Siriteanu Emanuel Andrei

Anul I, Seria D, Grupa 34

Modelarea celulara in silico. Celula virtuala.

Un model este un sistem teoretic sau material cu ajutorul caruia pot fi studiate indirect
proprietatile si transformarile altui sistem, mai complex, cu care primul sistem (sistemul
model) prezinta analogii.
Procesul de realizare al unui model se numeste modelare.

Modelul membranar al mozaicului fluid

Etapele modelarii:
I. Simplificarea si esentializarea sistemului de modelat
II. Reproducerea originalului utilizand alte materiale
III. Utilizarea modelului pentru studiul unor relatii cauzale sau functionale

Clasificarea modelelor:
1. In functie de scop - demonstrative, - de cercetare, - practice, - mixte
2. In functie de forma de materie modele teoretice si modele materiale
3. In functie de relatia dintre model si sistemul de modelat
- similare
- omologe
- analoge structural (bionice) sau functional (cibernetice)
- biologice
Celula reprezinta unitatea de baza, structurala si functionala a organismelor vii. Ciclul celular
al eucariotelor este foarte complex si este unul dintre subiectele cele mai studiate , deoarece
dereglarea sa (prin diverse metode) duce la cancer . Un bun exemplu de model matematic
care se ocupa cu calcule simple, poate da rezultate valide in ceea ce priveste sistematizarea
ciclului celular.
Spre exemplu, prin intermediul unui sistem de ecuatii diferentiale ordinare aceste modele
prezinta variatia timpului (sistem dinamic) al proteinei in interiorul unei celule singure tipic;
acest tip de model este numit proces determinist (in timp ce un model care descrie o
distributie statistica a concentratiilor de proteina intr-o populatie de celule este numit un
proces stochastic).
Pentru a obtine aceste ecuatii trebuie respectati anumiti pasi:
1. Modelele si observatiile sunt combinate pentru a forma o diagrama, iar legile cinetice
potrivite sunt alese pentru a scrie ecuatiile diferentiale (cum ar fi cinetica rata de
reactii stoichiometrice, Michaelis-Menten cinetica de reactii substrat-enzima si
cinetica Goldbeter-Koshland pentru factori de transcriere ultrasensitive);
2. Parametrii ecuatiilor (constantele ratei, coeficientii de eficienta enzima si constante
Michaelis) trebuie sa fie potriviti pentru observatii; atunci cand acestia nu se potrivesc,
ecuatia cinetica este revizuita si atunci cand nu este posibil schema electrica se
modifica. Parametrii sunt potriviti si validati folosind observatii dimensiunea celulei.
Pentru a se potrivi parametrii, ecuatiile diferentiale trebuie sa fie studiate. Acest lucru se poate
face fie prin simulare sau prin analiza.

Celula umana

In silico este o expresie utilizata pentru a desemna " realizat pe calculator sau prin simulare pe
calculator . " Expresia a fost inventat in 1989 ca o aluzie la frazele latine in vivo , in vitro , si
in situ , care sunt frecvent utilizate in biologie si se refera la experimentele efectuate in
organisme vii , in afara organismelor vii , si unde se gasesc ele in natura , respectiv.
In medicina silico (de asemenea cunoscuta ca "medicina computerizata") este aplicata
cercetarea in silico la problemele care implica sanatatea si medicina . Metoda utilizeaza
simularea pe calculator in diagnosticul , tratamentul , sau prevenirea unor boli . Mai precis ,
medicina computerizata este caracterizata de modelare , simulare si vizualizarea proceselor
biologice si medicale in computere cu scopul de simulare a proceselor biologice reale intr-un
mediu virtual .
Procedeul in silico in cercetarea medicala este gandit pentru a avea potentialul de a accelera
rata de descoperire reducand in acelasi timp nevoia de munca de laborator costisitoare si
studiile clinice . O modalitate de a realiza acest lucru este prin producerea si screening-ul mai
eficient a medicamentelor . In 2010 , de exemplu , utilizarea de algoritmul de andocare a
proteinelor denumit EADock, cercetatorii au descoperit inhibitori potentiali pentru o enzima
asociata cu activitatea cancerului in silico . Cincizeci la suta dintre moleculele au fost ulterior
dovedit a fi inhibitori activi in vitro . Aceasta abordare difera de la utilizarea de echipament
scump de screening de transfer inalt ( HTS ) in laboratoare robotizate pentru a testa fizic mii
de compusi diferiti pe zi demai multe ori cu o rata de succes de ordinul a 1 % sau mai putin.

