Metode bioinformatice si cheminformatice utile in proiectarea de compusi

farmacologici de sinteza si compusi naturali

Etapele unui studiu bioinformatic de proiectare a unui medicament
 Tehnici de simulare moleculară aplicate în farmacologie

Modelarea moleculară este o tehnică relativ nouă prin care se pot

obţine informaţii despre functia, structura, mecanismul de actiune a
compusilor medicamentosi, prin utilizarea de:

(i)diferiţi parametri fizico-chimici ce caracterizează structurile chimice

(de exemplu, suprafaţă moleculară, volum molecular, etc.)

(ii)Simularea interactiunilor moleculare dintre compusii farmacologici si

macromolecule (enzime, receptori)

(iii) predicţia activităţilor biologice prin utilizarea de calculatoare

performante şi softuri specializate ( HYPERCHEM, SYBYL etc.)
Modelarea moleculară permite şi proiectarea (design-ul) de noi structuri
chimice, cel mai adesea, având rol farmacologic.

Unul din scopurile importante ale acestei tehnici este ca aceste structuri
să prezinte o eficienţă mai mare comparativ cu eficienţa
farmaceutică a moleculor deja studiate (medicamente aflate in faza
clinica).

Avantajele acestei tehnici constau in:

- reducerea timpului de lucru experimental

- implicit reducerea costurilor pentru reactivi,

- precum şi în posibilitatea obţinerii unui număr mare de derivaţi chimici într-

un timp foarte scurt.
Pentru a se putea studia interacţiunile moleculare pentru structurile
farmacologice, în tehnica de simulare şi în dinamica moleculară sunt
necesare următoarele etape de calcul:

1)modelarea moleculară a structurilor chimice;

2) utilizarea algoritmilor de calcul necesari optimizării energiei potenţiale

pentru aceste structuri;

3) generarea descriptorilor (proprietatile fizico-chimice) ce descriu

moleculele (compusul farmacologic) ;

4) generarea modelelor QSAR (relaţia cantitativa structura chimică-

activitate biologică);

5) studii de dinamică moleculară;

6) studii de docare moleculara

 Obţinerea structurilor tridimensionale (3D) pentru compusii
farmacologici (Modelarea moleculară)

Modelarea moleculară permite obţinerea structurilor chimice spatiale (3D).

Utilizarea bazelor de date a devenit în ultimii ani o metodă tot mai

utilizată datorită:

-multitudinii de informaţii structurale,

- chimiei combinatoriale care generează o multitudine de noi structuri

plecând de la cele existente în bazele de date.
Principiul zero. Modelele moleculare obţinute în modelarea moleculară sunt
bazate, pe cât posibil, pe datele experimentale iniţiale.

Ciclul teorie-experiment trebuie închis iar modelele trebuie verificate la

fiecare pas, pentru a se asigura o reprezentare cât mai exactă a realităţii.

Principiul 1. Calculatorul NU are întotdeauna dreptate.

Chiar dacă computerul şi programele de simulare moleculară sunt ultimele

unelte ale tehnologiei, trebuie să ţinem cont că şi aceste instrumente pot
da greş.

Deci, este de preferat ca rezultatele obţinute prin modelare moleculară să

fie verificate şi evaluate cu ajutorul unor observaţii independente
Minimizarea energetică. Algoritmi de minimizare bazaţi pe mecanica
moleculară şi pe mecanica cuantică

În această etapă, pentru structurile tridimensionale a agenţilor

farmaceutici obţinuti

se încearcă găsirea energiilor potenţiale minime corespunzând unor

configuraţii spaţiale cu stabilitate energetică cât mai mare.

În simularea moleculară calculul energiilor potenţiale V = f(x), x = 1,2,…

3N, N= numărul de atomi, poate fi efectuat aplicând algoritme de calcul
mecaniciste

(mecanica moleculară, MM) sau cele de chimie cuantică (semi-empirice).

Alegerea tipului de algoritm depinde de cele mai multe ori de numărul şi

tipul atomilor care alcătuiesc sistemul de molecule care urmează a fi
prelucrat.
Se obişnuieşte că în cazul sistemelor moleculare foarte mari, algoritmul
de calcul să fie cât mai simplu.

Din această cauză mecanica moleculară (MM) este mai des solicitată în
operaţiunile de optimizare geometrică, ţinând cont de faptul că durata şi
complexitatea calculelor se reduce substanţial

Bineînţeles, această reducere a timpului de calcul se resimte în exactitatea

calculelor (anumite proprietăţi sunt omise).
Generarea descriptorilor (proprietaile fizico-chimice) ce descriu
molecuele (compusul farmacologic)

1.Descriptori sterici

ASA_H Suprafata accesibila solventului obtinuta in zona

atomilor hidrofobi
ASA_P Suprafata accesibila solventului obtinuta in zona
atomilor polari
Q_VSA_P Aria van der Waals a atomilor cu sacina electica partiala
OS pozitiva , calculata pentru sarcina electrica partiala mai
mica sau egala cu 0.2.
vol Volumul molecular
VSA Aria van der Waals
Descriptori cuantificand gradul de partitie a moleculelor in mediu apos respectiv
hidrofob, forma moleculelor

logP(o Coeficientul de partitie apa/octanol al unei structuri chimice.

/w) Din punct de vedere farmacologic arata usurinta cu care
structurile chimice strabat mediu lipidic al membranelor.

logS Coeficientul de solubilitate in apa a structurilor chimice

glob Globularitatea-raportul dintre valorile cea mai mica si
respective cea mai mare valoarea din matricea de covarianta
a coordonatelor atomilor. Valoarea 1 indica o sfericitate
perfecta ,valoare 0 indica un obiect bi sau uni dimensional
a_acc Numarul atomilor acceptor de hidrogen
a_don Numarul atomilor donor de hidrogen
a_hyd Numarul atomilor hidrofobi
a_pol Numarul atomilor polari
HYPERCHEM
http://www.hyper.com/

SYBYL

http://
www.chemcomp.co
m/

http://www.tripos.com
 2.Modelarea si optimizarea energetica a structurilor farmacologice

Pentru modelarea structurilor moleculare a structurilor farmacologice se utilizeaza software

specializate cu licenta sau “free”

-Fisiere existente in baze de date

--Modelate (desenate) de catre utilizator

Initial, toate structurile chimice sunt modelate in spatiu bidimensional respectand criteriul valentei
pentru fiecare tip de atom. Aceasta se realizează prin rularea uneltei de desen existentă in partea
stângă a monitorului atunci cand programul este activat.

Ulterior, pentru stabilizarea structurii chimice se aditioneaza atomii de hidrogen ( Add Hydrogen,
fig.1a), in concordanta cu valenta maxima corespunzatoare fiecarui tip de atom. La sfarsitul acestei
etape, structurile sunt trecute in spatiu tridimensional (3D).
azot - albastra
carbon - verde
oxigen - rosie
sulf - galbena
Calculul descriptorilor moleculari prezentati anterior
-Existenti in baze de date
--Calculati de catre utilizator
3. Calculul descriptorilor moleculari prezentati anterior