Curs 7

Inductia/inhibitia enzimatica
Eliminarea
Actiunea cancerigena
 Inducţia şi inhibiţia enzimatică
Inducţia enzimatică- creşterea capacităţii de a
biotransforma xenobioticele
Fenomenul implică stimularea activităţii
enzimelor de biotransformare (în principal CYP
P450, dar şi UDP-glucuroniltransferazei,
glutation-transferazei, unele reductaze)
•În urma inducţiei enzimatice pot apărea:
– creşterea intensităţii efectului (când substanţa
este biotransformată în metaboliţi activi sau toxici)
– scăderea intensităţii efectului (când substanţa
este biotransformată în metaboliţi inactivi sau
netoxici).
• Inducţia enzimatică prezintă, aşadar, o faţetă
pozitivă în situaţia în care un xenobiotic toxic
este detoxicat prin biotransformare.
• Unii inductori (ex. barbituricele,
fenilbutazona, tolbutamida, glutetimida,
meprobamatul, hexobarbitalul, DDT-ul,
benzpirenul) îşi accelerează propria
biotransformare (autoinducţie); fenomenul de
autoinducţie poate explica instalarea
toleranţei.
• Hidroxilarea este cu precădere calea de
biotransformare implicată în inducţia enzimatică.
• Timpul necesar instalării inducţiei enzimatice variază
în funcţie de natura şi cantitatea (doza) de inductor
ca şi particularităţile subiectului.
• Inducţia enzimatică are consecinţe toxicologice:
Etanol + paracetamol???
• Etanolul – inductor CYP2E1: creşte activarea
acetaminofenului la metabolitul său hepatotoxic, N-
acetilbenzochinonimina.
• Dar etanolul este si inhibitor al CYP2E1.
• ??? creşterea activării toxice a acetaminofenului de
către etanol reprezintă un răspuns întârziat
 Inhibiţia enzimatică
• Inhibiţia capacităţii de biotransformare a unui
xenobiotic poate determina modificări profunde
ale toxicităţii acestuia ( dat. creşterii concentraţiei
plasmatice, t ½ )
• Efectul este asupra enzimelor de biotransformare
ale xenobiotice (în principal izoenzimele P450)
• La baza fenomenului de inhibiţie enzimatică se
află inhibarea sintezei oxidazelor microzomale cu
funcţiuni mixte (OFMM)
– prin blocarea unor precursori
– intervenţia în lanţurile energetice care susţin sinteza
„de novo” a proteinelor
– reducerea activităţii enzimatice
• 1952- Prototipul de inhibitor:
compusul SKF525 (clorhidrat de
dietilamino-2-etil-α-fenil-α-propil-
fenilacetat). Determină o creştere
de peste 5 ori a duratei somnului
barbituric la şobolani; datorita
inhibarii enzimelor implicate in
biotransformarea barbituricului
Alte exemple de inhibitori: iproniazida, nialamida, HIN,
disulfiramul, cloramfenicolul, pesticide, tetraclorura de
carbon,O3, tetracarbonilul de nichel.
• Patru mecanisme pentru fenomenul de
inhibiţie mediata de cit P450:
– Inhibiţia competitivă: când două xenobiotice sunt
substraturi pentru aceeaşi izoenzimă P450, ele
intrand în competiţie pentru situsul activ al
enzimei.
– Variantă a inhibiţiei competitive: în care legarea
unui xenobiotic de situsul activ al cit P450 se
petrece [deşi acesta nu este substrat pentru acel
cit P450] blocand legarea substratului real, ceea ce
conduce la inhibiţia biotransformării.
• Inhibiţia necompetitiva: biotransformarea
unui xenobiotic la un produs care are o
afinitate mai mare decât compusul părinte
pentru situsul activ; în consecinţă, situsul activ
este ocupat, iar substratul nu se mai poate
