase
• reacţii adverse efecte nedorite
- efecte nocive - NU sunt nocive
- apar la doze obişnuite - apar la doze obişnuite
• intoxicaţii
- doze mult mai mari decât cele terapeutice

Factori care influenţează răspunsul individual la tratament

• vârsta (NN, vârstnici)
• greutatea corporală
• sarcină sau alăptare
• malnutriţia
• interacţiuni cu alimentele
- suc de portocale (vitamina C – Fe)
- lactate – tetraciclină
- IMAO – tiramină (brânză) – criza HT
• stări patologice
• factori genetici si etnici

Reacţii adverse
• toxice
• alergice
• idiosincrazice

Reacţii adverse toxice

• dependente de doză
- DL50
- DE50
- IT = DL50/DE50 – trebuie sa fie mai mare decat 10 (exista exceptii)
• cea mai grava reactie adversa toxica este moartea

Indice terapeutic
• măsoară intervalul de siguranţă al unui medicament
• cu cât mai mare IT, cu atât mai mare profilul de siguranţă

Reacţii adverse toxice

• mecanisme
- exagerare efect terapeutic
* ex. bradicardie
- aceeaşi receptori în alte organe
* ex. antiastmatice simpatomimetice
- prin alte mecanism (AG)
• favorizate de:
- sensibilitate organe
- mărirea dozei
- interacţiuni farmacocinetice
* inhibitie enzimatica
* deplasare de pe proteine plasmatice
* sindrom nefrotic, ciroza hepatica

Reacţii adverse dismorfogene şi teratogene

• anomalii şi malformaţii congenitale după tratamentul mamei pe parcursul sarcinii
• teratogen – anomalii severe

Reacţii adverse mutagene şi cancerigene

• modificări ireversibile ale genotipului
• transformarea canceroasă a celulelor
• tip particular de r. adv toxica

Reacţii adverse alergice

10
• independente de doză
• mecanism imun
• la primul contact – reacţie generatoare de anticorpi
• încrucişată – peniciline, sulfamide
• cele mai alergizante
- peniciline, sulfamide
- cale cutaneo-mucoasă
* !!! de evitat
• prevenire prin anamneză! – posibilităţi:
- a venit în contact de mai multe ori şi l-a suportat bine
- a mai venit în contact, dar a dezvoltat o alergie
- a mai venit în contact o singură dată şi l-a suportat bine
- nu a mai venit în contact

Tipuri de reacţii adverse alergice

• tip I: reacţii de tip anafilactic (IgE)
• tip II: citotoxic (IgG)
- granulocitopenii, trombocitopenii, anemii hemolitice, PAR
* ex.: hidralazina- Sd. Lupoid
* alfametil dopa – anemie hemolitica autoimuna
• tip III: formare complexe imune atg-atc
- vasculite, GN, boala serului
• tip IV: reacţii de tip intârziat
- dermatita de contact

Reacţii de tip anafilactic (I)

• IgE
• bronhospasm, angioedem, urticarie, şoc anafilactic
• tratament
- adrenalina
- cortizon

Reacţii adverse idiosincrazice

• neobişnuite
• independente de doză
• particularităţi ale individului
• se pot manifesta ca:
- intoxicatie – deficite enzimatice
* ex. apnee toxica la suxametoniu la cei cu deficit de pseudocolinesteraza
- fenomene diferite
* anemii hemolitice la deficit de G6PDH

Tratamentul intoxicaţiilor acute - masuri nespecifice

• eliminare: provocare varsaturi, spalaturi gastrice la < de 8 ore de la ingestie
- NU pt subst. caustice
• administrare de carbune medicinal
• influentarea metabolizarii
- administrare de etanol in intoxicatia cu metanol (inhiba transformare metanol in formaldehida)
• grabirea eliminarii
- diuretice
- modificare pH urinar
• susţinerea funcţiilor vitale si tratam. simptomatic
• antidoturi
- farmacologice
* agonist – antagonist (competitiv)
- morfina/heroina - naloxona
- cumarina – vitamina K
- heparina – sulfat de protamina
- atropina - pilocarpina
- funcţionale
* alcool – cofeina

Intoxicaţia cronică
11
• dependenţa fizică - sindromul de abstinenţă
• toleranţa
- farmacocinetic – autoinductie enzimatica
- farmacodinamic – desensibilizare (tahifilaxie)
• dependenţa psihică
• psihotoxicitatea

Managementul administrării medicaţiei

• scop: complianţa
- aderenţa pacientului la regimul de dozare şi alte indicaţii suplimentare de administrare

Scopul final al terapiei medicamentoase

• obţinerea efectului benefic dorit cu minimum de efecte adverse

Alegerea unui medicament

• în funcţie de:
- indicaţii
* boala, simptomele sau condiţiile pentru care medicamentul are efect benefic
- contraindicaţii
* bolile, simptomele sau condiţiile pentru care medicamentul poate să nu fie benefic şi poate dăuna

Proprietăţile medicamentului ideal

• eficacitate
• siguranţă
- pharmakon = otravă
- sigur în concentraţii mari şi pe perioade lungi de timp (NU EXISTĂ)
- FĂRĂ efecte secundare (analgezice opioide risc de deprimare respiratorie, aspirina risc ulcer gastric, etc…)
• selectivitate:
- doar efectul pentru care este administrat (NU EXISTĂ)
* sedare - antihistaminice
* constipaţie, dificultăţi la urinare, depresie respiratorie - morfină
• efect reversibil
• efect predictibil
• uşor de administrat
• fără interacţiuni cu alte medicamente
• cost redus
• timp mare de conservare
• denumire uşor de memorat

Şi pentru că nu există medicamentul ideal...

• niciun medicament NU este sigur
• toate medicamentele au efecte secundare
• efectul poate fi dificil de anticipat..
• ....
• toţi membrii echipei terapeutice trebuie să exerseze modalităţile de îngrijire pentru promovarea efectelor
terapeutice şi reducerea la minimum a efectelor dăunătoare

12
MEDICAŢIA SISTEMULUI NERVOS VEGETATIV

Sistemul nervos
• SNC
• sistem nervos periferic
- aferent
- eferent
* somatic
* vegetativ (SNV)

Sistemul nervos periferic

• sistem nervos somatic  muschi scheletici
• sistem nervos vegetativ
- sistem nervos parasimpatic  glande, muschi netezi, musculatura cardiaca
- sistem nervos simpatic

Trunchi cerebral sau măduva spinării

neuron preganglionar

ganglion

neuron postganglionar

organ efector

1) Sympathetic (thoracolumbar) division

2) Parasympathetic (craniosacral) division

Transmiterea sinaptică
1. Sinteza transmiţătorului (T) din molecule precursoare (Q, R, S)
2. Depozitarea în vezicule
3. Eliberarea transmiţătorului
4. Acţiunea pe receptor
5. Terminarea transmiterii

SNV
• controlează activitatea involuntară
- muşchi netezi
- glande secretorii
- organe interne

Medicamente SNV
• stimulează sau blochează activitatea S sau PS
• la nivelul întregului organism

13
Neurotransmiţători
• S – noradrenalina
- transmitere adrenergică
- receptori adrenergici: alfa şi beta
• PS - acetilcolina
- transmitere colinergică
- receptori colinergici: M şi N

Medicamente SNV directe

S-MIMETICE
S indirecte
rec. adrenergici directe
S-LITICE
indirecte
SNV
directe
PS-MIMETICE
indirecte
PS
SNV SIMPATIC (ADRENERGIC)
rec. colinergici PS-LITICE directe
Noradrenalina şi adrenalina anticolinergice indirecte
• NA
- principalul neurotransmitator in terminatiile simpatice periferice
- secretată în condiţii de stres
- modificări tranzitorii
•A
- eliberata de medulosuprarenala
- reglează în mod constant
* frecvenţa cardiacă
* vasoconstricţia artere şi vene
* vasodilataţia în teritoriul muscular şi ficat

Mecanisme de autoreglare
• receptorii presinaptici alfa2
• stimularea prelungita  + Tyr-hidroxilaza  cresc depozitele presinaptice de catecolamine
• stimularea prelungita a receptorilor beta  desensibilizare (internalizare, scaderea densitatii receptorilor)

Dopamina
• neurotransmiţător adrenergic esenţial pentru funcţii SNC
- parkinson
- schizofrenie
- dependenţă

Răspunsul adrenergic
• creştere TA şi a debit cardiac
• creştere flux sg. cerebral, cardiac şi muşchi scheletici
• scădere flux sg. cutanat şi alte viscere
• creştere
- glicogen (pentru energie)
- activitate mentală
- putere musculară
- coagulare sânge
- frecvenţa respiratorie
- diametru pupilar
- transpiraţie

Receptori adrenergici
• receptori cuplati cu proteina G
• alfa şi beta
- alfa 1 (A, B, D)
- alfa 2 (A, B, C)
- beta 1

14
 - beta 2
- beta 3 (4)

Alfa 1
• receptori cuplaţi cu proteina Gq
- + PLC  IP3, DAG  intrarea ionilor de calciu în celule  contracţie musculară
- + fosfolipaza A2  derivati ai acidului arahidonic
• localizare efectele stimulării
- vase sangvine (NU inimă) - vasoconstricţie
- scaderea secretiei bronsice
- m.n. intestinali - relaxare (alfa2)
- genito-urinar - contracţie sfincter vezical
- ochi (clipire) - midriază (m. radiar iris)
- uter gravid = contracţii
- organe sexuale masculine
- contracţia capsulei splenice
- piloerecţie
- stimuleaza glicogenoliza, GNG
- inhiba secretia de insulina
• vasoconstricţie

Alfa 2
• localizare efectele stimulării
- terminaţii nervoase presinaptice - inhibă eliberarea de NA (autoreceptori)
- m.n. vasculari - vasoconstricţie
- celule beta pancreatice - inhibă secreţia de insulină
- plachetari extrasinaptici - agregare

Beta 1
• efectele stimulării
- stimulează toate funcţiile inimii
- secreţia de renină
• efecte la nivel cardiac
- creşte forţa de contracţie
- frecvenţa
- conducerea
- excitabilitatea

Beta 2
• localizare efectele stimulării
- bronhiole - bronhodilataţie
- vase sg. - vasodilataţie
- tract gastrointestinal - scădere tonus şi motilitate
- ficat - glicogenoliză
- vezica urinară - relaxare detrusor vezical
- uter gravid - relaxare uter

Efecte metabolice
• beta 2 • beta 3 (4)
- gluconeogeneza - lipoliza
- glicogenoliza
- cresc secretia insulina
Dopaminergici
• localizare efectele stimulării
- vase sg. rinichi, inimă şi alte organe - vasodilatatie

Medicamente adrenergice (simpatomimetice)

• stimulare receptori adrenergici (agonişti): directe
• indirecte (neurosimpatomimetice)

Simpatomimetice indirecte - mecanisme

• favorizează eliberarea mediatorului în fanta sinaptică
- efedrina, amfetamina
• împiedică recaptarea din fanta sinaptică
- cocaina, AD3C, SSRI, tramadol, pancuroniu

15
• împiedică metabolizarea mediatorului
- IMAO
- I COMT

Simpatomimetice: relatia structură efecte

• influenteaza:
- proprietăţi farmacodinamice
* selectivitatea pentru receptori
- proprietăţi farmacocinetice
* distribuţia  acţiuni/indicaţii diferite
* durata acţiunii

Simpatomimetice: structura
• nucleu feniletiaminic (1)
• catecolamine (2)
• non-catecolamine (3)

Structura principalelor catecolamine

• noradrenalina, adrenalina, dopamina, izoprenalina

Relaţia structură farmacodinamie - catecolamine

• adrenalina, noradrenalina, izoprenalina
• 2 grupari –OH
- permit fixarea pe receptorii alfa si beta
- determina efectele maximale alfa si beta adrenergice
- lipsa unei grupari –OH reduce efectele, mai ales pe cele beta (ex: fenilefrina)

Grupările –OH catecol

• necesare pentru efect maximal pe receptori alfa si beta
• fenilefrina are potenta mai mica decat adrenalina si efect predominant alfa

Substituenţi la carbonul beta

• grup –OH sau alt substituent
- usureaza fixarea pe receptorii adrenergici
- creste actiunile alfa şi beta

Radicali voluminosi la gruparea amino

• scad efectele alfa adrenergice
• accentueaza efectele beta adrenergice
- noradrenalina (1)
* alfa 1, beta 1
- adrenalina (2)
* alfa 1, beta 1, beta 2
- izoprenalina (3)
* beta 1, beta 2
- salbutamol (radical t-butil)
* beta 2, foarte slab beta 1
• poziţiile 3 şi 5 la compuşi cu substituenţi voluminoşi la gruparea amino: β2 selectivitate

Relaţia structură farmacodinamie - non-catecolamine

• amfetamina
- lipsa grupărilor –OH catecol  efect Smimetic indirecte
• efedrina
- lipsa grupărilor –OH catecol  efect Smimetic indirecte

16
 - efectul de tip direct conferit de –OH din pozitia beta

Relatia structura - farmacocinetica
• gruparea catecol  molecula polara
- catecolamine amine fenilice
* absorbţie digestiva minima * absorbite digestiv
* efecte centrale slabe * trec BHE – efecte stimulante psiho-motorii
• gruparea catecol  sensibilitate la COMT, sulfataza
- catecolamine amine fenilice
* sensibilitate la COMT, sulfataza * mai rezistente
- metabolizate rapid in intestin si ficat - metabolizate mai lent
- ineficace pe cale orala - active oral
- efect de durata scurta - efect prelungit

Influenţa structurii asupra metabolizării

• COMT
- specific structurii catecol
• MAO
- o grupare (ex. metil) la carbon alfa reduce afinitatea pentru MAO
- in prezenta unor grupari voluminoase la N terminal nu sunt degradate de MAO
- o noncatecolamina cu un grup metil la C alfa nu va fi metabolizată de COMT, MAO – durata efectului mult
prelungită

Farmacocinetica simpatomimeticelor
• catecolamine
medicament oral durata
adrenalina nu minute
noradrenalina nu minute
izoprenalina slab minute
dopamina nu minute
dobutamina nu minute
• non-catecolamine
medicament oral durata
amfetamina da ore
efedrina da ore
fenilefrina slab ore
albuterol, da ore
metaproterenol, terbutalina
oximetazolina da ore
xilometazolina
cocaina nu minute - ore

Efecte la nivel cardio-vascular

• alfa 1 - vasoconstricţie – efect vasopresor (vasoconstrictie a vaselor sg. care cresc TA)
• beta 1 – stimularea inimii
- creşterea forţei contracţie miocard
- creşterea vitezei de conducere
- creşterea excitabilităţii miocardului
- tahicardie
- creşte consumul de oxigen

Efecte la nivel pulmonar

• receptori beta2: bronhodilataţie
- astm
- BPOC
* adrenalina
* izoprenalina
* orciprenalina
* terbutalina
* fenoterol
* salbutamol
* salmeterol

In sarcină
• beta2 simpatomimetice pentru relaxare uterină (tocolitice)

17
 - salbutamol
- terbutalina
- fenoterol
- hexoprenalina
- ritodrin

Decongestionante nazale
• prin vasoconstricţie alfa1 mediată
- efedrina
- nafazolina (Rinofug)

Efecte adverse
• tahicardie
• hipertensiune
• aritmii
• SNC: excitaţie, convulsii
• greaţă, vărsături
• anorexie

Adrenalina
• medicament
- polară
* nu se administrează oral
- subcutanat, intramuscular, intravenos, inhalator
• indicaţii
- şoc anafilactic
- criza de astm
- stop cardiac
- local ca antihemoragic
- asociat la locul injectării anestezicelor locale
• în şoc anafilactic
- (IM) in vastus lateralis:
* adult: 0.5 mg IM (= 500 micrograms = 0.5 mL of 1:1000)
* copil IM:
>12: 500 mcg IM (0.5 mL) (300 micrograms (0.3 mL)
>6-12: 300 mcg IM (0.3 mL)
<6: 150 mcg IM (0.15 mL)
- IV în condiţii de spitalizare (ATI, urgenţă), diluţie 1:10 000
• reacţii adverse
- tahicardie
- aritmiii, palpitaţii
- convulsii
- nervozitate, agitaţie, anxietate

