PRINCIPII DE CONSTRUIRE A

MODELELOR CINETICE STRUCTURATE,

COMPLEXE, COMPARTIMENTATE, PENTRU
SIMULAREA PROCESELOR METABOLICE
DE CRESTERE CELULARA

1
 Modelele de crestere celulara sunt modele cinetice ce
reflecta atat procesele de dezvoltare la nivel celular cat si
dezvoltarea si inmultirea populatiilor de celule.

 Un model ce cuprinde toate reac tiile biochimice si procesele

de transport, cat si efectele fiziologice ale mediului este nu
numai imposibil de realizat, dar si inoperant.

 Este posibila modelarea unor pasi de reactie metabolica,

dar modelarea in detaliu a intregului sistem biologic pe
durata unui ciclu de viata nu a fost realizata datorita
complexitatii deosebite

2
 Modelele celulare (“whole-cell”) sau ale unora dintre procesele
celulare au fost dezvoltate, cu un anumit grad de simplificare a
fenomenelor.

 S-a facut un compromis intre simplitatea modelului,

complexitatea procesului si capacitatea de predictie.

 Principalele procese (fundamentale) care modifica populatiile de

celule sunt:
 cresterea (dezvoltarea)

 reproductia

 intretinerea

 moartea

 liza

 mobilitatea

 modificări morfologice

3
 Clasificarea modelelor de crestere a biomasei se realizeaza in
functie de criteriul adoptat

1. In functie de gradul de cunoastere al procesului:

modele empirice
modele deterministe
modele stochastice
2. In functie de tipul variabilelor sunt modele cu variabile:
continue
discrete
mixte
stochastice
3. In functie de caracteristicile populatiilor de celule:
modele segregate
modele nesegregate
4. Dupa gradul de detaliere al proceselor celulare:
modele nestructurate
modele structurate
5. Dupa gradul de reprezentare a procesului dinamic
modele stationare
modele dinamice 4
 MODELE CINETICE STRUCTURATE

 Includ o descriere mai complexa si detaliata a proceselor celulare

 Se tine cont de structura celulara, fie la nivelul componentelor
chimice, fie la nivelul morfologiei celulare, introducand efecte
legate de forma, varsta, dimensiune etc

5
 Un model structurat poate explica variatia activitatii biomasei prin:
 pierdere de plasmide;

 aparitia de gene represoare;

 variatia continutului de RNA;

 variatia continutului de enzime;

 acumularea si stocarea de materiale;

 schimbari morfologice (inmugurire si ramificare la organisme
filamentoase, variatia V/Sext la drojdii).

Modelele structurate comporta un anumit grad de

simplificare si include “compartimente” ce
indeplinesc anumite functiuni celulare.

6
 Numarul de compusi, reactii si parametrii intr-o celula este foarte
mare incat este imposibilă o modelare structurala in detaliu
 Nu doar modelarea in detaliu este dificila, ci si determinarea
experimentala a evolutiei cinetice a tuturor intermediarilor este o
munca extrem de complexa si de costisitoare, care s-ar intinde pe o
durata de timp foarte mare.
 Datorita dificultatilor legate de validarea experimentala, modelele
structurate contin informatii simplificate si modulare
(compartimentate)
 Modelele structurate sunt utilizate doar pentru intelegerea
mecanismului si predictii ale comportamentului celulelor in regim
tranzitoriu.
 De asemenea ele pot explica mecanismele complexe de reglare
intracelulara, precum si analiza raspunsului sistemului la schimbari
de conditii in mediul exterior.

7
 MODELE STRUCTURATE COMPLEXE,
COMPARTIMENTATE

 Scopul modelelor structurate complexe,compartimentate:

 Simularea proceselor metabolice de crestere;

 Simularea schemelor complexe de reactii celulare;

 Simularea controlului metabolic;

 Examinarea/predictia sistemelor metabolice celulare

polienzimatice;
 Comportamentul intermediarilor ca regulatori ai

enzimelor individuale.

