BM 2019 Organizarea moleculară a membranelor L.Perciuleac; S.Capcelea; I.

Cemortan

MEMBRANELE BIOLOGICE
1. Consideraţii generale despre membranele celulare.
2. Caracteristici/proprietăţi fizice, chimice şi biologice ale membranelor celulare.
3. Organizarea moleculară a membranelor celulare:
3.1. Bistratul fosfolipidic
3.2.Proteinele membranare
3.3.Glucidele membranare şi glicocalix.
4. Tipuri de membrane celulare.
4.1.Membrana plasmatică
4.2.Particularităţile membranelor intracelulare.
5. Biogeneza membranelor celulare.
6. Transportul prin membrane celulare
6.1.Transportul pasiv al ionilor şi moleculelor mici
6.2.Transportul activ al ionilor
6.3.Transportul vezicular al macromoleculelor
7. Joncţiunile celulare şi rolul componentelor membranare
8. Matricea extracelulară
9. Semnalizarea celulară:
9.1.Moleculele de semnalizare şi receptorii lor
9.2.Receptorii: clasificare, organizarea şi rolul în semnalizare
10. Rolul medical al membranelor.

1
 BM 2019 Organizarea moleculară a membranelor L.Perciuleac; S.Capcelea; I.Cemortan

Organizarea funcţională a celulei depinde de membrana plasmatică şi membranele

intracelulare, rolul cărora în viaţa celulei este crucial.
Membrana celulară reprezintă o structură care separă celula sau compartiment celular de
mediu înconjurător dar şi o uneşte cu această.

Funcțiile majore ale membranelor celulare:

a) Barieră între diferite medii:
a. Mediul intern al celulei / mediul extracelular;
b. Diferite micromedii ale organitelor intracitoplasmatice – asigură
compartimentalizarea citoplasmei;
b) Barieră semipermeabilă:
a. Bistratul lipidic permeabil doar pentru micromolecule liposolubile și gaze;
b. Proteinele integrate pot forma canale pentru micromolecule hidrosolubile și ioni;
c. Macromoleculele sunt endocitate sau exocitate prin intermediul veziculelor
membranare.
c) Controlează compoziția mediului intern al celulei:
a. Proteinele-canal asigură transportul selectiv al substanțelor, dependent de
necesitățile celulei;
b. Suport pentru enzimele implicate în diferite procese metabolice;
d) Asigură și facilitează semnalizarea inter- și intracelulară:
a. Proteinele-receptori primesc informația moleculară (molecule de semnalizare –
hormoni, neurotransmițători, factori de creștere…);
b. Mediatorii modifică - transduc informația;
c. Activează un lanț metabolic în celulă ce generează un răspuns
(deschiderea/inchiderea unui canal ionic, formarea unei vezicule endocitare,
transcripția unei gene, inițierea replicării, mitoză, apoptoză, migrație, diferențiere
celulară…);
e) Asigură formarea țesuturilor prin intermediul joncțiunilor intercelulare:
a. Glicoproteinele membranare individualizează membranele, conferă proprietăți
antigenice, imunologice semnalizând self sau non-self:
i. Celulele posedă glicoproteide cu specificeitate de țesut
ii. Celulele posedă antigeni individuali, importanți în compatibilitatea donor
recipient la transfuzii sau transplant;
b. Glicoproteinele membranare formează diferite joncțiuni ce asigură interacțiunea
între celulele de același tip și formarea țesuturilor

Compoziţia chimică a membranelor biologice include:

 Apă: 20-30%
 Rezidiu uscat: 70-80%, din care:
 Substanţe minerale: ~1%
 Substanţe organice: ~99%
o Lipide: 40-50%
o Proteine: 50-60%
o Componentă glucidică: 1-10%.

Astfel, din punct de vedere macromolecular, membranele biologice sunt formate din trei
componente moleculare de bază: lipide, care asigură funcţia de barieră semipermeabilă; proteine,
ce asigură funcţionalitatea membranei; glucide – cu rol de recunoaştere şi semnalizare.

2
BM 2019 Organizarea moleculară a membranelor L.Perciuleac; S.Capcelea; I.Cemortan

3
BM 2019 Organizarea moleculară a membranelor L.Perciuleac; S.Capcelea; I.Cemortan

Caracteristici/proprietăţi fizice, chimice şi biologice

ale membranelor celulare

Membranele biologice ce caracterizează prin:

 heterogenitate
 asimetrie
 fluiditate bidimensională.

Heterogenitatea, sau diversitatea structurală a membranelor celulare este asigurată de

prezenţa şi contribuţia diferită a lipidelor, proteinelor şi glucidelor. Această multitudine de
componente asigură o diversitate în funcţii, ceea ce este foarte important pentru activitatea
normală a celulei.
Asimetria înseamnă deosebiri în componenţă şi particularităţile funcţionale diferite celor
două feţe a membranei (interne şi externe), orientarea corectă a proteinelor membranare şi
procesarea corectă a semnalelor inter- și intracelulare.
Fluiditatea bidimensională se bazează pe starea fizică şi dinamica a bistratului lipidic, sau
mişcările intermoleculare şi intramoleculare. Mobilitatea componentelor membranare este foarte
importantă deoarece facilitează interacţiunile între diferite domenii ale membranelor şi prin
aceasta eficientizează considerabil funcţiile membranei, adaptarea rapidă la modificățile
mediului extra-/itracelular.

Organizarea moleculară a membranelor

Concepţia actuală susţine că toate membranele celulare au aceeaşi organizare structurală
generală şi sunt alcătuite din lipide, proteine şi glucide. După modul de aranjare a lipidelor şi
proteinelor cel mai acceptat model este cel mozaico-fluid propus de Singer şi Nicolson (1972).
Acest model explică fluiditatea membranară, fuziunea membranară, activităţile enzimatice,
proprietăţile electrice şi antigenice ale membranelor biologice. Conform modelului mozaic-fluid
membrana celulară este formată dintr-un dublu strat (bimolecular) lipidic străpuns total sau
parţial de proteine (fig.1).

Fig.1. Membrana plasmatică conform modelului mosaic fluid.

4
BM 2019 Organizarea moleculară a membranelor L.Perciuleac; S.Capcelea; I.Cemortan

Bistratul lipidic

Principalele lipide întâlnite în membranele celulare sunt fosfolipidele (70-75%),

colesterolul (20-25%), glicolipidele (1-10%).

Fig.2 Principalele tipuri de lipide membranare

Fosfolipidele au structura amfifilă având “cap” hidrofil şi “coadă” hidrofobă. Această

proprietate permite aranjarea specifică a moleculelor de lipide la contactul cu apa: regiunea
hidrofilă (polară) este întotdeauna îndreptată spre apă, iar cozile hidrofobe sunt maximal
îndepărtare de ea. În cazul obţinerii emulsiilor moleculele lipidice formează nişte structuri
globulare, numite micele, care respectă aceeaşi regulă de dispunere a moleculelor.

autoasamblarea mobilitatea asimetria

Fig.3. Proprietăţile fosfolipidelor membranare

5
 BM 2019 Organizarea moleculară a membranelor L.Perciuleac; S.Capcelea; I.Cemortan

Deci, fosfolipidele se pot autoasambla determinând formarea barierelor între diferite

medii lichide.
Totodată, membranelor le este caracteristică fluiditatea, asigurată în mare măsură de
mobilitatea fosfolipidelor care poate fi de mai multe tipuri:
 mişcarea în interiorul moleculei;
 mişcarea întregii molecule;
 mişcarea de difuziune laterală, transversală, mişcarea de rotaţie în jurul axei
longitudinale a moleculei;
 salturi extrem de rare de pe un strat pe altul (flip-flop).

Membrana plasmatică conţine patru tipuri de fosfolipide principale: fosfatidilcolina,

fosfatidiletanilamina, fosfatidilserina şi sfingomelina, care au o distribuţie asimetrică în cele
două straturi. Astfel stratul extern al membranei conţine în special fosfatidilcolina şi
sfingomelina, iar stratul intern conţine mai mult fosfatidiletanilamina şi fosfatidilserina. Datorită
grupărilor polare ale fosfatidilserinei faţa citosolică a membranei are o sarcină negativă (fig.3,
fig.3.1).

Quazy and Molday, 2011

Fig 3.1 Heterogenitarea membranelor celulare Fig. 3.2 Controlul mobilității lipidelor membranare

Asimetria lipidelor este generată în principal în aparatul Golgi, dar și în alte

compartimente. În mod curios, în reticulul endoplasmic, în cazul în care sunt sintetizate
majoritatea lipidelor, există o distribuție foarte asemănătoare a lipidelor dintre ambele straturi.
Este greu ca lipidele să salte de la un strat la altul (cunoscută sub denumirea de "mișcare flip-
flop") datorită barierii create de mediul hidrofob al lanțurilor de acizi grași. Cu toate acestea,
- lipidele cu cozi polare mai mici, cum ar fi colesterolul, diacylglicerolul,
ceramidele sau acizii grași protonați, fac mai multe salturi între straturi.
- lipidele cu cozi polare mai mari pot evita bariera hidrofobă datorită
transportorilor specifici sau translocazelor găsite în membrane.
6
BM 2019 Organizarea moleculară a membranelor L.Perciuleac; S.Capcelea; I.Cemortan

Există trei tipuri de translocaze: flippaze, floppase și scramblasuri (Fig.3.2). Aceste

proteine mută lipidele dintre cele două straturi, modificând astfel simetria/asimetria
membranelor:
 flippazele mișcă lipidele către stratul interior (citosolic),
 floppazele către stratul exterior (extracelular sau luminal), iar
 scramblasurile schimbă lipidele dintre ambele straturi. Scramblasurile sunt
singurele care nu au nevoie de ATP.
Asimetria este menținută în membranele celulare deoarece mișcarea "flip-flop" este rară.
De exemplu, sphingolipidele nu sunt schimbate între straturi și rămân în stratul în care s-au
sintetizat: stratul luminal al aparatului Golgi, care va fi ulterior stratul exterior al membranei
plasmatice. Mai mult de 80% din sphingolipidele din membrana plasmatică sunt situate în stratul
exterior.
În compoziţia membranei plasmatice, pe lângă fosfolipide mai sunt prezente colesterolul
şi glicolipidele.
Datorită structurii sale inelare rigide (fig.2), colesterolul are un rol important în
organizarea şi funcţionalitatea celulei umane. În funcţie de temperatură, colesterolul poate
influenţa fluiditatea membranei. Astfel, colesterolul asigură elasticitatea şi rezistenţa mecanică,
păstrarea integrităţii celulei ca unui sistem biologic.

