COMBINATII COMPLEXE

CISPLATIN-ul

Elev : SAVASTRE SIMONA Cls: a X-a D, C.N.V.A Prof. coord.:MINZA LIDIA

Introducere
S-a constatat c un numr mare de mbolnviri sunt asociate cu modificri ale concentraiei ionilor metalici din esuturi sau fluide. Concentraiile normale sunt meninute printr-un sistem complex de control. Influenarea sistemelor de control a ionilor metalici conduce la mbolnviri, uneori ireversibile din necunoaterea cauzei. Combinaiile complexe au un rol determinant i n activitatea medicamentoas. In general, medicamentele stabilesc interaciuni la nivelul celulei. Domeniul chimioterapiei cancerului a evoluat mult n ultimii ani, un numr mare de noi substane naturale sau de sintez fiind testate n acest scop. Substanele medicamentoase eficace n neoplasmele umane i experimentale au, n general, proprieti chelatoare sau sunt uor metabolizate cu compui cu astfel de proprieti. Multe dintre ele interacioneaz cu acizii nucleici, inhibnd sinteza ADN, ceea ce explic modul lor general de aciune. In scopul clinic, au fost utilizai antimetaboliii, agenii alchilani, unii produi naturali (alcaloizi sau antibiotice) i hormoni steroizi.

Antimetaboliii prezint o structur asemntoare cu diferii metabolii normali cu care intr n competiie. Cei mai importani antimetabolii sunt cei analogi acidului folic, bazelor purinice, bazelor pirimidinice. Agenii alchilani, azotiperitele, etileniminele i derivaii entersulfonici sunt substane donoare de grupri alchil reactive , cu care blocheaz grupri biologic active ale proteinelor i nucleoproteinelor eseniale metabolismului normal al celulelor. Hormonii estrogeni, androgeni i steroizii corticosuprarenali sunt eficace fa de esuturile a cror cretere este anormal sub control hormonal. Substanele anticancerigene manifest de obicei o afinitate superioar fa de unele metale cancerigene (anormale) existente n organism. Deoarece selectivitatea este redus, ele pot inactiva i unele enzime necesare creterii rapide sau anormale a celulelor. Utiliznd 6 mercaptopurina ca ligand al unor ioni metalici mai ales a Pt(II) i Pt(IV) au fost sintetizate combinaii complexe cu aciune citostatic. Se presupune c, n urma aciunii lor asupra virusurilor, se elibereaz ligandul biologic activ, care inhib n continuare creterea celulelor. Configuraia spaial a ligandului cu aciune anticancerigen constituie un factor important n ceea ce privete aciunea sa farmacologic.

Combinaii coordinative cu activitate antitumoral

Activitatea antitumoral a combinaiilor coordinatice ale Pt(II) pare a fi limitat la cele de tipul [PtA2X2], neutru din punct de vedere electric caracteristic izomerilor cis. Combinaiile coordinative ale Pt(II) cu sarcin electric sunt inactive. Activitatea antitumoral a complecilor Pt(II) , de tipul [PtA2X2], depinde de natura liganzilor. Cele mai bune rezultate au fost obinute cu Cl- i Br. Prin urmare, cis-diclorodiaminoplatina (II), cis [Pt(NH3)2Cl2] , cuoscut i sub denumirea de Sarea lui Peyrone, introdus n terapeutic de ctre Rosenberg i Van Camp prezint cea mai ridicat activitate antitumoral. Din 1978, cis platinul ca preparat unic sau combinat cu alte citostatice (vinblastinul, bloemicina, adriamicina, ciclofosfamid) a fost folosit n tratamentul carcinoamenlor ovariene, pulmonare, ale vezicii i zona cap-gt. Cele mai frecvente efecte seundare ce apar n terapia cu cisplatin sunt afectarea zonei gastrointestinale (apariia de greuri i stri de vom) i a rinichilor, datorit inhibrii enzimatice prin coordinarea platinei la gruprile sulfhidrice ale proteinelor.