8
 Abordari ale problemei
 Datorate complexitatii deosebit de mari, ce face imposibila
simularea in detaliu a tuturor proceselor individuale celulare.
 Sunt construite modele prin evidentierea unor caracteristici
ale proceselor care urmarite, permit obtinerea directionarea
celulelor catre finalitatea dorita de utilizator.
 Modelele difera intre ele prin ipotezele simplificatoare, prin
modul de constructie si prin nivelul de abstractizare/detaliere
 Teoria “Metabolic Control Analysis” (MCA) –
(Kacser&Burns, 1973; Fell, 1998; Hofmeyr 2001)
 Simularea “compartimentala”/”modulara” a proceselor
metabolice si cuplarea modulelor (“whole-cell-models” –
WCM) – (review Maria, 2003; E-Cell, A-Cell, V-Cell, etc)
 Simularea stochastica (Monte-Carlo) a proceselor
celulare (review Maria, 2003; M-Cell)

9
 Principii de construire ale modelelor cinetice
structurate, complexe, compartimentate, de tip
“Whole-Cell” (Maria, 2005)
 Modelele deterministe ale proceselor celulare sunt de
complexitate variabila, in functie de etapele
metabolismului simulate (in forma redusa), de
informatiile calitative-cantitative disponibile si de scopul
modelului
 Datorita complexitatii astronomice ale proceselor
celulare, reprezentarea in forma grupata („lumping”)
este necesara pentru obtinerea unei simulari numerice in
timp real a procesului dinamic.
 Gruparile pot include atat specii moleculare (cu aceeasi
functiune), cat si grupe de reactii

10
 Modelul trebuie sa includa principalele etape ale
procesului metabolic simulat, materiile prime, metaboliti,
intermediari, produsi (glucoza, acizi grasi, NH3, acid
glutamic, PO4, O2, fenil-alanina, NAD, cisteina, H2S,
etc.)

 In general “lumpingul” urmareste includerea in model

doar a etapelor de senzitivitate parametrica ridicata in
raport cu conditiile de dezvoltare celulara. Reducerea
modelelor extinse implica aplicarea algoritmilor numerici
de simplificare (QSS, PCA, analiza de senzitivitate,
analiza echilibrelor parţiale, a pre-echilibrelor, etc)

11
 Ipotezele unui model determinist (mecanic),
denumit Mechanic-Cell
1. Sistemul celular este evolutiv. Celula creste si se divide in lungul
unui ciclu celular. Prin urmare, sistemul biochimic este periodic
si departe de echilibru

2. Celulele contin o singură copie a lanturilor DNA (genom) si copii

multiple ale proteinelor si lanturilor de RNA. Aceste
macromolecule sunt sintetizate din biomolecule prin
autocataliza reciproca

Ea implica
 transcrierea (sinteza RNA cu o secventa a bazelor
complementara cu cea a regiunilor de DNA, denumite gene);
 translatia (sinteza proteinelor cu secventa de aminoacizi
specificata de secventa RNA);
 replicarea DNA (cand este sintetizata o a doua copie a
genomului).

Dupa replicare, genomurile-copii se localizeaza in parti opuse ale

celulei, permitand proteinelor constrictoare sa divida celula.

12
3. Schema de reactii biochimice celulare include catabolismul
(conversia nutrientilor in metaboliti), cu eliberare de energie (ATP
si GTP). Apoi, alte trei procese, permit sinteza biomoleculelor din
metaboliti, cu consum energetic, prin hidroliza ATP, GTP
Cele trei procese sunt:
 anabolism – sinteza biomoleculeor din metaboliţi;
 sinteză acizi nucleici + proteine;
 ciclul celular

4. Celulele sunt reglate homeostatic pentru a mentine cvasi-

constanta continutului celular, in termeni de concentratie, in ciuda
perturbatiilor din mediu si a cresterii volumului celular.