lega suplimentar.
• Substrat suicidar (mecanism bazat pe
inhibitor): constă în producerea de metaboliţi
înalt reactivi care se leagă (covalent) de hemul
sau apoproteina cit P450, anulându-i
activitatea.
 ELIMINAREA (după absorbţie)
• Reprezintă procesul îndepărtării toxicului
şi/sau metaboliţilor lui din organism.
• ≠ evacuarea sau expulzarea toxicului
(vomismente, spălătură stomacală, clismă,
purgaţie etc.).
• Când un xenobiotic (sau metaboliţii săi) este
rapid eliminat din organism, este mai puţin
probabil că se va acumula şi va afecta celulele
ţintă, iar atunci când se elimină lent, întrucât
poate acţiona mai mult timp, se poate
manifesta ca mai toxic.
• O substanţă se poate elimina simultan pe mai
multe căi, însă prezintă, în funcţie de
proprietăţile sale fizico-chimice, o cale
electivă.
• Calea, viteza, durata, gradul eliminării sunt
influenţate de o serie de factori:
– proprietăţile fizico-chimice ale substanţei
– calea de pătrundere
– legarea de proteinele plasmatice
– fixarea tisulară
– particularităţile de biotransformare
– starea funcţională a căii de eliminare
• Căile principale de eliminare sunt:
– calea renală – cea mai importantă cale de
eliminare; !!! xenobioticele trebuie să fie
biotransformate în compuşi hidrosolubili pentru a
fi eliminate renal 
– calea digestivă (în principal prin excreţia biliară) 
– calea respiratorie (pulmonară) – pentru gaze şi
substanţe volatile.
• Căi de eliminare (secundare)-transpiraţia,
saliva, laptele, secreţia lacrimală
 Eliminarea pe cale renală
• Rinichiul reprezintă un organ de eliminare
foarte eficient.
Există 3 mecanisme de excreţie renală:
• filtrarea glomerulară (la nivelul porilor mari ai
membranei glomerulare)
• reabsorbţia tubulară
• secreţia tubulară
• Compuşii cu greutate moleculară mare şi cei
legaţi de proteinele plasmatice scapă filtrării
glomerulare.
• Filtratul glomerular conţine numeroşi
constituenţi exogeni, care sunt transportaţi
înapoi în sânge prin reabsorbţia tubulară.
• Substanţele polare şi ionice, slab reabsorbite
tubular trec direct în urină.
• Compuşii liposolubili sunt reabsorbiţi până
când sunt biotransformaţi complet în produşi
hidrosolubili, eliminabili renal.
• Compuşii toxici pot fi excretaţi în urină şi prin
difuziune pasivă la nivelul tubilor renali, dar
procesul este minor, deoarece filtrarea este
mult mai rapidă decât excreţia prin difuziune
pasivă, furnizând un gradient de concentraţie
favorabil mai degrabă reabsorbţiei decât
excreţiei.
• Pentru unii acizi organici (cu pKa 3 – 5) şi baze
(cu pKa7– 9), ionizaţi la pH-ul urinar acid (aprox.
6) excreţia renală depinde de debitul urinar
care este important pentru menţinerea
gradientului de concentraţie favorabil excreţiei.
• Xenobioticele pot fi excretate în urină şi prin
secreţia tubulară activă, împotriva
gradientului de concentraţie, cu ajutorul
sistemelor de transport activ pentru anioni şi
cationi (saturabil).
• Majoritatea compuşilor acizi şi bazici şi
metaboliţii lor sunt eliminaţi prin acest
mecanism.
• Capacitatea unei substanţe de a fi eliminată renal
este exprimată cantitativ prin clearence-ul definit
ca raport între produsul concentraţiei (Cu) şi
volumul urinar (Vu) şi concentraţia plasmatică (Cpl)
=  Cu x Vu/ Cpl

