Cancerul este una dintre cele mai mari provocări cu care se confruntă medicina, iar vindecarea sa

este considerată a fi Sfântul Graal al medicinei. Terapia în cancer constă în diferiți agenți
citotoxici artificiali și radioterapie și, recent, imunoterapie. Recent, s-a îndreptat multă atenție
asupra utilizării agenților naturali în cancer terapie. Unul din grupul principal de agenți utilizați
în acest sens sunt polifenolii care se găsesc abundent în fructe de padure, fructe si legume.
Polifenolii arată că exercită efecte directe și indirecte în progresia cancerului, angiogeneza,
proliferarea și sporirea rezistenței la tratament. Una dintre căile celulare frecvent afectate de
polifenoli este calea PI3K / Akt / mTOR, care are efecte la distanță asupra mai multor aspecte
cheie ale creșterea celulară, metabolismul și moartea. În acest articol de revizuire, dovezi privind
biologia polifenolilor din cancerul prin calea PI3K / Akt / mTOR este discutat și aplicarea lor pe
fiziopatologia cancerului în diverse sunt prezentate tipuri de malignități umane.

1. Introducere

Potențialul terapeutic al diferitelor produse naturale, inclusiv polifenoli, a câștigat interes în

ultimii ani. Acestea sunt una dintre cele mai abundente surse de antioxidanți din dieta umană,
cum ar fi ceaiul, fasolea, plantele din plante, diverse bariere, vinurile și multe altele [1,2].
Datorită abundenței lor și a rolului lor anti-oxidativ, cercetătorii au speculat că acești agenți pot
avea efecte pe scară largă asupra multiplelor patologii umane, inclusiv neurodegenerarea legată
de vârstă și stresul celular cauzat de acumularea de toxine [3-6]. Se demonstrează prin studii care
arată efectele benefice ale surselor bogate de polifenoli asupra condițiilor menționate anterior
[7]. Unul dintre domeniile în care a fost indicată utilizarea polifenolilor este în cazurile maligne
umane [8]. Deoarece carcinogeneza este un proces cu mai multe etape în care mai multe celule
care semnalizează căile prezintă anomalii. S-a emis ipoteza că utilizarea agenților, naturali sau
sintetici, care pot modifica aceste cascade de semnalizare, ar putea avea influență în inversarea
procesului de carcinogeneză. Una dintre aceste căi de semnalizare este calea PI3K / Akt / mTOR.
Mai multe studii in vitro și in vivo au arătat că această cale are efecte directe asupra funcțiilor
celulare multiple, cum ar fi proliferarea, migrația, apoptoza, autofagia și multe altele. Mai mult,
studiile au arătat că în aval
efectele acestei cascade determină semnele importante ale malignității, cum ar fi inițierea /
progresia, angiogeneza, metastaza și rezistența la tratament [9]. Prin urmare, așa cum am
menționat anterior, această cascadă este vizată în numeroase studii efectuate pe diverse linii
celulare [10], inclusiv diferiți inhibitori sintetici ai moleculelor, cum ar fi PI3K și produse
naturale [11]. Un grup de agenți naturali folosiți în acest sens sunt membrii polifenolilor.
Polifenolii sunt capabili să modifice funcția mai multor molecule eficiente în semnalizarea PI3K,
cum ar fi Akt, ținta mamică a rapamicinei (mTOR) și proteina kinază-1 dependentă de
fosfoinozidă (PDK-1). Mai mult, acești agenți interferează cu alte cascade de semnalizare
eficiente în semnalizarea PI3K / Akt / mTOR, cum ar fi semnalizarea inflamatorie, angiogeneza
și căile metabolice și își exercită efectul anticancerigen (Fig. 1 și 2) [12,13]. În plus, polifenolii
pot afecta direct cascadele de semnalizare din aval ale căii PI3K, scăzând funcția pro-
cancerigenă a acestei semnalizări. Viitoarele pro-apoptotice și anti-proliferative ale unor
polifenoli sunt exemple în acest sens [14,15]. În acest articol de revizuire, semnificația
polifenolilor în direcționarea căii PI3K / Akt / mTOR este discutată în detaliu și este prezentat
efectul lor precis în ceea ce privește carcinogeneza (Fig. 2).