5. Prin diviziune celulara se pot efectua si mutatii genetice, celulele

rezultate nefiind copii identice ale celulei mama. Aceste mutatii
altereaza fenotipul proteinelor (codate de genele mutante),
precum si abilitatea si flexibilitatea celulei de a creste si divide
intr-un anumit mediu. Relatiile dintre progenituri fac ca populatia
sa evolueze

13
 Ipotezele de model celular “whole-cell”:
 exista un mediu ce contine nutrienti;
 contine o membrana semipermeabila;
 contine acizi nucleici si proteine in relatie mutual autocatalitica:
 contin un ciclu celular, astfel incat, daca celula creste, genomul este replicat si
partitionat, iar membrana se constrange ducand la diviziune celulara;
 contine un metabolism cu catabolism si anabolism;
 contine un sistem energetic care fac posibile reactiile endergonice; sistemul se
autosustine (prin productia-consumul de ATP, GTP) (+NADH + FADH2);
 sistemul poate fi reglat in termeni de expresie genetica si cataliza enzimatica;
 este robust la schimbarile de nutrienti si alte perturbatii;
 poate evolua

DNA
RNA
Proteine DNA
Biomolecule
RNA
(Nucleotide + Aminoacizi)
Proteine

(Baze DNA + PO4 + Monozaharidă)

14
Procesele metabolice complexe sunt de tip scale-down obtinuta prin
grupare sistematica si potrivita a speciilor.
 Exemplu: glicoliza implica 10 enzime + 10 reactii. Ea poate fi
inlocuita intr-un model redus prin 1 enzima + 2 reactii

Glicolaza (enzima) + 2 ATP  Glicolaza(ATP)2

Glucoza + 2 ADP + 2Pi + 2 NAD -> 2 (Ac. Piruvic) + 2 ATP + 2 NADH
 Principalele molecule de manevra ale sistemului energetic sunt ATP,
GTP; moleculele reducatoare sunt NADH, FADH2. 
 Un astfel de model redus de tip Mechanical –Cell a fost propus de

Sewell et al (2001)
 Sistemul simulat include un subsistem din E. coli, cu:
 31 de reactii reduse;
 numar minim de specii pentru sinteza a 3 proteine, respectiv:
nutrienti (glucoza), acizi grasi, proteine, trei aminoacizi ce
constituie proteinele (cisteina CYS, fenil-alanina PHE, acid
glutamic GLU), niacina, H2S, NH3, O2, PO4-3;
 sunt folosite 29 proteine (+enzime) + 29 gene;
 in total sunt 89 de reactii (de reglare si sinteza proteine) 15
Modele “Whole-Cell” determinist-structurate
din categoria “E-Cell”
(Electronic-Cell) (Tomita, 2001; Tomita et al., 1999; Kinoshita et al., 2001)

 Sunt modele deterministe de tip compartimental,

incluzand principalele componente celulare: nucleotide,
fosfolipide, biosinteza aminoacizi, metabolismul energiei
celulare, expresia genetică.

 Sunt predefinite principalele tipuri de sub-spatiu celular:

 environment (spatiu extracelular);
 celula;
 citoplasma;
 membrana.

16
 Software-ul lui Tomita in varianta originala - 1999 (E-Cell) nu
considera explicit:
 cresterea de volum celular
 efectele de difuzie si variatie (presiune osmotică)
 replicare genom
 diviziune/control celular.

 Avantajele modelelor E-Cell tip Tomita:

 definesc functiunile proteice;
 definesc interactiile intre proteine si proteine-DNA;
 definesc reglarea expresiei genetice;
 includ diverse alte procese metabolice.
 Modelare determinista tip ODE/DAE.
 A fost utilizat cu succes in modelarea completa a celulei de
Mycoplasma genitalium (organismul cu cel mai mic cromozom
cunoscut) - M. genitalium are o secventa genom cu 580 Kb şi 127
gene.
 Scopul este acela de a simula interactiile gene-proteine si de a
prezice consecintele schimbarilor de mediu asupra dezvoltarii
celulare si a principalelor scheme de reglare (de exemplu, extragand
o gena sau alterand unii metaboliti). 17
 Desi modelarea unora dintre sub-procese (module) este bine
studiata (de exemplu glicoliza), cuplarea “compartimentelor” este
importanta, putand duce la evolutii diferite datorita efectelor de
conectivitate.
 In plus, modelarea doar a proceselor metabolice disparate nu poate
prezice efecte de durata mai mare, cum ar fi reglarea genetica,
ciclul de diviziune celulara, propagare semnale.
 Programul “E-Cell” conţine trei clase de obiecte:
 Substante
 Gene
 Moduri de reactie