Analogi ai cisplatinului
Au fost sintetizai muli analogi ai cis platinului, unii produc aceleai efecte terapeutice ca i cis paltinul dar sunt necesare cantitai mult mai mici i prezint efecte secundare mai mici. Trei dintre aceti analogi sunt craboplatinul, spiroplatinul i iproplatinul a cror structur este indicat mai jos.

Distribuia celular a cis platinului

Cis platinul este administrat intravenos sub form de soluie NaCl 0.9% steril. Odat ajuns n circulaia sanguin, el rmne intact datorit concentraiei relativ crescute de ioni de Cl-(~100mM). Compusul neutru intr apoi n celul att prin difuzie pasiv ct i prin distribuie celular. In celul, molecula neutr de cis platin sufer un proces de hidroliz n care ligandul Cl este nlocuit cu o molecul de ap genernd specii cu sarcin pozitiv. Hidroliza decurge n interiorul celulei la concentraii mult mai mici ale ionului clorur (3-20 mM) i deci la concentraii mai mari de ap.
In interiorul celulei:

PtII(NH3)2Cl2] + H2O -> [ PtII(NH3)2Cl(H2O)]+ + Cl[PtII(NH3)2Cl(H2O)]+ + H2O -> [PtII(NH3)2(H2O)2]2+

Odat intrat n celul cis platinul are mai multe inte poteniale: ADN,ARN, enzimele care conin sulf ca de exemplu metalotioneina sau glutationul; i mitocondria. Efectele ADN n mitocondrie nu sunt nc bine elucidate, dar este posibil ca efectele asupra ADN mitocondrial ale cis platinului s conduc la moartea celular. Interaciunea cis platinului cu enzimele care conin sulf este mai bine neles. Se consider c aceste enzime sunt implicate n rezistena celular la cis platin. Efectele cis platinului asupra ARN i ADN au fost studiate pe larg.

Interaciile cis platinului cu ARN

Dei cis platinul poate forma un compus coordinativ cu ARN, nu se consider c aceast interacie joac un rol important n mecanismul de aciune in organism al cis platinului din dou motive. Primul, o singur molecula de ARN afectat poate fi rapid nlocuit de una nou sintetizat; studiile au indicat c cis platinul nu afecteaz sinteza ARN (dar afecteaz sinteza ADN). In al doilea rnd, administrarea in vitro a cis platinului n doze letale unor celule tumorale a condus la concluzia c numai o mic fraciune (1 pn la 10%) din moleculele de ARN au fost afectate.

Interacia cisplatinului cu ADN

Cisplatinul formeaz combinaii coordinatice cu ADN n principal prin intermediul anumitor atomi de azot din perechile de baz ale ADN. Aceti atomi de azot (n special atomul N7 a purinelor) sunt liberi s se coordineze cu cis platinul pentru c ei nu particip la formarea legturilor de hidrogen cu alte baze ale moleculelor de ADN. Au fost studiate efectele cis platinului ct i ale trans-platinului asupra replicrii ADN att n vitro (folosind extracte celulare din organismul gazd) ct i in vivo (in organismul gazd). Studiile in vitro efectuate asupra celulelor procariote ct i asupra eukariotelor au evideniat c att cis platinul ct i transplatinul acioneaz asupra ADN polimerazei (enzim implicat n procesul de replicare).

Cisplatinul i repararea ADN

Activitatea citotoxic a cisplatinului poate proveni din imposibilitatea celulei de a repara moleculele de ADN afectate. Intr-adevr studiile in vitro asupra extractelor celulare au evideniat c cei mai ntlnii aduci cisplatin-ADN (aducii 1,2 intracatenari) nu sunt eliminai prin reparare. Acest proces ar trebui s aib loc prin intermediul sistemului de reparare prin excizie. Este oarecum periculos s tragem prea multe concluzii din aceste studii datorit faptului c n organism pot apare procese de reparare care nu sunt evideniate n studiile efectuate pe culturile celulare.