• Clearence-ul substanţei este influenţat atât de

gradul de ionizare al substanţei, cât şi de pH-ul
urinii tubulare. Astfel, electroliţii tari, fiind
complet disociaţi se elimină rapid, indiferent de
pH-ul urinar. Eliminarea electroliţilor slabi este
însă dependentă de pH-ul urinii.
• Influenta pH-ului urinar asupra excretiei
electroliţilor slabi :
– pH-ul alcalin, favorizînd formele ionizate ale
substanţelor cu caracter acid, împiedică reabsorbţia şi
favorizează eliminarea acestora ;
– pH-ul acid, mărind ionizarea substanţelor cu caracter
bazic, le grăbeşte eliminarea.

• Aceste aspecte au importanţă practică în

tratamentul intoxicaţiilor: în intoxicaţiile cu
barbiturice sau salicilaţi, alcalinizarea urinii prin
administrarea de carbonat acid de sodiu
determină o creştere semnificativă a excreţiei
acestor substanţe.
• Eliminarea pe cale digestivă
• Se realizează în următoarele moduri:
– direct pe cale rectală (prin materiile fecale) – pentru
compuşii ingeraţi şi neabsorbiţi la nivelul GI
– la nivelul mucoaselor tractului digestiv
– prin secreţia biliară
– prin secreţia salivară
• Eliminarea directă pe cale rectală
• Compuşii macromoleculari şi compuşii complet
ionizaţi, cu greutate moleculară mare, care nu se
absorb după administrare orală, sunt eliminaţi prin
materiile fecale (ex. colestiramina, paraquat).
• !!!!! absorbţie de 100% este puţin obişnuită, porţiunea
neabsorbită a unui xenobiotic contribuie, într-o
oarecare măsură, la excreţia prin fecale.
• Eliminarea la nivelul mucoaselor tubului
digestiv
– Morfina şi atropina, administrate s.c. pot fi găsite
în stomac;
– după aplicarea pe piele a unui unguent cu
compuşi ai mercurului, se poate regăsi mercur în
intestin.
• Substanţele cu caracter bazic, neionizate la
pH-ul plasmatic, trec din sânge în stomac,
străbătând mucoasa gastrică prin difuziune
simplă şi se concentrează sub formă ionizată în
sucul gastric acid (ex. alcaloizii).
• Excreţia biliară
• Substanţele puternic polare, conjugaţii anionici şi
cationici legaţi de proteinele plasmatice, compuşii
cu greutate moleculară > 300, metaboliţii
conjugaţi sunt transportaţi activ în bilă, contra
gradientului de concentraţie.
• Sunt excretate prin bilă: săruri de metale grele
(Hg, Pb, Mn, Ni, Cr), unele antibiotice
(eritromicina, rifampicina, tetraciclina), substanţe
de contrast iodate, glicozizii cardiotonici.
• După ce este excretat în bilă şi trece în intestin, el
poate fi reabsorbit sau eliminat prin materiile
fecale.
• Majoritatea compuşilor organici sunt
conjugaţi înaintea excreţiei în bilă; astfel de