Substantele - pot fi substrat, produs, catalizator (proteine, enzime, DNA

(gene), RNA, molecule mici). Concentraţia lor instantanee este stocată într-un
vector C. Simularea sistemului celular, prin integrarea ecuaţiilor ODE de bilant
specie dau evolutia dinamica a lor. Starea sistemului include vectorul C, pH, V, T.

De exemplu, pentru Mycoplasma genitalium sunt incluse lista celor 127 gene,
470 proteine si 37 RNA (v. Tabel), proteinele codificate de gene, enzimele şi
moleculele mici.
18
Tabel. Sistemul genetic din M. genitalium
(Tomita et al., 2001)
Tipul de genă M. gen Altele Total
Glicoliză 9 1 9
Fermentaţie acid lactic 1 0 1
Biosinteză fosfo-lipide 4 4 8
Sistem fosfo-transferaza 2 0 2
Degradare grăsimi/glicerina 1 0 1
RNA polimerază 6 2 8
Metabolism aminoacizi 2 0 2
Subunitate Ribozomiala L 30 0 30
Subunitate Ribozomiala S 19 0 19
rRNA 2 0 2
tRNA 20 0 20
tRNA ligază 19 1 20
Factor de iniţiere 4 0 4
Factor de alungire 1 0 1
Gene ce codifica proteinele 98 7 105
Gene ce codifica RNA 22 0 22
Total 120 7 127
19
 Moleculele prezente in stari diferite (cum sunt cele de la fosforilare)
sunt trecute separat. Fiecare compartiment celular contine o lista
(vector) cu substante constituente. În moleculele mici intra
intermediari metabolici, aminoacizi, nucleotide, cationi. În substante
sunt incluşi şi complecsi multiproteici, complecsi proteina-DNA,
proteina-RNA etc.

 Genele sunt incluse in forma unei liste duble. Ea poate include si

fragmente genetice, “site”-uri de cuplare a proteinelor si elemente
constructive intergenetice (“intergenetic spacers”).

De exemplu, M. genitalium contine 127 gene ce include 20 tRNA-

gene şi 2 gene-rRNA. Dintre acestea au fost identificate 120. Alte 4
gene servesc sintezei fosfolipidelor (enzimelor). Alte trei enzime ale
proceselor nucleice au fost adaugate sistemului.
 Moduri de reacţie. O reactie fizica este transformarea unei specii
moleculare in alta, catalizata enzimatic. In formularea reactiilor
este indicata “substanta”, dar si locatia ei (compartimentul
de care apartine).
De exemplu:

[Equ 001] : ENVIRONMENT: C00116 CITOPLASM: C00116

(glicerină)
20
 In modelarea compartimentelor sunt folosite informatii din
banci de date celulare: EcoCyc (Karp et al., 1996), KEGG
(Kanehisa, 1996) etc
Ele contin informatii celulare despre: gene, proteine, scheme
metabolice.
 Transcrierea si translatia sunt reprezentate printr-o
serie de reactii.

 Variante evoluate ale E-Cell pot include scheme de

reglare genetica (represori sau activatori enzimatici).

 Desi este definita lungimea fiecarei gene, mRNA si

proteine, informatia aceasta nu este utilizata in simulare

 Modelul “E-Cell“ permite simulari dinamice ale starii celulare:

 diminuare/exces nutrienti;
 efectul inlaturarii unei componente (gena, proteina, ion etc.).
21
 Expresiile cinetice sunt de tip m-M, iar altele de tip elementar:
 diviziunea de timp minima este setata la 1-mili-secunda;

 formarea de complecsi moleculari (ca cei de la semnalare

celulara) prin echilibre rapide pot fi inlocuiti prin relatii algebrice;
 parametrii cinetici sunt determinati prin estimare sau alte
informatii (analogii) apriori.