Proporția lipidelor în membranele celulare

Există mai mult de o mie de lipide diferite în membranele

eucariote care sunt clasificate în cele trei tipuri principale
descrise mai sus. Compoziția lipidică variază în diferite
membrane ale celulei (Fig.3.3).
*Identitatea organelurilor celulare și a membranelor acestora este
determinată de moleculele lor, atât lipide cât și proteine.
De exemplu, membrana plasmatică are o compoziție
lipidică diferită față de cea a reticulului endoplasmatic sau a
complexului Golgi. Aceste diferențe sunt menținute chiar și sub
un flux molecular constant al lipidelor din compartimentele de
sinteză, în special reticulul endoplasmic, prin complexul Golgi
spre alte membrane cum ar fi membrana plasmatică și (Vance 2015)
membrana endosomului. Veziculele, proteinele de transport și
contactele membrane-membrană fac posibilă fluxul de lipide dintre diferite membrane.

7
BM 2019 Organizarea moleculară a membranelor L.Perciuleac; S.Capcelea; I.Cemortan

Fig.3.3 Heterogenitatea membranelor celulare

Cantitatea și proporția de lipide variază în diferite membrane celulare. De exemplu, toate

membranele conțin fosfatidilcolină, dar această lipidă este mai abundentă în membranele
reticulului endoplasmatic. În membranele post-Golgi, adică membrana plasmatică și endozomi,
proporția de sfingolipide și colesterol este mult mai mare decât în reticulul endoplasmatic și în
domeniul cis al complexului Golgi. Mitochondria, pe lângă alte lipide comune, conține
cardiolipină și fosfatidilglicerol ca lipide caracteristice, sintetizate de mitocondrii (Fig. 3.4).

Fig. 3.4 Distribuția lipidelor în membranele celulei eucariote. Săgețile albastre indică livrarea lipidelor prin
vezicule, săgețile roșii groase indică schimbul de lipide între membranele adiacente, săgețile roșii subțiri indică
transportul de lipide de către proteine, care le transferă între compartimente. PC: phosphatidylcholine, PE:
phosphatidylserine, PE: phosphatidylethanolamine, PI: phosphatydilinositol, PS: phosphatidylserine, SM:
sphingomyelin, ISL: inositol sphingolipid, CL: cardiolipin, MBP: bis monoacylglycerol phosphate. Concentrația de
cholesterol diferă de la o membrane la alta, cea mai mica este în memebranele mitocondriei și cea mai mare este în
plasmalemă (partea de jos a figurii). (van Meer et al., 2008)

Aceasta înseamnă că trebuie să existe mecanisme pentru distribuirea specifică a

diferitelor specii de lipide în marea varietate de compartimente membranare ale celulei. Au fost
sugerate mai multe mecanisme moleculare pentru această distribuție inegală a lipidelor:

Sinteza lipidelor. Proporția anumitor lipide este determinată de locul în care sunt sintetizate. De
exemplu, sphingolipidele sunt asamblate în complexul Golgi și, prin urmare, sunt compartimentele post-Golgi
unde aceste lipide sunt mai abundente, dar ele nu se găsesc în reticulul endoplasmatic. În același mod,
fosfatidilcolina este sintetizată în reticulul endoplasmatic, unde este cel mai abundentă. Cu toate acestea, aceasta
8
BM 2019 Organizarea moleculară a membranelor L.Perciuleac; S.Capcelea; I.Cemortan

nu este o regulă generală. De exemplu, colesterolul este sintetizat în reticulul endoplasmatic, dar cantitatea de
colesterol este mai mare în membranele post-Golgi, deoarece este transportată rapid din reticulul endoplamic în
alte compartimente prin trafic vezicular. Mai mult, unele lipide pot fi sintetizate prin modificări chimice ale altor
tipuri de lipide. Apoi, în același timp, când se sintetizează o lipidă, o altă lipidă dispare în același compartiment de
membrană. Astfel, enzimele care lucrează local pot schimba proporția de lipide într-un compartiment special.

Transport selectiv al lipidelor. Lipidele nu pot circula liber prin citozol datorită lanțului lor de acizi grași
hidrofob. Oricare ar fi mecanismul de transport, acesta trebuie să selecteze lipidele din membrana sursă, să treacă
prin citozol și să le transfere în membrana țintă. În acest fel, proporția lipidelor din ambele compartimente - sursă și
țintă - poate fi diferită. Transportatorii din celulă sunt în majoritate vezicule care transportă lipidele ca componente
ale membranelor proprii. De exemplu, veziculele care se formează din domeniul trans al complexului Golgi spre
membrana plasmatică și endozomii sunt îmbogățite în sphingolipide și colesterol, comparativ cu concentrația acestor
lipide în membranele complexului Golgi. Există, de asemenea, proteine care pot transfera molecule lipidice
individuale între membrane. Ele iau o lipidă dintr-o membrană, ascund acizii grași din mediul citosolic apos,
difuzează în alt compartiment și eliberează molecula lipidică în membrana acestui compartiment.

În consecinţă, bistratul lipidic are proprietate de barieră semipermeabilă (doar unele

molecule mici, nepolare, liposolubile pot trece uşor prin bistrat). Fosfolipidele sunt heterogene
şi, interacţionând cu alte molecule (proteine, glucide), asigură specificitatea funcţională a
membranelor.

9
BM 2019 Organizarea moleculară a membranelor L.Perciuleac; S.Capcelea; I.Cemortan

Proteinele membranare

Proteinele constituie baza materială a funcţiilor principale ale membranei: transportul

substanţelor, cataliza unor reacţii biochimice, recepţie. Cantitatea de proteine variază la diferite
tipuri de memmbrane și în diferite tipuri de celule. Astfel, în teaca de mielină proteinele
constituie 25% din greutate, în plasmalemă – în medie 50%, în membrana internă a mitocondriei
– 75%.
După localizare se deosebesc două categorii de proteine membranare (fig. 4):
- periferice (extrinseci) - sunt ataşate la exteriorul stratului dublu lipidic, unde
interacţionează în principal cu grupurile polare ale lipidelor sau altor proteine.
- integrale (intrinseci) - ce trec prin stratul lipidic; aceste proteine penetrează parţial sau
total stratul dublu de lipide.

-
Fig.4. Aranjarea proteinelor membranare în bistratul lipidic

Caracteristicile fizico- Caracteristicile fizico-

chimice ale proteinelor chimice ale proteinelor
integrale: periferice:
- se pot extrage din structura - pot fi extrase cu soluţii
membranelor numai cu saline, sau agenţi chelatori;
detergenţi; - au caracter hidrofil;
- rămân asociate permanent - după extracţie nu poartă
cu lipide; lipide asociate şi îşi
- sunt insolubile în apă; pastrează solubilitatea în
- au caracter amfifil. apă.

10
BM 2019 Organizarea moleculară a membranelor L.Perciuleac; S.Capcelea; I.Cemortan

Proteinele care străbat bistratul lipidic de la o faţă la altă se numesc proteine

transmembranare. Proteinele au porţiuni hidrofile care proeminează în afara membranei pentru
a contacta cu mediul apos şi cu grupările polare ale fosfolipidelor. Partea hidrofobă se găseşte în
interiorul membranei şi interacţionează cu lanţurile acizilor graşi din molecula fosfolipidelor. Pot
exista proteine cu mai multe domenii transmembranare.
Dintre proteinele membranei plasmatice ale eritrocitului pot fi menţionate spectrina (asigură forma
biconcavă şi stabilitatea celulelor), glicoforina (are rol în recepţia celulară), proteina banda 3 (asigură
menţinerea şi controlul pH al celulei).
Proteinele, fiind inserate într-un bistrat lipidic fluid, se pot deplasa în cadrul
membranelor. De regulă mişcările lor sunt laterale, determinate de schimbarea conformaţiei
spaţiale. Totodată moleculele se pot roti în jurul axei perpendiculare planului membranei.
Proteinele membranare sunt extrem de heterogene din punct de vedere structural și
funcțional, prezintă specificitate de tesut. Exemple:
- proteine structurale, ce asigură forma celulei, elasticitatea, contribuie la formarea
joncțiunilor intercelulare și matricei extracelulare (ex.: spectrină, ankirină);
- proteine-enzime ce asigură cataliza specifică și coordonară a multor reacții biochimice
(metaloproteinaze din matricea extracelulară, fosfolipaze, adenilat-ciclază);
- proteine-transportori de molecule și ioni prin membrană (canale, pompe);
- proteine-transportori cu membrană (clatrină);
- proteine-receptori pentru hormoni, factori de creştere, cytokine, etc., ce asigură
semnalizarea celulară;
- proteine de semnalizare (proteine adaptoare);
- protein-molecule de adeziune (integrine, caderine).

Glucidele membranare
Suprafaţa celulei este acoperită cu un înveliş periferic numit glicocalix alcătuit din
oligozaharidele glicolipidelor şi glicoproteinelor mbranare (fig.5).
În unele tipuri de celule, glicocalixul este atât de dezvoltat încât poate fi observat cu
microscopul electronic. De exemplu, în eritrocite, glicocalixul poate forma cu un strat de
carbohidrați care poate fi de la 2 până la 10% din greutatea membranei. Dezvoltarea
glicocalixului depinde de tipul celulei.

Funcţiile glicocalixului:
- protejează suprafaţa celulei de leziuni chimice şi mecanice;
- asigură recunoaşterea şi adeziunea intercelulară – servesc în calitate de receptori
moleculari;
- asigură individualitatea celulei (oligozaharidele glicocalixului servesc markeri pentru
identificarea diferitor celule);
- este depozit de cationi;
- ajută la orientarea corectă a proteinelor în membrană.

Oligozaharidele sunt legate chimic cu membrană formînd complexe - glicolipide și

glicoproteine. Cu toate acestea, unii carbohidrați din membrană fac parte din proteoglicani care
introduc lanțul lor de aminoacizi printre acizii grași lipidici. Deși unele glucide pot fi găsite
asociate cu membranele intracelulare, cele mai multe dintre acestea sunt localizate pe suprafața
exterioară al membranei plasmatice, cu care se confruntă spațiul extracelular (Figura 1).

