Andocare (moleculară)

În domeniul modelarii moleculare,andocarea ( docking) este o metoda care prezice orientarea preferata
de o moleculă catre alta atunci cand se leaga una de alta, pentru a forma un complex stabil. [1]
Cunoaşterea orientarilor preferate la rândul lor, poat fi folosita pentru a prezice puterea de asociere sau
afinitatea de legare între două molecule folosind pentru funcţiile scoring .
Asocierile dintre molecule biologic relevante, cum ar fi proteine, acizi nucleici, glucide, lipide joacă un
rol central în transducţia semnalului. Mai mult, orientarea relativă a partenerilor interacţionează doi pot
afecta tipul semnalului produs (de exemplu, antagonismul versus agonism ). Prin urmare, andocarea
este utila pentru estimarea atât a puterii cat si a tipului de semnal produs.

Andocarea este frecvent folosita pentru a prezice orientarea legaturilor moleculelor mici a;lede
candidaţi mici de droguri molecula de obiectivele lor de proteine, în scopul de a prezice, la rândul său
afinitatea şi activitatea molecule mici. Prin urmare andocarea joacă un rol important în proiectarea
raţională a medicamentelor. [2] Având în vedere importanţa biologica şi farmaceutica a andocarii
moleculare , eforturi considerabile au fost îndreptate spre îmbunătăţirea metodelor folosite pentru a
prezice andocarea.

Cuprins:
1. Definirea problemei
2. Abordări de andocare
3. Mecanica de andocare
4. Aplicaţii
6. Referinte

Glosar de andocare

• Receptor sau gazdă -molecula „primitoare”, cel mai frecvent o proteină sau alt biopolimer.

• Ligand sau invitat - moleculă partener complementara, care se leagă de receptor. Liganzii sunt cel
mai adesea molecule mici, dar ar putea fi, de asemenea, un alt biopolimer.

• Andocare - simulare computationala a unui candidat ligand legat la un receptor.

• Mod de legatura- Orientarea relativa a ligandului faţă de receptor, precum şi conformaţia a

ligandului şi receptorului atunci când se leaga reciproc.

• Pozitie- Un posibil mod de legatura.

•Scoring - Procesul de evaluare a unei pozitii particulare prin numărarea numărului de interacţiuni
intermoleculare favorabile, cum ar fi legături de hidrogen şi contactele hidrofobe.

• Ranking - procesul de clasificare a liganzilor care sunt cel mai probabil să interacţioneze favorabil la
un receptor special, pe baza unei energii libere de legare prevazuta.
Diagrama schematică ilustrata a andocarii unei molecule mici de ligand (maro), la un receptor
proteina (verde) pentru a produce un complex.

Molecula mica andocata la o proteină.

1. Definirea problemei

Andocarea moleculara poate fi considerata ca o problemă de "lacat-şi-cheie", în cazul în care unul este
interesat în găsirea orientarii corect relative a "cheii", care va deschide "lacatul" (în cazul în care
suprafaţa lacatului este gaura cheii, în ce direcţie să rasucim cheia după ce este introdusa, etc). Aici,
proteina poate fi gândita ca "lacat" şi ligandul poate fi considerat ca o "cheie". Andocarea moleculară
poate fi definita ca o problemă de optimizare, care ar descrie "cea mai buna potrivire" a orientarii unui
ligand care se leagă de o anumită proteină de interes. Cu toate acestea, deoarece atât ligandul cat şi
proteina sunt flexibile, o analogie "mână-în-mănuşă" este mai adecvata decât "lacat-şi-cheie". [3] În
cursul procesului, ligandul şi proteina isi ajusteaza conformaţia lor pentru a realiza un ansamblu "cea
mai buna-potrivire, iar acest tip de ajustări conformationale rezultă în legaturile de ansamblu este
menţionată ca "potrivire indusa". [4]

Accentul in andocarea moleculare este de a simula computational procesul de recunoaştere moleculara.

Scopul andocarii moleculare este de a realiza o conformaţie optimizata atât pentru proteine şi ligand
şi orientarea relativă între proteine şi ligand astfel încât energia liberă a sistemului global este
minimizata
.
2. Abordarea andocarii

Două abordări sunt deosebit de populare în cadrul comunităţii andocarii moleculare. O abordare
foloseşte o tehnică de potrivire care descrie proteine şi ligandul ca suprafeţele complementare. [5] [6] A
doua abordare simulează procesul efectiv de andocare în care energiile interactiilor perechilor ligand-
proteina sunt calculate. [7] Ambele abordări au avantaje semnificative, precum şi unele limitări.
Acestea sunt prezentate mai jos.