 Modelul poate fi folosit si in studii de inginerie genetica (M.

genitalium):
 se poate atribui fiecarei proteine o anume functie celulara;
 se pot identifica cerinţele metabolice ale celulei şi efectul
mediului asupra celulei;
 se pot simula procesele de transport membranar, intermediate
de proteine transportoare;
 se pot descifra modul de functionare a buclelor de reglare
genetica (control transcriere);
 se poate prezice setul minim genetic necesar self-replicarii
celulei.

22
 E-Cell permite cuplarea modulelor cinetice pentru procese de baza
bine studiate:
 transport ionic;

 glicoliza;

 fermentatie acid lactic (ciclul Krebs);

 degradare/sinteza grasimi;

 biosinteza fosfo-lipide;

 transcrierea genetica;

 sinteza proteine/aminoacizi;

 sinteza ansamblu ribozom + polimeraza;

 degradare proteine;

 degradare mRNA.

 Imbunatatiri ulterioare ale modelelor de tip “E-Cell” (Kinoshita, 2001):

 bilant presiune osmotica;

 considerare volum variabil;

 simulare cazuri patologice, de deficiente enzimatice;

 sisteme SSC (“self-surviving-cell”).

23
 Modular models for metabolic syntheses and regulation processes
(E-Cell platform for Mycoplasma genitalium; Tomita et al., 2001)

 Sunt incluse cele trei mari procese metabolice:

1. glicoliza;
2. reactiile pentoz-fosfatului;
3. metabolismul nucleotidelor, pomparea Na+/K+,
sistemele de transport, complecsii de magneziu. 24
25
 Simularea modelelor celulare (“Whole cell”) cu ajutorul
software-ului E-Cell (K.V. Srividhya, S. Krishnaswamy, 2009)
 E-CELL-Model building kit – sistemul E-Cell este compus aproximtiv din
doua parti, culturi de celule electronice si controlul experimentului. Cultura
de celule electronice este un model celular definit de utilizator sub forma
unui fisier regula. Traducatorul fisierului regula genereaza celule
electronice si mediul lor pe durata citirii fisierului regula.
 Sistemul E-Cell rezolva ecuatiile diferentiale prin integrarea lor. Integrarea
numerica este realizata in forma distribuita cu Steppers (Tomita et all. 1999)

26
MODELLING ON THE E-CELL SYSTEM (Takeshi Sakurada - http://www.e-cell.org/ecell/community/tutorials/2004_files)

27
 Modele “Whole-Cell” determinist-structurate din
categoria “V-Cell”
(Virtual-Cell; Ballet et al., 2001; Hucka et al., 2003)

 Este construit tot in sistem modular, asemanator modelelor E-Cell

(specii, reactii, fluxuri membranare).

 Fiecare compartiment are o membrana.

 Utilizatorul introduce ecuatia de bilant ODE sau QSS. Ele sunt

automat analizate ca senzitivitate parametrica si simplificate (QSS).

 Fiecare modul de simulare are trei obiecte:

 model;
 geometrie;
 aplicatii.

 Permite simularea 3D a campului de concentratii ale speciilor în

diverse compartimente.

28
  Conceptul de baza “V-Cell” este de a integra Modelul ⇄
Simularea ⇄ Rezultatele intr-o singura interfata grafica
(Biological Oriented Interface + Integrated Math Editor).
 Structura “V-Cell” este urmatoarea:

 Scopul “V-Cell”
De a oferi elemente de modelare, sub forma abstractiilor biologice,
necesare construirii unui model celular fiziologic.
 Limbajul de modelare include conceptele de: specii moleculare,
structuri celulare, reactii biochimice, geometrie celulara.
 Modelele “V-Cell” includ elemente interne de auto-testare dar trebuiesc
testate si in raport cu experimentele.
29
 Elementele unui model “V-Cell”:
 specii (ATP, Ca2+ etc.);

 reactii (ex.: enzimatice, legare receptor, fluxuri

membranare);
 structuri (ex.: RER, citosol etc.).