11
BM 2019 Organizarea moleculară a membranelor L.Perciuleac; S.Capcelea; I.Cemortan

Figura 5. Carbohidrații din membrana

plasmatică.

Glicolipidele sunt în principal

sphingolipide cu diferite lanțuri
oligozaharidice.

Proteoglicanii au o parte din secvența lor

de aminoacizi inserată în lanțurile de
acizi grași lipidici.

Cele mai multe dintre oligozaharide sunt

legate chimic cu proteine, cunoscute sub
numele de glicoproteine, fie prin
glicozilare-O (prin aminoacidul serina)
sau prin glicozilare-N (prin aminoacidul
asparagina). (Fuster and Esko, 2005).

Sinteza oligozaharidelor membranare începe în reticulul endoplasmic, dar prelungește în

complexul Golgi unde sunt modificate și cresc prin adăugarea multor noi monomeri pentru a
forma molecule complexe de carbohidrați.
Majoritatea carbohidraților din membrană se găsesc legați de proteine, cunoscute sub
numele de glicoproteine, aproape toate proteinele din membrană au carbohidrați, 5% din lipide
sunt glicolipide. Trei tipuri de glicolipide se găsesc în membrane: glicosfingolipidele, care sunt
cele mai abundente în celulele animale, glicoglicerolipidele și glicofosfatidilinozitolul.

Carbohidrații din membrană îndeplinesc două funcții principale:

 participă la recunoașterea și adeziunea celulară, fie la nivelul semnalelor celulare, fie la
interacțiunile celulă-patogen;
 au un rol structural ca barieră fizică.
De exemplu, grupele de sânge sunt determinate de oligozaharide ale suprafeței eritrocitului și
au, de asemenea, capacitatea de a declanșa răspunsuri imunologice.
 După o infecție, celulele endoteliale din apropierea țesutului rănit expun un tip de
proteine, cunoscute sub numele de selectine, în membranele lor plasmatice. Ei recunosc
și leagă carbohidrații din membrana plasmatică a limfocitelor care trec prin sânge. În
acest fel, limfocitele se atașează de pereții vaselor de sânge, pot traversa endoteliul și se
pot îndrepta către focarul infecției.
Carbohidrații ca molecule de recunoaștere sunt, de asemenea, importanți în timpul dezvoltării
embrionare.
Carbohidrații membranei sunt principalele centre de recunoaștere și atașare a agenților patogeni în
timpul infecției. Virusul, cum ar fi virusul gripal, bacteriile patogene E. coli și unele protozoare trebuie
atașate la suprafața celulară înainte de a intra în celulă, altfel ele vor fi fagocitate și îndreptate spre
lizozomi pentru a fi digerate. Acești agenți patogeni au proteine, cunoscute ca lectine, care se leagă de
carbohidrații specifici ai celulelor particulare. Astfel, tipul de celulă care poate fi infectat depinde de
carbohidrații pe care îi prezintă în membrana plasmatică. Vertebratele, nevertebratele și protozoarele
poartă un set diferit de carbohidrați în celulele lor. Curios, unii agenți patogeni sunt capabili să
"îmbrace" carbohidrații superficiali asemănători cu celulele gazdă. În acest fel, ele nu pot fi detectate.

12
BM 2019 Organizarea moleculară a membranelor L.Perciuleac; S.Capcelea; I.Cemortan

Clasificarea membranelor celulare

Membranele celulare pot fi clasificate în două categorii: membrana externă (plasmalema)
şi membrane interne, sau intracelulare (membranele organitelor celulare).

Membrana plasmatică (membrana citoplasmatică, plasmalema) are grosimea de 6-10

nm, separă celula de mediul înconjurător, permite desfăşurarea schimbului de substanţe dintre
celulă şi mediul extern, serveşte la comunicarea celulei cu alte celule sau cu mediul
înconjurător.
Membrana plasmatică îndeplineşte diverse funcţii, printre care evidenţiem:
 funcţia de barieră, prin delimitarea mediului intern al celulei de cel extern;
 participă la metabolismul celulei, catalizând procesul de transport al substanţelor şi reglând
proprietăţile fizico-chimice ale celulei (pH, presiune osmotică, potenţial electric etc.);
 controlează fluxul de informaţie dintre mediul extern şi celulă, prin recepţia şi transmiterea
semnalelor din mediu;
 intervine în recunoaşterea şi adeziunea celulară;
 funcţia de protecţie imunologică a celulei şi a organismului.

Membrane intracelulare
Membranele organitelor sunt asemănătoare cu structura membranei plasmatice:
 bistrat lipidic + proteine integrate și periferice + oligozaharide.
În funcţie de tipul organitului diferă:
 proporția de proteine vs lipide;
 setul de proteine caractistic funcțiilor organitului;
 prezența și orientarea oligozaharidelor (în reticulul endoplasmatic, aparatul
Golgi);

13
BM 2019 Organizarea moleculară a membranelor L.Perciuleac; S.Capcelea; I.Cemortan

Anexă: Heterogenitatea membranelor celulare

Tipuri de membrane Setul de proteine

caracteristic
Membrana plasmatică  Aquaporine
 Na/K-ATPaza și alte pompe ionice
 Ionofori
 Permeaze (p/u glucoză, a.a.,
nucleotide, …)
 Receptori p/u hormoni,
neuromediatori, factori de
creștere, lumină etc;
 Integrine și alte MAC (molecule
de adeziune celulară)
 Ig (imunoglobuline=anticorpi)
 Antigeni
 etc

Membrana REn  Enzime implicate în sinteza

lipidelor membranare
 Enzime implicate în sinteza
hormonilor steroizi
 Ca++-ATPaze
 Enzime responsabile de
detoxifierea xenobioticilor

Membrana REr  SNPR – receptori ai secvențelor

polipeptidice de recunoastere a
proteinelor sintetizate pe REr;
 Riboforine – pentru fizarea
ribozomului;
 Transloconi de proteine sintetizate
de pe ribozomi în lumenul REr;
 Glicozil-transferaze.

Membrana AG  Enzime implicate în maturizarea

proteinelor sintetizate în REr:
- Glicozil-transferaze
- Glicozidaze
 Receptori pentru sortarea
proteinelor maturizate;
 Proteine pentru direcționarea
veziculelor:
Clatrina
COPI
COPII

14
BM 2019 Organizarea moleculară a membranelor L.Perciuleac; S.Capcelea; I.Cemortan

Membrana veziculelor secretoare  Receptori

- Specifici moleculei
transportate
- Specifici destinației
 Proteine ce asigură formarea
veziculei
- Adaptina
- Clatrina
- Dinamina

Membrana lizozomilor  LAMP – proteine ce asigură

integritatea lizozomilor;
 Numeroși transportatori;
 H+-ATPaza;
 Receptori:
- de import al enzimelor
lizozomale;
- de import a materialelor de
digerat;
- de fuziune cu fagosomii.

Membrana peroxizomilor  Receptori și Transloconi pentru

importul proteinelor;
 Transportatori de metaboliți;
 Peroxine ce reglează dimensiunea
și numărul de peroxizomi
(proliferare)
 Adaptori pentru interacțiunea cu
RE sau cu elementele
citoscheletului

Membrana mitocondrială externă  Receptori și Transloconi pentru

proteinele mitocondriale
sintetizate pe ribozomii citozolici;
 Porine pentru tansportul
metaboliților

15
BM 2019 Organizarea moleculară a membranelor L.Perciuleac; S.Capcelea; I.Cemortan

Membrana mitocondrială internă (Proteine-80%, lipide - 20%,  Proteine ce fac parte din lanţul
inclusiv cardiolipine), transportor de electroni (succinat-
dehidrogenaza, citocromii)
 ATP-sintetaze
 Oxidoreductaze
 Transloconi de proteine
 Transportatori de metaboliți

Membrana nucleară externă  Proteinele ONM - conexiune

nucleu și citoschelet;
 Proteinele INM leagă anvelopa
nucleară de lamina și de cromatină;
 Receptorul laminar B (LBR)
interacționează cu proteina asociată
heterocromatinei (HP1), împreună cu
histonele de bază;
 LEM (familia proteinelor 2
[LAP2], emerina, MAN1) -
interacționează cu cromatina prin
factorul de barieră la autointegrare
(BAF);
 Proteinele SUN (SUN 1 și 2)
Membrana nucleară internă interacționează cu Nesprina, formând
complexe LINC care stabilesc
conexiuni la filamente de actină și
intermediare în citoplasmă;
 NPC – nucleoporine ce formează
complexul porului nuclear.

Biogeneza şi evoluţia membranelor

Membranele biologice se formează prin completarea membranelor preexistente. Astfel,

componentele mebranare noi se sintetizează pe suprafaţa RE şi ulterior pot suferi transformări în
AG (fig. 8).

Fig. 6. Fluxul de lipide din membrană are loc prin vezicule de transport și proteine non-
veziculare de transfer la punctele de contact cu membrană.

16
BM 2019 Organizarea moleculară a membranelor L.Perciuleac; S.Capcelea; I.Cemortan

??? Dar:
o Cum folosește celula aceste căi de livrare esențiale, după cum este necesar, pentru
expansiunea membranei și biogeneza organitelor?
o Cum este reglementată precis compoziția lipidică a membranei pentru a menține
homeostaza organitului?

Fig. 7 Privire de ansamblu asupra

originii lipidelor pentru formarea
membranei fagosomului.

a. Lipidele membranei fagosomului

provin din mai multe surse cum ar fi
ER, mitocondria, Golgi, membrana
plasmatică și alte compartimente, dar și

b. prin sinteza de novo a PI3P

(fosfatidilinozitol-3-fosfatului) de către
complexul kinazei VPS34 PI3K

Sinteza fosfolipidelor şi etapele finale ale sintezei colesterolului se realizează pe

suprafaţa RE neted sau AG. Proteinele membranare se sintetizează pe suprafaţa RE rugos sau în
citosol. Proteinele intrinseci, de regulă, se sintetizează pe suprafaţa RE granular, conţin regiuni
hidrofobe şi rămân integrate în permanenţă în membrane. Conformaţia spaţială a proteinelor
poate fi stabilă, sau poate fi modificată în RE neted şi AG prin glicozilare. Grupele
oligozaharidice atât pentru proteine, cât şi pentru lipide sunt adăugate în partea îndreptată spre
lumenul RE sau AG.
Traficul de membrane se realizează prin intermediul veziculelor, care se află într-o
mişcare continuă (Fig.8). Veziculele se inserează într-o membrană deja preexistentă. Reciclarea
membranelor este un proces continuu, ceea ce asigură funcţionarea lor normală în permanenţă.