Efedrina/Pseudoefedrina
• simpatomimetic indirect
• eficace şi oral
• străbate bariera HE – are şi efecte SNC (înlăturarea oboselii, insomnie, anxietate)
• utilizare: decongestionant nazal
- frecvent în combinaţii
- tahifilaxie
• efecte adverse
- palpitaţii
- nervozitate, agitaţie, anxietate
- aritmiii
- convulsii
• interzise din 2007 de către FDA în suplimente alimentare (“Energy-Boosters”, suplimente de slăbit (Metabolife®) etc
• interzise de către organizaţii sportive
• contraindicaţii
- HTA severă
- boală cardiacă ischemică
• Nafazolina (Rinofug)

Noradrenalina
• NU are efecte beta2
• efecte beta1 slabe
18
• principalele efecte: alfa1
• vasoconstricţie
• NU e activă oral
• util: crize hipotensive, şoc
• creste tensiunea arteriala, dar creste mai putin consumul de oxigen al miocardului

Dopamina
• fara HO in pozitia beta
• slabe efecte pe rec adrenergici
• efecte:
- la doze mici: rec Dopa
* splahnic, renal si SNC
- doze mari: rec. beta1
- doze mai mari: si rec alfa
• indicatii: anumite tipuri de soc

Izoprenalina
• radical voluminos la gruparea –NH  efecte ??
• grupari oxidril  inactiv oral
• indicatii:
- astm bronsic
- pt. cresterea frecventei ventriculare
• efecte adverse
- cardiace
- tremor extremitati
- agitatie, anxietate

Simpatomimetice beta2 selective

• receptori beta2: bronhodilataţie
- astm
- BPOC
* terbutalina
* fenoterol
* salbutamol
* salmeterol

Smimetice substanţe de abuz

Amfetamina
• lipsa grupărilor –OH catecol  lipsa efect agonist
• efect simpatomimetic indirect, mecanisme complexe
• nu e metabolizata de COMT si MAO
• molecula nepolara  efecte intense SNC
• cresterea excitabilitatii, tremor
• inlaturarea senzatiei de oboseala si somn
• scaderea apetitului
• pe termen lung:
- epuizare psihica si fizica
- psihotoxicitate: anxietate, fenomene psihotice
- toxicomanie si dependenta
• fenomene adrenergice periferice
• dopaj, toxicomanie

Cocaina
• simpatomimetic indirect
• anestezic local

Agonişti receptori alfa2 presinaptici

• inhibitori simpatici la nivel central
• clonidina, moxonidina
Clonidina
• inhibă eliberarea de NA în fanta sinaptică
• scade tonusul simpatic periferic
• antihipertensiv

19
• efecte adverse
- xerostomie
- hTA ortostatica
- sedare
- fenomene de REBOUND

Simpatolitice
• directe
- alfa blocante
- betablocante
• indirecte (neurosimpatolitice)
• mecanisme
- antagonişti receptori adrenergici: directe
* alfa blocante
* betablocante
- indirecte (neurosimpatolitice)
• mecanisme indirecte (neurosimpatolitice)
- scad eliberarea mediatorului în fanta sinaptică
* guanetidina, bretilium
- epuizează depozitele, impiedica recaptarea precursorilor in vezicule
* rezerpina
- utilizate ca antiHTA

Alfa blocante
• tolazolina şi fentolamina
- blochează neselectiv alfa 1 şi alfa 2
- utilizare: feocromocitom
* diagnostic
* tratament TA din feocromocitom
* profilaxie cresteri TA intraoperator, asociere betablocante DUPA administrare de alfablocante
- reactii adverse: stimulare simpatica reflexa!
• prototip: prazosin
- blochează selectiv alfa 1
- utilizare
* hipertensiune
- R.A. ripotensiune ortostatică, ameţeli, palpitaţii, uscăciunea gurii, lipsa de energie, fatigabilitate
• terazosin
- adenom de prostată

Betablocante - farmacocinetica
• liposolubilItate mare liposolubilitate redusa
- propranolol - atenolol
- metoprolol - nadolol
• metabolizare intensa la I pasaj hepatic 
- doza!!
- prudenta in boli hepatice - prudenta in boli renale
• strabat usor BHE • nu strabat  avantaj la vârstnici

Betablocante - efecte
• cord – deprima functiile
• vase
- vasoconstrictie in afectiuni vasculospastice
• renal: scad secretia de renina
• bronhii: agraveaza astm, BPOC
• SNC (cele liposolubile)
• ocular: scad tensiunea intraoculara

Betablocante - indicaţii
• antihipertensive – prin ce efecte?
• antianginoase
• antiaritmice
- exclusiv ca antiaritmice: esmolol, sotalol
• unele in insuficienta cardiaca compensata!

20
 - ex. carvedilol
• altele:
- glaucom
- anxietate

Ca antianginoase

Betablocante
• beta blocante selective?
- atenolol
- metoprolol
- acebutolol

Betablocante cu activitate simpatomimetica intrinseca (ASI)

• pindolol, acebutolol
• protejeaza cordul fata de actiunea catecolaminelor endogene, DAR au
• efect de tip agonist partial
• bradicardie de mai mica intensitate - avantaj la pacientii cu bradicardie

Betablocante cu efect chinidinic de membrana

• propranolol, acebutolol
• independent de efectul betablocant
• teoretic util in efectul antiaritmic

• propranolol
- doze
* intravenos 5-10 mg
* oral 80-320 mg/zi
• carvedilol – particularitati
- si alfa1 blocant
- efecte asupra NO
• nebivolol - efecte asupra NO ----
• labetalol
- si alfa blocant

Betablocante – efecte adverse

• agravare astm
• agravare afecţiuni vasculo-spastice
• bradicardie, BAV
• hipotensiune arterială
• scăderea funcţiei de pompă a inimii
• prudenţă în diabet
• senzaţie de oboseală
• fenomene depresive
• fenomene de rebound!!

21
MEDICAŢIA SISTEMULUI NERVOS VEGETATIV PARASIMPATIC – SISTEMUL COLINERGIC

Răspunsul organismului
• dilatare vase sg. cutanate
• bradicardie
• creşterea secreţiilor digestive, salivare
• constricţie m.n. bronhii
• contracţie m.n. vezica urinară

Neurotransmiţători
• acetilcolina
• receptori colinergici
- nicotinici: gg. motori şi muşchi scheletici
- muscarinici: organe interne, cardiovascular, respirator,
GI şi GU

Ach
• sintetizata de acetilcolintransferaza (CAT)
• captata in vezicule de depozit
• efectul se incheie prin
- difuziune
- metabolizare rapida
* acetilcolinesteraza
* pseudocolinesteraza
• sintetizată în terminaţiile nervoase presinaptice din colină (captată din exterior prin transport activ) şi acid acetic
(furnizat de acetil CoA de origine mitocondrială)
• eliberarea Ach în fanta sinaptică este dependentă de Ca2+ intracelular

Receptori muscarinici
• efecte similare muscarinei - alcaloid din ciuperca otrăvitoare Amanita muscaria
• receptori cuplaţi cu proteine G
• în toate organele ţintă ale PS cu exc. inimii
• răspuns: Amanita muscaria L.ex Fries
- stimulează m.n.
- stimulează secreţia glandulară
• cel putin 5 tipuri: M1-5
- M1, 3, 5 – cuplati cu p Gs
22
 - M2, 4 – cuplati cu p Gi
- acelasi tip se poate cupla cu mai multe proteine (Gq)
- M2 – crestere curent de K, efecte inhibitorii
• la nivelul inimii: M2
• receptori M1, 3 - efecte stimulatorii
• endoteliu: receptori extrasinaptici M3
- eNOS = nitric oxid sintetaza
- NO  mecanism GMP dependent  vasodilatatie

Receptorii nicotinici
• efecte similare nicotinei - alcaloid din tabac (Nicotiana tabacum)
• receptori cuplaţi cu canale ionice
• la nivelul plăcii motorii NM
• la nivelul gg. vegetativi (simpatici şi parasimpatici) NN
• la nivelul celulelor medulosuprarenale şi la nivelul SNC

Pentru actionarea unui receptor N sunt necesare simultan 2 molecule de Ach:

• fixarea  deschidere canal de sodiu

Substanţe cu acţiune pe receptorii colinergici

• receptor agonişti antagonişti
-M parasimpatomimetice parasimpatolitice
- NN nicotinice ganglioplegice
- NM curarizante depolarizante curarizante antidepolarizante

Parasimpatomimetice
• reproduc efectele stimulării parasimpaticului
• directe
- agonişti receptori M
• indirecte
- anticolinesterazice

SNV parasimpatic
• “rest and digest”
• economisire a energiei
• refacere
• scăderea frecvenţei cardiace

Efecte de tip muscarinic

• tub digestiv – stimulante:
- creştere secreţii digestive, salivare
- stimulare tranzit
- relaxare sfinctere
• constricţie m.n. bronhii
• contracţie m.n. vezica urinară
• inima: efecte deprimante
• dilatare vase sg. cutanate
• ochi:
- contr. m. circular - mioza
- contr. m. ciliar
- scaderea p .i.o

Parasimpatomimetice directe
• acetilcolina
• alţi esteri ai colinei (compuşi de sinteză)
- metacolina
- carbacol
- betanecol
• alcaloizi naturali
- pilocarpina – singurul utilizat terapeutic
- muscarina
- arecolina

23
Acetilcolina
• structura cuaternara de amoniu
• doze mici: efecte de tip muscarinic
• doze mari (după atropinizare prealabilă): determină efecte de tip nicotinic
• nu se foloseşte ca medicament

Pilocarpina
• alcaloid natural
• rezistenti la colinesteraze  durata mai lunga a efectului
• caracter nepolar
- absorbtie digestiva
- distributie mai larga in tesuturi  toxicitate mai mare decat esterii colinei
- efecte SNC - SRAA, “reacţie de trezire”
• poate stimula şi receptori N
• creşte intens secreţia gld. sudoripare
• utilizată:
- glaucom cu unghi deschis – local – I alegere în formele uşoare
- xerostomie (postradioterapie)

Parasimpatomimetice directe
• utilitate
- atonii, hipotonii vezicale
- postoperator – ileus paralitic
- glaucom (pilocarpina)
- afecţiuni vasculo-spastice
- intoxicaţii cu beladonă

Efecte adverse parasimpatomimetice

• hipersalivaţie
• tonus muscular crescut
• urinat frecvent
• bronhoconstricţie
• bradicardie

Muscarina
• izolata initial din Amanita muscaria
• muscarina - in concentratii foarte mici, netoxice
• toxicitate SNC
• toxicitatea ciupercilor Amanita nu poate fi antagonizata cu atropina
Amanita phalloides (faloidina)

Toxicitate de tip muscarinic

• Inocybe, Clitocybe
- in 30-60 min. de la ingestie:
* hipersalivatie, hiperlacrimatie
* greturi, varsaturi, colici, diaree
* tulburari de vedere
* bronhispasm
* bradicardie, hTA, soc
- tratament: antimuscarinic

Parasimpatomimetice indirecte
• anticolinesterazice

Acetilcolinesteraza (AchE)
• degradeaza Ach – 2 etape (150 microsecunde):
I. Formare colina + acetil-AchE

24
 II. Desfacere acetil-AchE si reactivarea enzimei

Anticolinesteraze reversibile
• formeaza carbamil-AchE, desfacere dupa 2-6 ore
- fizostigmina – local, glaucom
- neostigmina (miostin)
* miastenia gravis (atc anti rec N) – efecte N
* atonii digestive, urinare (postoperator)
* intoxicaţie curarizante antidepolarizante
* muscatura de cobra (veninul are toxine de tip curara)

Efecte adverse si contraindicatii neostigmina

• bronhospasm
• cresterea secretiei bronsice
• bradicardie
• scaderea vitezei de conducere AV
• in miastenia gravis sau ca decurarizant – asocierea cu atropina

Anticolinesteraze reversibile
• donezepil
• rivastigmina
• galantamina
• tacrin
• tratament paliativ in boala Alzheimer (degradare neuroni colinergici)

Anticolinesteraze ireversibile
• COF – formare dialchilfosforil AchE – pentru desfacere – sute de ore
• refacerea presupune sinteza de noi enzime
• oxime: obidoxima, pralidoxima - reactivatori

Anticolinesteraze ireversibile
• COF – insecticide
- malation
- paration
• gaze de luptă
- sarin
- tabun
- soman

Atropina (Hiosciamina)
• Atropa belladona (mătrăgună)
• Hyoscyamus niger (măselariţă)
• Datura stramonium (Iaur)
- fam. Solanaceae
• indicaţii:
- preanestezie
* scade secreţiile bronşice
* diminuă reflexele vagale cardioinhibitorii
* stimulează respiraţia
- intoxicaţii cu COF, muscarină
- bradicardie sau BAV
- colici – de ce?
- afecţiuni digestive - ?
- oftalmologie – ex. F.O.
• efecte adverse: contraindicaţii:
- uscaciunea gurii
- constipatie - ileus paralitic
- fotofobie – midriază - glaucom
- tulburari de vedere
- tenesme vezicale
- retentie de urina - adenom de prostată
- tahicardie - tahicardie, hipertiroidism
- SNC – rar la doze uzuale: confuzie, dezorientare - femei care alăptează
• intoxicatie acută
- simptome consecutive blocării parasimpatice:
* tahicardie
25
 * midriază
* hipertensiune
* piele uscată congestivă şi caldă
- la copii poate mima o boală eruptivă ­ cu febră mare şi simptome nervos centrale:
* nelinişte
* excitaţie psihomotorie
* delir
- moartea poate surveni prin paralizia respiraţiei
- doza letală la adult este de 80 - 130 mg
- tratament
* spălături gastrice in cazul administrarii orale a toxicului
* administrarea de pilocarpină sau neostigmină ca antidot
* respiraţie artificială
* împachetări umede

Scopolamina
• parasimpatolitic asemanator atropinei
• pătrundere mai bună SNC
• sedativ psihomotor – scăderea voinţei, afectarea memoriei
• antivomitiv marcat

Parasimpatolitice pentru utilizare oftalmică

• homatropina
• tropicamida

Substanţe ganglionare
• agonişti receptori N ganglionari: nicotina
• antagonişti receptori N ganglionari: ganglioplegice – trimetafan

Curarizante
• curara - Condodendrum tomentosum
• paralizia musculaturii striate
• agonişti receptori N placa motorie: curarizante depolarizante
- suxametoniu
• antagonişti receptori N placa motorie: curarizante antidepolarizante
- tubocurarina
- pancuroniu (Pavulon)

Curarizante antidepolarizante
• antagonisti rec NM
• uneori si NN  hTA
• eliberare His  bronhospasm, hTA, eruptii
• structura cuaternara de amoniu  nu se abs. dig.
• efect instalat in 5-6 minute, durata 30-60 min
• antagonizate prin cresterea Ach in fanta  ??

Succinil colina (suxametoniu)

• 2 molecule de Ach
• metabolizat rapid in sange de pseudocolinesteraza
- deficit de enzima  apnee toxica
• 1. depolarizare  fasciculatii musculare
• 2. nu se produce repolarizare  paralizie
• efect instalat rapid, durata max. 10 minute
• utilizat de obicei pentru manevre scurte (IOT)
• reactii adverse
- hiperpotasemie
- apnee toxica
- hipertemie maligna
• antagonizare efect?