2. 1. Forma complementaritatii

Potrivirea geometrică / metode formei complementare descrie proteina şi ligandul ca un set de

caracteristici care le fac dockable. [8] Aceste caracteristici pot include suprafaţă moleculară /
descriptorii suprafetei complementare . În acest caz, suprafaţa receptorului molecular este descrisă în
termeni de solvent -suprafaţa sa accesibila şi suprafaţa moleculara a ligandului este descrisă în termeni
de suprafaţă care se potriveste descrierii sale. Complementaritatea dintre celor doua suprafeţe duce la
forma potrivita descrierii care poate ajuta la găsirea pozitiei complementare a tintei de andocare şi
moleculelor ligand. O alta abordare este de a descrie caracteristicile hidrofobe ale proteinei utilizand
pasi in lantul principal de atomi.
Totuşi, o altă abordare este de a utiliza tehnica unui descriptor de forma Fourier . [9] [10] [11] Întrucât
abordarile bazate pe complementaritatea formei sunt de obicei rapide şi robuste, ele nu pot modela, de
obicei, mişcările sau schimbările dinamice din ligand / conformaţia proteinei cu exactitate, deşi
evoluţiile recente permit acestei metode pentru a investiga flexibilitate ligandului. Metoda formei
complementare poate scana rapid prin mai multe mii de liganzi într-o chestiune de secunde si de fapt
isis dau seama dacă acestea pot lega la site-ul proteinei active, şi sunt de obicei scalabile chiar şi
interacţiuni proteina-proteina. Ele sunt, de asemenea, mult mai susceptibile pe abordari baztepe
farmacopee , din utilizarea descrierii geometrice a liganzilor pentru a găsi legaturi optime

2. 2. Simulare

Simularea procesului de andocare, ca atare, este un proces mult mai complicat. În această abordare,
proteina şi ligandul sunt separate de o oarecare distanta fizica, şi ligand găseşte poziţia sa în site-ul
proteinei active după un anumit număr de "mutări" în spaţiul său conformational. Miscariel
încorporează transformarea corpului rigid , cum ar fi translatiile şi rotaţii, precum şi schimbări interne
in structura ligandului, inclusiv rotaţiile unghiului de torsiune. Fiecare dintre aceste mişcări în spaţiul
conformaţiei ligandului induce un cost total energetic al sistemului, şi, prin urmare după fiecare mutare
energia totală a sistemului este calculată. Avantajul evident al acestei metode este că este mai
susceptibile de a încorpora flexibilitatea ligandului în modelarea sale întrucât tehnicile formei
complementare trebuie să utilizeze unele metode ingenioase de a încorpora flexibilitatea în ligand. Un
alt avantaj este că procesul este fizic mai aproape de ceea ce se întâmplă în realitate, atunci când
proteine şi abordarea ligand se apropie reciproc, după recunoaşterea moleculară. Un dezavantaj evident
al acestei tehnici este că este nevoie de mai mult timp pentru a evalua pozitia optimă a legaturii,
deoarece acestea trebuie să exploreze un peisaj de energie destul de mare. Cu toate acestea tehnici
bazate pe reţea, precum şi metode rapide de optimizare au ameliorat în mod semnificativ aceste
probleme.

3. Mecaniismul andocarii

Pentru a initiao cautare andocarii, prima condiţie este o structura de proteinei care ne intereseaza. De
obicei, structura afost determinat folosind o tehnica biofizica, cum ar fi cristalografia cu raze X, sau mai
rar, spectroscopie RMN. Această structură a proteinei şi o bază de date de potentiali liganzi poate servi
ca intrări într-un program de andocare. Succesul unui program de andocare depinde de două
componente: algoritmul de căutare şi funcţia de scoring.

3. 1. Algoritmul de căutare

Spaţiul de căutare în teorie, este format din toate orientările posibile şi conformaţiei proteinelor
asociate cu ligand. Cu toate acestea, în practică, cu resursele actuale de calcul, este imposibil de a
explora exhaustiv spaţiul de căutare-acest lucru ar implica enumerarea tuturr distorsiunilor posibile ale
fiecare molecula (moleculele sunt dinamice şi există într-un ansamblu de stare conformationala) şi toate
orientările posibile de rotaţie şi de translaţie a ligandului în raport cu proteina la un anumit nivel de
granularitate. Cele mai multe programe de andocare iau în considerare utilizarea unui ligand flexibil, şi
încearcă mai multe modele a unui receptor proteina flexibil. Fiecare "instantaneu" al perechii este
menţionat ca o pozitie.
O varietate de strategii de căutare conformationala au fost aplicate ligandului şi receptor.
Acestea includ:
• cautari sistematice sau torsiuni stochastice despre legaturile rotative
• simulări de dinamica moleculara
• algoritmi genetici pentru a "evolua" noi conformaţii cu energie redusa.