Fig. 8. Biogeneza, evoluţia şi traficul membranelor celulare

17
BM 2019 Organizarea moleculară a membranelor L.Perciuleac; S.Capcelea; I.Cemortan

***
TRANSPORTUL PRIN MEMBRANE CELULARE
Existenţa celulelor depinde de o un schimb permanent cu mediul înconjurător, iar un rol
fundamental în acest schimb are permeabilitatea selectivă a membranelor celulare care asigură
transportul de materiale prin membrana plasmatică şi, astfel menţine homeostazia celulelor.
În funcţie de dimensiunile şi caracteristicile substanţelor transportate se disting două
tipuri de transport:
- transportul ionilor şi a moleculelor mici;
- transportul macromoleculelor şi particulelor.
După consumul de energie transportul prin membranele celulare se clasifică în transport
pasiv şi transport activ.
În dependenţă de direcţia transportului şi cantitatea moleculelor transportate deosebesc:
- uniport – transportul unei substanţe într-o direcţie;
- simport – transportul a două substanţe într-o direcţie;
- antiport – transportul a două substanţe în direcţii opuse.

Transportul ionilor şi a moleculelor mici

Membrana plasmatică are o permeabilitate selectivă pentru molecule mici. Trecerea
selectivă a moleculelor mici prin membrane este mediată de proteine speciale: proteine canal şi
proteine carrier (transportatoare) (Fig.9).

Fig. 9. Proteinele care asigură transportul transmembranar:

a) proteina carrier, b) proteina canal.

Transportul moleculelor mici şi ionilor prin membrana celulară în sensul gradientului de

concentraţie sau electrochimic se numeşte transport pasiv.

Transportul pasiv – se face fără consum de energie, substanţele se deplasează în sensul

gradientului de concentraţie sau în sensul gradientului electrochimic (pentru ioni). Gradientul
electrochimic e compus din gradientul de concentraţie şi cel electric. Partea internă a membranei
are sarcină electrică negativă, iar cea externă - pozitivă.
A) difuziunea simplă, are loc prin stratul dublu lipidic. Pătrunderea substanţelor liposolubile
are loc conform coeficientului de repartiţie între ulei şi apă (fig.10.1). De asemenea prin
bistratul lipidic trec gazele şi, ca excepţie, unele substanţe hidrofile din care face parte
apa, ureea, metanolul.
B) transportul ionilor prin intermediul unor substanţe numite ionofori (ionofori -
polipeptide produse de microorganisme). Există două tipuri de ionofori: transportori mobili
18
BM 2019 Organizarea moleculară a membranelor L.Perciuleac; S.Capcelea; I.Cemortan

(de exemplu Valinomicina), care se unesc cu ionul de o parte a membranei, complexul

străbate startul dublu de lipide, iar mai apoi ionul este eliberat de partea opusă; şi de tip
canal (de ex., Gramicidina) două molecule de Gramicidină în stratul dublu lipidic formează
un canal.

C) difuzia facilitată (fig.10.2) se produce de la o concentraţie mai mare spre una mai mică (se
opreşte în momentul egalării concentraţiilor de pe cele două părţi ale membranei), dar
substanţele transportate trec mult mai rapid (100.000 ori), decât ar fi de aşteptat pentru
dimensiunea şi solubilitatea lor în lipide. Substanţele sunt transportate de către proteine
specifice, numite permeaze, care se comportă ca nişte enzime legate de membrană, fiindcă
difuziunea facilitată are caracteristici comune cu cataliza enzimatică. Fiecare proteină
transportoare are un loc specific de legătură a substratului. Orice permează se poate uni şi,
respectiv, este capabilă de a transporta un singur tip de molecule sau o anumită familie de
molecule.

Fig.10.1 Tipuri de transport prin membrane celulare: 1- difizie simplă, 2 – difuziune facilitată, 3
- difuziune mediată de proteina carrier; 4 –transportul activ al ionilor.

Exemple de difuziune facilitată: transportul anionilor, ureei, glicerolului şi a altor

neelectroliţi. Transportatorul reprezintă o proteină transmembranară care suferă modificări
conformaţionale reversibile. Într-o anumită stare conformaţională “pong”, locurile de legătură se
găsesc la exteriorul stratului dublu lipidic. În cealaltă stare conformaţională “ping” aceleaşi
locuri sînt expuse pe partea opusă a membranei, iar substanţa este eliberată. Acest mecanism
poartă denumirea de “pong - ping” (fig. 11).

Fig. 10.2 Schema difuziei facilitate

D) difuziunea simplă mediată de proteine canal - se deosebeşte de difuziunea facilitată.
Proteinele membranare formează canale care sunt deschise în mod continuu - ”canale de
poartă“. Canalele se deschid :
- la legarea unui ligand de un receptor - canale cu poartă comandată de ligand;
- în dependenţă de voltaj - “canale cu poartă comandată de voltaj”;
19
BM 2019 Organizarea moleculară a membranelor L.Perciuleac; S.Capcelea; I.Cemortan

- ca răspuns la creşterea concentraţiei intracelulare a unor ioni.

Transportul activ - transport contra gradientului electrochimic, care necesită consum
de ATP.
Transportul activ se efectuează de proteine transportatoare integrate în membrana
plasmatică.
A) Transportul ionilor - pompa de Na+ şi K+ reprezintă o proteină-enzimă (Na+ - K+ ATP-
aza) ce scindează ATP în ADP şi fosfat anorganic şi necesită Na+ şi K+ pentru activitatea sa.
Pentru fiecare moleculă de ATP hidrolizat se pompează la exterior 3Na+ şi la interior 2K+ (fig.
11). Proteina contribuie la generarea potenţialului electric de membrană. Pompa de Ca2+
menţine concentraţia scăzută de Ca2+ în citosol faţă de concentraţia mai mare a Ca2+
extracelular.

Fig. 11. Mecanismul funcţionării pompei Na+/K+

B) Transportul activ cuplat cu gradiente ionice e reprezentat de transportul glucozei şi al

aminoacizilor prin plasmalemă. Glucoza este transportată de un cărăuş al glucozei de care se
leagă şi Na+ - sistem simport. Na+ tinde să intre în celulă conform gradientului electrochimic,
antrenând în acelaşi sens glucoza. Cu cât gradientul de Na+ este mai mare şi viteza transportului
e mare; dacă se reduce gradientul de Na+ se opreşte şi transportul glucozei. Na+ care pătrunde cu
glucoza este pompat în exterior de Na+/K+ ATP-aza ce menţine gradientul de Na+.
Transportul aminoacizilor se face prin sistemul simport cu Na+, existând cel puţin cinci
proteine diferite în plasmalema celulelor animale.

Direcţia de transportare a substanţelor

Uniport Simport Antiport

Cotransport

Fig. 12. Tipurile transportului prin membrane

20
BM 2019 Organizarea moleculară a membranelor L.Perciuleac; S.Capcelea; I.Cemortan

Diferite tipuri de proteine transportoare asigură transferul fie a unui singur tip de
molecule (ioni), fie a mai multor (fig. 12). Dacă printr-un canal se transportă un singur tip de
substanţe astfel de transport se numeşte uniport (canalele de Ca2+ în membrana reticulului
sarcoplasmatic). Transportarea mai multor substanţe prin acelaşi canal se numeşte cotransport.
Cotransportul poate fi de două tipuri: simport, în cazul dacă diferite moleculele (ioni) sunt
transportate în aceeaşi direcţie (Na+ - glucoză, Na+ - aminoacizi) şi antiport, dacă substanţele se
transportă în direcţii diferite prin membrană (pompa Na+ - K+, Na+ - Ca2+, Cl- - HCO3-, Na+ - H+).

Transportul macromoleculelor prin membrane

Macromoleculele (proteine, polizaharide, picături de grăsimi, bacterii, fragmente
celulare) nu pot trece liber prin membrane pasajul lor fiind facilitat de anumite proteine. Pentru
ele este caracteristic transportul prin vezicule, care poate fi de trei tipuri: endocitoză,
exocitoză, transcitoză.

Endocitoza se clasifică în fagocitoză şi pinocitoză.

Fagocitoza este capacitatea unor celule de a îngloba din exterior particule solide
(proteine, fragmente celulare, bacterii). Ea reprezintă o modalitate de nutriţie a protozoarelor,
iar la mamifere joacă rolul de apărare a organismului datorită capacităţii leucocitelor de a
fagocita. Prin fagocitoză sînt îndepărtate celulele senescente.
Pinocitoza - este capacitatea celulei de a îngloba din exterior picături de lichide (mai
frecvent picături de lipide), procesul fiind similar fagocitozei.
Exocitoza se produce prin fuziunea unor vezicule din citoplasmă cu plasmalema şi,
astfel, materialul din vezicule este vărsat în afara celulei. Acest proces are loc în cazul eliberării
hormonilor şi a neuromediatorilor în membrana presinaptică.
Transcitoza - o formă de transport prin vezicule, când macromoleculele sunt captate de o
parte a celulei prin endocitoză, traversează citoplasma şi sunt eliberate în partea opusă prin
exocitoză. Acest mecanism asigură transportul macromoleculelor prin epiteliul intestinal şi
endoteliul capilar.

Fagocitoza are câteva faze:

- chemotaxia - mişcarea dirijată a fagocitelor, spre locul infecţiei;
- recunoaşterea şi ataşarea fagocitelor de particulele străine se face cu ajutorul receptorilor
din plasmalema fagocitului ce recunosc liganzii de pe suprafaţa particulei;
- înglobarea particulelor într-o veziculă;
- digerarea particulelor fagocitate.

21
BM 2019 Organizarea moleculară a membranelor L.Perciuleac; S.Capcelea; I.Cemortan

Transportul macromoleculelor în procesul endocitozei este realizat prin intermediul veziculelor

ce se formează din membrana plasmatică. Veziculele iau naştere în regiuni specializate ale
membranei plasmatice ce au aspectul unor depresiuni. Pe suprafaţa citoplasmatică a
depresiunilor se găseşte ancorată o reţea proteică, cel mai bine caracterizată este clatrina, care
determină formarea veziculelor.