26
MEDICAŢIA SNC

• hipnotice, sedative, tranchilizante

• medicaţia antiepileptică
• medicaţia miorelaxantă
• medicaţia antiparkinsoniană
• medicaţia antipsihotică
• antidepresive
• stimulante psiho-motorii
• anestezice locale, anestezice generale

Hipnotice. Sedative. Tranchilizante

• efect hipnotic
- inducere, producere, sau prelungire a somnului
• efect sedativ
- deprimare psihomotorie cu linistire, micsorarea performantelor, uneori somnolenta
• efect tranchilizant (anxiolitic)
- atenuare a starii de anxietate

Barbiturice
• derivati ai acidului barbituric
• introduse în 1903

Barbiturice - clasificare
• actiune de foarte scurta durata
- ex. tiopental
- intra in actiune in 10-20 secunde, efectul dureaza 20-30 minute
- utilizate in anesteziologie
• durata scurta de actiune (aproximativ 2 ore)
- ex: pentobarbital
- hipnotice pentru inducerea somnului
• durata intermediara de actiune (3-5 ore)
- amobarbital
- utilizate ca hipnotice
• durata lunga de actiune (mai mare de 6 ore)
- fenobarbital
27
 - utilizate ca hipnotice, sedative, sau antiepileptice
Compus barbituic (DCI) Durata somnului (ore)
Fenobarbital >8
Amobarbital 3-6
Ciclobarbital <2
Tiopental 15-20 min

Efecte farmacologice
• deprimarea SNC - nespecifică
• in functie de doza:
- sedativ, hipnotic sau anestezic general
• modifica stadiile somnului fiziologic
• NU au actiune analgezica
• unele barbiturice (ex. fenobarbital) - proprietati anticonvulsivante
• la doze terapeutice, in conditii fiziologice, respiratia si circulatia nu sunt influentate semnificativ
• depresia respiratorie sau circulatorie:
- in boli pulmonare obstructive
- in boli cardio-vasculare
- la administrarea intravenoasa
• majoritatea - inductoare asupra enzimelor microzomiale si a altor enzime hepatice → consecinte:
- autoinductie → toleranta
- sporesc metabolizarea altor medicamente
- glucuronil-transferaza → ictere cu bilirubina neconjugata
- ALA-sintetaza → contraindicate in porfirie

Mecanism de acţiune
• deprimare SNC nespecifica
• faciliteaza si prelungesc efectele inhibitoare centrale ale GABA
• GABA, benzodiazepinele si barbituricele - locusuri diferite de legare pe rec. GABA
• faciliteaza si prelungesc efectele inhibitoare centrale ale GABA
- modificari conformationale  favorizeaza starea deschisa a canalelor de Cl  hiperpolarizare  inhibitie
• scad efectele depolarizante ale glutamatului
• la doze mari:
- activeaza direct canalele de clor
- actiune GABA ergica directa

Farmacocinetica
• absorbţie bună dupa administrare orala
• cele cu durata foarte scurta de actiune: foarte liposolubile
- incetarea efectului - redistributie tisulara
• epurare prin metabolizare in ficat, in proportii variabile
• barbituricele sau metaboliţii lor sunt eliminate renal
- IR: risc de depresie severa SNC si cardio-vasculara
• alcalinizarea urinii grăbeşte eliminarea renala a barbituricelor (ex: fenobarbital)
• trec uşor în sângele fetal şi în laptele matern

Indicaţii terapeutice
• ca sedative sau hipnotice – dezavantaje:
- modificare marcata a somnului fiziologic → sedare reziduala, tulburari de somn dupa administrare indelungata
- toleranţă (riscul de dezvoltare rapida a tolerantei)
- dependenţă fizică – sindrom de abstinenta
- cauza de interactiuni medicamentoase datorita actiunii inductoare enzimatic
• ca anticonvulsivante
- in epilepsie sau in alte stari convulsivante
- “coma barbiturică indusă” - stări convulsivante care nu pot fi controlate
• tiobarbituricele cu durata foarte scurta de actiune – utile in inducerea anesteziei generale
• in hiperbilirubinemii cu bilirubina neconjugata (fenobarbital)

Reactii adverse
• SNC
- sedare reziduala
- scurtarea fazelor de somn rapid → la intreruperea medicatiei:
* insomnie, somn neodihnitor cu cosmaruri
* tulburari psihice
* incapacitate de a se adapta stresului cotidian
28
 - ameţeală, depresie, letargie, comă
- ataxie
• agitatie psihomotorie (la batrani)
• reactii alergice cutanate, mai rar hepatice
• declansare crize severe la pacienti cu porfirie → contraindicatie absoluta
• potenteaza efectul altor deprimante centrale → NU se asociaza cu alcool
• toleranta – dupa 1-2 saptamani de administrare
• dependenta fizica si psihica

Sindrom de abstinenţă barbiturice

• tremor sever, agitatie, insomnie
• in cazuri severe: convulsii, delir, halucinatii

Toxicitatea acută barbiturice

• de obicei la doze de aproximativ 20 de ori mai mari decat cele terapeutice
• somn anestezic superficial  coma cu deprimare respiratorie si circulatorie, insuficienta renala
• tratamentul intoxicatiei acute:
- spalatura gastrica
- manitol, alcalinizante (perfuzie i.v.)
- respiratie asistata

Interacţiuni medicamentoase
• prin efect aditiv
- cu alte deprimante SNC
• inducţie enzimatică
- scad efectul anticoagulantelor orale

Contraindicaţii
• alergii specifice • insuficienţă hepatică sau renală avansate • porfirie hepatică

Benzodiazepine
• profil favorabil eficacitate-siguranţă
• categoria cea mai frecvent prescrisă de hipnotice-sedative
• principala clasa de anxiolitice

Drugs useful in the treatment of anxiety disorders

Generic names Trade name Half-life (hrs) Dosage (mg/day)
Long-acting benzodiazepines
Diazepam Valium 20-80 2-60
Chlordiazepoxide Librium 24-48 15-100
Clorazepate Tranxene 100 7.5-60
Estazolam ProSom 10-24 0.5-2.0
Prazepam Centrax 100 20-60
Quazepam Doral 30-100 7.5-15
Halazepam Paxipam 15-100 20-160
Clonazepam* Klonopin 34 1.5-20
Flurazepam+ Dalmane 100 15-30
Short-acting benzodiazepines
Oxazepam Serax 8 30-120
Lorazepam Ativan 15 2-6
Alprazolam Xanax 12 0.5-6
Temazepam+ Restoril 11 15-30
Triazolam+ Halcion 2 0.125-0.5
Midazolam# Versed 2 2-4
Non-benzodiazepine sedative/hypnotics
Buspirone (BuSpar) Serotonin 1a agonist * marketed as an anti-convulsant
Zolpidem (Ambien) binds to benzodiazepine receptor +marketed as a hypnotic
Meprobamate (Miltown) #parenteral only
Chloral hydrate (Noctec)
Statement from the British Committee for the Review of Medicines
“All benzodiazepines are efficacious in the short-term treatment of anxiety and insomnia. There is no evidence which
can justify the particular use of any particular benzodiazepine in either anxiety or insomnia. The usual division of
benzodiazepines into rigid treatment categories of antianxiety agents and hypnotics does not appear to be based on
the known pharmacological or clinical properties of this group of compounds.”
Caveat – different benzodiazepines have additional actions (i.e., muscle relaxants, anticonvulsants, anesthetics) and
different half-lives.
29
Benzodiazepine
• majoritatea sunt larg utilizate ca tranchilizante
• cateva sunt folosite ca hipnotice, in functie de
- raportul intre intensitatea efectului antianxios si a celui sedativ-hipnotic
(subunitar)
- durata actiunii (mai scurtă)
- ex: nitrazepam, flunitrazepam, triazolam

Efecte farmacologice
• raport tranchilizant/sedativ hipnotic – supraunitar pentru majoritatea
membrilor
• relaxare musculara si deprimarea transmisiei neuromusculare la doze mari
• anticonvulsivant
- ex. diazepam, clonazepam
• potenteaza efectul altor deprimante centrale
• NU sunt inductoare enzimatice  mai puţine interacţiuni cu alte medicamente, comparativ cu barbituricele

Mecanism de actiune
• se leaga specific de receptori membranari GABA A pe subunitatea alfa  modificari conformationale  faciliteaza
deschidere canale Cl (cresc frecventa deschiderii) hiperpolarizare  inhibiţie
• deprimare SNC mai selectivă decat cea a barbituricelor
• NU scurtează durata fazei de somn rapid (REM) în aceeaşi măsură ca barbituricele

Liganzi pe locusul de legare al BZD de pe receptorii GABA

• agonişti
- benzodiazepine
• antagonists
- derivati de benzodiazepine flumazemil
• agonsti inversi
- β-carboline

Farmacocinetica
• absorbtie buna - orala
• difuzeaza bine in creier, incheierea efectului se face prin redistributie tisulara
• trec bariera placentara si in laptele matern
• metabolizare hepatică
- initial: oxidare microzomiala cu formare de metaboliti activi
- apoi: glucuronoconjugare cu formare de compusi inactivi
- unele (oxazepam, lorazepam) sunt metabolizate direct prin glucuronoconjugare → de preferat la varstnici si in
afectiuni hepatice
• durata mare a efectului explicată prin:
- metaboliţii activi
- intrarea in circuitul entero-hepatic

30
Indicaţii terapeutice
• ca anxiolitice
• ca sedative-hipnotice
- avantaje:
* efect anxiolitic la doze la care sedarea este minima
* indice terapeutic relativ mare
* efect durabil
* lipsa interactiunilor medicamentoase semnificative prin inductie enzimatica
* scăderea mai redusă a duratei REM
** reduce excessive sensory stimulation, inducing sleep
** in nevroze anxioase, in stari de agitatie
• in pregatire preanestezica
• in stari convulsive
• tratamentul sindromului de abstinenţă la alcool

Efecte adverse
• sedare
• amnezie anterograda → dificultati la invatare
• toleranta si dependenta dupa administrare indelungata
• depresia respiratorie – redusă comparativ cu barbiturice
• indoxicatia acuta – rar, deprimare centrala moderata, mai putin severa decat in cazul barbituricelor, cu amnezie

Contraindicaţii
• miastenia gravis (efect miorelaxant)
• asocierea cu alcool

Alte hipnotice (nonbarbiturice, nonbenzodiazepinice)

• zolpidem (Stilnox)
- FARA efecte: anxiolitic, anticonvulsivant, miorelaxant
- mecanism GABA, mai selectiv
- risc de dependenta mai mic
• zopiclona (Imovane)
- efecte asemanatoare BZD
- efecte: hipnotic, sedativ, anxiolitic, anticonvulsivant, miorelaxant
- mecanism GABA, mai selectiv
- risc de dependenta mai mic
- gust amar, metalic

Alte anxiolitice
• buspirona
- mecanism complet diferit de BZD
- blocheaza rec Ser 5HT1A
- NU are efecte anticonvulsivante
- nu produce dependenta
- slab sedativ
- efectul se instaleaza dupa aprox 1 sapt.
- NU are efect aditiv cu sedativele
- initial studiat ca antipsihotic
31
Medicaţia antiepileptică
Antiepileptice
• substante anticonvulsivante capabile sa impiedice specific crizele de epilepsie
- in doze terapeutice
• pot fi eficace si faţă de alte tipuri de convulsii
• antiepileptic – anticonvulsivant ?
- există convulsii înafara epilepsiei şi crize epileptice fără convulsii

Epilepsie – entităţi clinice

• crize partiale
• crize generalizate
- crize majore tipice
* generalizate tonico-clonice, grand-mal, marele rau epileptic
- crize minore
* petit-mal, micul rau epileptic, absente generalizate
- crize mioclonice
- crize akinetice (atonii)
- starea de rau epileptic (status epilepticus)
* episoade subintrante de mare rau
* lipsa de oxigen poate produce leziuni cerebrale şi deces
** tonic – body becomes rigid, lasts a minute or less
clonic – initiated with muscle jerks, and may be accompanied by shallow breathing, loss of bladder control, and
excess salivation
ABSENTE: interruption of activities by blank stare, rotating eyes, uncontrolled facial movements, rapid eye
blinking, and/or jerking of an arm or leg
no generalized convulsions
usually lasts 30 seconds or less
many times it progresses to tonic-clonic as the patient gets older

Medicaţia antiepileptică
• actioneaza simptomatic
• impiedica descarcarea neuronilor patologici din focarul epileptogen si difuzarea excitatiei inafara acestuia

Obiectivul medicaţiei antiepileptice

• împiedicarea apariţiei crizelor
• oprirea crizei
• scăderea frecvenţei crizelor
• împiedicarea extinderii excitaţiei de la focarul epileptogen către restul creierului

Mecanisme de acţiune
• blocare transmitere impuls nervos
- blocare canale de sodiu
* fenitoina, carbamazepina
- blocare canale de calciu de tip T
* etosuximida
• favorizarea fenomenelor de inhibiţie – GABA
- barbiturice
- benzodiazepine
- vigabatrina
- gabapentina
- pregabalin
• diminuarea fenomenelor de excitaţie – scăderea activităţii aminoacizilor excitatori (acid glutamic)/transmiterii
glutamatergice
- lamotrigina

Grupe terapeutice antiepileptice

• eficace in crize majore tipice si majoritatea celorlalte forme, cu exceptia crizelor minore
- fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, primidona
• eficace indeosebi in crizele minore (dependente de canalele de calciu de tip T din talamus), dar uneori si in crizele
mioclonice:
- etosuximida
• eficace indeosebi in crizele minore, dar si in majoritatea celorlalte forme:
32
 - acid valproic, lamotrigină
• eficace indeosebi in crizele mioclonice, dar activ si in alte forme:
- clonazepam
• eficace in special in starea de rau epileptic:
- diazepam, clonazepam
• convulsii înafara epilepsiei:
- fenobarbital

Reacţii adverse antiepileptice

• sedarea – mai important pentru barbiturice şi benzodiazepine, uneori cu afectarea funcţiilor cognitive
** sedarea mai mare la cele care act prin GABA
• nistagmus, diplopie, ataxie
• digestive
• cutanate
• teratogene
• prin efectul inductor enzimatic (barbiturice, fenitoine), în tratament cronic:
- anemie megaloblastică prin deficit de acid folic
- osteoporoză prin deficit de vitamina D
- fenomene hemoragice prin deficit de vitamina K

Fenitoină (difenilhidantoina)
• mecanism
- inactivarea canalelor de sodiu
• Fcinetica: metabolizare dupa cinetica intermediară!
• efecte farmacologice:
- inductor enzimatic
- anticonvulsivant
- antiaritmic
• indicaţii ca antiepileptic
- criza de mare rau epileptic, convulsii tonico-clonice
- crizele focale, in special cele jacksoniene
• poate fi eficace în tratamentul unor dureri nevralgice
• reacţii adverse
- comune antiepilepticelor:
* greata, voma, ameteli, ataxie
* nistagmus, vertij, diplopie, mişcări involuntare (coreiforme)
* nevrite
* dupa administrare indelungata hipovitaminoza datorita cresterii metabolizarii unor vitamine prin inductie
enzimatica
- specific:
* hipertrofie gingivala, eruptii cutanate, acnee, hirsutism

Fenobarbital
• principalul barbituric utilizat ca antiepileptic, deoarece are proprietati antiepileptice si anticonvulsivante la doze
relativ mici, care nu deprima marcat SNC
• indicatii ca anticonvulsivant – spectru larg de acţiune, dar este utilizat limitat în tratamentul pe termen lung ca
urmare a efectelor adverse
• eficace în:
- criza de mare rau epileptic, convulsii tonico-clonice
- crizele focale
- alte forme de epilepsie – posibil si in crize minore (care pot fi agravate de fenitoina)
- convulsii neepileptice
• în timp se dezvoltă toleranţa faţă de efectul sedativ, dar nu şi faţă de cel anticonvulsivant

Primidona
• analog al fenobarbitalului
• se transformă în fenobarbital prin metabolizare
• eficace in toate formele de epilepsie, cu exceptia crizelor minore
• efecte farmacologice similare fenobarbitalului + blocare canale de sodiu

