Modelarea molecular

1. Mecanica i dinamica Modelarea molecular n forma sa cea mai simpl i care conine cele mai puine presupuneri este reprezentat de vizualizarea 3-D, vizualizare bazat pe informaii structurale indirecte. Structurile modelate sunt foarte importante n nelegerea i stimularea gndirii. Cu toate c a aprut un numr tot mai mare de metode din ce n ce mai sofisticate pentru elucidarea structurii macromoleculare, vor exista ntotdeauna structuri ce nu vor putea fi observate n mod direct. O structur instabil sau tranzitorie este adeseori mult mai important dect una cu o stabilitate de lung durat. O mare parte din modelarea molecular efectuat este realizat n scopul testrii nelegerii proceselor fizice care stau la baza acesteia. Scopul construirii unui model predictibil i al testrii sub observaie direct a acestuia este de a spori exactitatea procedurii construciei modelului. Prima structura a ADN-ului 3-D construit de Crick i Watson era n mare parte un model care combina o serie de date disparate i n unele cazuri o serie de date indirecte. Succesul modelului dublu helix nu este datorat exactitii sale ci este datorat faptului c a stat la baza dezvoltrii multor idei i observaii diferite care au format o imagine de ansamblu a structurii ADN. Modelrile timpurii ale ADN-ului erau realizate prin folosirea modelelor fizice legate prin bare metalice pentru a reprezenta legturile dintre componentele atomice ale helixului. ntr-o etap ulterioar kit-urile modelelor de ocupare spaial au fost dezvoltate cu ajutorul modelelor Corey- Pauling- Koltun, care erau folosite pe scar larg n construcia helixului ADN. Actual, tehnica computerizat este universal utilizat att pentru construcia ct i pentru analiza modelelor acizilor nucleici. O condiie prealabil a modelrii unei molecule este determinarea unui cmp de for. n cazul unui model compact, cmpul de for are o baz fizic evident dar care de cele mai multe ori este restricionat n precizie i rigiditate. Modelele computerizate sunt capabile s utilizeze descrieri destul de complexe ale forelor care acioneaz asupra moleculei. Cmpul de fora empiric este definit ca fiind totalul tuturor componentelor energetice a tuturor perechilor de atomi. Componentele energetice care determin unghiurile de legtur, torsiunea diedrului, torsiunea necorespunztoare, legatur de hidrogen, van der Waals i interaciunea electrostatic sunt definite n general. Potenialele reale ale energiei utilizate

ntr-o problem de modelare individual pot include doar un subset al acestor componente energetice sau alte relaii speciale aa cum ar fi distana de restricie, simetria de restricie sau componente mai puin cunoscute care descriu hidrofobia, etc. Dat fiind un cmp de for adecvat, exist mai multe moduri n care acesta poate fi utilizat. Mecanica molecular const n mare parte din mecanisme de cutare a unor ci de acces spre formele cu un nivel de energie global inferioar aa cum este definit de ctre cmpul de for. Au fost elaborate o varietate mare de diferii algoritmi. Toat mecanica molecular sufer de pe urma existenei mai multor minime, n msura n care numrul minimelor care exist cu energii peste minima global este att de mare astfel nct s fie practic de neptruns de nimic dect de moleculele de dimensiuni extrem de reduse. Mecanica molecular poate fi utilizat n corelaie cu cmpul de for pentru a gsi minima local pentru structurile care au fost create prin alte mijloace, cum ar fi de exemplu minimizarea energiei modelelor construite folosind parametri standard elicoidali. Acest tip de utilizare va permite crearea unor structuri energetice rezonabile i n acelai timp permite compararea direct a diferitelor modele. Metoda Metropolis sau Monte Carlo este o abordare de cutare a unei configuraii a spaiului care s fie n msur s depeasc barierele energetice. Acest algoritm deplaseaz structura de start n mod aleatoriu i apoi compar energia noii stri a structurii cu energia strii anterioare. n cazul n care noua energie obinut este mai mic dect cea obinut la ultima deplasare aceasta este acceptat iar algoritmul merge la un alt ciclu. Dac energia noii stri este mai mare dect a celei obinute ntr-o stare anterioar atunci ultima deplasare este acceptat doar cu o anumit probabilitate. Micarea (dinamica) molecular newtonian a fost dezvoltat ca o modalitate de simulare a proprietilor moleculare. Structurile moleculare sunt tratate ca fiind grupri de atomi care au mas i vitez. Integrarea ecuaiilor de micare ale lui Newton de-a lungul timpului este folosit pentru a determina dimensiunea i direcia pasului urmtor. Perioada de timp a integrrii trebuie s fie extrem de mic tocmai pentru a evita instabilitatea generat de vibraia rapid a moleculelor. Procesul de calcul a micrii moleculare chiar i pentru cteva picosecunde este extrem de costisitor. Micarea newtoniana a fost adaptat de ctre modelatori pentru a fi utilizat ca i mecanism n cutarea spaiului conformaional pentru a gsi structuri compatibile cu unele date experimentale externe. Utilizarea constantelor de for i potenialelor nenaturale permit o cretere considerabil n cercetarea vitezei. Aplicabilitatea actual a tehnicilor de modelare asupra perfecionrii structurilor care conin

informaii experimentale foarte detaliate, aa cum sunt cristalografia sau rezonana magnetic nuclear, produc rezulate extrem de bune.

E = k(r r0)2 E = k( a)2 E = k(1 + cos(n )) E = [ (r/r)12 2(r/r)6] E = QiQj/r

energia de ntindere legtura unghiular unghiul de torsiune van der Waals electrostatic

E = (A/rad - B/rad)cosm(A-H-D)legtura de hidrogen

Figura 16. Ecuaiile cmpului de for utilizate n mod obinuit pentru descrierea energiei poteniale ale unui sistem molecular. Aplicabililitatea dinamicii i mecanicii moleculare problemelor care au informaii limitate este mai greu de evaluat. Criteriile utilizate pentru a evalua reuita sunt diferite n funcie de circumstane. Un studiu recent de modelare a substanei carcinogene (+)antibenzo[a]piren-diol-epoxida (bpde) i a enantiomerului non-carcinogen (-) BPDE, a fost testat prin determinarea structurii sale cu ajutorul RMN. Benzo[a]piren este o substan chimic coninut de gazul de eapament al mainilor care n urma activrii metabolice n ficat, poate forma in vivo, legturi covalente cu gruparea amino a guaninei din ADN. Mecanica molecular a utilizat pe scar larg prezena cercetrilor conformaionale a celor dou amestecuri rezultate n urma combinrii enantiomerilor (+) i (-) dihidro-diol-epoxid. Concluzia rezultat n urma modelrii este c cele dou imagini n oglind ale izomerilor vor fi orientate n direcii opuse de-a lungul concavitii mici modelului ADN-B. Orientrile diferite ale amestecului BPDE cu ADN-ul rezult din rspunsurile diferite ale enzimelor responsabile pentru replicarea i repararea ADN-ului. Rezultatele modelrii pun n acord structurile celor dou amestecuri de izomeri derivai n urma analizei RMN. Odat cu mbuntirea tehnicilor de modelare molecular este de ateptat ca previziunile cuantificabile mai exacte s devin mult mai frecvente.

Figura 17. Diagrama 3-D (pentru vizionarea paralel) care prezint trei puncte de vedere ale structurii de (+)antibenzo[a]piren-diol-epoxida amestecul ADN preconizat de modelare. (a) vizionarea normal a axei helixului, (b)vizionarea n jos a axei helixului, (c) vizionare ortogonal spre (a).