metaboliţi polari nu sunt suficient de
liposolubili pentru a fi reabsorbiţi. Totuşi,
flora intestinală poate hidroliza glucuronidele
şi sulfoconjugaţii, astfel încât să devină
posibilă reabsorbţia.
• Aceasta generează un circuit entero-hepatic
care întârzie eliminarea din organism, putând
întreţine toxicitatea.
• Eliminarea prin secreţia salivară- diverşi
alcaloizi (atropina, stricnina, chinina), ca şi o
serie de metale (bismutul, mercurul) şi
nemetale (iodul). !!!
• Deoarece saliva este înghiţită, excreţia în
salivă nu este o cale de eliminare adevărată,
compuşii respectivi putând fi absorbiţi din nou
la nivel GI
 Eliminarea pe cale respiratorie
• Este caracteristică:
– toxicilor gazoşi (ex. H2S, CO2, NH3 etc.)
– toxicilor volatili (eter, cloroform, alcool etc.)
• Eliminarea pe cale respiratorie este rapidă, prin
difuziune simplă şi are loc:
– la nivelul epiteliului alveolar
– prin secreţia bronşică sau nazală (ioduri, As, Hg,
săruri de amoniu)
• Viteza de eliminare este influenţată de
volatilitatea substanţei şi de coeficientul de
distribuţie lipide/apă.
• În general, toxicii volatili cu solubilitate mică
în apă şi sânge (tetraclorura de carbon, eterul,
benzenul) se elimină rapid, în timp ce toxicii
cu un coeficient mic de distribuţie lipide/apă
(ex. alcool, acetonă) se elimină lent pe cale
pulmonară.
• !!N.B anestezice gazoase cu liposolubilitate
mare (halotan, metoxifluran) pot fi prezente în
aerul expirat timp de 2 – 3 săptămâni după
anestezii cu durată de câteva ore, datorită
distribuţiei şi depozitarea în ţesutul adipos
 Alte căi minore de eliminare
• Excreţia sudorală - compuşi ai arsenului şi ai metalelor
grele, ioduri, bromuri, chinina, alcoolul şi alţi compuşi
volatili.
• Eliminarea pe cale cutanată – o dată cu celulele cornoase
ale pielii şi cu fanerele, se poate produce în cazul
arsenului; griseofulvina
• Eliminarea prin secreţia lactată- importantă perioada
lactaţiei
• laptele este acid (pH = 6,5) se vor concentra în lapte cu
precădere substanţele bazice.
• 3-4% din lapte sunt lipide- xenobioticele liposolubile vor difuza
în lapte (p. organoclorurate, dibenzo-p-dioxine, furani, bifenili
policloruraţi sau polibromuraţi)
• Concentrarea în laptele matern a unor
medicamente (barbiturice, unele antibiotice,
sulfamide, fenitoina etc.) poate conduce la
ingerarea unor doze mari de către sugari, cu
consecinţe toxice
• În lapte se elimină şi diverse substanţe toxice:
alcaloizi (nicotina, atropina, morfina, codeina,
papaverina), metale şi semimetale (plumb,
mercur, arsen), cafeina, pesticide, aflatoxine etc.