Carbamazepina
• inactivare a canalelor de sodiu
• indicatii:
- ca anticonvulsivant:
* crize majore (convulsii tonico-clonice şi marele rău epileptic) si in cele partiale
* NU este eficace, chiar poate agrava micul rău epileptic!
33
 - posibil eficace in nevralgiile de trigemen si glosofaringian, sau în durerile tabetice (tabes – afectare neurologică în
sifilisul tardiv)
- ca timostabilizator (stabilizator al dispozitiei)
• reactii adverse
- deprimare psiho-motorie, potentarea bauturilor alcoolice
- iritatie gastrica
- actiuni de tip anticolinergic (uscaciunea gurii, tulburari de vedere)
- anemie aplastică, agranulocitoză
- reacţii alergice cutanate
- inductor enzimatic
• contraindicatii
- bloc atrio-ventricular
- afectiuni hepatice severe
- primele trei luni de sarcina
• tratamentul se face cu monitorizare sangvină

Acidul valproic
• mecanism:
- blocheaza canalele de calciu de tip T
- inactiveza canalele de sodiu
- in doze mari, creste cantitatea de GABA la nivelul SNC
• eficace in toate tipurile de epilepsie, prima alegere la pacientii care asociaza crize minore si majore
• timostabilizator (stabilizator al dispozitiei) în tulburările afective
** manie, psihoză maniaco-depresivă
• reactii adverse
- nespecifice: greata, voma, ameteli
- specifice: hepatotoxicitate, tremor, alopecie
- toxicitatea hepatică poate duce la insuficiență hepatică și
pancreatită acută
• tratamentul se face cu monitorizarea funcției hepatice, la 6 luni
• acid valproic, divalproat (Depakine)
- se ia cu apă, NU cu băuturi carbo-gazoase
- aspirina administrată concomitent poate creste
concentratia de acid valproic in sânge
** aspirina deplaseaza de pe proteine valproatul, creste concentratia valproat
apa minerala elibereaza substanta activa care e iritanta si cu gust neplacut

Topiramat
• asociat cu deficite cognitive
• se recomandă consumul de lichide pentru scăderea riscului de litiază renală

Gabapentin
• de rezervă ca antiepileptic
• în durerile neuropatice
• ca miorelaxant în situaţii asociate cu spasm al musculaturii striate
• absorbţia după administrare orală – proces saturabil  risc redus de supradozare

Medicaţia miorelaxantă
• relaxează musculatura scheletică contractată spastic
• ameliorează durerea rezultată prin spasm al musculaturii scheletice
• utilizate pentru tratarea
- afecţiunilor musculo-scheletice acute dureroase
- spasticităţii musculare asociate sclerozei multiple, paraliziei cerebrale, AVC, leziunilor măduvei spinării, sau altor
afecţiuni neurologice
• de obicei utilizate asociat fizioterapiei
• cu mecanism central - majoritatea
• cu acţiune directă
- pe musculatura striată
- similare GABA
• efecte secundare – legate de accentuarea efectelor deprimante la nivel SNC sau la nivelul musculaturii striate:
- euforie
- ameţeli
- stare de somnolenţă
- fatigabilitate
- slăbiciune musculară
34
Miorelaxante cu mecanism central
• majoritatea medicamentelelor sedativ-hipnotice şi anxiolitice au efect miorelaxant
• benzodiazepine: ex. Diazepam
- efect miorelaxant la doze mai mici decât cele necesare pentru efect sedativ
- nespecific pe toate tipurile de receptori benzodiazepinici (GABA)
- sedarea poate constitui un dezavantaj
• Clonazepam - indicat în spasme nocturne
• baclofen
- agonist selectiv pe receptorii GABA-B
- miorelaxant intens
- efect analgezic prin substanţa P util în leziunile de cauză vertebrală
- util în spasticitatea din scleroza multiplă
- efecte adverse: deprimare SRAA
* sedare, somnolenţă, confuzie, slăbiciune
- tratamentul nu se întrerupe brusc
• tizanidina
- miorelaxant prin mecanism central
- agonist pe receptorii alfa2 adrenergici
- eficacitate similară cu diazepamul şi baclofenul, dar mai bine suportat
- efecte adverse: ameţeală, uscăciunea gurii
- necesar monitorizare a funcţiilor hepatice
• gabapentina
- potenţează efectul GABA
- utilizat şi în durerile neuropatice
- efecte secundare: fatigabilitate, capacitate redusă de concentrare, somnolenţă şi afectarea echilibrului
• tolperisona (Mydocalm)
• clorzoxazona

Miorelaxante prin mecanism periferic - dantrolen

• împiedică eliberarea Ca din depozite intracelulare la nivelul f.m.s şi cuplarea excitaţiei cu contracţia
• efect miorelaxant foarte intens, nu depinde de mecanismul de producere a contracturii
• util:
- contracturi ale m.s. de cauză vertebrală, dar şi în cele de cauză cerebrală
- hipertermie malignă
* indusă de suxametoniu, anestezice generale, implică eliberare de Ca în exces din fibra musculară
• medicament de rezervă

MEDICAŢIA SNC

Medicaţia antipsihotică

Antipsihotice - istoric
• “The causes of dementia praecox are at the present time still wrapped in
impenetrable darkness” (Kraepelin E. Dementia Praecox and Paraphrenia. Livingstone, Edinburg, 1919)
• tratamente: coma insulinica, lobotomie, electrosoc

Schizofrenia
• „cauzele dementei precox sunt în prezent ascunse într-un întuneric impenetrabil”
(Kraepelin E. Dementia Praecox and Paraphrenia. Livingstone, Edinburg, 1919);
Emil Kraepelin (1856-1926)

Pharmacological evidence supporting a role of DA in the positive aspects of schizophrenia

• increasing dopamine worsens psychosis
- high doses of amphetamine or cocaine can lead to a paranoid psychosis
- amphetamine will exacerbate an existing schizophrenic state
35
• decreasing dopamine ameliorates psychosis
• there is enhanced amphetamine-induced DA release in schizophrenia

Alti receptori
• serotoninergici
- 5HT2A
* blocati de antipsihoticele atipice
* posibila explicatie a efectelor EP mai reduse ale atipicelor
- 5HT1A – efect antidepresiv
- 5HT2C – anxietate
• muscarinici
• adrenergici (alfa)
• histaminergici

Sindromul neuroleptic
1. Sedarea
• difera calitativ de cea produsa de sedative-tranchilizante
2. Efect antipsihotic
3. Deprimarea SNV
** – de diminuare a unor manifestari psihotice (halucinatii, delir, autism, etc)
• efect blocant alfa adrenergic periferic si simpatic central
- hipotensiune ortostatica, congestie nazala, intarzierea ejacularii
• efecte anticolinergice periferice sau centrale
- uscaciunea gurii, cicloplegie cu tulburari de vedere, constipatie, mictiune dificila, tahicardie
• deprimarea unor formatiuni vegetative centrale
- antivomitiv, hipotermie
4. Influentarea activitatii endocrine
• cresterea secretiei de prolactina
- angorjarea sanilor, ginecomastie, galactoree, oligomenoree
• diminuarea secretiei de STH
• deprimarea functiei suprarenalei in conditii de stress
• stimularea secretiei de vasopresina
5. Influentarea activitatii extrapiramidale
• fenomene parkinsoniene
- rigiditate, bradikinezie, tremor, facies imobil
• acatisie
• reactii distonice acute – spasme tonice
• diskinezii tardive
- dupa tratament indelungat, frecvent ireversibile
6. Sindrom neuroleptic malign (SNM)
• rigiditate musculara, hipertermie, sudoratie profunda si deshidratare, stare confuziva – impune oprirea imediata a
medicatiei
** acatisie – neliniste si agitatie motorie, cu tendinta de a misca in permanenta picioarele
reactii distonice acute – spasme tonice: protruzia limbii, grimase faciale, crize oculogire, torticolis, etc.

Parkinsonism

Distonii acute
• blefarospasm
• torticolis
• crize oculogire
• opistotonus
• laringospasm

Diskinezii tardive
• mişcări coreo-atetozice
• clasic: mişcări orale, bucale, linguale, de mestecare

Antipsihotice generatia I
• fenotiazine
- cu catena alifatica: clorpromazina si levomepromazina
* sedative, potenta mica
* efect alfablocant pronuntat  hTA ortostatica
- cu nucleu piperidinic: tioridazina
* sedative, potenta medie
* efect anxiolitic
36
 - cu nucleu piperazinic: trifluoperazina si flufenazina
* de tip incisiv, potenta mare
* efecte EP marcate
• tioxantene
- cu catena alifatica: clorprotixen
* efecte similare clorpromazinei
- cu nucleu piperazinica: clopentixol si flupentixol
* incisive, potenta mare
* posibil si efect sedativ
* flupentixol – si efecte anxiolitice; forme retard
• butirofenone: haloperidol
- incisiv, potenta mare
- efecte EP frecvent

Antipsihotice generatia a2a (atipice)

• marta
- raport supraunitar blocare 5HT2A/D2
- frecventa mult mai redusa efecte EP
- efecte adverse de tip metabolic
- prelungire QT
- modificari EEG
• risperidona
• ziprasidona
• olanzapina
• quetiapina
• clozapina – de rezerva
• “-pine”
- clozapine
- olanzapina
- quetiapine
- asenapina
• “-done”
- risperidona
- paliperidona
- ziprasidona
- Ioperidona
- lurasidona
• “-pip”
- aripiprazol
* agonist partial receptori D

Antipsihotice injectabile depozit (LAI)

Monitorizarea in tratamentul cu antipsihotice

Medicaţia antiparkinsoniană

Boala Parkinson
• sindrom hiperton hipokinetic
• distrugere neuroni dopaminergici din corpul striat
• distrugerea echilibrului dintre Ach şi Dopa de la nivelul corpului striat

- tremor, rigiditate, bradikinezie

Tratamentul antiparkinsonian
• creşterea activităţii dopaminergice cerebrale
- precursor dopamină: levodopa
- împiedicarea degradării Dopa:
* IMAO: selegilina
* ICOMT: entacapona
- creşterea eliberării sinaptice de dopamină
* amantadina
- stimularea directă a receptorilor Dopa
* bromocriptina, pramipexol, rotigotina, ropinirol
** Dopamina nu strabate BHE
• secundar – refacerea echilibrului prin scăderea activităţii colinergice
37
 - trihexifenidil
- benzotropina

Levodopa
• precursor al dopaminei (decarboxilaza)
• absorbita digestiv prin transportor specific
• periferie: transformata in Dopa, NA, A
• piridoxina – cofactor in decarboxilarea in periferie  asocierea este contraindicata

Asocierea levodopa-benserazidă/carbidopa
• eficacitate dupa 2-3 saptamani, max la 2 L
• efect antagonizat de neuroleptice
• efectul scade dupa cativa ani de tratament
• NU incetineste procesul de distrugere a neuronilor Dopa
• fenomene de tip “on-off”
- cresterea nr de doze, cu doza cst/24 h
- asociere de medicamente care inhiba eliminarea Dopa din fanta, ex: entacapona

Efecte adverse
• stimulare adrenergică periferică
• stimulare dopaminergică
- hipotensiune ortostatica
- greturi, varsaturi
- miscari coreo-atetozice
- tulburari psihotice

Selegilina
• inhiba MAO B
• indicatii
- forme usoare si medii
- asociat levodopa pentru potentarea efectului
• efecte adverse
- asemanatoare levodopa
- la doze mari inhiba si MAO A  efecte similare antidepresivelor

Bromocriptina
• agonist receptori dopa (D2)
• efecte similare levodopa, intensitate mai mica
• scade secretia de prolactina

Pramipexol
• agonist receptori dopa
• util si in Restless Leg Syndrome

Anticolinergice
• eficacitate limitata (rigiditate)
• adjuvant in boala Parkinson
• pentru scaderea efectelor extrapiramidale in cursul tratamentului cu antipsihotice

Medicatia bolii Alzheimer

• pierdere marcata neuroni, in special colinergici
• neurotransmitatori implicati
- Ach
- acid glutamic
- Ser
- neuropeptide
• ipoteza colinergica
- precursori Ach: fosfatidilcolina (lecitina)
- inhibitori colinesteraza
* tacrina – in stadii precoce, posibil incetinirea evolutiei
* donezepil
- contraindica administrarea de medicamente anticolinergice!
• ipoteza glutamatergica
- memantina – antagonist rec. NMDA, impiedica fenomene de excitotoxicitate

38
Antidepresive

Transmiterea noradrenergică SNC

Deficit transmitere noradrenergică
• afectarea atenţiei
• dificultăţi de concentrare
• afectarea memoriei de lucru
• incetinirea vitezei de procesare a informaţiei
• dispoziţie depresivă
• retard psihomotor
• fatigabilitate

Transmitere serotoninergică
Deficit de transmitere serotoninergică
• dispoziţie deprimată
• anxietate
• panică
• fobii
• obsesii şi compulsii
• bulimie

Antidepresive - tipuri
• antidepresive triciclice (AD3C)
• inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei
• inhibitori selectivi ai recaptării noradrenalinei
• inhibitori ai recaptării noradrenalinei-dopaminei
• IMAO
• altele (atipice)

Sindromul metabolic
• scăderea toleranţei la glucoză
• hiperglicemie
• diabet zaharat
• hiperlipidemie
• creşterea în greutate
 consecinţa antagonismului H1 şi 5HT2C

Sindrom anticolinergic
• reacţii adverse de tip atropinic
• risc de apariţie a stării confuzionale la bătrâni cu halucinaţii şi agitaţie

Toxicitate cardiaca
• la pacienţi cu cardiopatie
• clinic:
- bradicardie şi alungirea intervalului QTc
- tahicardie
- hipotensiune arterială
 prin efect anticolinergic, antiadrenergic şi blocarea canalelor de sodiu

Sindrom chinidinic (proaritmic)

Sindrom serotoninergic
• prin hiperstimularea rec 5HT1A din trunchiul cerebral şi măduva spinării
• în cazul IMAO cu AD3C, SSRI, sau buspironă

• nu se administrează AD3C la mai puţin de 2 săptămâni de la oprirea tratamentului cu IMAO

• diaree
• nelinişte
• tremor
• ataxie
• mioclonii, convulsii
• febră, confuzie, comă

39
Reguli generale ale tratamentului
• calea de administrare orala
• monoterapie
• durata tratamentului:
- acut: 4 - 6 săptămâni
- consolidare: 6 luni
• monitorizare:
- TA, EKG
- G, IMC, circumferinţa abdominală
- glicemie, profil lipidic
- constipaţia
- somnul
- pofta de mâncare
- dispoziţia afectivă

AD3C
• blochează recaptarea NA, Ser
• bloch rec M, alfa, H1
• bloch canale Na – aritmii
• bloch GABA – convulsii
• de tip sedativ:
- nortriptilina
- amitriptilina
- doxepina
- trimipramina
• de tip psihoton:
- protriptilina
- fenoxetina
- amfebupramona

imipramina
amoxapina
reboxetina

eficacitate maxima intre antidepresive

Efecte adverse ↑poza

SSRI
• nu blochează rec. M, alfa1, canale Na
• fluoxetina (Prozac)
• sertralina (Zoloft)
• paroxetina
• fluvoxamina
• citalopram
• trazodona

Inhibitori selectivi ai recaptării NA

• posibil mai eficienţi în sd. deficit NA (depresie asociată cu apatie, fatigabilitate, deficite cognitive) sau în caz de
ineficienţă a SSRI
• acţionează pe alfa 1, 2 (pre- şi postsinaptici) şi beta (tremor, agitaţie, tensiune arterială)
• nu blochează rec. M, alfa1, canale Na

Inhibitori de recaptare serotoninergică şi noradrenergică (SNRI)

 venlafaxina
 milnacipran

Antidepresive atipice
• antagonişti ai receptorilor α2 (NASSI)
- mirtazapina
- mianserina – eficacitate dupa 2-3 zile!!
• antagonisti receptori 5HT1A
- nafazodona

40
Inhibitori MAO
• MAO metabolizează NA, DA, Ser, tiramina
- MAO A – Ser, A, NA, melatonina, DA
- MAO B - NA, DA
• reacţii adverse mai frecvente decât AD3C
• interacţiuni medicamentoase prin inhibiţie enzimatică
• asocierea cu tiramina – crize HT
- brânză fermentată, bere, vin
• nespecifice
- tranilcipromina (derivat de amfetamina)
- fenelzina
• specifice MAO A
- moclobemida
- clorgilina
(Selegilina = antiparkinsonian tip IMAO B)

Antimaniacale şi stabilizatoare ale dispoziţiei

• litiu
• antiepileptice
• antipsihotice

ANALGEZICE. ANTIPIRETICE. AINS

• efect analgezic prin creşterea pragului sensibilităţii dureroase

- dureri de intensitate mică sau medie (nevralgii, mialgii, artralgii, dismenoree, dureri postoperatorii)
- cefalee cauză vasculară

AINS
• efect antiinflamator
- intensitate moderata (comparativ cu GC)
- potenta
* mare: diclofenac, indometacin, naproxen, fenibutazona
* mica: acidul acetilsalicilic
- datorat scaderii sintezei de PG induse de inflamatie si care sunt responsabile de efectele congestiv-exudative din
inflamatie
- alte actiuni care contribuie la efectul antiinflamator
* ↓ procesului de activare a neutrofilelor
* ↓ formarii de radicali liberi
* interferarea activitatii unor molecule de adeziune
- AINS tind sa se acumuleze in tesuturile inflamate
- indicate in boli reumatice

Analgezice. Antipiretice. AINS

• indicaţii secundare
- efect protector faţă de arsurile solare
- diaree consecutivă iradierii intestinului – inj.
- efect tocolitic
- favorizeaza inchiderea canalului arterial
- unele au efect uricozuric - guta
• NU se administrează în preajma naşterii!

