Citocromul P450, familia 1,

subfamilia A, polipeptidul 1 (CYP1A1)

Citocromul P450, familia1, subfamilia A, polipeptidul 1 este o proteină codificată de

gena CYP1A1 ce aparţine superfamiliei de enzime P450, familie formată din monooxigenaze,
care catalizează numeroase reacţii implicate în metabolizarea drogurilor şi sinteza
colesterolului, steroizilor şi a altor lipide. Proteina codificată de CYP1A1 mai este cunoscută
şi ca aril hidrocarbon hidroxilaza (AHH) şi se crede că ar fi implicată în procesul de
carcinogeneză prin generarea unor intermediari carcinogenici în urma metabolizării unor
hidrocarburi aromatice policiclice precum cele din fumul de ţigară.

1. Gena CYP1A1
Gena CYP1A1 se află pe braţul lung al cromozomului 15 (15q24.1), are o lungime de
aproximativ 6kb şi este formată din 7 exoni şi 6 introni (Figura1). Gena este flancată de 2
regiuni, una 5’ şi una 3’[Jaiswal et al., 1985; Nelson et al., 2004]. Regiunea flanc 5’ conţine
elemente de răspuns la xenobiotice (XREs), care se crede că ar fi implicate în reglarea
expresiei genei CYP1A1, ipoteză susţinută şi de unele studii, în care s-a observat că expresia
CYP1A1 este indusă de 2,3,7,8-tetraclorodibenzendioxină şi 3-metilcolantren[Galijatovic et
al., 2004].
E1 I1 E2 I2 E3 I3 E4 I4 E5 I5 E6 I6 E7
170 70 206 2038 854 203 479 87 90 91 124 145 1512

Figura 1 - Structura genei CYP1A1

2. Proteina CYP1A1
Proteina CYP1A1 este o enzimă codificată de gena CYP1A1, alcătuită din 512 resturi
de aminoacizi. La oameni, în mod natural, proteina se prezintă sub 17 forme, fără mari
diferenţe de structură între o formă sau alta.

11
 Ca localizare proteina CYP1A1 a fost evidenţiată la nivelul reticulului endoplasmatic,
la nivelul membranei celulare, la nivelul membranei mitocondriale interne, dar şi în
membrana microzomilor, în special din plămâni, limfocite şi placentă.
Proteina a început să fie studiată mai intens, după ce unele studii au sugerat că anumite
forme ar fi implicate în apariţia cancerelor la fumători, astfel că, se cunoaşte la ora actuală
structura completă a proteinei. Domeniile funcţionale ale enzimei încă nu au fost elucidate,
dar se ştie că aceasta prezintă un sit de legare la fier (o cisteină), în poziţia 457.

3. Funcţiile CYP1A1
Studiile de biologie moleculară au arătat că CYP1A1 este implicat în faza 1 a
metabolismului xenobioticelor şi a drogurilor, dar şi în metabolismul lipidelor şi steroizilor.
Mecanismele exacte prin care CYP1A1 îşi realizează aceste funcţii nu au fost încă elucidate.
Au existat la un moment dat câteva ipoteze, dar studiile ulterioare le-au infirmat.

4. Gena CYP1A1 şi carcinogeneza

Implicaţiile CYP1A1 în carcinogeneză sunt studiate de ceva timp, dar cercetările s-au
intensificat mult în ultimii ani după ce majoritatea studiilor au arătat că într-adevăr CYP1A1
are implicaţii clare în neoplaziile pulmonare, la pacienţii diagnosticaţi cu această patologie
care fumează[Zhan et al., 2011]. Aceste studii au arătat că unele forme ale lui CYP1A1 sunt
mai eficiente decât altele ceea ce duce la acumularea de compuşi intermediari (epoxizi) intens
reactivi, în celulă, care pot produce leziuni ale ADN (mai ales la cei care au deficienţe ale
enzimelor de reparare), leziuni care dacă nu sunt reparate pot duce la apariţia de celule
tumorale[Androutsopoulos et al., 2009]. Astfel că, conform studiilor, un fumător care prezintă
alela puternic inductibilă în formă homozigotă are un risc de 7 ori mai mare de a dezvolta
cancer pulmonar decât un fumător care prezintă alela slab inductibilă în formă
homozigotă[Covic et al., 2011].
Pornind de la aceste descoperiri s-au făcut cercetări privind implicaţiile CYP1A1 în
apariţia altor tipuri de neoplazii[Masson et al., 2005]. Rezultatele acestor studii până la ora
actuală sunt totuşi contradictorii, unele sugerând posibile implicaţii ale CYP1A1[Hafeez et
al., 2012; Miyoshi et al., 2002] în procesele tumorale, iar altele dimpotrivă infirmân această
ipoteză[Basham et al., 2001; Goldstein et al., 2000; Kiruthiga et al., 2011].
Mai mult, există studii, ce-i drept puţine acum, dar numărul lor continuă să crească,
care îi atribuie lui CYP1A1 roluri în prevenţia cancerului. Aceste studii realizate până acum
12
doar pe şoareci, au arătat că formele polimorfice de CYP1A1 sunt mai eficiente în înlăturarea
produşilor toxici, mutageni şi carcinogeni, decât varianta sălbatică a lui CYP1A1[Uno et al.,
2006].
Neavând certitudinea rolului CYP1A1 în neoplaziile mamare şi ovariene, am luat în
studiul de faţă două polimorfisme situate pe această genă[Sergentanis et al., 2010], în vederea
observării distribuţiei lor la pacienţi diagnosticaţi cu cancer de sân sau ovar, sperând ca la
final să avem un rezultat care să încline balanţa spre confirmarea sau infirmarea implicaţiei
CYP1A1 în aceste procese tumorale.

13