Modelarea celulara
Crearea unui model celular a fost o sarcina deosebit de dificila a sistemelor de biologie si
biologie matematica . Aceasta implica dezvoltarea unor algoritmi eficienti , structuri de date ,
instrumente de comunicare si vizualizare pentru a orchestra integrarea unor cantitati mari de
date biologice, cu scopul de modelare pe calculator. Acesta este , de asemenea, asociata in
mod direct cu bioinformatica , biologia computationala si viata artificiala .
Aceasta implica utilizarea de simulari pe calculator a numeroaselor subsistemelor celulare ,
cum ar fi retelele de metaboliti si enzime care cuprind metabolismul, caile de transmitere a
semnalului si a retelelor de reglementare a genelor atat pentru a analiza cat si pentru a
vizualiza conexiunile complexe ale acestor procese celulare .
Reteaua complexa de reactii biochimice/procese de transport si organizare spatiala face ca
dezvoltarea unui model celular sa fie o provocare mare chiar si pentru secolul 21.
Au fost depuse eforturi pentru a stabili modele computerizate de comportament celular . De
exemplu , in anul 2007 cercetatorii au dezvoltat un model in silico al tuberculozei pentru a
ajuta la descoperirea de medicamente avand avantajul de a fi mai rapida simularea decat in
cazul ratelor de crestere normale experimentale reale, permitand ca fenomenul de interes sa
fie observat in cateva minute, in loc de cateva luni. Acest model poate sa se concentreze pe un
anumit proces celular, cum ar fi de exemplu ciclul de crestere al unei anumite celule.
Aceste eforturi sunt departe de a realiza un model exact, pe calculator, al comportamentului
celular. Intelegerea slaba sau defectuasa a dinamicii moleculare si biologie celulara , precum
si lipsa de putere de procesare calculatoarelor reprezinta limitarile actuale in studiul modelarii
in silico.
Secvente genetice digitale obtinute din secventierea ADN pot fi stocate in bazele de date de
secvente, fie analizate, fie modificate pe cale digitala si/sau pot fi utilizate ca modele pentru
crearea de structuri noi de ADN, folosind sinteza genei artificiale .

Tehnologia de modelare in silico a fost aplicata pentru:

1. Analiza intregii celule (de gazde procariote si eucariote exemplu E. coli , B. subtilis ,
drojdie , CHO-)
2. Dezvoltarea bioproceselor si optimizarea lor (de exemplu optimizarea randamentului
crearii de produse)
 3. Simularea de studii clinice oncologice care exploateaza infrastructurile de calcul de
retea, cum ar fi infrastructura europeana Grid , pentru imbunatatirea performantei si
eficientei simularii
4. Analiza, interpretarea si vizualizarea seturilor de date heterologe din diverse surse cum
ar fi genomul , transcriptomului sau datele proteome
5. Designul proteinelor (un exemplu este RosettaDesign , un pachet software in curs de
dezvoltare activ si gratuit pentru uz academic)

Astfel, putem deduce ca modelarea celulara in silico este o metoda ce presupune generarea si
simularea pe calculator a celulei, evolutia ei si diversele rolurile pe care le indeplineste.

Celula virtuala este un mediu de calcul unic pentru modelarea si simularea biologiei celulara.
Acesta a fost special conceput pentru a fi un instrument pentru o gama larga de oameni de
stiinta, de la biologi de celule experimentale la biofizicieni care se ocupa cu studiul fizicii
teoretice. Crearea de modele biologice sau matematice poate varia de la modele simple, de a
evalua ipoteze sau sa interpreteze datele experimentale, la modele complexe multi-stratificate
utilizate pentru a verifica comportamentul prezis de sisteme complexe, extrem de non-liniare.
Astfel de modele pot fi bazate atat pe date experimentale cat si pe ipoteze pur teoretice.

Exista multe aplicatii care genereaza celule virtuale, insa toate au la baza acelasi principiu.
Utilizatorii pot construi modele complexe cu o interfata Java web-based pentru a specifica
topologia compartimentala si geometria, caracteristicile moleculare, si parametrii de
interactiune relevante. Aplicatiile convertesc automat descrierea biologica intr-un sistem
matematic corespunzator de ecuatii diferentiale ordinare si/sau partiale. Cadrele biologice si
matematice distincte sunt cuprinse intr-o singura interfata grafica. Ecuatiile programului se
vor rezolva numeric si vor genera cod software corespunzator pentru a efectua si analiza
simularile.