41
Mecanism de acţiune

Functiile PG la nivelul tractului GI

• mentin integritatea microvasculaturii
• ↑ fluxul sg. la nivelul mucoasei
• protejeaza mucoasa gatrica prin:
- stimularea productiei de mucus
- stimularea secretiei de fosfolipide
- ↓ secretiei acide si ↑ secretiei de lichid intestinal

AINS reacţii adverse

• iritatie gastrica
- risc maxim
* fenilbutazona
* indometacin
* naproxen
* piroxicam
- poate fi diminuat
- la cei cu antecedente ulceroase in asociere cu: antiacide, antisecretorii, misoprostol (analog PGE1)
• renale
- retentie hidro-salina
* la inceputul tratamentului, ulterior compensata
- scaderea fluxului sangvin renal – cauza de IRA la pacienti cu afectiuni renale cronice
- nefrotoxicitate – “nefropatia fenacetinica”:
* nefrita interstitiala
* sindrom nefrotic
* necroza papilara
* probabil datorata deficitului local de PG +/- mecanisme imunologice/alergice
** denumita impropriu nefropatie fenacetinica

PGE2, PGI2 la nivel renal

• vasodilatatoare/antivasoconstrictoare! – produse cand perfuzia renala e amenintata (hipoperfuzie, cand apare
vasoconstrictie prin NA, vasopresina sau AT) pentru a micsora aceasta vasoconstrictie
• inhibarea sintezei PG – efecte renale in conditii de hipoperfuzie  scadere marcata RFG

Efecte renale ale PG

• corticala: PGI2
- sinteza in conditii de hipovolemie – efect antivasoconstrictor
• medulara tubi renali: PGE2
42
 - efect natriuretic si diuretic
- impiedica efectul ADH
- limiteaza stimularea reabsorbtiei tubulare aldosteron mediate si astfel protejeaza celulele tubulare renale de
hipoxie in conditii de hipovolemie

AINS
• hiperpotasemie prin
- prin scaderea secretiei de renina
- prin inhibarea eliberarii de aldosteron AT II mediata

AINS reacţii adverse

• afecteaza fertilitatea
- ovulatie
- functionalitate spermatozoizi
• reactii de tip anafilactoid
- spasm bronsic
- edem laringian  soc, colaps
*** Aspirin/Other NSAID Sensitivity
Reactions via Inhibition of the
Cyclooxygenase Pathway
Gollapudi, R. R. et al. JAMA
2004;292:3017-3023.
• hepatotoxicitate
• risc hemoragic (AINS neselective)
- cresc timpul de sangerare
- hemoragii GI
• risc trombotic – inhibitoare COX2

Clasificare
• salicilati:
- acid acetilsalicilic, salicilat de
sodiu, diflunisal
• derivati de para-amino-fenol:
- fenacetina, paracetamol
• derivati de pirazolona:
- fenazona, aminofenazona, metamizol sodic
• derivati de pirazolidindiona:
- fenilbutazona, oxifenbutazona
• acizi indolacetici si analogi:
- indometacina, sulindac
• acizi arilalifatici:
- diclofenac, ibuprofen, ketoprofen, naproxen
• fenamati:
- acid flufenamic
• oxicami:
- piroxicam, tenoxicam

Aspirina
• analgezic 1-2g/zi
• antipiretic
• antiinflamator 3-6g/zi
• antiagregant plachetar 70-150mg/zi
- efect antiagregant de lungă durată
- inactivează ireversibil COX, cu blocarea sintezei de TX A2
- doze 70 mg/zi – 150 mg la 2 zile

Aspirina – alte utilizări

• chemopreventie cancer (colon)
• tolerabilitate tratament cu niacina

Efectul antiagregant
• durează!!
- şi după întreruperea tratamentului

Farmacocinetica
• metabolizare dupa o cinetica intermediara
43
 - risc crescut de toxicitate

Contraindicaţii
• asocierea cu anticoagulante orale
• ulcer gastric
• sarcină
• copii sub 12 ani (febră, infecţii virale)
• hipersensibilitate

Educaţia pacienţilor
• să consume lichide
• administrare după masă
- cu antiacide (forme tamponate)
- forme enterosolubile
• aspirina poate da reacţii fals pozitive pentru glicozurie
• monitorizare şi raportare semne sângerări

Toxicitate salicilaţi
• ameteli, cefalee
• tinitus si surditate partiala
• tulburari de vedere
• greata, voma
• hipertermie
• somnolenta sau excitatie cu stare confuziva
I. Faza de excitatie centrala
II. Faza acidocetozica → coma
• intoxicatie acuta (la doze mai mari de 10 g)

Tratament salicilism
• rehidratare
• combaterea acidozei
• alcalinizarea urinii
• glucoza pentru corectarea hipoglicemiei
• combatere hemoragii

Paracetamol
• cel mai frecvent utilizat analgezic, antipiretic – de ales la copii
• NU este incadrat in grupa AINS!!
• mecanism de actiune
- neelucidat, posibil inhibare COX-3 la nivelul SNC
• in tesuturile inflamate – inactivat de peroxizi
• posologie:
- oral (0,5-1) g la o administrare, maximum 4 g/zi
• reactii adverse
- reduse, comparativ cu fenacetina
- nu produce anemie hemolitica, risc redus de methemoglobinemie
• toxicitate
- hepatotoxicitate – doze  4 g/zi
* crește în asociere cu alcool sau alte hepatotoxice!!
- nefrotoxicitate
• intoxicatia acuta:
- ameteli, stare de excitatie, dezorientare
- caracteristic – citoliza hepatica masiva – posibil fatala!
- tratament
* doze mari de compusi tiolici (aceticisteina) – sursa de glutation, care se conjuga cu si inactiveaza metabolitul
toxic pentru ficat

AINS – grupe chimice

• salicilaţi
• derivaţi de p-aminofenol: fenacetina, paracetamol
• derivaţi de pirazolon şi pirazolidindionă: aminofenazona, fenilbutazona
• acizi indolacetici şi analogi: indometacin, sulindac
• acizi arilalifatici: ibuprofen, naproxen, diclofenac
44
• fenamaţi: acizii flufenamic, mefenamic, niflumic
• oxicami: piroxicam, tenoxicam

Derivati de pirazolona: fenazona, aminofenazona, metamizol sodic

• actiune analgezica si antipiretica moderata, slab antiinflamatorie
• utilizare limitata – risc agranulocitoza

Fenazona – in combinatii antinevralgice

• local - poate opri hemoragii capilare – epistaxis
• hipoestezie mucoase

Aminofenazona (Piramidon, Amidopirina)

• scoasa din uz
• reactii alergice, toxicitate renala, potential cancerigen

Metamizol sodic (Algocalmin®, Algozone®, Analgin®, Nevralgin®, Novalgin®, ş.a.)

• derivat de aminofenazona
• actiuni analgezice, antipiretice mai intense decat aminofenazona
• actiune redusa antiinflamatoare
• oral (0,3-0,5) g de 3 ori pe zi sau inj. i.m. (0,5-1) g; MAX 3g/zi

Derivati de pirazolidindiona: fenilbutazona

• in principal antinflamatoare
• farmacocinetica:
- absorbtie rapida oral, lenta dupa inj. i.m – legare de proteine tisulare
- legare 90-98 % de proteine plasmatice, deplasare alte medicamente (aco, antiDZ orale) → interactiuni!!
- inhibitor enzimatic→ interactiuni!!
- metaboliti activi
* oxifenbutazona – antiinflamator
* gama-hidroxifenilbutazona- uricozuric
- tp1/2 mare (56 ore), eliminare renala
• indicatii
- boli reumatice severe pentru combaterea episoadelor acute - maximum 10 zile
- inflamatiile din accesul de guta
• reactii adverse frecvente, severe
- comune AINS (gastric, retentie H-S, nefrotoxic, hepatotoxicitate)
- agranulocitoza
- „sindrom pulmonar acut”: dispnee, febra, opacitati P, eozinofilie

Acizi indolacetici: Indometacin

• cel mai puternic inhibitor al COX
• predomină efectul antiinflamator, eficace în afecţiuni inflamatorii
• frecvenţă mare a reacţiilor adverse
- digestive, specifice clasei
- cefalee +/- ameţeli, confuzie, depresie
- rar psihoze, halucinaţii
- Tpenie, anemie aplastică
- tulburări de vedere – opacităţi corneene
• contraindicaţii:
- ulcer
- psihoze
- epilepsie
- boala Parkinson
- copii, sarcină

Inhibitori selectivi COX2

• risc mai mic iritaţie gastrică, hemoragii G
• toxicitate renala
• NU au efect antitrombotic
• posibil incidenta crescuta a fenomenelor trombotice (crestere relativa a TxA2)
• nimesulida ((Aulin®, Lemesil®, Mesid®)
- toxicitate hepatica (icter, hepatita) – nu este aprobat de catre FDA (in SUA)
- contraindicat la copii < 2 ani
• coxibi

Coxibi
45
• Rofecoxib (Vioxx®)– retras de pe piata in 2004
• Celecoxib (Celebrex®), Etoricoxib (Arcoxia®)
• Parecoxib (Dynastat®)
- forma hidrosolubila, pentru administrare injectabila
- precursor al Valdecoxibului
- aprobat in Uniunea Europeana, NU in SUA
• Valdecoxib (Bextra®) - suspendat in 2005

ANESTEZICE GENERALE

Istoric
• anestezia generală - absentă până în anii 1800
• eter - 1842 Crawford Long in Georgia, 1840 in GB
• protoxid de azot - 1845 Horace Wells
• cloroform – 1847 James Simpson

Anestezia generală
• deprimare generală a funcţiilor SNC indusă medicamentos
• manifestată prin:
- somn
- analgezie
- amnezie
- suprimarea reflexelor viscerale
- relaxarea musculaturii striate
→ în proporţii variabile în funcţie de agentul anestezic, de doză şi de circumstanţele clinice

Perioadele anesteziei
• stadiul I (perioada de inducţie)
- trecere de la administrarea medicaţei de inducţie până la pierderea conştienţei
- analgezie fără amnezie  analgezie cu amnezie
• stadiul II (perioada de excitaţie)
- doar pentru AG inhalatorii (NU si iv)
- excitaţie +/- delir
- respiraţia şi ritmul cardiac neregulate, posibil apnee
- +/- mişcări spastice, vomă, hipersecreţie glande, incontinenţă, dilataţie pupilară, oprirea respiraţiei
- reflexe active
- pupila midriatică
46
 - scopul medicaţiei asociate este de a limita durata şi severitatea acestei faze
• stadiul III (perioada de anestezie chirurgicală)
- somn anestezic, din care pacientul nu poate fi trezit
- analgezie
- începe odată cu restabilirea respiraţiei regulate şi cu dispariţia reflexului de clipire la atingerea genelor
- 4 niveluri/faze, în funcţie de modificările mişcărilor oculare, ale reflexelor oculare şi ale diametrului pupilar
- faze:
* faza de somn superficial
* faza de somn profund
* faza de alarma
• stadiul IV (de depresie bulbară, toxica)
- în caz de supradozare
- datorat depresiei medulare/bulbare
- stop respirator şi colaps vascular
- letal în lipsa suportului circulator şi respirator

Medicaţia preanestezică
• benzodiazepine (ex. Midazolam)
- efect sedativ, tranchilizant, miorelaxant, amnezic
• fenotiazine, butirofenone
- efect sedativ şi antivomitiv
• atropina
- reduce bradicardia şi hTA (prin stimulare vagala)
- scade hipersecreţia traheo-bronşică şi hipersalivaţia
• opioide (Morfina, Petidina, Fentanil)
- sedare
- uşurează inducţia
- reduc necesarul de anestezic
- analgezie

Inducerea anesteziei
• se urmăreşte pierderea rapidă a conştiinţei, fără fenomene de excitaţie
• anestezic intravenos (propofol, tiopental, midazolam, ketamină)
- instalare rapidă 10-20 secunde, reduce faza de excitaţie
• anestezic inhalator (sevofluran - iritaţie minimă)

Relaxarea musculară
• pt IOT şi relaxarea musculară mai bună la doze mai mici de anestezic în cazul chirurgiei abdominale/toracice
- medicaţie curarizantă
• depolarizantă: Suxametoniu (Lystenon®)
- efect rapid
• antidepolarizantă: Pancuronium (Pavulon®), Rocuronium, Vecuronium, Atracurium (Tracrium®), Rocuronium
(Esmeron®), Mivacurium
- durată mai lungă de acţiune, pot fi antagonizate la încheierea operaţiei cu neostigmina

Menţinerea anesteziei
• de obicei cu anestezice generale inhalatorii (amestec oxigen, protoxid de azot cu anestezic volatil) + analgezie
intraoperatorie (opioide: fentanil)
• după anii ’90: anestezie totală intravenoasă – prin perfuzor controlat computerizat, injectare continuă de propofol
pe toată durata operaţiei

Post-anestezie
• Doxapram – pentru combaterea deprimării respiratorii
• Flumazemil – antagonist benzodiazepine
• Naloxona – antagonist opioide
• Neostigmina (în asociere cu atropina) – antagonist curarizante antidepolarizante

Reactii adverse anestezice

• crestere secretii traheo-bronsice
• eliminare deficitara a secretiilor traheo-bronşice  obstrucţii CR, infecţii postop.
• spasm laringian
• aspirarea lichid de varsatura
• aritmii ectopice (catecolamine)
• afectare H, R
• relaxare m.n. uterina

47
Anestezice generale inhalatorii
• lichide volatile sau gaze
• administrare
- in circuit deschis (pe masca)
- in circuit inchis (IOT)
• potenta indicată prin MAC
- concentraţia în aerul alveolar (echilibru cu cea din creier) care realizează un nivel de anestezie ce permite incizia
chirurgicală fără răspuns motor la 50% din bolnavi

Coeficientul de partitie sange/gaz

• c anestezic sge/ c in amestecul gazos la echilibru
• metoxifluran, eter
- coeficient partitie mare - mai solubile in sange
- p partiala in sange creste lent
• NO, ciclopropan
- coeficient mic - mai putin solubil in sange
- p partiala in sange creste repede

Distributia AG din sange in tesuturi

• depinde de:
- P partiala a gazului
- fluxul sangvin tisular
- solubilitate relativa in tesuturi
• initial in creier (vascularizatie bogata)
• şi in: miocard, F, R, spahnic
• ulterior redistribuire catre muschi, piele
• ulterior catre tesut adipos (circulatie saraca)
• eliminare in principal respiratorie

Halotan
• lichid volatil
• potenta medie
• coef partitie sange/gaz mediu 2.4
• timp de indicere 10’, fara fenomene neplacute
• analgezie insuficienta
• relaxare m.s. insuficienta
• reflexe deprimate insuficient
• avantaje
- copii – nu are miros
- stari hTA controlata
• dezavantaje
- deprimare miocard
- risc aritmogen (! asociere Smimetice)
- vasodilatatie
* cerebrala – crestere pic
* periferica – frisoane
- icter cu necroza hepatica
* idiosincrazic, la cateva zile dupa administrare
- hipertermie mg.