3. 1. 1. Flexibilitatea Ligandului

Conformaţia ligandului poate fi generata în absenţa receptorului şi, ulterior, andocat [12] sau
conformaţiei poate fi generate on-the-fly în prezenţa cavităţii legaturi receptorului. [13] Evaluarea
energiei force field-ului este cea mai des folosita pentru a selecta conformaţia rezonabila energetic,
[14], dar metodele bazate pe cunoaştere, de asemenea, au fost utilizate. [15]

3. 1. 2.Flexibilitatea Receptorului

Capacitatea de calcul a crescut dramatic în ultimii zece ani facand posibila utilizarea unor metode mai
sofisticate şi de calcul intensiv în proiectarea asistată de calculator a medicamentelor . Cu toate acestea,
metodologia adocarii care se ocupa cu flexibilitate receptorilor este încă o problemă spinoasă.
Principalul motiv din spatele acestei dificultati este numarul mare de grade de libertate care trebuie să
fie luate în considerare în acest tip de calcule. Cu toate acestea, neglijandu-le , conduce la rezultate
slabe de andocare în termeni de predicţie a pozitiei legaturilor. [16]

Multiple structuri static determinate experimental pentru aceeaşi proteină în conformaţiei diferite sunt
adesea folosite pentru a imite flexibilitate receptorilor. [17] Alternativ biblioteci rotamer de lanţuri de
amino-acizi secundare care inconjoara cavitatea obligatoriu poate fi cautat pentru a genera conformaţiei
alternativ, dar energic rezonabil de proteine. [18] [19]

1. Funcţia Scoring

Funcţia scoring ia o ‚pozitie” ca data de intrare şi întoarce un număr care indică probabilitatea ca
pozitia sa reprezintă o interacţiune favorabilă legaturii
.
Majoritatea funcţiilor scoring sunt bazate fizic pe mecanica moleculară –force field-uri de estimare a
energiei de „pozitiei’; un nivel scăzut (negativ) al energiei indică un sistem stabil şi, astfel, o
interactiune probabila a legaturii. O abordare alternativă este de a obţine un potenţial statistic pentru
interacţiuni dintr-o bază mare de date de complexe proteine-ligand, cum ar fi Protein Data Bank,, şi să
evalueze potrivirea ‚pozitiei” în conformitate cu acest potenţial dedus.

Există un număr mare de structuri de mare afinitate pentru complexe între proteine şi liganzi obtinute
prin cristalografie cu raze X, dar comparativ mai puţine pentru liganzi cu afinitate mică ca re mai târziu
tind complexe să fie mai puţin stabile şi, prin urmare, mai dificil să se cristalizeze. Punctajul funcţii
instruit cu aceste date pot afinitate dock mare liganzi corect, dar vor oferi, de asemenea conformaţiei
plauzibile andocat pentru liganzi care nu sunt obligatorii. Acest lucru oferă un număr mare de afisari
fals pozitive, de exemplu, liganzii a prezis pentru a lega de proteine care de fapt, nu atunci când sunt
plasate împreună într-o eprubetă.
Un mod de a reduce numărul de rezultate fals pozitive este de a recalcula de energie din punctajul de
top prezintă folosind (potenţial) tehnici de calcul mai precise, dar mai intensiv, cum ar fi generalizate
Nascut sau metode de Poisson-Boltzmann. [7]