2. Polifenoli

Polifenolii sunt un grup de substanțe chimice cu o vastă diversitate formată prin combinarea mai
multor inele aromatice și grupări hidroxil cu glicozide adiacente și alte grupări chimice acetilate.
Ei sunt considerați metaboliți secundari, sintetizați numai în plante regat, presupunând că acestea
nu sunt esențiale pentru plantele din celule niveluri [16]. Termenii fenoli și polifenoli sunt
folosiți în mod interschimbabil prin literatura științifică și poate fi înșelătoare. Definiția lui
polifenolii sunt întotdeauna confuzi și vagi chiar și pentru cercetători [17]. Din punct de vedere
istoric, prima definiție a polifenolilor a fost introdusă de White – Bate-Smith – Swain – Haslam
(WBSSH) [18]. Cea mai recentă definiție este propusă de Quideau după cum urmează:
„Termenul‘ polifenol ’ ar trebui să fie utilizate pentru a defini compuși derivați exclusiv din
calea shikimate / fenilpropanoid și / sau polichid, care prezintă mai multe decât o unitate fenolică
și lipsită de funcții pe bază de azot ”[19].
Această din urmă definiție acoperă mai mulți polifenoli, cum ar fi acidul Ellagic, astfel o
moleculă de bază în mulți compuși fenolici naturali nu este considerată polifenol în sine prin
definiția WBSSH. Peste 8000 de compuși sunt incluși în acest grup, cu toate acestea, pot fi
clasificați în mai multe subgrupuri majore, inclusiv flavonoide, calcone, acizi fenolici, lignani,
curcumoizi și stillbenoizi [20,21]. Polifenolii se găsesc abundent în cereale, leguminoase, fructe
și sucuri și băuturi (în special orz, gram negru, coacăz negru, suc de mere, vin roșu) [22]. Așa
cum am menționat mai devreme, polifenolii sunt compuși din molecule de fenol, care sunt
completate cu diverse motive și grupări moleculare, cum ar fi grupările hidroxil care conferă o
relație structură-activitate acestor molecule. Mai mult, polifenolii variază în ceea ce privește
numărul de legături duble existente în grupurile lor funcționale fenolice sau oxo, permițându-le
să prezinte caracteristici fizice variate [23]. Structurile menționate anterior permit polifenolilor să
prezinte o mare rezistență către stresul din mediul înconjurător, oferindu-le capacitatea de a
absorbi lumina ultravioletă (o caracteristică benefică), dând expunerea constantă a plantelor la
lumina UV (aceasta din urmă este cauzată în principal de existența unui grup ester carbonilic sau
propenoil) [24]. Important, structural variația polifenolilor pare să justifice diferite caracteristici
ale polifenoli (cel puțin într-o oarecare măsură). De exemplu, existența inelul B catecolic și
unglicozilarea pe inelul C permit flavonoizilor să prezintă capacități anti-oxidative optime, în
timp ce existența unui inelul B monohidroxilat în unele flavonoli le face să aibă un efect anti-
oxidativ abisal în comparație cu alți polifenoli. Interesant este că variațiile structurale pot avea în
mod direct aplicații clinice. Unele studii in vivo au arătat că anumiți polifenoli prezintă
caracteristici prooxidative, ceea ce le face periculoase pentru administrare în organisme vii ne-
vegetale. Analiza biochimică a arătat că acești polifenoli sunt bogați în motive de pirogalol și
cateholi, permițându-le să reducă fierul și cuprul chelat [25]. Quideau și colab. a discutat despre
variația structurală complexă a polifenolilor și semnificația acestora în funcția celulară [25].
Tabelul 1 rezumă diferite subgrupuri de polifenoli ca fiind cei mai notabili membri ai fiecărui
subgrup și surse dietetice comune pentru aceștia. Fig. 3 demonstrează structura comună a
fiecărui grup major de polifenoli. Flavonoizii sunt micronutrienți obișnuiți în dieta zilnică, astfel
au fost descriși peste 8000 de flavonoizi naturali. Se găsesc omniprezent în plante ca parte
importantă a pigmenților vegetali, în special în flori [26-28]. Flavonoidele sunt semnificative
printre alți polifenoli pentru abundența lor dominantă în dietă și rolul lor dovedit în prevenirea
multor boli legate de oxidare [29]. Acești compuși cu greutate moleculară mică constau din 3
inele fenolice (inele A, B, C sau C6-C3-C6) în timp ce sunt subcategorizate în funcție de
prezența grupărilor oxi și hidroxil și a unei duble legături la anumite poziții ale moleculei [30].
Prezența acestor grupuri determină activitățile biologice ale moleculei și lungimea maximă a
undei de absorbție [27,30]. Cel puțin 10 subgrupuri au fost definite cu flavonoli ca fiind cel mai
frecvent grup [31].
Flavonele sunt alcătuite dintr-o structură comună, incluzând osul din spate de carbon al 2-
fenilchromen-4-onei (2-fenil-1-benzopiran-4-onei), pe care se depun grupuri reziduale.
Flavonolii sunt alcătuiți dintr-o modificare a unui nucleu constând din 3-hidroxi-2-fenilcromen-