Enfluran
• similar halotanului, dar relaxare m.s mai buna
• necesita asistarea respiratiei
• excitatie motorie si risc de convulsii!!

Izofluran
• lichid volatil cu miros intepator
• utilizare larga, inductie si revenire mai rapida, toxicitate mai mica
• relaxare m.s. mai buna
• pastrare out-put cardiac
• iritant respirator, stimulare secretii, laringospasm

Sevofluran
• poate fi utilizat ca agent unic pentru inducţie
• scădere a presiunii arteriale sistolice şi a debitului cardiac, într-o proporţie mai mică decât cea cu isofluran
• cel mai redus efect inotrop negativ dintre volatilele halogenate
48
Metoxifluran
• nu relaxeaza uterul si nu deprima motilitatea  inhalatii intermitente pentru analgezie in timpul nasterii
• limitat de nefrotoxicitate

Protoxid de azot (oxid azotos, N2O)

• gaz mai greu decat aerul
• solubilitate foarte mica (coef 0.47)
• efect rapid
• potenta mica – anestezie insuficienta la doze obisnuite
• pentru suplimentarea altor AG
• permite scaderea dozelor

Anestezice generale intravenoase

• utilizare principală: inducţia anesteziei - mai rapidă şi mai plăcută decât pe cale inhalatorie
• menţinere anestezie (anestezie totală intravenoasă)
• sedare
- în cursul anesteziei regionale
- manopere chirurgicale
- în terapia intensivă
• barbiturice
• benzodiazepina
• ketamina
• propofol

AG i.v. barbiturice
• tiopental sodic
• metohexital sodic (Brevital)
• efecte de scurtă durată, usor controlabile
• liposolubilitate bună, cele mai multe sunt săruri de sodiu bine solubile în apă
• inducţie rapidă şi placută (10 – 30 sec.)
• somn anestezic superficial
• NU produc analgezie iniţială
• relaxare musculară slabă şi trecătoare
• in asociere cu opioid si curarizant

AG i.v. benzodiazepine
• in general ca premedicatie si pentru sedarea intraoperatorie
• deprimarea centrală se instalează mai lent şi este de intensitate mai mică decât la barbiturice
• perioada postanestezică este lungă, de obicei insoţită de amnezie
• diazepam, midazolam (Dormicum)
• antagonist: flumazenil

Ketamina
• blocheaza receptorii NMDA
• rapid pierderea cunoştinţei, cu analgezie marcată
• nu deprimă respiraţia – util la pacienti cu afectiuni pulmonare (astm)
• stimularea circulaţiei (creste consumul de oxigen la nivelul miocardului), creste PIC, PIOC
• creste presiunea in artera pulmonara (CI – IC dreapta)
• tulburari psihice (stare onirică, halucinaţii, delir, confuzie, excitaţie, tulburari de comportament) - i.v. rapid,
stimulare verbale sau tactila postoperator
• amnezic câteva ore
• la trezire: manifestări digestive, tulburari psihice
• anestezie disociativă
- desprinderea de mediu
- somn superficial
- analgezie marcată
• indicatii
- ca anestezic unic pentru intervenţii de scurtă durată, care nu necesită relaxare musculară
- pentru inducerea anesteziei
- reevaluare pentru alte indicatii (depresie, posttraumatic stress disorder)
• deturnare de la uzul medical (Special K, vitamin K)

Propofol
• inducţie scurtă (în 30 sec)
• revenire rapidă cu stare confuzivă minimă
49
• scade TA, deprimă respiraţia, bradicardie; este metabolizat hepatic în proporţie mare, formând conjugaţi, care se
elimină urinar; funcţia hepatică şi cea renală nu sunt afectate
• utilizari
- inducerea şi menţinerea anesteziei
- sedare în vederea unor unor proceduri diagnostice, în cursul anesteziei locale şi în unităţile de terapie intensivă

ANESTEZICE LOCALE
• într-un teritoriu circumscris, suprimă excitabilitatea şi conductibilitatea elementelor nervoase cu care ajung in
contact
• împiedică procesul de excitaţie-conducere, fără lezarea fibrelor nervoase
• stabilizează membrana fibrelor nervoase
• cresc pragul excitabilităţii şi micşorează procesul de depolarizare
• scad permeabilitatea membranară pentru ionii de Na+

Efecte sistemice
• SNC
- excitaţie şi deprimare
- stare confuzională  coma  stop respirator
• SNV
- vasodilatator, hipotensor, având şi o oarecare acţiune antispastică la nivelul musculaturii netede
• CV
- deprimarea excitabilitatii miocardului (antiaritmice)
• reactii alergice – esteri
• idiosincrazice: Htermie mg - amide

Tipuri de anestezie locală

• de suprafaţă (de contact)
- pe mucoase şi plăgi
• de infiltraţie
- injectare în spaţiile interstiţiale, acţionând asupra tuturor elementelor nervoase în zona respectivă
• de conducere - injectare în vecinătatea unei formatiuni nervoase
- tronculară sau plexală (trunchi sau plex nervos)
- rahidiană (spinală) - spaţiul subarahnoidian, LCR
- epidurală – sp. epidural

Structură amidică
• potenta mare/medie
• durata de actiune lunga/medie
• risc redus de reactii alergice
• metabolizare lenta hepatica
• risc toxic crescut in IH
• lidocaina (xilina)
• mepivacaina
• bupivacaina (Marcaina) – epidurală naştere
• etidocaina
• prilocaina
• ropivacaina

Structură esterică
• potenţa mică
• durată de acţiune mai scurtă (exc: tetracaina)
• metabolizaţi de colinesteraze plasmatice şi esteraze din ficat
• reacţii alergice
• procaina
• tetracaina
• benzocaina – efect independent de pH (NU are grup amino)
• cocaina – exclusiv topic (ORL), NU se injecteaza

50
ANALGEZICE OPIOIDE

• morfinice, euforizante
• substante analgezice naturale extrase din opium: opiacee
- morfina, codeina
• substante analgezice sintetice si semisintetice
• substante analgezice endogene:
- enkefaline, endorfine, dinorfine

Opium
• sucul uscat din capsulele de mac alb – Papaver somniferum album
• contine aprox. 20 de alcaloizi cu structura
- fenantrenica
* morfina, codeina
- izochinolonica
* papaverina, noscapina – nu au actiune analgezica si nu produc dependenta

Opium Poppy-Papaver somniferum – “joy plant”

Opiates are derived from the poppy plant (Papaver somniferum) first cultivated in Mesopotamia
(the ‘joy plant’)

Istoric
• used medicinally and recreationally from early Greek and
Roman times
• opium and laudanum (opium tincture) were used to treat
almost all known diseases
• morphine was isolated from opium in the early 1800’s and since
then has been the most effective treatment for severe pain
• de la opium la morfina
- increased strength 10X
- heroin refined from morphine (more lipid soluble), made
51
it even stronger (3X)

Receptori opioizi
• Mu
• Kappa
• Delta
• ORF

K- the safest analgesia

Mu and Kappa Receptor Activation

Response Mu-1 Mu-2 Kappa
Analgesia x x X
Respiratory Depression X
Euphoria X
Dysphoria x
Decrease GI motility X
Physical Dependence X

Opioizi endogeni
• enkefaline – precursori Pro-Enkefaline
- agonisti pe mu si delta
• endorfine - precursori POMC (endorf, ACTH, MSH)
- agonisti pe mu si delta
• dinorfine – precursori Pro-Dinorfine
- agonisti in principal pe k
• nociceptine – precursori Pro-Nociceptine
- agonisti pe receptori ORL (orfani)
** ORL – opioid like receptor, la vremea descoperirii lor nu se cunosteau agonisti endogeni

Receptori cuplati cu Gi
** subunitatea beta-gama – dechidere canale K sau inchidere canale de Ca

Efecte
• analgezic
- caracteristic, intens si electiv - in primul rand prin inlaturarea senzatiei de suferinta care insoteste durerea
(componenta afectiva, durerea este perceputa in continuare)
- mai relevant pentru dureri surde, de tip continuu (tonic)
- la nivelul SNC, pe mecanismele fiziologice centrale care controleaza senzatia si suferinta dureroasa:
* peptide opioide
* serotoninergic
* adrenergic
** puii separati de mama plang mai putin

Efecte SNC
• anxiolitic
- cel mai puternic
• sedativ – hipnotic
• euforie
- stare de bine
- la inceput: efect disforic
- cresc:
* capacitatea de imaginatie
* capacitatea de a accepta absurdul

Efecte somatice
• deprimarea respiratiei
- dependent de doza
52
 - prin deprimare a centrului respirator + scaderea reactivitatii la dioxidul de carbon
- doze toxice: respiratie periodica Cheyne-Stokes → bradipnee → stop respirator
- ! principala cauza de deces in intoxicatia acuta
• antitusiv
- prin deprimarea centrului bulbar al tusei
- utilizate terapeutic: codeina si alte opioide cu activitate analgezica slaba (celelalte – risc dependenta mare)
- inhibare motilitate ciliara mucoasa traheo-bronsica – efect advers la pacienti cu bronhoree
• scaderea secretiilor bronsice
• bronhospasm – eliberare de histamina
• tract gastro-intestinal
- creste tonusul sfincterelor
- scade motilitatea
- inhibarea secretiilor → efect constipant
• actiuni de natura periferica (colinergice, Ser, opioide)

Efecte
• spasm sf. oddi si cresterea presiunii in caile biliare
- - + staza suc pancreatic → ↑ amilaze, lipaze
• tract genito-urinar
- mictiune dificila, retentie urinara
- intarziere travaliu
• mioza
- prin stimulare nucleu parasimpatic Edinger Westphal al nervului oculomotor
- util in diagnostic morfinomanie
• centri vegetativi
- centrul vomei
* doze mici: greata, voma – stimulare vestibulara
* doze mari: deprima centrul vomei
- centrul termoreglator – deprimare – hipotermie
• contractura musculaturii striate – la doze mari, injectate iv

Efecte somatice
• vasodilatatie sistemica
- hTA ortostatica
- vase cerebrale: creste presiunea LCR
- cutanat: congestia pielii +/- sudoratie, prurit (eliberare His)

Efecte
• endocrine
- scad secretia LH, FSH, ACTH, tirotrofina (actiune asupra axului hipotalamo-hipofizar)

Dependenta caracteristica: morfinomanie

• de tip complet:
- dependenta psihica
* favorizata de efectul euforizant si de terenul psihic
- psihotoxicitate
* comportament intentional de procurare → antisocial
- toleranta
- dependenta fizica – sd. de abstinenta
- toleranta
* pt. efectele analgezic, euforizant, sedativ, deprimant respirator, vomitiv
* prima manifestare: scade durata ef. analgezic
* creste doza letala
* se mentin efectele constipant si miotic
* partial incrucisata – permite uneori schimbarea opioidului
* predominant de tip farmacodinamic: scadere sensibilitate receptori, stimulare compensatorie a sintezei de
adenilatciclaza
- dependenta fizica – sd. de abstinenta
* la intreruperea brusca a tratamentului prelungit sau la administrarea unui antagonist (naloxona)
* mai usor suportat pentru opioide cu durata lunga (metadona)
* posibil la nou-nascuti cu mama dependenta

Sindrom de abstinenta
• pt. morfina la 8-12 ore de la ultima administrare, maxim la 2-3 zile:
- rinoree, lacrimatie, salivatie
- anxietate, iritabilitate, insomnie, cascaturi
53
 - slabiciune, dureri musculare/osoase, colici
- midriaza
- anorexie, greata, voma
- alternanta bufeuri cu sudoratie excesiva cu frisoane cu piloerectie
- tahicardie, hipertensiune
- deshidratare → dezechilibru A-B, cetoza, colaps (rar)

Tratament sindrom de abstinenta

• inlocuire cu metadona – sd. abstinenta relativ benign la intrerupere
• dupa dezintoxicare cantitati mici antagonist (naloxona, ciclazocina)
pentru evitarea readministrarii toxicului

Farmacocinetica
• absorbtie variabila din tubul digestiv, rapid dupa injectare im/sc
• latenta instalării efectului:
- oral: 15-30 minute
- intranazal: 2-3 minutes
- intravenos: 15-30 secunde
- pulmonar-inhalare: 6-12 secunde
• inactivare (proportii variabile in functie de substanta) la I pasaj H
• traverseaza BHE, placenta
• metabolizare hepatica (glucuronoconjugare)
• eliminare renala

Indicatii
• ca analgezice:
- dureri cronice asociate cu neoplazii sau stadii terminale - analgezie in trepte
- dureri acute posttraumatice, postoperatorii, infarct de miocard, in colici numai in asociere cu medicatie
antispastica
- in preanestezie sau pentru manevre diagnostice sau ortopedice
• EPA
- efecte benefice: anxiolitic, scaderea dispneei +/- hemodinamice
• calmarea tusei – in cazuri de exceptie
• pentru scaderea peristaltismului intestinal – in ileostomie, coleostomie, in cazuri exceptionale diaree acuta severa

Contraindicatii
• copii mai mici de 3 ani
- sensibili la deprimarea respiratorie, risc mare r.a.
• la varste sub 15 ani - numai in situatii de exceptie
• prudenta la varstnici si in afectiuni cu limitarea functiei R
• astm bronsic
• traumatisme craniene, edem cerebral
• interventii chirurgicale pe caile biliare
• adenom de prostata
• dureri abdominale acute nediagnosticate
• relative:
- epilepsie, scleroza in placi
- pancreatita acuta

Morfina
• agonist pe toti receptorii, exc. ORF, max. pe mu
• biodisponibilitate dupa admin. orala aprox. 25 % → potenta mica in administrare orala
• administrare
- orala (de preferat) 5- 20 mg la 6 ore/ sau in doua prize/zi preparate retard; in tratament cronic pana la 2000 mg/zi
- rectal
- injectabil - subcutanat/intramuscular 10 mg la 4 ore, intravenos lent/piv
• in medicina paliativa: nu exista doze maxime de morfina

OPIOFOBIA
• Goodman and Gillman’s Pharmacological Basis of Therapeutics insists that although physical dependence and
tolerance may develop, this should not in any way prevent physicians from fulfilling their primary obligation to ease
the patient’s discomfort
• No patient should ever wish for death because of a physician’s reluctance to use adequate amounts of effective
opioids
• Physical dependence is not equivalent to addiction
** frica de a prescrie opioide
54
• “Oh, jab me with your needle a hundred times, and a hundred times I
will bless you, Saint Morphine” Jules Verne
(1828 – 1905)
** Jules Verne impuscat in picior

Hidromorfona
• derivat semisintetic
• potenta mai mare
** PCA- Pacient control anesthesia

Codeina
• analgezic relativ slab, similar paracetamol
• potential de dependenta – mic
• absorbtie mai buna decat morfina – administrare orala
• efecte G-I si respiratorii similare morfinei
• utilizare:
- ca antitusiv
- in combinatii antinevralgice: Antalgic® contine paracetamol, codeina, prometazina
- in oncologie doze relativ mari 30-60 mg pentru o adm.