4. Aplicaţii

O interacţiune cu caracter obligatoriu dintre un ligand moleculă mică şi o proteină enzime poate duce la
activarea sau inhibarea enzimei. În cazul în care proteine este un receptor, ligand obligatoriu poate duce
la agonism sau antagonism. Andocarea este cel mai frecvent utilizata în domeniul de proiectare de
medicamente - cele mai multe medicamente sunt mici molecule organice, şi andocare poate fi aplicată
la:
• hit identification - docking combinat cu o funcţie de punctaj poate fi folosită pentru ecran rapid baze
de date mari de medicamente potenţial în silico pentru a identifica molecule care sunt susceptibile de a
lega la ţintă de proteine de interes (a se vedea screening virtual).
• lead optimization - de andocare pot fi folosite pentru a prezice, în cazul în care şi în care orientarea
relativă un ligand se leagă de o proteină (de asemenea, menţionate în continuare modul de legare sau
pune). Aceste informaţii pot fi folosite la rândul său, pentru a proiecta analogii mai potent şi selectiv.
• Bioremedierea - Proteine de andocare ligand poate fi de asemenea folosite pentru a prezice poluanţilor
care pot fi degradate de către enzimele. [20]
Punctajul funcţii pentru andocare
În domeniul chimiei de calcul şi modelare moleculara, funcţiile de scoring sunt aproximative rapide
metode matematice folosite pentru a prezice puterea de interacţiune non-covalenţi (de asemenea,
referire la afinitate ca fiind obligatorie) între două molecule după ce au fost andocat. Cel mai frecvent
una dintre moleculele este un compus organic mic, cum ar fi un medicament, iar al doilea este ţinta de
droguri biologice, cum ar fi un receptor de proteine. [1], de asemenea, funcţii de notare au fost
dezvoltate pentru a prezice puterea de alte tipuri de interacţiuni intermoleculare, de exemplu, între două
proteine [2], sau dintre proteine şi ADN-ului. [3]
Cuprins:
1. Utilitate
2. Cerinţe preliminare
3. Clase
4. Evaluarea
5. Referinte

1. Utilitate
funcţii de punctare sunt utilizate pe scară largă în descoperirea de medicamente şi alte aplicaţii de
modelare moleculara. Acestea includ: [4]
screening • Virtual de baze de date molecule mici de liganzi candidatului de a identifica noi molecule
mici, care se leagă de o ţintă de proteine de interes şi, prin urmare, sunt puncte de plecare utile pentru
descoperirea de droguri [5]
• Design de novo (design "de la zero") de molecule noi mici, care se leagă de o ţintă de proteine [6]
• lead optimization de hit-uri de screening pentru a optimiza lor afinitate şi selectivitate [7]
O alternativă potenţial mai fiabile, dar mult mai exigent in calcule la scor funcţii sunt calcule libere
perturbaţie de energie. [8]

Cerinţe preliminare
Functiile scoring suntin mod normal parametrizate (sau formate ) împotriva unui set de date constând
din afinităţi de lgatura determinate experimental între specii moleculare similar cu speciile care se
doreşte a prezice.
Pentru previziuni de afinităţi de liganzi pentru proteine următoare trebuie să fie mai întâi cunoscută sau
previzibilă:
• proteine structura terţiar - aranjament de atomi de proteine în spaţiu tridimensional. structuri de
proteine poate fi determinată prin tehnici experimentale, cum ar fi cristalografia cu raze X sau metode
de soluţie RMN fază sau prezis de modelare omologie.
• Ligand conformaţie active - trei forma tridimensională a ligand atunci când legat de proteine
• Binding-mode - orientarea cei doi parteneri obligatorii faţă de celălalt în complex
Informaţiile de mai sus randamentele structurii tridimensionale a complexului. Pe baza acestei structuri,
funcţia de scoring poate estima apoi puterea de asociere între cele două molecule în una complexă,
folosind una dintre metodele prezentate mai jos. În cele din urmă funcţia de scoring în sine pot fi
folosite pentru a ajuta atât prezice modul obligatoriu şi conformaţia activ al moleculei mici din
complex, sau, alternativ, mai simplu şi mai repede funcţie de calcul pot fi utilizate în termen de
andocare.
3. Clase
Există trei clase generale de funcţii de notare:
• câmp de forţă - afinitati sunt estimate prin însumarea puterea de van der Waals intermoleculare şi a
interacţiunilor electrostatice între toţi atomii din două molecule în complex. Energiile intramoleculare
(de asemenea, referire la tulpina ca energie) ale celor doi parteneri obligatorii sunt de asemenea incluse
frecvent. În cele din urmă, deoarece obligatoriu în mod normal are loc în prezenţa apei, energiile
desolvation a ligandului şi de proteine sunt uneori luate în considerare metode implicite solvatare, cum
ar fi GBSA sau PBSA.
• empirice - pe baza de numărare a numărului de tipuri diferite de interacţiuni între cei doi parteneri
obligatorii. [6] de numarare se poate baza pe numărul de atomi de ligand şi receptor în contact cu ele
sau prin calcularea schimbarea în zona de solvent suprafaţă accesibilă (ΔSASA) în complex comparativ
cu ligandul uncomplexed şi proteine. Coeficienţii din funcţia de scoring se potrivesc, de obicei,
folosind mai multe metode de regresie liniară. Aceşti termeni de interacţiuni funcţie poate include, de
exemplu:
o hidrofob - contacte hidrofobe (favorabil),
o hidrofob - date de contact hidrofile (nefavorabile),
o hidrofile - date de contact hidrofile (nicio contribuţie la afinitate, cu excepţia următoarelor cazuri
speciale):
♣ numărul de legaturi de hidrogen (contribuţie favorabilă electrostatică pentru afinitate, mai ales dacă
protejate de solvent, în cazul în solvent expus nici o contribuţie),
♣ numărul de legaturi pe bază de hidrogen "nepotriviri" sau alte tipuri de repulsie electrostatice (foarte
nefavorabile şi rar văzut în complexe stabile),
o serie de obligaţiuni rotativ imobilizat în formarea complex (contribuţia nefavorabile entropic).
• bazată pe cunoaştere - pe baza observaţiilor statistice de contacte strânse intermoleculare în 3D mari
baze de date (cum ar fi baza de date structurale Cambridge sau Protein Banca de Date) care sunt
folosite pentru a obţine "potenţialul de forţa medie". Această metodă se bazează pe ipoteza că
interacţiunile intermoleculare strânsă între anumite tipuri de atomi sau grupuri funcţionale care apar
mai frecvent decât s-ar aştepta de o distribuţie aleatorie sunt susceptibile de a fi energic favorabile şi,
prin urmare, contribuie favorabil la afinitatea de legare. [9]
În cele din urmă funcţii hibrid punctare, de asemenea, au fost dezvoltate în care componentele din două
sau mai multe dintre funcţiile de mai sus scoring sunt combinate într-o singură funcţie.
4. Evaluarea
Un document din 2009 a făcut afirmaţia că oarecum controversat, din moment ce funcţii diferite de
notare sunt relativ co-liniare, funcţiile consens notare nu se îmbunătăţesc, în general, precizia în mod
semnificativ. [10] Această afirmaţie a fost oarecum împotriva opiniei dominante în domeniu, din
moment ce studiile anterioare au sugerat ca punctaj consens a fost într-adevăr benefică. [11]