 Speciile pot fi specii membranare (densitate pe suprafata), specii

volumice (concentratie – coeficient de difuzie).

 Reactiile - cinetica, stoechiometrie, fluxuri membranare,

reprezentate prin expresii ODE, PDE, algebrice.

 Structurile definesc compartimente celulare si membranele care le

delimiteaza. Implicit structurile includ specii, reactii si informatii
geometrice.

 Geometria celulara (2D şi 3D) – imagini segmentate ce pot fi

adaptate caracteristicilor celulare in cauza. 30
 Aplicatii – contextul unei aplicatii (studiu) particulare, care reuneşte
elementele de modelare cu cele de geometrie. Sunt specificate, la fiecare
aplicatie, conditiile limita si initiale (sistem ODE, PDE, SAE), completate de
un “mesh” de integrare. Rezulta descrierea matematica a sistemului.

 Simularea sistemului permite utilizarea separata a interfetelor biologice si

matematice. Simularea implica solutionarea (2D, 3D) a modelului matematic.
Zonele compartimentate sunt solutionate separat (PDE = cinetica + difuzie),
iar celelalte sunt considerate zone continue. Într-un compartiment, parametri
/ variabilele sunt distribuite continuu.

 Analiza modelului – permite analiza senzitivitatii rezultatelor (comportare

celula) fata de mecanismele fiziologice incorporate si fata de parametri
modelului.

 Aparatul matematic – include o biblioteca complexa de “solvere” ODE,

PDE, DAE, autotestabile (Ballet et al., 2002).

31
 Diferenta principala intre E-Cell si V-Cell

 E-Cell – asambleaza scheme metabolice de reactii.

 V-Cell – asambleaza imagini din microscopie si le suprapune rezultatelor de
simulare, pentru a pune simularea intr-o “imagine reala”.

 Simulatorul integrat E-Cell / V-Cell include urmatoarele categorii:

 secvente celulare informationale (asamblare genom, management
sisteme);
 identificare secvente (cautare gena, operon, regiuni de reglare, promotori,
identificare ribozomi, represori, activatori, “site”-uri);
 identificare structuri (proteină, comparaţii structuri, geometrie, topologie);
 identificare funcţiuni (interacţii, funcţiuni proteice, gene, secvenţe
genetice);
 banci de date (populatii microbiene, proteine si interactii, modificari post-
translatie);
 integrare date (interoperabilitate, comparaţii gene, genomi, catalog
gene/proteine/funcţii, relaţii metabolice, structurale, filo-genetice);

32
  suport environment (analiza mediu, sampling, organisme si comunitati);
 modelare si simulare (functii proteine, interactii macromolecule, analiza
predictiva);
 categorii rezultate (simulare scheme procese biochimice, modelare
structurala varianta proteine, ierarhizare date biologice: sistem >
schema reactii > modul proteine > proteina > mRNA > gena; display
rezultate comparative, vizualizare (DNA-reparatii, sinteza proteine,
control ciclu celular).

- Un exemplu de simulare V-Cell este simulatorul “Imm Sim” al

sistemului imunitar (Celada & Seiden, 1992), respectiv raspunsul
sistemului umoral. Simulatorul include compartimente aranjate 2D,
fiecare putand fi o molecula sau o celula. Celulele modelate sunt:
celule-B, celule-memorie-B, plasmocite, celule-T, celule-cu-antigen.
- Fiecare celula este plasata aleator in zona analizata si sunt simulate
interactiile dintre ele (antivirusuri si anticorpi)
- De exemplu, a fost confirmat paradoxul factorului reumatoid
(autoreglat fara a adauga vreun agent patogen)
33
 A fost elaborat si un limbaj specializat (“Systems Biology MarKup
Language” SBML) pentru reprezentarea modelelor biologice in sisteme
celulare intra-conectate (Hucka et al., 2003).

 El reuneşte caracteristici ale altor limbaje de simulare celulara: BioSpice,

Cellerator, DBsolve, E-Cell, GEPASI, Jarnac, StochSim, V-Cell,
ProMoT/Diva, CellML.