Codeine (methylated morphine) -------------------------------------------------------------------

• direct/indirect agonist
• alkaloid found naturally in opium in low concentrations (0.1-2%); usually synthesized from morphine
• usually administered orally
• 0.1 times as potent as morphine
• converted into morphine after crossing BBB
• used for cough suppression, diarrhea, moderate pain

Heroina (diamorfina, diacetilmorfina)

• proprietati similare morfinei, potenta mai mare, aparuta ca antitusiv
• liposolubilitate mai mare – efect mai rapid, durata <
• interzisa ca medicament datorita riscului mare de dependenta

Metadona (Sintalgon®)
• compus de sinteza, efect analgezic intens
• bd oral 92% → potenta superioara morfinei la administrarea orala, similara in cazul injectarii
• tp1/2 lung (medie 35 ore), acumulare in tesuturi, epurare lenta →
- durata efectului analgezic creste in administrarea cronica
- sindrom de abstinenta evolueaza mai lent si este mai putin intens
** administrare gratuita la morfinomani, sub forma orala
• indicatii
* dureri intense 1-15 mg oral/im/iv; a se evita admin. sc – iritatie
* pentru substituirea morfinei sau a altor opioide in intoxicatia cronica
* posibil in durerea neuropata
• risc de dependenta mare, se dezvolta mai lent decat in cazul morfinei

Tramadol (Mabron ®, Tramal®, Urgendol®)

• efect analgezic relativ slab, comparabil cu codeina, paracetamol, dextropropoxifen
• agonist receptori mu si k
• actiuni noradrenergice si serotoninergice – pot contribui la efect analgezic
• indicat in dureri de intensitate medie, acute si cronice parenteral (iv, im, sc) sau oral
• risc de dependenta mic
• NU suprima sindromul de abstinenta la morfinomani
• dozele uzuale nu deprima respiratia si nu provoaca constipatie
• RF

Petidina (Meperidina) (Mialgin®)

• compus de sinteza, diferit chimic dar asemanator farmacologic cu morfina
• potenta relativ mica 10mgM100 mg P
• efect mai rapid, durata mai scurta comparativ cu morfina
• particularitati:
- fenomene de hiperexcitatie centrala
- actiune de tip parasimpatolitic → actiunea spastica este comparativ slaba
- midriaza
- NU influenteaza activitatea uterului – avantaj in timpul travaliului
• farmacocinetica

55
 - bd oral 50 %
- metabolit – norpetidina – excitant central, halucinaţii
• indicatii:
- dureri de intensitate moderata, in special de natura spastica (asociata cu antispastice)
- preanestezie si postoperator
- nu este avantajoasa in durerile cronice (durata scurta)
• efecte adverse, pe langa cele de tip opioid
- fenomene de excitatie centrala (tremor, mioclonii, convulsii) – datorita acumularii norpetidinei, risc mai mare in IR
- risc mai mare la injectare iv
- inj. s.c. repetata – iritatie locala cu fibroza
- risc de dependenta mare
• CI – ale opioidelor + asocierea cu IMAO

Fentanil
• agonist selectiv nu
• potential mai mare dependenta
• potenta de 100x mai mare decat M
• utilizare
- i.v. – anesteziologie
- transdermic in dureri cronice
* absorbtie controlata, 72 ore
* efectul se instaleaza lent (24H), dispare la 12-24 h de la inlaturarea dispozitivului
- tablete bucale, spray nazal, inhalere

Agonisti antagonisti pe receptorii opioizi

Pentazocina (Fortral®)
• agonist rec. K si agonist partial rec. mu (antagonist in prezenta morfinei)
• efectul analgezic depinde de calea de administrare
- orala: eficacitate similara paracetamol
- i.m.– analgezic intens – (30-60) mg ~ 10 mg M
• particularitati:
- efecte psihice: sedare, euforie → anxietate, cosmaruri, confuzie halucinatii la doze mari
- deprima respiratia, dar efectul nu creste direct proportional cu doza
- actiuni circulatorii de tip stimulator – tahicardie, HTA
- actiune spastica mai slaba
• indicatii:
- dureri moderate/tratament cronic – oral – etapa premergatoare morfinei
- dureri acute, intense – parenteral – NU sc- iritatie, scleroza
- preanestezie, ginecologie
- NU in IMA – efecte circulatorii – nefavorabile
• toleranta risc relativ mic, dar exista (injectabil, timp indelungat)
• risc dependenta
- mic pentru admin. orala
- moderat pentru adm. injectabila
sindrom de abstinenta mai putin sever decat la morfina
• poate declansa sindromul de abstinenta la pacienti cu dependenta de M/alte opioide
• in tratamentul deprimarii respiratorii din intoxicatia acuta se utilizeaza naloxona, NU nalorfina (agonist k, antagonist
mu)

Nalorfina
• agonist rec. K si antagonist competitiv rec. mu →
→ efecte proprii similare pentazocinei: analgezie, sedare, deprimare respiratorie, fenomene psihotomimetice
→ NU se utilizeaza in intoxicatia acuta cu pentazocina
→ NU declanseaza sindrom de abstinenta la pentazocina
• efect antagonist mu la doze de 10x mai mici decat agonist k
 inlatura deprimarea respiratorie din intoxicatia acuta morfinica – preferate naloxona, naltrexona – nu au efect
propriu de deprimare respiratorie
 NU se utilizeaza ca analgezic
• la dependenti de opioide (exc. Pentazocina) declanseaza sindrom de abstinenta

Antagonisti pe receptorii opioizi

Naloxona, Naltrexona

56
Naloxona
• antagonist competitiv m, k
• la dependenti de opioide declanseaza rapid sindrom de abstinenta
• indicatii
- intoxicatia acuta cu opioide de tip morfinic iv 1mg, se poate repeta la 10 minute
* antagonizeaza deprimarea respiratiei, hipotensiunea, sedarea
- 0.4-0.8 mg imediat inaintea nasterii in cazul analgeziei obstreticale cu opioid, pentru profilaxia deprimarii
respiratorii la nou-nascut
- postoperator pentru grabirea trezirii din anestezia generala cand au fost folosite opioide
* antagonizeaza si efectul analgezic!!
* poate favoriza voma morfinica
- profilaxia abuzului de opioide, dupa dezintoxicarea cu metadona – oral, cate 1 mg
• poate antagoniza sedarea si deprimarea respiratiei produse de diazepam sau alte deprimante SNC
• posibil pusee HTA, tahicardie, aritmii – prudenta la cardiaci

Naltrexona

Analgesic Classes
• aspirin
• paracetamol
• NSAIDS
• opioids

57
GLUCOCORTICOIZI SI MINERALOCORTICOIZI

Corticosuprarenala
• zona fasciculata
- glucocorticoizi
• zona glomerulosa
- mineralocorticoizi
• zona reticularis:
- hh. sexuali

Glucocorticoizi
• hormoni secretaţi de corticosuprarenală şi analogi ai acestora
• acţiuni:
- metabolism glucidic
- metabolism proteic
- antiinflamatoare marcate
• natural: cortizol (hidrocortizon)
• secreţie controlată de axul hipotalamo-hipofizar
- corticotrofina
- hormon de eliberare a corticotrofinei

Glucocorticoizi mecanism
• receptori nucleari
• explică instalarea lentă a efectului
- minim 2 ore

Receptori GC
• 3 domenii functionale:
- legare GC
- legare de ADN
- reglare a transcriptiei
• in citoplasma asociat cu HSP si imunofiline (inactiv)
• complex GC-R – legare de GRE (ADN)  ARNm  sinteze proteice
** GRE- gc responsive element

Glucocorticoizi mecanism
• reglează sinteze proteice
- lipocortina – inhibă fosfolipaza A2 (PLA2)
- PLA2 – implicată în sinteza din acid arahidonic a PG, LT, PAF – metaboliţi proinflamatori

Glucocorticoizi efecte
• antiinflamatorii intense
- in toate fazele inflamatiei: exsudativa, necrotica, proliferativa
- intarzie fenomene regenerare
• antialergice
- combat manifestările alergice prin efect imunosupresor şi antiinflamator
58
• limfolitice
- modificări HLG
* Lpenie
* scad: Ba, Mo, Eo
* cresc: Neutrofile, E, Hb

Glucocorticoizi efecte metabolice

• menţin homeostazia în condiţii de criză
• creşterea glicemiei
• lipogeneza – depunere grăsimi şi redistribuire
• catabolism proteic
• efecte de tip mineralocorticoid
- retenţie de sodiu şi apă
- excretie K+ si H +

Glucocorticoizi indicaţii
• substituţie – ICSR
- cronică – boala Addison
* cortizon
* hidrocortizon
- acuta – urgenta
* hidrocortizon i.v.
• pentru proprietăţile antiinflamatorii şi antialergice – simptomatic sau paliativ
- boli reumatice severe
- unele hepatite
- ileite, colite
- GNRP, unele forme de SN
• cazuri selecţionate de infecţii – obligatoriu asociate cu AB sau chimioterapice specifice
• reacţii alergice grave
- şoc anafilactic – după adrenalină
- stare de rău astmatic
- dermatoze alergice grave (Sd. Steven-Johnson, necroliza epidermică)
- rinita alergica severa
- profilaxia rejetului de grefă
• anemia hemolitică imună, purpura trombocitopenică idiopatică
• profilaxia sindromului de detresă respiratorie la NN prematur
- dexametazona la mama
• afecţiuni oftalmologice
• afecţiuni dermatologice
• şoc-colaps
- efecte fiziologice – reactie la stres
- efecte farmacologice, la doze mari:
* protejeza endoteliul capilar
* mentin reactivitate vase la catecolamine
* stabilizeaza membrane celulare si lizozomale
* alte efecte protectoare (metaboliti toxici, endotoxine)
• scăderea edemului cerebral
• leucemie acută la copii, limfoame maligne – prin efectul limfolitic

Tratamentul cu glucocorticoizi
• doza minimă eficace
• doză unică, dimineaţa, dacă este posibil la 2 zile
• dozele se scad progresiv

Glucocorticoizi reacţii adverse

• retenţie hidro-salină +/- hipopotasemie
- dietă hiposodată!
• HTA
• stimulare SNC: insomnie  tulburări psihotice (la doze mari)
• hiperglicemie
• gastro-intestinale: ulcer
• scăderea rezistenţei la infecţii
• oftalmice:
59
 - cresc presiunea intraoculară
* după câteva săptămâni (local)/ luni- ani (sistemic)
* reversibil
- cataractă subcapsulară posterioară
* după administrare îndelungată
* mai frecventă la copii
* de obicei ireversibilă
• în administrare cronică
- hipercorticism exogen: sd. Cushing iatrogen
• redistribuire ţesut adipos
• pilozitate
• acnee
• insomnie
• creştere apetit
• diabet – de novo sau agravare
• osteoporoză
• oboseală musculară – miopatie cortizonică, atrofii
• întreruperea creşterii la copil
• în administrare cronică (după 3 S tratament)
- inhibarea axului hipotalamo-hipofizar: hipocorticism endogen
- insuficienţă corticosuprarenaliană iatrogenă – evidentă la întreruperea tratamentului (corticodependenţă)
• scaderea rezistentei la infectii C.I.
- toate infectiile bacteriene si micotic fara tratament etiologic
- unele infectii virale
- vaccinare in timpul corticoterapiei
** Imag b addison

Glucocorticoizi structura
• hidroxil 11 beta necesar pentru efectul de tip GC
• hidroxil la C21 necesar pentru efectul de tip mineralocorticoid

Glucocorticoizi – clasificare după potenţa efect AI

• potenţă mică – unitate de doză 20-25 mg
- cortizon
- hidrocortizon
• potenţă medie – unitate de doză 4-5 mg
- prednison
- prednisolon, metilprednisolon
- triamcinolona
• potenţă mare – unitate de doză 0,75 mg
- dexametazona
- betametazona

Clasificare după retenţie H-S

• mare
- cortizon
- hidrocortizon
• mică
- prednison
- prednisolon
- metilprednisolon
• fără
- dexametazona
- betametazona
- triamcinolona

Clasificare după durata acţiunii

• scurtă (T1/2 8-12 ore)
- cortizon
- hidrocortizon
• medie (T1/2 12-36 ore)
- prednison
- prednisolon, metilprednisolon
- triamcinolona
• lungă (T1/2 36-54 ore)
- dexametazona
60
 - betametazona

Glucocorticoizi activi și local

• hidrocortizon
• metilprednisolon
• prednisolon
• dexametazona
• betametazona
• triamcinolona
• intraarticular
• unguente
• loțiuni
• colire
• sprayuri nazale
• aerosoli

Activi doar sistemic

• cortizon
• prednison

Hidrocortizon
• principalul GC fiziologic
• tratament de substitutie
• acetat – suspensie, injectare locala
• hemisuccinat (Na succinat) – solutie apoasa, iv in urgente, inactiv local

Prednison
• dubla legatura 1-2 (delta 1)
- creste efectul antiinflamator si glucoreglator
- nu creste efectul de retentie HS
• utilizare larga, oral
• ineficace oral
• oral
• local
• injectabil (Na succinat, Na fosfat)

Triamcinolona
• derivat de prednisolon
- 9 alfa fluoro
- 16 alfa hidroxil
• retentia HS minima
Dexametazona si Betametazona
• potenta mare
• fara retentie HS
• deprima axul hT-hipofizar
- local: acetat
- Na fosfat iv/im
* urgente, perioade scurte
* cand sunt necesare doze mari (edem cerebral)

Glucocorticoizi inhalatori
• beclometazona (Becotide)
budesonida (Pulmicort)
- în tratament profilactic! (de durată)
- de obicei bine toleraţi
* candidoze oro-faringiene
* disfonii
• ducare pacienţi mod de administrare inhalator - demonstrare
- la mijlocul inspirului
- oprire respiraţie
- utilizare spacer (din spacer respira de cateva ori)

Administrare prin nebulizare

Glcucorticoizi oral
• prednison
61
 - rezervat pentru astmul sever

Glucocorticoizi injectabil
• iv – hemisuccinat de hidrocortizon
- crize de astm severe, stare de rău astmatic
- efectul începe după 2 ore, evident la 6-12 ore!
• im – metilprednisolon acetat (Medrol), triamcinolona acetonid
- în cure de câteva săptămâni, când se agravează boala

Tratamentul durerii în osteoartrite

• paracetamol
• AINS
• inhibitori Cox 2 dacă iritație GI
• condroitina si Glucozamina - OTC
• injectări intraarticulare cortizon

Mineralocorticoizi
• aldosteron
• dezoxicorton
• fludrocortizon – de sinteza

Efecte
• renal
- reabsorbtie Na TCD, TC
- secretie K si H
• vasoconstrictie si remodelarea miocadului (aldosteron)

INFLUENTAREA SISTEMULUI AUTACOID

Sistem autacoid
• autos = self
• akos = healing substance or remedy
• some times called as “Local Hormones”
- sistem eicosanoid
- histamina si antihistaminice
- alte sisteme:
* Ser
* kinine
* angiotensina
* monoxid de azot (EDRF)
* endotelina

Sistem eicosanoid
• autacoizi din
clasa lipidelor,
proveniti din
fosfolipide
membranare
- prostaglandine
- prostaciclina
- TxA2
- LT
- PAF

Efecte PG
• prostaciclina (prostaglandina I2)
- vasodilatatie
• prostagladina E2 (PGE2)
- vasodilatatie
- in cantitate foarte mare poate duce la persistenta canalului arterial la nou nascut
62
 - medicamente ce inhiba eliberarea de PGE2 la nn. grabesc inchiderea canalului arterial
• prostaglandina F
- bronhospasm
- contractura uter gravid
• prostaglandina E
- bronhodilatatie
- contractia musculaturii uterului gravid (doze mici)
• prostaciclina si prostaglandina E2 (doze mari)
- efect tocolitic (relaxarea miometrului)
• la nivelul stomacului PGE si prostaciclina
- scad secretia de acid clorhidric
- cresc secretia de mucus
- amelioreaza circulatia la nivelul mucoasei
- efect citoprotector si scad agresiunea factorilor chimici asupra mucoasei gastrice
• la nivel renal prostaglandina E2 determina:
- imbunatatirea fluxului sanguin renal
- cresterea secretiei de renina
- cresterea excretiei de Na
• prostaglandina E (si 1 si 2), prostaciclina si leucotriena B4 au efect algogen
Tromboxan A2 (TxA2)
• rol agregant plachetar si vasoconstrictor