• Eliminarea prin secreţia lacrimală- se pot elimina

iodurile, arsenul, mercurul.
 Tipuri de actiune toxice
• Acţiunea unui xenobiotic asupra organismului
este consecinţa fixării lui în organism pe
structuri specifice, cu precădere enzime sau
receptori.
• Fixarea este o etapă importantă în exercitarea
acţiunii toxice, aceasta caracterizându-se la
rândul ei prin selectivitate (toxicii îşi exercită
acţiunea preferenţial asupra anumitor organe
– „organe ţintă”).
 Selectivitatea acţiunii toxice a tetraclorurii de
carbon
• Efect final: steatoză şi necroză hepatică
• pătrunderea în hepatocit (dizolvarea membranei
lipoproteice), biotransformarea prin dehalogenare
oxidativă la radicalul liber •CCl3
• lezarea, de către radicalii liberi, a RE- cu afectarea
sintezei proteice;
• atacul asupra lizozomilor (după aprox. 5 ore), cu
eliberarea enzimelor hidrolitice; acestea distrug
mitocondriile, cu alterarea fosforilării oxidative şi
perturbarea producerii de energie; scade cantitatea
de ATP şi NAD, cu consecinţe asupra ciclului Krebs; se
observă încărcarea grasă a celulei
• alterarea profundă a membranei celulare
determină perturbarea schimburilor ionice
(ieşirea ionilor K+ şi Mg2+, intrarea ionilor Na+ şi
Ca2+);
• după 10 ore, prin oprirea producerii de
enzime şi coenzime, se instalează un adevărat
„haos metabolic”
• după 12 ore se observă hipertonicitatea
hepatocitului şi clarificarea citoplasmei,
urmată apoi de faza de tulburare şi în final de
necroza celulară.
• La nivel macroscopic, ţinând cont de locul de
atac al toxicului asupra organismului, acţiunea
toxica poate fi:
locală
generală
• Acţiunea toxică locală
• se produce la nivelul locului iniţial de contact
al toxicului cu organismul (fără absorbţie) – ex.
piele, mucoase
• importanţă limitată la un număr mic de toxici
(ex. acizi corozivi, baze caustice, detergenţi)
• Acţiunea toxică generală
• se produce după pătrunderea toxicului în
organism, respectiv în celule
• atacul toxic asupra ţesuturilor şi organelor, ce
interesează de regulă constituenţii celulari
– acţiune asupra proteinelor, lipidelor, el. figurate
• Ex. denaturarea proteinelor- moartea celulei
(ex. acizii minerali tari, hidroxizii alcalini,
sărurile de metale grele, halogenii)–
caracteristică pentru toxicii protoplasmatici
• Acţiunea tiopriva- ex. toxicii tiolprivi (Hg, As,
Sb, Tl etc.) blochează grupele sulfidrilice(- SH)
ale diverselor enzime
• HCN şi cianurile blochează citocromoxidaza
(fermentul respirator al lui Warburg);
• Acţiune asupra elementelor figurate
sanguine: formarea carboxihemoglobinei (în
cazul CO), formarea de pigmenţi nerespiratori
- transformarea Hb în methHb (agenţii
methemoglobinizanţi, ex. nitro- şi
aminoderivaţi aromatici, nitriţi anorganici)
 Acţiunea cancerigenă
• De provenienţă naturală (cicasina din Cycas
tumori hepatice, renale, pulmonare şi ale
tractului GI, safrolul din Sasafras, alcaloizii cu
nucleu pirolizidinic din genurile Senecio,
micotoxine -aflatoxinele, ochratoxinele şi
tricothecenele) şi de sinteză (nitrozaminele,
HPA)
• Element comun: formele reactive ultime
(cancerigen ultim, Ut) ale acestora sunt
electrofile
• Oxidazele microzomale cu funcţiuni mixte
(OFMM) sunt implicate atât în etapele de
activare toxică cât şi în cele de detoxifiere ale
agenţilor cancerigeni;
metaboliti
Precancerigen(Pr) inactivi

Cancerigen proximal
(proxim) (Px)
Cancerigen ultim (Ut)
+zone nucleofile
in macromolecule
celulare critice (ADN, ARN, proteine)

Macromolecule
critice modificate (denaturate)

Cancerogeneza
 Elemente esentiale in dezvoltarea unei tumori
Initiatorul – Afectarea irevestibila ADN,
(etapa de – Activarea oncogenelor
initiere) – Inactivarea p53(tumour
suppressor genes)

– Stimularea selectiva a cresterii

Promotorul celulelor

– Continuarea proliferarii celulelor

Etapa de
cu ADN-ul afectat
progresie – Inducerea unor modificari
15
suplimentare ale ADN
 1993: P53 (Tumor suppressor gene)
Controleaza ciclul celular- diviziunea
In mod normal este activa
Daca ADN este afectat: p53 blocheaza diviziunea
celulara in faza G1- sinteza proteica pentru a repara
ADN sau stimuleaza apoptoza
P53 afectata (inactiva) nu mai are control asupra
diviziunii