Rolul biologic al transportului prin membrane

Transportul pasiv - difuzia micromoleculelor şi ionilor asigură:

- Schimbul permanent de substanţe;
- Trecerea micromoleculelor de la o concentraţie mai mare la o concentrație mai mica;
- Trecerea hormonilor steroizi pentru semnalizare celulară.
Transportul activ al micromoleculelor şi celor medii asigură:
- Controlul homeostaziei intracelulare;
- Asimilarea substanţelor organice – sursă de energie, monomeri ai polimerilor.
Transportul activ al ionilor asigură:
- Stabilirea unei diferenţe de potenţial electrochimic membranar;
- Menţinerea constantelor pH în citozol;
- Controlul presiunei osmotice;
- Transmiterea semnalelor electrochimice.
Exocitoza macromoleculelor asigură:
- Secreţia hormonilor;
- Secreţia enzimelor digestive în lumenul intestinului;
- Secreţia neuromediatorilor în fanta sinaptică;
- Secreţia proteinelor matricei extracitoplasmatice;
- Secreţia Ig = anticorpilor.
Endocitoza macromoleculelor şi corpusculilor asigură:
- Importul LDL și alte particule macromoleculare din circuitul sanguin;
- Fagocitoza antigenilor străini (virali, bacterieni, grefe);
- Fagogitoza fragmentelor din celulele vecine moarte = corilor apoptotici.
Transcitoza macromoleculelor asigură:
- Transportul macromoleculelor din lumenul intestinului în sînge;
- Transportul macromolelor din lumenul vasului sanguin în spaţiul intercelular.

22
BM 2019 Organizarea moleculară a membranelor L.Perciuleac; S.Capcelea; I.Cemortan

***
Adeziunea celulară
În organismele pluricelulare celulele care îndeplinesc funcţii similare formează ţesuturi,
în care, în majoritatea cazurilor, se stabilesc contacte. Contactul intercelular este realizat prin
intermediul unor structuri specializate numite joncţiuni intercelulare. (fig. 13). Joncţiunea se
realizează cu ajutorul complexului de macromolecule localizat în spaţiile intercelulare numit
matrice intercelulară.
Joncţiunile strânse (joncţiuni de ocluzie) – se formează prin apropierea puternică a
două membrane vecine. Reţinerea membranelor în apropiere se realizează cu ajutorul unor
proteine speciale, care sunt comune pentru ambele membrane. Ele apar între celulele epiteliale
ce delimitează lumenul unor cavităţi (vezica biliară, unele glande endocrine).
Joncţiuni de adeziune – se întâlnesc, de asemenea, între celulele epiteliale, în
apropierea joncţiunilor strânse. Astfel de contacte se menţin cu participarea citoscheletului
(filamentelor de actină), distanţa dintre membranele vecine păstrându-se de 15-20 nm.
Desmozomii – asigură adeziunea celulelor în epitelii, necesară pentru asigurarea
rezistenţei mecanice. Membranele celor două celule îşi păstrează individualitatea, între ele există
un spaţiu de 15-20 nm. Contactele sunt menţinute cu ajutorul filamentelor intermediare din
celulele vecine, care constituie un tot întreg. Componenta fibrilară a desmozomilor e prezentată

Fig.13. Tipuri de joncţiuni celulare

de exemplu prin keratină (între celulele musculare ale inimii).
Hemidesmozomii – structural sunt asemănători cu desmozomii, însă asigură contactul
celulelor cu o structură specializată a matricei extracelulare, numită lamină bazală. Sunt proprii
ţesuturilor epiteliale.
Joncţiunile permeabile (joncţiunile “gap”) – se formează între membranele a două
celule care comunică prin canale cilindrice formate de o proteină, numită conexină. Distanţa
dintre membrane este de 20-40Å. Canalele permit trecerea substanţelor cu greutate moleculară
mică dintr-o celulă în alta în mod direct prin punţi citoplasmatice şi formează un sinciţiu. Sunt
întâlnite între celulele musculare netede din intestin, sau între celulele embrionilor.
Sinapsa – reprezintă o joncţiune specializată între celulele nervoase, sau între celulele
nervoase şi cele musculare prin intermediul cărora are loc transmiterea impulsurilor nervoase. În
sinapsele chimice membranele celulelor vecine sunt separate printr-o spaţiu numit fantă
sinaptică, în care se eliberează veziculele cu neuromediator. În sinapsele electrice impulsul
electric este transportat prin intermediul ionilor, care trec prin joncţiuni de tip “gap”.
23
BM 2019 Organizarea moleculară a membranelor L.Perciuleac; S.Capcelea; I.Cemortan

Matricea extracelulară (MEC) se află în spaţiile intercelulare şi reprezintă o reţea

complexă de proteine şi polizaharide.
Principalul component al matricei extracelulare este colagenul – o proteină fibrilară
inextensibilă. Colagenul are structura unui triplu helix, în care trei lanţuri polipeptidice se
răsucesc unul în jurul celuilalt. O altă componentă a MEC este elastina care prin legăturile
transversale dintre resturile de lizină formează o reţea elastică.
Pe lângă proteine în componenţa matricei extracelulare este format dintr-un gel hidratat
de polizaharide: glicozoaminglicanii, proteoglicanii etc.
Legătura constituenţilor MEC atât între ei, cât şi cu suprafaţa celulelor este asigurată de
proteinele de adeziune: fibronectina, laminina şi entactina.

24
BM 2019 Organizarea moleculară a membranelor L.Perciuleac; S.Capcelea; I.Cemortan

***
Semnalizarea celulară
Celulele comunică între ele şi această comunicare se află la baza funcţionării organismelor.
Nici o celulă nu poate trăi izolată. Toate celulele primesc şi răspund la semnale din mediul
înconjurător.
Semnalizarea celulară reprezintă modalitatea esențială prin care celulele comunică
între ele prin intermediul unor molecule semnal = liganzi, pentru a asigura cele procese vitale:
 proliferarea - în procesele de reinnoire / regenerare celulară la organismele adulte;
 diferențierea - pentru celulele stem în perioada dezvoltării embrionare, în hematopoieză;
 supraviețuirea - funcționarea normală a celulei;
 apoptoza - moartea celulară programată.

Moleculele de semnalizare şi receptorii lor

Celula care sintetizează o moleculă semnal se numeşte semnalizatoare, iar molecula
eliberată în mediul extracelular – ligand. Molecula semnal direct sau, după ce este transportată,
ajunge la celula ţintă. Molecule semnal pot fi: proteine, steroizi, aminoacizi, nucleotide, gaze
(monoxid de azot).
Recunoaşterea semnalului este realizată de molecule speciale de pe celula ţintă, care se
numesc receptori. Unele molecule semnal trec prin membrana plasmatică şi se leagă la receptori
intracelulari, iar altele se leagă de receptori de pe suprafaţa celulei ţintă.
Legarea unei molecule semnal de receptor este specifică şi atrage după sine o serie de
modificări intracelulare.

Tipuri de semnalizare celulară:

În funcție de distanța la care se află celulele care semnalizează între ele, căile de semnalizare se
împart în:
A. endocrine- celulele se află la distanță, iar molecula semnal – hormonul - trebuie să fie
transportată de umorile organismului (de regulă de sînge și de lichidul interstițial);
B. paracrine - celulele se află în imediata vecinătate;
C. autocrine -semnalul este transmis și receptat de aceeași celulă;
D. juxtacrine -celulele ce semnalizează sunt joncționate, avînd loc difuziunea mesagerilor
secunzi pe calea conexonilor.

25
 BM 2019 Organizarea moleculară a membranelor L.Perciuleac; S.Capcelea; I.Cemortan

E. semnalizare sinaptică – un tip special de semnalizare paracrină ce apare doar în ţesutul

nervos (ex: neurotransmiţătorii ce acţioneză la nivelul sinapsei și duc la apariția
impulsului nervos).

Comunicarea prin semnale extracelulare implică de obicei șase pași:

(1) Sinteza și eliberarea moleculei semnal extracelular de către celula de semnalizare;

(2) Transportul semnalului către celula țintă;
(3) Recepție: detectarea semnalului de către o proteină receptor specifică;
(4) Transducția: legarea moleculei semnal extracelular la un receptor specific pe celula țintă și
acest semnal este interpretat printr-o serie de reacții subcelulare numite evenimente de
transducție a semnalului.
(5) Răspuns: semnalul declanșează reacția dorită în interiorul celulei, de exemplu o schimbare a
metabolismului celular, a funcției sau a dezvoltării declanșate de complexul receptor-semnal.
(6) Terminarea: îndepărtarea semnalului, care deseori termină răspunsul celular.

26
BM 2019 Organizarea moleculară a membranelor L.Perciuleac; S.Capcelea; I.Cemortan

Receptorii: clasificare, organizarea şi rolul în semnalizare

Receptorii, ca parte componentă a căii de semnalizare, sunt proteine care conțin o parte
periferică, reprezentată de situs de legare specific pentru ligand şi ionofor, implicat în
transmiterea mesajului prin modificarea conformației.
Receptorii pot fi:
Receptori membranari - străbat membrana celulară şi conţin un domeniu extracelular
de legare a ligandului, sunt de 2 tipuri:
 ionotropici - deschid direct canalele ionice la acțiunea ligandului
 metabotropici - cuplați cu proteine G sau cu enzime (kinaze), care prin ntermediul unui
mesager secund duc la deschiderea canalelor ionice

Receptori intracelulari - pentru mesagerii capabili să difuzeze în celulă

Sunt de 2 tipuri:
 citoplasmatici (de obicei, pentru mesageri secunzi)
 nucleari - receptorii hormonilor steroizi şi tiroidieni, în general ai hormonilor
hidrofobi care traversează ușor membrana celulară

Molecula semnal / ligandul - orice moleculă ce induce un răspuns specific la nivelul

unei celule țintă. Structura lor chimică nu are relevanță pentru mecanismul acțiunii lor, ea
interesînd numai în legarea cu receptorii celulari specifici (legătura este necovalentă și
reversibilă).
Sunt 2 tipuri de moleculă semnal:
Liganzi liposolubili/lipofili/hidrofobi:
 sunt 6 clase: cortizol, estrogeni, progesteron,vitamina D, hormoni tiroidieni, acid
retinoic
 străbat membrana liber prin difuziune simplă
 receptorul acestora este de tip intracelular, fiind localizat în citosol sau nucleu
Liganzi hidrofili:
 sunt cei mai numeroși: neurotransmițători, hormoni proteici, factori de creștere proteici
 nu pot stăbate direct stratul dublu lipidic al membranei celulare, ci doar prin intermediul
unor canale
 receptorul lor este de tip membranar și poate fi:

27
BM 2019 Organizarea moleculară a membranelor L.Perciuleac; S.Capcelea; I.Cemortan

Receptor cu funcție de canal ionic

Receptor cu funcție enzimatică sau cuplat cu enzime
Receptor cuplat cu proteine G heterometrice

(1.) Receptori cu funcție de canal ionic

 Fac parte din clasa receptorilor ionotropici, fiind un grup de proteine transmembranare cu
funcție de canal de tip gated.
 Dirijează transportul unor ioni anorganici (𝑁𝑎+, 𝐾+, 𝐶𝑎2+, 𝐶𝑙−) ca răspuns la legarea
moleculei ligand - neurotransmițător: acetilcolina, serotonina, glicina, GABA.
 Receptorul se găsește în membrana postsinaptică ale neuronilor de la nivelul anumitor
sinapse și în fibrele musculare (miocite) de la nivelul joncțiunilor neuromusculare,
asigurînd excitabilitatea lor.