Model al unei celule virtuale

Pana in momentul de fata, prin intermediul celulei virtuale s-au realizat multiple modele
conformationale care au surpins:

1. Controlul morfologic al inozitol-1,4,5 trifosfat (semnal dependent)

2. Un model bazat pe imaginea undelor de calciu in celule neuroblastom diferentiate
3. Analiza sistemelor de transport RAN
4. Directionarea proteinelor membranare ale reticulului endoplasmatic in neuronii
nevertebratelor
5. Analiza cinetica a receptorilor activati de fosfoinozitid
6. Pozitionarea centrozomului in celulele interfazice
7. Mobilitatea mare a veziculelor sprijina exocitoza continua la sinapse
8. Fosfolipaza C in celulele vii: activare, inhibitie, necesitatea de calciu
9. Reglarea conformatiei nucleotidelor de adenina in celulele beta pancreatice
10. Reglarea activitatii AMP-ciclic prin calciu si proteinele G in celulele beta pancreatice
11. Modelul membranelor unite/modificate de proteine semnal: activarea si analiza
morfologiei celulare
12. Coordonarea alinierii si progresia mitotica a cromozomilor
13. Investigarea aspectelor de biologie structurala legate de formarea complexelor RAG-
ADN
14. Analiza cantitativa a transportului de G-actina in celulele mobile
15. Forma de celule si link-urile negative controleaza impreuna fluxul de informatii in
retelele de semnalizare
16. Complexul de proteine ale jonctiunilor inguste sufera remodelare moleculara rapida si
continua la starea de echilibru
17. Transportul membranar al calciului
18. Calea urmata de filamentul de actina
19. Modelarea spatiala si dinamica temporala a retelei chemotactice
20. Circulatia fluidului intercelular in celulele aflate in miscare rapida
21. Un model tridimensional al semnalelor de calciu proangiogenic in celulele endoteliale
22. Un model al potentialului de actiune si dinamica rapida a calciului in celulele beta
pancreatice
23. Cerintele energetice pentru alungirea filamentului de actina
24. Patologia lizozomilor
25. Detectarea de glucoza in celulele beta pancreatice: o analiza a sistemelor de calcul
26. Masurarea cantitativa a calciului in lumenul reticului sarcoplasmic al muschiul
scheletic
27. Analiza cinetica a dendritelor de actina
28. Cinetica receptorului muscarinic M1 si a proteinei G semnalizatoare la fosfolipaza C
in celulele vii
29. Neuronul virtual: o strategie pentru fuziunea dintre modelarea biochimica si
electrofizica
30. Gradientul potasiului serveste drept energie mobila
31. Astrocitele ca celulele reglatoare ale functiei sinaptice
32. Difuzia proteinelor in citoplasma celulelor
33. Analiza asupra mecanismelor comune si distincte ale dinamicii proteinelor
34. Dinamica particulelor de insulina in celulele beta pancreatice si cai metabolice: o
analiza computerizata
 35. Activarea mecanica a celulelor induce remodelarea cromatinei
36. Analiza computationala a semnalizarii de calciu si electrofizica membranei la neuroni
37. Modelarea spatiala a semnalizarii intracelulare
38. Microscopie de fluorescenta cu biosenzori moleculari
39. Evaluarea mecanismelor celulare care contribuie la compartimentarea AMP- ciclic in
celulele endoteliate vasculare pulmonare
40. Gardienii actinei
41. Mutatiile ADN-ului
42. Modelarea si simularea transportului si depozitarii intracelulare de medicamente cu
ajutorul celulei virtuale
43. Reciclarea motoarelor de kinezina-1 prin difuzie dupa transport
44. Decodarea informatiei in forma celulei
45. Canalele ionice si reglarea secretiei de insulina in celulele beta pancreatice
46. Reglarea proteinelor
47. Controlul dinamic al metabolismului unui canal ionic
48. Integrarea biosenzorilor fluorescenti folosind modele computerizate
49. Un mecanism sinaptic pentru filtrarea temporala a semnalelor vizuale
50. Suprafata trombocitelor: factorul de coagulare XII
51. Neurobiologia computerizata