44
 Rolul P53 in diviziunea celulara normala/anormala
A

Afectare ADN P53 creste Reparare inaintea diviziunii

B G1 blocat

Sau apoptoza

Afectare ADN No P53 Diviziune cu afectarea

C G1 neblocat materal genetic

Moarte celulara

45
• Agenţii cancerigeni aparţin la patru grupe de
xenobiotice cu incidenţa cea mai mare în
producerea acestei maladii:
 a) nitrozamine
 b) hidrocarburi aromatice polinucleare cu
nuclee condensate, cu minimum 4 nuclee
 c) amine aromatice polinucleare
 d) micotoxine produse de unele mucegaiuri
(micromicete- aflatoxinele)
 NITROZAMINE
–mai rar de provenienţă exogenă: în unele produse
alimentare ca mezeluri, peşte conservat, băuturi
alcoolice şi în fumul de ţigară (cantităţi foarte mici).
–in organism, nitrozaminele se formează mai ales în
stomac: o reacţie de nitrozare a aminelor alifatice
secundare sau terţiare cu acidul azotos format din ionul
nitrit (NO2-) în prezenţa ionului hidroniu din sucul
gastric.
–ionul nitrit: reducerea în intestin sub acţiunea
reductazelor din microflora intestinală a nitraţilor
proveniţi din unele vegetale ca ridichi, salată, spanac,
din apele de fântână, din unele mezeluri şi carne (tratate
cu nitraţi).
–Formarea nitrozaminelor poate avea loc şi în intestin
(pH~7-8), dar mult mai lent.
 Formarea nitrozaminelor
reactie de
.. .. protonare + .. +
H-O-N=O + H3 O+ N=O + H2O
.. H-O-N=O ..
-H2O
..
H ion nitrozoniu
R H
+ R
.. atac ..
N-H + N=O N- N=O
..
R electrofil R +
ion nitrozamoniu
+H2O R
.. ..
+
N-N=O + H3O (se "recirculã")
R
nitrozaminã secundarã

R
.. + R + N=O HOH
N-R' + N=O N
R .. dezalchilare
R R' nucleofila
ion nitrozamoniu
R .. .. +
N-N=O + R'OH +H H O
2
R H3 O +
nitrozamina secundara
Activarea toxică: punct final- agent electrofil puternic (un ion de tip
carbonium, numit ion alchiliu); initial dezalchilare, care incepe cu o hidroxilare:
R-CH2
Pr N-N=O
R-CH2

CYP450 hidroxilare în 

R-CH2
Px N-N=O
R-CH
alchil--hidroxialchil-nitrozamina
OH
R'-CHO

R-CH2 monoalchilnitrozamina
N-N=O (in vitro nu s-ar putea obtine)
H

tautomerie
Ut
[R-CH2-N=N-OH]
diazohidrat instabil
R-CH2-N N]+
N2, HO-
ion alcan- diazoniu
(nu s-ar forma in vitro)
R-CH2+ H+OH- R-CH2OH+H + (detoxifiere)

reactie cu ADN, ARN, proteine

 NITROZAMINE

• “Tinta” principală a atacului electrofil prin

nitrozamine este N7 al guaninei din ADN:
O 7
1 6
5
N
HN
8
2
N 4 N
H 2N 9
3
dezoxiribosa