5. References

1. Jain AN (2006). "Scoring functions for protein-ligand docking". Curr. Protein Pept. Sci. 7 (5):
407-20. doi:10.2174/138920306778559395. PMID 17073693.
2. Lensink MF, Méndez R, Wodak SJ (2007). "Docking and scoring protein complexes: CAPRI
3rd Edition". Proteins Structure Function and Bioinformatics 69: 704. doi:10.1002/prot.21804.
PMID 17918726.
3. Robertson TA, Varani G (2007). "An all-atom, distance-dependent scoring function for the
prediction of protein-DNA interactions from structure". Proteins 66 (2): 359-74.
doi:10.1002/prot.21162. PMID 17078093.
4. Rajamani R, Good AC (2007). "Ranking poses in structure-based lead discovery and
optimization: current trends in scoring function development". Current opinion in drug
discovery & development 10 (3): 308-15. PMID 17554857.
5. Seifert MH, Kraus J, Kramer B (2007). "Virtual high-throughput screening of molecular
databases". Current opinion in drug discovery & development 10 (3): 298-307. PMID
17554856.
6. ^ Böhm HJ (July 1998). "Prediction of binding constants of protein ligands: a fast method for
the prioritization of hits obtained from de novo design or 3D database search programs". J.
Comput. Aided Mol. Des. 12 (4): 309-23. doi:10.1023/A:1007999920146. PMID 9777490.
7. Joseph-McCarthy D, Baber JC, Feyfant E, Thompson DC, Humblet C (2007). "Lead
optimization via high-throughput molecular docking". Current opinion in drug discovery &
development 10 (3): 264-74. PMID 17554852.
8. Foloppe N, Hubbard R (2006). "Towards predictive ligand design with free-energy based
computational methods?". Curr. Med. Chem. 13 (29): 3583-608.
doi:10.2174/092986706779026165. PMID 17168725.
9. Muegge I (2006). "PMF scoring revisited". J. Med. Chem. 49 (20): 5895-902.
doi:10.1021/jm050038s. PMID 17004705.
10. Englebienne P, Moitessier N (2009). "Docking Ligands into Flexible and Solvated
Macromolecules. 4. Are Popular Scoring Functions Accurate for this Class of Proteins?". J
Chem Inf Model 49 (6): 1568-1580. doi:10.1021/ci8004308. PMID 19445499.
http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ci8004308.
11. Oda A, Tsuchida K, Takakura T, Yamaotsu N, Hirono S (2006). "Comparison of consensus
scoring strategies for evaluating computational models of protein-ligand complexes". J Chem
Inf Model 46 (1): 380-391. doi:10.1021/ci050283k. PMID 16426072.
http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ci050283k.