 Stimulul extern determină declanșarea potențialului de

acțiune la nivelul neuronului și deloparizarea acestuia
⇒deschiderea canalelor de Na+ ⇒influxul de Na+
 unda de depolarizare ajunge la capătul distal al axonului
⇒ deschiderea canalelor de Ca2+ voltaj-dependente ⇒ influxul
de Ca2+ în porțiunea presinaptică ⇒ eliberarea
neurotransmițătorului acetilcolina , prin exocitoză în fanta sinaptică
 !!! legarea acetilcolinei la receptorul de la nivelul
neuronului postsinaptic ⇒ deschiderea canalului ionic ligand
dependent (gated) și pătrunderea ionilor de Na+ și Ca2+
extracelulari prin acest canal
 depolarizarea neuronului postsinaptic
!!! transmiterea implusului nervos
28
BM 2019 Organizarea moleculară a membranelor L.Perciuleac; S.Capcelea; I.Cemortan

(2.) Receptori cu funcție enzimatică sau cuplați cu enzime

Sunt proteine enzime membranare care se asociază cu

molecule adaptor (proteine cu funcție de platformă ce mediază
asocierea fizică dintre receptorii fosforilați și alți efectori)
pentru a iniția calea de semnalizare.
!Particularitatea specifică: sunt fosforilați, unii
dimerizează.
Se cunosc următorii receptori cu funcție enzimatică:
1) Receptori cu activitate tirozin-kinazică
– fosforilează tirozine din propriile structuri sau din
structura unui mic set de proteine de semnalizare,
intracelulare
– ex.: calea RAS, calea PI-3 kinaza;
2) Receptori cuplați cu tirozin-kinaze citosolice
– nu au activitate enzimatică intrinsecă, dar transmit
semnalul prin asocierea direct cu proteine
intracelulare cu funcție tirozin-kinazică
– calea JAK/STAT;
3) Receptori cu activitate serin/treonin-kinazică
 fosforilează serine sau treonine din propriile structuri sau din structura unor proteine
reglatoare cu care se asociază ;
4) Receptori dependenți de activitate histidin-kinazică activează o cale de semnalizare cu două
componente:
 mai întîi se produce autofosforilarea kinazei la histidină, după care are loc
 transferul gruprii fosfat unei proteine de semnalizare secundară, efector al acestor căi;
5) Receptori cu activitate guanilat-ciclazică – catalizează, prin activarea endodomeniului,
formarea directă de GMP ciclic (GMPc) în spațiul citosolic ;
6)Receptori cu activitate fosfatazică
 hidrolizează grupări fosfat de pe tirozine din structura unor proteine de semnalizare
intracelulare, specifice.

Calea RAS:
Receptorul este cu activitate tirozin-kinazică și poate fi
activat de liganzi, ca:
 factorul de creștere epidermal (EGF);
 factorul de creștere derivat din plachete
(PDGF);
 factorul de creștere fibroblastic (FGF)
 factorul de creștere hepatocitar
 Insulina
 factorul de creștere al endoteliului vascular
(VEGF)
Calea implică receptorul tirozin kinazic și 3
proteinkinaze citoplasmatice (Raf, MEK, ERK), fiecare
activînd prin fosforilare următorul component al căii.
Activarea căii are loc doar cu schimbarea GDP în GTP,
schimbare ce are loc doar cînd proteina RAS (proteină cu
activitate GTP-azică ) este în contact cu complexul GRP-
SOS atașat receptorului activat de ligand.

29
BM 2019 Organizarea moleculară a membranelor L.Perciuleac; S.Capcelea; I.Cemortan

ERK activat (ultimul element) pătrunde în nucleu și fosforilează anumiți factori transcripționali ce
activează gene specifice.

Calea PI3 kinaza

Receptorul este cu activitate tirozin-kinazică și
poate fi activat de liganzi:
 hormon (insulina)
 factor de creștere
 neurotransmițător
 La atașarea insulinei, receptorul devine fosforilat la
gruparea hidroxil a resturilor de tirozină.
 Proteina adaptor IRS se leagă la receptor, fiind
fosforilară de receptor.
 Enzima fosfatidilinozitol 3-kinaza (PI3-kinaza) se leagă
la IRS
fosforilată și la rîndul său fosforilează
fosfatidilinozitol-4,5-bifosfat
PI(4,5)P2 sau PI(3,4,5)P3 sau PIP3 (fosfatidilinozitol
trifosfat)
 !! mesager secund
 PIP3 atrage PKB citoplasmatică, atașînd-o la
membrană, după care PKB (proteinkinaza B) este
activată prin fosforilare de altă kinază membranară(PDK1).
 PKB activă determină fosforilarea fosfatazei glicogen sintetazei și
activarea acesteia stimulează sinteza de glicogen și are loc
controlul metabolic
o !!!Calea mai este implicată în controlul
proliferării și diferențierii celulare.

Calea JAK/STAT
Receptorul este unul asociat la domeniul său
citoplasmatic cu o tirozin-kinază citosolică (JAK-kinază) și
poate fi activat de liganzi:
 Interferon
 Citokină
 proteină protectoare, eliberată de celulele
infectate de virusuri
 La legarea ligandului are loc dimerizarea receptorului
și activarea JAK-kinazelor.
 Jak-kinazele fosforilează resturile de tirozină ale
receptorului dimer și în consecință se leagă la receptor
STAT proteinele din citosol
 STAT proteinele sunt fosforilate de JAK-kinaze
 STAT proteinele migrează în nucleu,unde împreună
cu proteina GAS se asamblează într-un factor
transcripțional activ ⇒ transcripția genelor specifice

30
BM 2019 Organizarea moleculară a membranelor L.Perciuleac; S.Capcelea; I.Cemortan

(3.) Receptori cuplați cu proteine G heteromerice

Superfamilie de receptori folosiți de numeroși hormoni și factori de creștere,

neurotransmițători, neuropeptide, rodopsina,receptorii olfactivi din muscoasa nazală și receptorii
gustativi din mugurii gustativi
Structural au 3 domenii:
extracelular,care se leagă cu ligandul
transmembanar cu 7 elice alfa helix
citoplasmatic, cuplat cu proteinele G heteromerice (α,ß,y)
Acționează indirect, prin intermediul proteinei G, și reglează activitatea unei proteine
citoplasmatice legate de membrană (adenilat ciclaza sau fosfolipaza C sau guanilatciclaza).
Receptori cuplați cu proteine G heteromerice:
I. Receptori reglatori a adenilat ciclazei(inhibă/stimulează)
II. Receptori reglatori a fosfolipazei C
III. Receptori reglatori a guanilat ciclazei

EX.: Legarea adrenalinei la receptor ß-adrenergic și

activarea lui;
 interacțiunea receptorului activat cu proteinele Gs
heterotrimerice
 activarea acestora prin eliberarea GDP și legarea
GTP;
 disocierea trimerului în subunitatea α și
heterodimerul ßy ;
 migrarea complexului α-GTP spre enzima
adenilat ciclaza, pe care o activează și
o produce AMPc ,
o iar GTP trece în GDP;
 complexul α-GDP se reasociază la subunitatea ßy ,
iar proteina devine
G-inactivă.
Efecte induse de AMPc:
! Activează protein kinaza PKA
-la cele 2 subunițăți reglatoare R se leagă 4
molecule de AMPc ce duc la disocierea
subunităților catalitice C ,ce fosforilează
moleculele de substrat.
Răspunsuri:
rapide-în celulele musculare striate,
PKA activă fosforilează hidrolaze ce duc la
scindarea glicogenului și eliberarea de glucoză;
lente-PKA activă, se deplasează în nucleu unde
fosforilează un factor de transcripție (CREB), ce
se leagă cu proteina coactivatoare CRB și se
asociază la regiunea reglatoare a genei, stimulînd
transcripția.
31
BM 2019 Organizarea moleculară a membranelor L.Perciuleac; S.Capcelea; I.Cemortan

In concluzie:
Receptorii membranari sunt structuri macromoleculare localizate în membrana celulară, care
au capacitatea de a recunoaste o molecula semnal din mediul extracelular (= ligand) și de a
interactiona cu ea rapid, specific si reversibil.
Se deosebesc trei tipuri de receptori membranari:
1) Receptori asociaţi cu canale ionice,
2) Receptori cu funcţii enzimatice,
3) Receptori cuplaţi cu proteina G.

Primul tip de receptori include canale ionice controlate chimic sau voltaj depenedente –
proteine transmembranare specifice pentru anumiţi ioni (Na+ , K+ , Cl- ). Aceşti receptori există
în două conformaţii: a) în lipsa moleculei semnal, canalul este închis, ionii nu pot traversa
canalul; b) în prezenţa moleculei semnal canalul se deschide şi ionii traversează liber canalul.
Exemple pot fi canalele de Na+ din neuroni.
Receptorii enzimatici sunt proteine transmembranare inactive în absenţa semnalului. Legarea
moleculei semnal duce la activarea enzimei şi realizarea unei reacţii chimice specifice. Exemplu:
protein kinazele – enzime ce fosforilează (adaugă o grupare PO4) altor proteine .
Receptorii asociaţi proteinei G sunt receptori transmembranari care acţioneză în mod indirect
asupra unor canale ionice sau enzime prin intermediul proteinei G - proteinei de legare a
guanozin trifosfatului (GTP).
Legarea moleculei semnal pe partea extracelulară a receptorului duce la o modificare a
conformaţiei acestuia şi eliberarea pe partea citoplasmatică a proteinei G cuplate cu GTP.
Complexul Proteină G – GTP activează apoi alte nivele celulare. Decuplarea GTP-ului din
complex duce la terminarea activării. Deoarece timpul de înjumătăţire al GTP este foarte mic (de
ordinul secundelor), semnalul extracelular preluat de receptori si transmis de proteina G este
scurt ca durată, însă este puternic amplificat. Au fost descrise peste 1000 de receptori cuplaţi cu
proteina G.