ADN

Experimental:
N,N-dimetil-nitrozamina (şi alte dialchil-amine simetrice nitrozate) induce
carcinoame hepatice, uneori cu metastaze pulmonare
Nitrozaminele provenind de la dialchil-amine nesimetrice sunt
răspunzătoare de producerea de tumori şi în alte ţesuturi.
Alte exemple: activarea toxica în cazul unei nitrozamine speciale, NNK
(nitrozamina specifică tutunului):
 ' NO NO
C-CH2-CH2-CH2-N  hidroxilare C-CH2-CH2-CH2-N
CH3 (la C ) CH2OH
N O N O
NNK
CYP450 hidroxilare (la C' )
NO
HCHO si
C-CH2-CH2-CH-N
tautomerie
CH3
N O OH
O
C-CH2-CH2-N
C C-CH2-CH2-CH2-N N OH
H
O N O
N
globina din Hb diazohidroxid H+
[ CH3-NH-N=O ]
* N2 , H 2 O ADN
tautomerie aducti (esteri)
+H+ [ CH3-N=N-OH ] metildiazo-
-N2
hidroxid
C-CH2-CH2-CH2 ADN + H+ **
CH3-N N] -HO- ADN
+
N O
aduct
–N2
CH3 ADN + H+ **
ion metandiazoniu aduct
(fugitiv) (N)-7-metil-guanina
* globina este denaturata
(nu s-ar forma si/sau O6-metil-guanina ** protonul activeaza noi molecule de diazohidrat
la sare de diazoniu, care la impactul cu ADN
in vitro)
si/sau O4-metil-timidina trece in ion alchiliu
 AMINE AROMATICE POLINUCLEARE
• !!! este suficiente numai două nuclee
benzenice (naftalenul nu are acţiune
cancerigenă), fie ele condensate (α si β-
naftilamina, fie ele izolate (4-aminodifenil,
benzidină)
• grupa amino (-NH2), intră în conjugări de tip p-
π (+Es), activatoare ale nucleelor aromatice şi
care “sărăcesc” N în electroni făcând ca acesta
să manifeste în mod paradoxal tendinţe
electrofile, propice manifestării acţiunii
cancerigene.
 Amine aromatice cancerigene
• 4-aminodifenil
• Benzidina
• 2-AF
• 2-AAF
• Benzidina - precancerigen (Pr); devine cancerigen
proxim (Px), prin acetilare la una din grupele –NH2 şi
apoi N-hidroxilare urmată de acetilare la cealalta, ca
în final să devină cancerigen ultim (Ut), adică un ion
de tip nitrenium, cu eliminarea CH3COO-:
OH
O
H2N NH2
H3C-C-HN N-C-CH3
Pr O

H
O

H3C-C-HN N( - O-C-CH3

–CH3COO–

O
+
H3C-C-HN NH

N-ac e til-be nzidin-nitre nium

 Activarea 2-AF şi 2-AAF la cancerigenul ultim

2-AF 2-AAF
N-hidroxilare N-hidroxilare PGG2
(ROOH)
N-hidroxi-2AAF(2 molecule)

N-hidroxi-2AF N-hidroxi-2AAF PHS

(peroxidaza) oxidare de un e
-
O
N-acetil N-acetil C CH3
CH3CO-SCoA transferaza transferaza
N
(transfer N->O) x2
PGH2
O (ROH) O dismutaţie
CoA-SH (N-acetiltransferaza
ca dismutazã)
O C CH3
NH O
C CH3
NO N
O C CH3
N-acetat-2AF
O
2-nitrozofluoren _
CH3COO

O
_ +
N C CH3
CH3COO
ion nitrenium
+
NH

ion nitrenium

Nov 2012
Activarea 2-AAF la cancerigenul ultim

2AAF
O
+
N-hidroxilare CYP 450 N C CH3
sau FMO
OH ADN
ion nitrenium al 2-AAF O CH3 O
N C CH3 C
N
8
7 NH
O N
9
N N NH2
PAPS
deoxiribozã
PAP N-(guanosin-8'-il)
-2-AAF-ADN ADN
_
OSO3
N C CH3
O
+
O N C CH3
O

ADN N
SO42- ion carbonium al 2-AAF HN

NH N N
+
N C CH3
deoxiribozã
NH C CH3
O O ADN

ion nitrenium
1-(guanosin-N2'-il)-2-AAF-ADN
HIDROCARBURI AROMATICE POLINCLEARE CU
NUCLEE CONDENSATE

• Vezi 3,4 bezopirenul

– Zona K, L, M (teoria Pullman + Mason)
– hidroxilare + cooxidarea
– Endoepoxidul [9,10]
 MICOTOXINE PRODUSE DE MICROMICETE
• Aflatoxina B1 (precancerigen), se activează prin
epoxidare în 2,3-epoxidul aflatoxinei B1 fie
este inactivat de GSH sau determină formarea
de tumori ale ficatului şi neoplazia papilelelor
renale O – CH3
H O O
O
H 2 O O
GS N
HN H
3
OH
HO N
O
NH2 N
glutation-conjugatul aflatoxinei B 1
O O
2,3-dihidro-3-hidroxi-2-(7'-guanosil)-aflatoxin B1