Leucotriene
• leucotrienele C4 si D4
- scad volemia
- scad tensiunea arteriala
- la doze mari: vasoconstrictie, bronhoconstrictie
• leucotriena B4
- acumularea de polimorfonucleare (chemotactic)

Interventia medicamentoasa asupra sistemului eicosanoidelor

In sensul stimularii: preparate medicamentoase care contin prostaglandine sau analogi de prostaglandine
• dinoprost (PGF2) alfa, dinoprostona (PGE2)
- efect ocitocic (stimuleaza contractiile uterului gravid), pentru provocarea avortului terapeutic
• alprostadil (PGE1) si epoprostenol (prostaciclina)
- efect vasodilatator
- boli obliterante periferice (claudicatii intermitente)
- injectata intravenos pentru tratamentul impotentei (PGE1 provoaca erectie)
• misoprostol = analog de prostaglandina E1
• enprostil = analog de prostaglandina E2
- profilaxia ulcerelor gastroduodenale
• prostaciclina
- pentru inhibarea agregarii plachetare in sisteme de circulatie extracorporala si in HTP primitiva
In sensul antagonizarii
• AINS si coxibi
• GC
• antagonisti receptori LT (Montelukast, Zafirlukast)
• inhibitori lipooxigenaza (Zileuton)

Histamina si antihistaminice
• histamina (2-(4-imidazol)-etilenamina)
- identificată ca un autocoid cu proprietăţi vasoactive potente

Histamina roluri fiziologice

• proliferarea şi diferenţierea celulară
• hematopoieză
• dezvoltarea embrionului
• regenerare şi vindecarea rănilor
• stimularea secretiei gastrice
• CV: vasodilatatie, hipotensiune, tahicardie reflexa
• la nivelul SNC: afectează cogniţia şi memoria, reglarea ciclului somn–veghe, homeostazia endocrină

Histamina
• simptome acute datorită acţiunii rapide asupra endoteliului vascular şi bronşic şi celulelor musculare netede:
- obstrucţie nazală
63
 - strănut, bronhospasm
- crampe
- diaree
- prurit
- răspuns cutanat tip papulă şi eritem
Receptori histaminergici
• H1 – stimuleaza sistem fosfatidilinozitol/Ca
• H2 – cuplati cu Gs, stimuleaza AC
• H3 – Gi, inhiba AC
• proteine reglatoare (producere ERF, Pciclina)

Substante eliberatoare de His

• morfina
• tubocurarina
• polimixine
• dextrani
• veninuri, endotoxine

Medicatie
• inhibitori ai degranularii mastocitare
- cromoglicat sodic, Nedocromil, ketotifen
- utile in profilaxia de durata a crizelor in astm bronsic alergic
• antagonisti fiziologici ai His: adrenalina
• antagonisti rec H1 (gen. I si II)
• antagonisti rec H2 (Ranitidina, Cimetidina)
• agonisti H1/antagonisti H3 : betahistina (Betaserc)
• antagonizarea receptorilor H3 (autoreceptori) creste nivelul de His eliberata din terminatii
- in studiu pentru efectele metabolice asociate tratamentului antipsihotic (cresterea in greutate)
- utilizat ca antivertiginos

Antihistaminice (blocante H1)

• in reactii alergice de tip I – impiedica actiunile His eliberate prin reactia atg-atc
• eficacitatea variabila asupra fenomenelor clinice
- deplin eficace – edeme alergice
- limitat asupra hipotensiunii
- nu impiedica accesul de astm bronsic
• prometazina (Romergan)
- derivat de fenotiazine – inrudit cu?
- sedativ marcat
- antivomitiv eficace
- anticolinergic
- antiserotoninergic
- analgezic
• utilizari terapeutice
• efecte adverse
• interactiuni medicamentoase

Blocante H2 histaminergice (1)

• reduc secretia gastrica prin:
- impiedicarea efectului excitosecretor gastric al histaminei
- impiedicarea partiala a secretiei acide induse prin mecanim vagal si gastrinic
• mecanism comun: antagonizarea competitiva a His pe rec. H2 → impiedica cresterea AMPc
• eficacitate similara intre membrii clasei
• difera prin:
- potenta
- Fcinetica
- r. adverse

Blocante H2 histaminergice (5) - reprezentanti

• Cimetidina (Cimedin®, Histodil® , s.a.))
• Ranitidina (Arnetin®, Ulcoran®, Zantac®, s.a.)
• Famotidina (Famodin®, Quamatel®, Ulceran®,s.a.)
• Nizatidina (Axid®)
• Roxatidina
64
Serotonina si antiserotoninergice
• serotonina (5-HT)
• perete intestinal, SNC, plachete
• Ser – precursor al melatoninei

Serotonina roluri
• celule EC intestinal – stimuleaza peristaltismul
- Sd. Carcinoid: diaree, colici, bronhoconstrictie, vasodilatatie, edeme
- tratate cu metisergida (antagonist 5HT2)
• SNC – ca neurotransmitator
- somn (precursor al melatoninei)
- procese cognitive si afective
- motorii senzoriale
- termoreglare
- in voma
- functii hormonale hipotalamus

Receptorii Ser in functiile intestinale

Receptori 5HT
• 5 HT1 (A-D)
- 5HT1A – cresc conductanta ioni clor/K (proteine G reglatoare)
- 5-HT1C – stimuleaza PLC – sistem PI/Ca
- 5-HT2, 5-HT3 fenomene excitatorii

Medicamente care influenteaza transmiterea Ser ------

Agonsti rec Ser

• buspirona - anxiolitic
• triptani - migrena
• trazodona - sedativ
• cisaprid – prokinetic, toxic CV

Metisergida
• agonist partial
- doze mici: vasoconstrictie carotidiana – profilaxie migrene
- in tumori carcinoide – efect antagonist
• in tratament cronic: fibroza retroperitoneala

• ergotamina, ciproheptadina
- agonist partial/antagonist rec 5HT2
- migrene sau pentru cresterea apetitului (ciproheptadina)
• triptani (Sumatriptan)
- agonisti 5HT1B/D
- migrene
• buspirona
- agonist partial 5HT1A * anxiolitic
Antagonisti rec Ser ---------------------------------------------------------------

Antagonisti 5HT3
• ondansetron (Zofran, Osetron), granisetron
- voma (indusa de chimioterapie)

MDMA (3,4-metilendioxi-N-metilamfetamina)

Antagonisti rec Ser

Serotonina la nivelul SNC

Medicatia antivomitiva

Voma

65
Medicatia antivomitiva - clase
• antagonisti 5-HT3:
- Dolasetron
- Granisetron
- Ondansetron
• antihistaminice:
- Prometazina
- Proclorperazina
• anticolinergice
- Scopolamina
• antidopaminergice
- Metoclopramid
- Domperidona (Haloperidol)
- Fenotiazine (Clorpromazina, proclorperazina, prometazina)
• altele
- Canabinoizi (Dronabinol, Nabilona)
- Dexametazona
- Benzodiazepine

Medicatia antivomitiva - antiserotoninergice (1)

• Ondansetron (Zofran®, Osetron ®)
• Granisetron (Kytril®)
• Tropisetron (Navoban®)
• Dolasetron (Anzemet®)
- eficace in mod caracteristic in voma intensa produsa de unele citostatice
- prin blocarea receptorilor 5-HT3

Medicatia antivomitiva - antiserotoninergice (2)

• Fcinetica
- metabolizare intensa la I pasaj hepatic
- reducerea dozei in IH, NU e necesar in IR
• indicatii
- greata si voma din cursul chimioterapiei – cu 30 minute inainte
- greata si voma postoperatorie/postiradiere
• administrare oral/iv – 1-2 doze/zi
• r. adverse - rare
- cefalee, ameteala, constipatie
- prelungire interval QT - dolasetron

Kinine

66
• Aprotinina – inhiba enzime proteolitice (tratament pancreatita acuta)
• Icatibant – tratament atacuri angioedem ereditar
• Saralazina – agonist partial AT2, in dg. HTA renovasculare

Monoxid de azot
• vasodilatatie marcata
• inhibarea functiilor plachetare
• inhiba proliferarea celulelor netede vasculare
• mecanism: stimulare GC – creste GMPc
• implicat in efectul vasodilatator al:
* Ach * BK
* ATP * nitrati organici
INSULINA SI ANTIDIABETICELE ORALE

Pancreas endocrin: insulina si glucagon

Controlul secretiei de insulina

• stimuli:
- cresterea glicemiei – glucoza – transport facilitat in celule betainsulare  fosforilata de glucokinaza
- aa, grasimi, corpi cetonici
- gastric: polipeptida inhibitoare gastrica (GIP), secretina, gastrina, CCK, glucagon intestinal (GLP)
- glucagon
- h de crestere
- corticotrofina
- lactogen placentar
- adrenalina (efect beta2)
• efect inhibitor: stimulare alfa adrenergica

Actiuni metabolice insulina

• utilizarea tisulara a glucozei
• crestere depozite glicogen
• favorizare sinteza P musculara
-  disponibil de aa prin inhibare GNG hepatica
-  sinteza ribozomala in celule musculare
• creste anabolism lipidic
- hidroliza lipoproteine –  disponibil de AG
- favorizeaza sinteza TG prin glucofosfati
• creste influx intracelular K
- prin stimulare Na/K ATP-aza

Receptori insulina
• cuplati cu Tyr-kinaza
• fosforilari in cascada

Diabet zaharat

67
• tip II (non-insulino-dependent)
- deficit relativ de insulina
- raspuns tisular la I inadecvat
• tip I (insulinodependent, juvenil)
- incapacitate secretorie a pancreasului
- celulele pancreatice nu raspund la stimuli
- nivel crescut al glucagonului
- administrarea de I este obligatorie

Tratamentul cu insulina
• control glicemie
• prevenire complicatii
• prelungirea vietii

• diabet I
• diabet II care nu poate fi controlat cu dieta/ADO
• diabet gestational
• diabet postpancreatectomie
• cetoacidoza sau coma hiperglicemica (iv)

Insulina
• animala: porc si bovine
• monocomponenta (MC): I animale cu purificare cromatografica
• umana (HM) obtinuta prin inginerie genetica cu tolerabilitate superioara, fara impuritati

Dupa rapiditatea si durata actiunii

• actiune rapida, scurta durata
- s.c.; debut 15-30’; durata 6-8 ore
- 2-4 admin/zi
- Actrapid; Humulin R
• actiune intermediara
- s.c.; debut 1 – 2 ore; durata 18-24 ore
- 2 admin/zi
- Insulina Novo Semilenta
- Humulin N
• actiune lenta, durabila
- s.c.; debut 4-6 h; durata 20-36 ore
- 1 admin/zi
-

Administrarea subcutanata
• profund in zone: deltoidian, coapse, peretele abdominal

Administrarea inhalatorie
In 2007, Pfizer announced that it would no longer manufacture or market Exubera. According to Chairman and CEO
Jeffrey Kindler this was because Exubera "failed to gain acceptance among patients and physicians"

Insulina reactii adverse

• reactii hipoglicemice
• sc – fenomene lipodistrofice locale
• alergie - rar

Interactiuni
• davorizeaza reactii hipoglicemice
- blocante alfa
- metildopa
- amfetamina
- IMAO
- steroizi anabolizanti
- fenilbutazona
- tetraciclina
- alcool
• favorizeaza hiperglicemia
- glucocorticoizi
- estrogeni si progestative
- hh tiroidieni
68
 - fenitoina
- diazoxid
- diuretice tiazidice
- heparina

Antidiabetice orale
• sulfamide antidiabetice
• biguanide
• inhibitori aldoreductaza si alfaglicozidaza
** clasic
• metformin
• sulfonilurea
• tiazolidindione
• inhibitori DPP-4 (dipeptidyl peptidase-4)
• agonisti GLP-1RAs (glucagon-like peptide 1 receptor)
• inhibitori SGLT-2 (sodium/glucose co-transporter 2)

Sulfamide antidiabetice
• hipoglicemiante
• stimuleaza secretia de I, conditionat de existenta unei rezerve secretorii
• util: DZ non-I dependent, normoponderali

Efecte farmacologice
• mecanism: blocheaza canale K dependente de ATP, cresc influx de Ca, depolarizare
• hipoglicemiant
- cresc sinteza de I
- scad sinteza H de glucoza
- cresc sensibilitatea periferica la I
• diuretic
• asupra coagularii

Reactii adverse
• eeactii hipoglicemice
- varstnici, IH, IR
• digestive
• cutanate: prurit, eruptii
• icter colestatic
• risc de anomalii fetale

Interactiuni
• cresc riscul hipoglicemic
- aco
- fenilbutazona
- cloramfenicol (inhibitor E, deplaseaza de pe P)
- salicilati in doze mari
- clofibrat (deplasare de pe P)
• scad eficacitatea
- barbiturice (inductori)
- diuretice tiazidice
- Smimetice, gc, estrogeni
• asociere cu alcool – reactii de tip disulfiram

Sulfamide antidiabetice
• generatia I
- tolbutamid
- clorpropamida
• generatia II
- glibenclamid
- gliclazid
- glipizid
- gliquidona
- glibonurida
* metaboliti activi, !IR
69
 * transfer placentar minim

Meglitinide (Glinide) - Repaglinida (Novonorm)

• mecanism similar sulfoniluree, pe situs distinct de pe canale de K
• instalare mai rapida a efectului si durata mai scurta
• reglatori postprandiali ai glicemiei
• incidenta mai mica a hipoglicemiei
• risc de hipoglicemie in asociere cu gemfibrozil
• risc mai mic de crestere in greutate

Biguanide
• antihiperglicemiante, “insulin sensitizers”
• scad nivelul plasmatic al I, consecutiv scaderii glicemiei
• pot reduce excesul ponderal la diabetici
• scad TG, VLDL
• ↓ absorbtia intestinala de G si AA
• ↓ productia hepatica de G
• ↓ TGL
- DZ tip II cu obezitate care nu raspunde favorabil la regim alimentar
- CI in DZ grav si DZ juvenil

• cresc captarea si utilizarea glucozei in tesuturile tinta  scade rezistenta la I

• necesita I pentru eficacitate, dar NU creste secretia de I 
• riscul de hipoglicemie mult mai mic decat pentru sulfoniluree

Reactii adverse
• digestive – frecvent
• tratament indelungat
- scaderea absorbtiei acid folic si vitamina B12
• acidoza lactica

Metformin – noi beneficii?

• studii epidemiologice - ? scadere risc cancer colorectal, mamar, pancreatic, la pacienti cu diabet
• scadere mortalitate, anti-aging
• efecte benefice in: obezitate, sd. ovar polichistic, Alzheimer
• posibil mecanism: activare adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK)

Tiazolidindione (glitazone)
• agonisti receptor hormonal nuclear PPARγ (peroxisome proliferator-activated receptor)
• amelioreaza rezistenta la insulina
Rosiglitazona (1993) [Avandia] – reevaluare 2010, restrictionat, risc IMA
Pioglitazona [Actos ]

Inhibitori de aldoreductaza
• sorbitolul – implicat in complicatiile microvasculare
• tolrestat
• epalrestat
- neuropatie DZ

Inhibitori alfaglicozidaza: Acarboza

Inhibitori DPP4 (dipeptidilpeptidaza)

• gliptine - sitagliptin
- efect neutru – risc cardio-vascular

Agonisti GLP1R (incretine)

Glucagon-like peptide-1 analogs ("incretin mimetics")

• liraglutid – efect favorabil obezitate, sd. metabolic
• semaglutid
• exenatida
• albiglutide
• dulaglutide
• efect favorabil asupra riscului CV (MACE)

70
Inhibitori SGLT-2 (sodium/glucose co-transporter 2)
• Canagliflozin
• Dapagliflozin
• Empagliflozin
• efect favorabil asupra riscului CV (MACE)

71