 SBML include (v. exemplul urmator, sinteze mRNA):

 Compartimente: un volum perfect amestecat, din celulă, bine mărginit;
 Specii: compuşii ce iau parte la reacţii, molecule (glucoză, ATP, ADP
etc.), ioni (H+, Ca2+ etc.). Speciile sunt localizate după compartiment şi
cantitate;
 Reacţiile: transformare chimică, transport (difuzional), procese de
cuplare. Toate au ca rezultat schimbări în specii (natură, cantitate).

 Sunt necesare a fi definite:

 parametri: ce sunt incluşi într-o reacţie sau parametri globali ai
sistemului;
 unităţi: în care sunt definiţi parametri şi variabilele, precum şi inter-
conversii;
 Operatori/ecuaţii: relaţii matematice ce sunt ataşate modelului existent.

34
 src RNAP reziduu
-
U
Exemplu de
+ + construire model
RNAnuc mRNAnuc
gene G compartimentat
RNAcyt mRNAcyt V-Cell
+
P

35
Model structurat determinist in cadrul „Whole-Cell”,
din categoria „A-Cell” („electrical models”)
(Ichikawa, 2000; Somogyi et al., 2001)

Platforma de modelare „A-Cell” permite construirea unor modele de

procese biologice (procese celulare metabolice, transmitere semnale
neuronale) prin utilizarea unei scheme continuu-Boolene de tip
„circuite electrice”.

Principalele caracteristici ale „A-Cell”:

celula este o entitate in care au loc reactii biochimice si transmitere
semnale de tip model-electric (totul sau nimic, scheme
seriale/paralele, scheme Boolene cu atractor etc.);
utilizatorul furnizeaza ecuatiile de bilant, conditiile initiale,
parametrii.
platforma A-Cell genereaza un model interpretat, cuplabil la alte
programe de simulare;
constructia modelului se face prin asamblarea tipului de
ecuatii/reactii existent in banca de date a programului.

36
Pasii de simulare cu A-Cell:
constructia schemelor electrice (organigrame) echivalente
modelului biologic;
crearea stimulului (semnale externe). Sistemul extern poate fi un
compus transmitator, stimulator fizic (hn, T) sau injectie de curenti
electrici. Stimulul poate avea una din urmatoarele forme: puls,
treapta, rampa, alfa, functie dublu-exponentiala;
crearea ecuatiilor se face prin introducerea de ecuatii algebrice
individuale, ecuatii algebrice de sumare specii, ecuatii diferentiale
de bilant;
generarea automata a programului de simulare, pe baza ecuatiilor
de bilant, expresii cinetice si relatii de stimulare. Parametrii
modelului trebuie furnizati de catre utilizator;
solutionarea modelului se face printr-o procedura de integrare
ODE/DAE;
definirea conditiilor initiale si a caracteristicilor sistemului. Se
introduc conditiile initiale ale variabilelor de stare, scala timpului,
conditii de stop, alte restrictii in solutionare;
calcule on-line. Platforma „A-Cell” poate solutiona modelul
ODE/DAE prin interpretare on-line (fara compilare separata). Se
ofera posibilitatea ajustarii on-line, interactiv a ecuatiilor si
parametrilor;
display grafic rezultate.
37
 Platforma de modelare de tip Boolean (circuite electrice) a lui
Somogyi et al. (2001)

 Ofera posibilitatea simularii/analizei expresiei genetice in sisteme

mari.
 Se construieste o retea de tip cascada, cu functii intra- si inter-
celulare de semnalare. Se poate astfel simula raspunsul
organismului la diversi stimuli.

 Reteaua Booleana, cu functii de transfer dinamice (in forma de

puteri ale timpului) ofera analiza in „cluster” pentru determinarea
informatiei continute si determinarea buclelor de control intre gene.
Se pot determina si interfata/interactia dintre gene diferite, in
aceeasi retea (reverse engineering). Evidentiaza modul (calea) de
actiune a unei gene.

38