32
BM 2019 Organizarea moleculară a membranelor L.Perciuleac; S.Capcelea; I.Cemortan

Se descriu 4 etape de bază ale mecanismelor de semnalizare celulară :

1. Inițierea semnalizării
 are loc legarea ligandului la receptor
 prin intermediul punților de hidrogen, interacțiunilor hidrofobe
și electrostatice.
2. Transducția semnalului și activarea receptorului
 modificări conformaționale la nivelul receptorului, datorate interacțiunii cu ligandul,
 modificările se propagă prin intermediul domeniului transmembranar al receptorului, la
endodomeniu,activîndu-l.

3. Activarea efectorului și amplificarea semnalului –

 receptorul activat stimulează, la rîndul său,proteina efectoare din cascada
semnalizării,care îl transmite următorului efector;
 amplificarea semnalului crește în fiecare etapă a căii de semnalizare,pînă la finalizarea
răspunsului celular.
4. Atenuarea semnalului și desensibilizarea celulei –
 are loc inactivarea efectorilor din cauza scindării GTP la GDP/metabolizării
mesagerilor secunzi/scoaterea funcțiilor activatoare de pe molecula
efectorului(defosforilare,dacă fosforilare-activare) și
 desfacerea complexului ligand-receptor prin redirecționarea acestuia spre lizozomi
 Uneori pe lîngă ligand este degradat și receptorul, alteori acesta este reciclat la
suprafața celulei .

33
BM 2019 Organizarea moleculară a membranelor L.Perciuleac; S.Capcelea; I.Cemortan

Rolul medical al cunoșterii aspectelor moleculare ale membranelor celulare

1) Semnificația clinică a defectelor proteinelor de transport
După cum se poate aștepta, defectele expresiei și / sau funcției transportatorilor
membranari conduc la manifestarea numeroaselor tulburări clinice. Exemple:
 Proteina membranară ABCA1 este implicată în transportul colesterolului din celule atunci când HDL-urile
sunt legate de receptorul de suprafață celulară SR-B1. Defectele din ABCA1 au ca rezultat boala
Tangier, caracterizată lipsa lipoproteinelor cu densitate mare (HDL) circulante și ApoA-I. Manifestările
clinice ale bolii Tangier sunt legate de acumularea de esteri de colesteril în țesuturile reticuloendoteliale (de
exemplu, amigdale, ganglioni limfatici, splină, timus și măduvă osoasă). Primul simptom observat la aproape
toți pacienții cu boală Tangier este amigdalele mărite care apar colorate în portocaliu.
 Proteina membranară ABCB4 este membru al familiei de glicoproteine P a transportatorilor de rezistență
multidrog. Defectele genei ABCB4 sunt asociate cu 6 boli hepatice: colestază intrahepatică familială
progresivă de tip 3 (PFIC3), ciroză biliară adultă, colestază neonatală tranzitorie, colestază indusă de
medicament, colestază intrahepatică a sarcinii și sindrom de colelitiază asociat cu fosfolipide scăzut.
 Proteinele ABCG5 și ABCG8 formează o pereche obligatorie de heterodimeri care funcționează pentru a
limita absorbția de steroli din plante și a colesterolului prin intestin și mediază efluxul de colesterol din ficat în
bilă. Mutațiile fie în ABCG5, fie în ABCG8 conduc la o tulburare genetică rară identificată ca sitosterolemie
(numită, de asemenea, fitostereolemie). Această tulburare se caracterizează prin absorbția nerestricționată a
sterolilor vegetali (cum ar fi sitosterolul) și colesterolul. Persoanele afectate de această tulburare se manifestă
cu niveluri foarte ridicate de steroli vegetali în plasmă și dezvoltă xantoame ale tendoanelor, ateroscleroză
accelerată și boală arterială coronariană prematură.
 ABCB7 este o proteină localizată în membrana mitocondrială interioară și este implicată în homeostazia de
fier. Defectele genei sunt asociate cu anemia sideroblastică legată de cromoxomul X cu ataxie (XSAT) care se
caracterizează prin debutul până la începutul copilăriei a ataxiei cerebeloase și a anemiei ușoare cu
hipochromie și microcitoză.
 Proteina ABCB11 este, de asemenea, cunoscută sub numele de proteine de export de sare de bilă (BSEP), care
este implicat în transportul de sare bilă din hepatocite. Defectele genei sunt asociate cu colestaza intrahepatică
familială progresivă de tip 2 (PFIC2).
 ABCC2 a fost identificat pentru prima oară ca transportor anionic organic mulspecific canalicular (CMOAT)
și este numit, de asemenea, proteina asociată rezistenței multidrog 2 (MRP2). Defectele genei care codifică
ABCC2 au ca rezultat sindromul Dubin-Johnson care este o formă de hiperbilirubinemie conjugată.
 ABCD1 este implicată în importul și / sau ancorarea sintetazei CoA a acidului gras cu lanț foarte lung
(VLCFA-CoA sintetază) la peroxisomii. Defectele genei au ca rezultat adrenoleucodistrofia legată de X
(XALD) .
 ATP7A și ATP7B sunt transportoare de cupru care transportă ATPaze care sunt legate de
SLC31A1. Defectele din ATP7A au ca rezultat boala Menkes, iar defectele din ATP7B sunt asociate cu boala
Wilson .
 Defectele la mulți membri ai familiei SLC6 sunt asociate cu retard mintal, tulburări afective și alte disfuncții
neurologice. Defectele SLC6A1 sunt asociate cu epilepsie și schizofrenie. Defectele SLC6A2 sunt asociate cu
depresia și anorexia nervoasă. Defectele SLC6A3 sunt asociate cu Parkinsonismul, sindromul Tourette,
ADHD și abuzul de substanțe. Defectele SLC6A4 sunt asociate cu tulburarea de anxietate, depresia, autismul
și abuzul de substanțe.
 SLC5A8 este un transportator dependent de Na + cu acizi grași cu lanț scurt, lactat și acizi
monocarboxilici. Gena SLC5A8 a fost inițial identificată ca o gena supresoare tumorală a cărei expresie a fost
oprită prin hipermetilare în diferite carcinoame colorectale. Studiile ulterioare au demonstrat că SLC5A8 este
un transportor important al acizilor grași cu lanț scurt, în special butirat și propionat, produs prin fermentarea
bacteriană colonică a fibrelor solubile. S-a arătat că butiratul și propionatul sunt inhibitori ai deacetilazelor de
histonă, HDAC . Având în vedere că inhibitorii HDAC sunt cunoscuți compuși anticanceri, supresorul tumoral
al proteinei SLC5A8 este cel mai probabil legat de rolul său în absorbția butiratului și propionatului în celulele
epiteliale ale colonului.
 SLC6A19 este denumit și sistem B (0) amino neutru al transportorului de acid 1 [B (0) AT1 sau
B 0 AT1]. Acest transportor este implicat în transportul neutru de aminoacizi cu cel mai înalt nivel de
exprimare în rinichi și intestinul subțire. Deficiența în SLC6A19 conduce la tulburarea Hartnup care rezultă
din deplasarea transportului de aminoacizi neutri în celulele epiteliale în tubulii proximali renali și în mucoasa
intestinală. Simptomele includ manifestări tranzitorii ale erupțiilor cutanate sensibile la lumină, ataxie
cerebeloasă și psihoză.

34
BM 2019 Organizarea moleculară a membranelor L.Perciuleac; S.Capcelea; I.Cemortan

 SLC11A2, care este, de asemenea, cunoscut ca DMT1 (transportor bivalent de ioni metalici-1), este implicat
în absorbția de fier pe suprafața apicală a duodenului. Pe lângă Fe, DMT1 este implicat în transportul de Mn,
Co, Cd, Ni, Cu și Zn. Defectele în activitatea DMT1 sunt asociate cu anemie microchimică hipocromă cu
supraîncărcare cu fier.
 Defectele SLC12A6 sunt asociate cu sindromul Andermann, care este denumit și ageneză a corpului calos și
neuropatie periferică (ACCPN). Tulburarea își are numele din faptul că indivizii afectați au asociat neuropatie
senzorială și motorie.
 SLC16A2 este defect în sindromul Allan-Herndon-Dudley (AHDS), care se caracterizează prin hipotonie
marcată, slăbiciune, slăbire excesivă, mase musculare reduse și întârzierea etapelor de dezvoltare în copilărie
și copilărie timpurie. Persoanele afectate au o afectare severă a dezvoltării cognitive, dar nu prezintă
malformații majore.
 SLC30A8 este implicat în efluxul de zinc, iar polimorfismele din gena care codifică acest transportor sunt
asociate cu risc crescut de apariție a diabetului de tip 2 . Defectul funcțional al acestei proteine are ca rezultat
o afectare a funcției celulelor β pancreatice care duce la defecte ale secreției de insulină.
 SLC35C1 este, de asemenea, cunoscut ca transportorul GDP-fucose (simbolul genelor: FUCT1). Defectele
genei FUCT1 au ca rezultat o tulburare congenitală de glicozilare (CDG) . Mai specific, tulburarea este o
CDG tip II identificată ca CDG-llc. Tipurile CDG de tip II rezultă din defectele procesării structurilor
carbohidraților asupra glicoproteinelor N- legate. CDG-IIc se mai numește sindromul de deficiență de aderare
la leucocite II (LAD II). LAD II este un sindrom primar de imunodeficiență care se manifestă din cauza
disfuncției leucocitelor. Simptomele LAD II includ caracteristici faciale unice (față plată cu un pod nazal
depresiv, nări antireversate și genelor lungi), infecții recurente, leucocitoză persistentă, chemotaxie cu
neutrofile defectuoasă și creștere severă și retard mintal.
 SLC40A1 este o proteină transmembranară care se întinde în mai multe părți implicate în transportul
fierului. Proteina este foarte exprimată în celulele intestinului, ficatului și reticuloendoteliului. SLC40A1 este
mai cunoscut sub numele de transportator fero-transportat sau fero-regulat 1 (IREG1). Proteina este necesară
pentru transportul fierului dietetic prin membranele bazolaterale ale enterocitelor intestinale. Defectele din
gena SLC40A1 sunt asociate cu hemocromatoza de tip 4.