O aplicatie pentru celula virtuala

Prin aceste studii au fost remarcate modificari sau procese de evolutie intr-un timp scazut. Un
exemplu de proiect este impactul proprietatilor biomoleculelor asupra organizarii apei.
Cercetatorii responsabili de acesta sarcina au demonstrat ca parametri solvatului influenteaza
puternic organizarea apei, care se stie ca este predispusa la efecte subtile de 'clusterizare' dar
putin intelese. S-a observat ca dincolo de influenta proprietatilor hidropatice, deja cunoscuta,
flexibilitatea moleculara si aglomerarea moleculara ale solvatului au efecte concomitente
asupra structurii apei din apropiere. Aceste efecte complementare se opun activitatii de
organizare a apei de catre vecinatatile hidrofobe. Aglomerarea moleculara amplifica, de
asemenea, proprietatile de separarea a apei in monomeri si agregate mici, ale moleculelor de
solvat hidrofile. Studiul stabileste o platforma pentru investigarea in silico a interactiunii
dintre apa, ca solvent si solvatii biomoleculari precum si a mecanismelor biologice specifice.

Conformatia apei-2 atomi de hidrogen legati de un atom de oxigen

Societatea incearca sa inlocuiasca testele pe animale si foloseste diferite metode precum:

metoda in vitro, studiul pe microorganisme(bacterii,ciuperi,alge), metode moleculare
(schimburile moleculare din celule si tesuturi) si metode in silico.
Studiile de modelare matematica si computerizata au fost folosite de multi ani, dar din ce in ce
mai mult este recunoscut acum ca analiza de date asistata de calculator, modelele moleculare
si calculele matematice pot juca un rol vital in inlocuirea testelor pe animale.
Tehnicile in silico includ previziunea activitatii biologice a substantelor si modelarea
sistemelor si proceselor biochimice, fiziologice, farmacologice, toxicologice si
comportamentale. Modele computerizate ale sistemelor biologice sunt dezvoltate in prezent si
pot fi utilizate pentru a desfasura experimente simulate, ca alternativa la experimentele pe
animale.

Un proiect demn de luat in seama este Dezvoltarea unui Sistem Bioinformatic de Tip
QSAR de Modelare a Activitatii Agentilor Terapeutici Antitumorali si Antireumatici in
Terapii Individualizate (BIOINFOQSAR), al catedrei de chimie fizica coloidala de la
universitatea de medicina si farmacie Carol Davia Bucuresti.
Proiectul propus vizeaza obtinerea unor modele robuste de tip QSAR/QSPR, de predictie a
activitatii antitumorale si a celei antireumatice corelata cu activitatea antitumorala, prin
intermediul unei retele bioinformatice, proiectata, realizata, dezvoltata si validata in acest
scop. Se vizeaza elaborarea unui nou program de calcul QSAR (software specializat) care este
aplicat la descrierea cuantico-moleculara a unor clase de agenti antitumorali si antiinflamatorii
cu o componenta antitumorala, (citostatice DMARD) conventionali, cu multiple valente de
aplicabilitate in orice domeniu terapeutic. Analiza QSAR va permite dezvoltarea unui model
robust, de predictie si discriminare a activitatii terapeutice, exprimata ca modificare a
parametrilor celulari, in corelatie cu descrierea cuantico-moleculara.

Rezultatele modelarii in silico vor fi corelate cu rezultatele testarilor experimentale, in vitro,

pe modele celulare (pentru agenti terapeutici antitumorali clasici si pentru agentii
antireumatici cu o componenta antiinflamatorie) si cu evaluarea interferentei agentilor
terapeutici, cu substraturi enzimatice relevante. Algoritmul de lucru se va repeta pentru
substante medicamentoase standard, cu actiune antitumorala, pentru cele antireumatice cu o
componenta antitumorala si apoi, pentru fiecare din acestea, in terapii individualizate.
Platforma bioinformatica astfel creata si validata, va fi aplicata in final pentru gasirea celor
mai bune modele QSAR/QSPR de predictie si discriminare a activitatii antitumorale /
antireumatice pentru terapiile individualizate.

Sistemul bioinformatic creat prin intermediul acestei propuneri de proiect are ca punct de
plecare crearea unui software specializat, de calcul a descriptorilor molecular-cuantici, de
determinare a corelatiilor cu activitatea biologica/farmacologica. Aceasta aplicatie software va
fi in permanenta adaptare si imbunatatire, prin semnale de tip feed-back de la utilizatori (end-
user-ii fiind de fapt toti participantii la consortiu). Platforma tehnologica de tip sistem
bioinformatic poate fi preluata si aplicata pentru orice domeniu al terapiei moderne inovative,
iar in cadrul proiectului se vor pune bazele unei Biblioteci Digitale de modele QSAR obtinute
prin modelare in silico.
Propunerea de proiect este o contributie la abordarea moderna, inovativa a terapiei cancerului,
prin medicina personalizata, bazata pe suportul molecular, chimic si biologic.