2) Semnificația clinică a receptorilor membranari

Absența receptorilor de membrană celulară, defectele funcționale sau structurale în

proteinele receptori și prezența anticorpilor receptorilor detrmină numeroase esfecte patologice
patologice.

Diabetul zaharat de tip II este un exemplu obișnuit de rezistență la hormoni, care rezultă din
scăderea numărului de receptori de insulină și defecte genetice în receptorii sau căile de acțiune.

Rezistența la hormonul paratiroidian se produce din cauza defectelor G-proteinei care

cuplează receptorul la adenilat ciclază.

Producția de autoanticorpi la receptorii hormonali formează baza mai multor boli endocrine,
cum ar fi diabetul zaharat de tipul 2 ( de exemplu receptorul de insulină), miastenia. Anticorpii se
leagă la receptorii TSH și imită hormonul, ducând la o suprasoliculare a secreției hormonului
tiroidian.

Supraproducția receptorilor poate juca un rol important în proliferarea celulelor în timpul

cancerului. Unele oncogene codifică proteine care imită componente ale receptorului
(de exemplu, SRC) sau complex de proteine G (de exemplu, RAS) sau sisteme de mesageri
secunzi în căile de acțiune ale hormonilor peptidici

Concentrațiile persistente ridicate ale hormonului pot avea ca rezultat "răspândirea

specificității", atunci când hormonul din abundență interacționează cu receptorii pentru alți
hormoni înrudiți pentru a induce efecte biologice neobișnuite. În acromegalie, supraproducția
hormonului de creștere conduce la un sindrom de efecte sistemice cauzate în parte de legarea
hormonului de creștere la receptorii de prolactină. Similar, în boala trofoblastică, nivelurile
ridicate de circulație a hCG pot provoca hipertiroidism datorită legării hCG la receptorii TSH.
35
BM 2019 Organizarea moleculară a membranelor L.Perciuleac; S.Capcelea; I.Cemortan

 LDLR - proteină receptor de lipoproteine cu densitate scăzută - se leagă de particulele numite lipoproteine
cu densitate scăzută (LDL), care sunt purtătorii principali ai colesterolului din sânge. Odată ce a intrat în
celulă, lipoproteina cu densitate scăzută este descompusă pentru a elibera colesterolul, care este apoi
utilizat de celulă, stocat sau exportat, astfel LDLR joacă un rol critic în reglarea cantității de colesterol din
sânge. Numărul de LDLR de pe suprafața celulelor hepatice determină cât de repede este eliminat
colesterolul din fluxul sanguin. Mutațiile din gena LDLR determină o formă moștenită de
hipercolesterolemie familială. Unele dintre mutații reduc numărul de receptori membranari, alte mutații
perturbă capacitatea receptorului de a recunoaște și media endocitoza LDL din sânge. Ca urmare,
persoanele cu mutații în gena LDLR au niveluri foarte ridicate ale colesterolului din sânge, excesul de
colesterol este depozitat anormal în țesuturi precum pielea, tendoane și arterele coronare, ce crește riscul
unei persoane de a avea un atac de cord.
 GHR - receptor de hormon de creștere - este prezent în membrana celulelor din întreg corpul și este cel mai
abundent pe membrane celulelor hepatice. Legarea hormonului de creștere declanșează semnalizarea prin
regiunea intracelulară a receptorului care stimulează divizarea celulelor. Această semnalizare conduce, de
asemenea, la producerea, în principal prin celulele hepatice, a unui alt hormon important de creștere - numit
factor de creștere I de tip insulină (IGF-I). Hormonul de creștere și IGF-I stimulează creșterea și divizarea
condrocitelor, care joacă un rol critic în producerea de țesut osos nou; influențează metabolismul, inclusiv
modul în care organismul folosește și depozitează carbohidrații, proteinele și grăsimile din alimente.
Mutațiile din gena GHR s-au dovedit a cauza sindromul Laron, o formă rară de hipostatură, de asemenea,
caracterizată de obezitate, aspect facial distinctiv și alte semne și simptome care afectează mai multe
sisteme ale corpului. Majoritatea mutațiilor afectează regiunea extracelulară a receptorului, împiedicând-o
să se lege eficient la hormonul de creștere. Deși persoanele cu mutații GHR produc hormoni de creștere,
receptorii defecți împiedică celulele să răspundă la hormon prin producerea de IGF-I. Incapacitatea
celulelor de a reacționa la hormonul de creștere, care este descrisă ca insensibilitate a hormonului de
creștere, perturbă creșterea normală a multor țesuturi diferite. Studiile sugerează că persoanele cu sindrom
Laron au un risc redus semnificativ de cancer și de diabet zaharat de tip 2. Studiile sugerează că
insensibilitatea la hormonul de creștere poate ajuta la prevenirea creșterii și divizării necontrolate a
celulelor care pot duce la dezvoltarea tumorilor canceroase. Persoanele cu sindrom Laron au o situație
opusă, o sensibilitate crescută la insulină, care probabil ajută la explicarea riscului redus al acestei boli.
 FGFR2 - proteina receptor al factorului de creștere fibroblastic 2, care este implicat în procese importante
cum ar fi diviziunea celulară, reglarea creșterii celulare și maturarea, formarea vaselor de sânge, vindecarea
rănilor și dezvoltarea embrionară. Proteina FGFR2 interacționează cu factorii de creștere specifici din afara
celulei, semnale care să ajută celulele să răspundă mediului său, joacă un rol important în creșterea osoasă,
în special în timpul dezvoltării embrionare. Unele mutații ale genei FGFR2 au determinat apariția
sindromului Apert, o afecțiune care provoacă închiderea prematură a oaselor craniului (craniosinostoză),
conducând la un cap malformat, trăsături distinctive ale feței, anomalii ale degetelor de la maîni și
degetelor de la picioare. Proteina modificată FGFR2 pare să provoace o semnalizare mai puternică, ceea ce
promovează fuziunea prematură a oaselor în craniu, mâini și picioare.
 INSR - proteină receptor de insulină, care se leagă de insulina ce circulă în sânge. Insulina joacă multe
roluri în organism, incluzând reglarea nivelului zahărului din sânge prin controlarea cantității de glucoză
care trece din fluxul sanguin în celule pentru a fi utilizate ca energie. Mutațiile genelor INSR determină
sindromul de rezistență la insulină. Deși insulina este prezentă în fluxul sanguin, receptorii defecți fac mai
puțin capabili să-și exercite efectele asupra celulelor și țesuturilor. Această rezistență severă la efectele
insulinei afectează reglarea glicemiei și conduce la diabet zaharat. La femelele cu sindrom de rezistență la
insulină, excesul de insulină din fluxul sanguin interacționează cu factorii hormonali în timpul adolescenței
pentru a produce anomalii menstruale, chisturi ovariene și alte caracteristici ale afecțiunii.
 OPN1LW - proteina opsina - esențială pentru vizibilitatea normală a culorilor, mai sensibilă la partea
galben / portocalie a spectrului vizibil (lumină cu lungime de undă lungă). Ca răspuns la lumină, opsina
declanșează o serie de reacții chimice în interiorul unuei celule de tip con L. Aceste reacții modifică în cele
din urmă sarcina electrică a celulei, generând un semnal transmis creierului. Creierul combină intrarea de la
toate cele trei tipuri de conuri pentru a produce vizibilitatea normală a culorilor. Mai multe tipuri de
modificări genetice care implică gena OPN1LW cauzează defecte vizuale de culoare roșu-verde, o formă
de deficiență a vederii color care face dificilă sau imposibilă distincția între nuanțele roșu, galben și verde.

36
BM 2019 Organizarea moleculară a membranelor L.Perciuleac; S.Capcelea; I.Cemortan

3) Înțelegerea efectului terapeutic și toxic al medicamentelor

Studiile efectuate în cultură celulară și in vivo au arătat că interacțiunile medicament-

lipidă membranară joacă un rol semnificativ în proprietățile farmacocinetice ale medicamentelor,
influențând transportul, distribuția și acumularea lor; interacțiunile medicament-membrană
controlează efectul medicamentelor utilizate, deoarece acestea rezultă frecvent din interferența
cu funcția celulară.

 Medicamentele pot afecta funcția celulară prin modificarea activității sistemelor de

transport.

 Medicamentele pot interfera direct cu procesele metabolice intracelulare, de exemplu prin

inhibarea sau activarea unei enzime.

În toate aceste cazuri, efectul medicamentelor poate rezulta dintr-o interacțiune directă cu
proteinele care funcționează ca receptori, sisteme de transport sau enzime sau poate pur și simplu
să rezulte dintr-o perturbare a membranei, la modificările în conformația proteinelor.

Spre deosebire de medicamente care acționează din exterior asupra componentelor

membranei celulare, agenții care acționează în interiorul celulei trebuie să pătrundă prin
membrana celulară. Prin urmare, înțelegerea rolului interacțiunilor membranare cu proprietățile
farmacocinetice ale medicamentelor este esențială pentru înțelegerea modului de acțiune al
medicamentelor sau chiar a toxicității acestora. În funcție de compoziția membranei și de
structura moleculelor de medicament, interacțiunea poate favoriza sau preveni activitatea
farmaceutică sau toxicitatea medicamentului.

Din fericire, cele mai multe dintre perturbațiile care pot apărea în membranele biologice
complexe la interacțiunea cu moleculele de medicament pot fi studiate și simulate in vitro și
cuantificate prin tehnicile fizico-chimice disponibile și utilizând membranele artificiale model. O
varietate de medicamente din diferite clase terapeutice (antiinflamatoare, antibiotice, antifungice,
antiparazitare, cardiovasculare, antipsihotice, anticanceroase, anticonvulsive și anestezice) au
fost investigate pentru interacțiunea lor cu lipide folosind diferite tehnici chimice și biofizice.

37
BM 2019 Organizarea moleculară a membranelor L.Perciuleac; S.Capcelea; I.Cemortan

O vedere holistică a diferiților receptori de suprafață și intracelulară, a componentelor lor intracelulare

asociate și a efectelor din aval ( http://pdb101.rcsb.org ).

38