Obiectivele generale ale proiectului sunt dezvoltarea, evaluarea si validarea unei noi retele
bioinformatice pentru a explora activitatea terapeutica contribuind astfel la cresterea
competitivitatii cercetarii stiintifice si a capacitatii nationale inovatoare, prin consolidarea
parteneriatelor si consortiilor in domeniul sanatatii; obtinerea unor modele robuste de tip
QSAR/QSPR, de predictie a activitatii antitumorale si antireumatice, prin intermediul unei
retele bioinformatice, proiectata, realizata, dezvoltata si validata in acest scop. Prin obiectivele
generale, proiectul da solutii sinergice speciale pentru problema complexa a terapiei
cancerului si ofera mecanisme de implementare si elemente de durabilitate.

Obiectivele specifice ale proiectului sunt:

- Proiectarea, dezvoltarea si implementarea unei tehnologii moderne si inovative de

abordare a terapiei cancerului si a unor boli autoimune cu componenta inflamatorie, ca
problema complexa de sanatate la nivelul populatiei.
- Cercetarea si dezvoltarea unei noi biotehnologii pentru modelarea mecanismelor de
procesare a informatiilor la nivel celular.

Proiectul este in mod specific legat de obtinerea unui software eficient, original si specializat
in predictie moleculara si QSAR, furnizand astfel servicii inovatoare asociate modelelor
QSAR optimizate, robuste pentru activitatea antitumorala si antireumatica in gama larga a
substantelor medicamentoase conventionale, utile in terapii individuale.

Obiectivele cuantificabile pentru fiecare an in parte au fost:

1. 2007 Definirea metodologiei de studiu, screening virtual al bazei largi de date pentru
selectia moleculara si caracterizarea structurala.

2. 2008 Proiectarea si realizarea software-lui QSAR specializat. Dezvoltarea de modele

QSAR robuste pentru activitatea antitumorala in serii medicamente antitumorale
conventionale. Testarea in vitro a activitatii in model celular si a influentei asupra
suportului enzimatic.

3. 2009 Aplicarea software-ului original la modelarea QSAR a medicamentelor

antireumatice, corelat cu activitatea lor antitumorala.

4. 2010 Dezvoltarea modelelor QSAR pentru modularea activitatii antitumorale si

antireumatice in terapii individualizate. Crearea bibliotecilor de modele QSAR.
Documentatia finala pentru implementarea software-ului creat si asigurarea
durabilitatii.

Scopul principal a fost atins in intregime. A fost realizat un sistem bioinformatic unitar si
specializat pentru modelarea in silico si proiectarea medicamentelor, utilizand principiile
QSAR care a furnizat modele de predictie a activitatii farmacologice cupland tehnologiile
predictive, cu teste in vitro (realizate pe linii celulare transformate neoplazic si celule umane
normale, ca si la nivel de sisteme enzimatice purificate). Prin intermediul principiilor QSAR,
completate cu cele QSPR (Quantitative Structure-Property Relationships), s-a dezvoltat o
baza optima, eficienta si robusta de predictie a activitatii antitumorale si antireumatice pentru
clase conventionale de substante medicamentoase. De asemenea, aplicatia a fost focalizata
pentru aplicarea intr-o arie prioritara si provocatoare pe plan mondial - terapiile
individualizate si medicina personalizata.
Software-ul specializat, proiectat si realizat in intregime de catre firma specializata, ASRC
Bucuresti, partener din cadrul consortiului, intitulat chiar BIOINFOQSAR, reprezenta un
instrument extrem de util de calcul a descriptorilor molecular-cuantici, de determinare a
corelatiilor cu activitatea biologica/farmacologica. Aceasta aplicatie software a fost in
permanenta adaptata si imbunatatita, prin semnale de tip feed-back de la utilizatori (end-user-
ii fiind de fapt toti participantii la consortiu). S-a testat aplicabilitatea si functionalitatea
software-ului pentru clase de compusi moleculari derivati de la agenti standard (derivati
functionali de Metotrexat si respectiv, de Leflunomid nu toti dovediti activi). Software-ul
creat a fost elaborat apoi intr-o versiune beta, care a fost, in final, testat pe alte clase de
derivati functionali de DMARDs. Platforma tehnologica de tip sistem bioinformatic poate fi
preluata si aplicata pentru orice domeniu al terapiei moderne inovative, iar in cadrul
proiectului s-au pus bazele unei Biblioteci Digitale de modele QSAR obtinute prin modelare
in silico.
Un alt proiect interesant si reprezentativ este modelarea in silico a proceselor biologice din
tumorile hipoxice in vederea individualizarii protocolului de tratament care are ca scop
cresterea unei tumori virtuale de cap si gat folosind tehnici computationale Monte Carlo.

Activitati planuite pentru realizarea obiectivului:

1. Adunarea parametrilor de input ai modelului pe baza datelor existente in literatura de

specialitate.

2. Construirea modelului bazat pe datele de input.

Proiectul de fata isi propune realizarea unui model virtual complex al unei tumori tipice de
cap si gat precum si simularea tratamentului radioterapeutic, conform protocoalelor
internationale de tratament pentru carcinoamele avansate de cap si gat. Scopul proiectului de
fata consta in cuprinderea elementelor radiobiologice principale care influenteaza raspunsul
tumorii la radiatia ionizanta urmand ca in final sa se evalueze raspunsul tumorii virtuale la
tratamentul cu radiatie. Repopularea celulara si hipoxia sunt factori cheie in ceea ce priveste
comportamentul tumorii si succesul tratamentului cu radiatie. Mecanismele de repopulare
tumorala trebuie sa fie cuprinse in modelul de baza, pentru a putea analiza evolutia tumorii
de-a lungul tratamentului. Un element important in aceasta prima faza a proiectului este
studiul amanuntit al literaturii de specialitate cu privire la mecanismele de repopulare ale
celulelor scuamate din componenta tumorilor de cap si gat. Mecanismele de repopulare
tumorala care au fost puse in evidenta experimental sau semiempiric sunt urmatoarele:
recrutarea celulara, diviziunea abortiva, repopularea accelerata a celulelor stem si pierderea
diviziunii asimetrice a celulelor stem. In radioterapie, repopularea accelerata si mecanismul de
diviziune simetrica a celulelor stem sunt anihilate prin cresterea dozei de radiatie. Diviziunea
abortiva poate, de asemenea, interactiona cu raspunsul clinic, prin rebalansarea pierderii
continue a celulelor prin tratamentul cu radiatie. Astfel, este nevoie de o analiza cantitativa a
acestui mecanism pentru a evalua impactul sau asupra cresterii tumorale induse de tratament.
 Celula canceroasa

Pentru a obtine o tumora virtuala cu proprietati similare celei reale, cresterea tumorii trebuie
sa fie ghidata de parametri cinetici bine definiti, cum ar fi: durata ciclului celular,
lungimea/durata fiecarei faze a ciclului celular, rata de crestere, volumul de dublare tumorala
si, nu in ultimul rand, procentul de celule din fiecare categorie.

Modelarea in silico a aratat ca un numar mai mare de 3 diviziuni succesive ale unei celule
proliferative conduce la o rata de crestere nerealista din punct de vedere biologic. Cum
volumul mediu de dublare tumorala a cancerelor de cap si gat este de 45 de zile, numarul
maxim de generatii noi create in urma diviziunii unei celule proliferative pentru care tumora
se incadreaza in rata de crestere biologic valida este de 3. Orice numar de generatii peste 3, ar
rezulta intr-un timp de dublare volumica foarte scurt nefiind in concordanta cu realitatea.

Bibliografie:

http://www.chim.pub.ro/en/departamente/inginerie-chimica-si-biochimica/cercetare

http://www.unibuc.ro/studies/Doctorate2012Decembrie/MIHAI%20OANA
%20CLAUDIA%20-%20Modelarea%20structurilor%20de%20interes%20biologic
%20generate%20prin%20interactie%20hidrofoba/Rezumat_Claudia_Mihai.pdf

http://www.biochim.ro/ib/projects/molint/molint_r.php
 http://www.netestatpeanimale.ro/alternative.html

http://en.wikipedia.org/wiki/In_silico

http://en.wikipedia.org/wiki/Cellular_model

http://www.e-cell.org/

http://nrcam.uchc.edu/

http://en.wikipedia.org/wiki/In_silico_medicine

http://bioinfoqsar.asrc.ro/rezultate.html

http://testweb.umf.ro/umf/index.php/en/scientific-activity/research/202.html

http://www.fizicaoradea.ro/