4-onă. Flavonolii includ forme în care structura miezului este suplimentată cu grupări
glucozidice, cum ar fi Kaempferol. Flavanonele sunt compuse dintr-o structură bazică de 2,3-
dihidroflavonă, cu excepția lipsei unei duble legături între C2 și C3 [32]. Flavanolii posedă un
schelet 2-fenil-3,4-dihidro-2H-cromen-3-ol, cum ar fi catehină. Izoflavonele seamănă foarte mult
cu flavonele, cu excepția localizării uneia dintre grupările fenil [33]. Antocianinele (glicozidele
antocianidinelor) care se află la capătul grupului de enzime și formează flavonoidele sunt
molecule de pigment cu structură alternativă bazată pe PH de mediu. Acestea sunt compuse
dintr-un schelet de carbon similar (ca și alte flavonoide) cu grupuri suplimentare alternative [34].
Calconii sunt al doilea grup major de polifenoli, incluzând o structură constantă trans-1, 3-diaril-
2-propen-1-onă. Aceste molecule conțin două inele aromatice cu substituenți variați. Bineînțeles,
izomerii trans ai acestor molecule sunt mai stabil și frecvent întâlnit în legume și fructe cu o
moleculă care dă o culoare „bronzată” plantei sale gazdă [35]. Acizii fenolici sunt următorul
grup major de polifenoli. Aceste molecule sunt toate formate dintr-un inel fenolic atașat la o
grupare carboxilică variabilă. Pe baza osului din spate al carbonului (C1-C6 și C3-C6), aceste
molecule sunt clasificate în continuare în două grupe de acizi hidroxibenzoici și acizi
hidroxicinamici [36]. Lignanii, care sunt cei mai abundenți polifenoli din semințele de in, sunt
compuși din două molecule de fenilpropenă care sunt unite printr-o structură complementară fie
un lanț lateral C3, fie printr-o conexiune între inelul C3 și un inel aromatic [37]. Uniunea
Internațională de Chimie Pură și Aplicată (IUPAC) identifică lignanii ca „motive dimerice
cuplate C6C3 care sunt conectate la carbonii 8 și 8 ′” (fără a include neoliganii care sunt
înlănțuiți la alte motive) [38]. Curcuminoizii sunt derivați ai curcuminoidului ca o moleculă
liniară compusă dintr-un schelet de două inele aromatice care sunt înlănțuite de un lanț de șapte
carbon (diarilheptanoid) [39]. Cel mai proeminent membru al acestui grup este curcumină găsită
în curcuma (rădăcină dintr-un membru al Zingiberaceae) [40]. Stilbenoizii sunt derivați de
polifenol apropiați ai calconilor, care sunt compuse dintr-un schelet central numit stilben și două
grupări fenolice unite printr-un motiv de etilenă [41]. Acești agenți sunt în continuare clasificați
în cinci subgrupuri, inclusiv oligostilbeni, bibenzili, bisbibenzili, stilbeni și fenantreni [42].
Această variabilitate structurală potențează utilizarea polifenolilor în multe patologii umane.
Efectul biologic al polifenolilor în corpul uman depinde de cantitatea de aport, de absorbția
intestinală și de biodisponibilitate [21,43]. Ciocolata neagră, vinul roșu, fructele de pădure și
ceaiul verde sunt surse bogate de flavonoide [44]. Se estimează un aport zilnic de 189,7 mg
flavonoizi de către adulți în SUA [45]. Biodisponibilitatea flavonoidelor variază foarte mult în
fiecare subgrup de polifenoli și o mare varietate a acestor compuși a făcut din aceasta o sarcină
dificilă de a studia efectul lor biologic și eficacitatea terapeutică. Cu toate acestea, majoritatea
recenziilor sunt de acord cu biodisponibilitatea lor minimă, spre deosebire de suplimentele de
vitamine [21,46]. Se arată că mulți polifenoli inhibă căile de inflamație intracelulară în diferite
puncte, reducând astfel stresul oxidativ [47]. Un studiu clinic asupra expresiei micro ARN
(miARN) în celulele mononucleare urmat unui aport acut de ulei de măsline a arătat modificări
transcripționale drastice trecând aceste celule la un fenotip mai puțin inflamator care poate
reduce incidența bolilor cardiovasculare și neoplazice pe termen lung [4,48 ]. Izoflavonă
naturală, genisteina are un efect anti-osteoporoză semnificativ rol prin interacțiunile sale cu
receptorii de estrogen [49]. Studii in vivo au demonstrat o potență semnificativă pentru polifenoli
în reducerea oxidării LDL, a nivelului plasmatic și a aterogenității [50,51]. Prin urmare, studiile
clinice arată că dietele bogate în polifenoli (în principal izoflavone) au un rol semnificativ în
controlul factorilor de risc metabolici ai boli cardiovasculare [52-55]. S-a dovedit că diferite
tipuri de polifenoli posedă o eficacitate bactericidă puternică împotriva gram-pozitivilor, cum ar
fi Staphylococcus aureus (MRSA) rezistent la meticilină și enterococ [50,56]. Unii dintre aceștia
sunt activi împotriva bacteriei gram-pozitive cariogene orale, Porphyromonas gingivalis [57].
Flavonoizii din coaja de bergamot sunt foarte activi împotriva unor agenți patogeni gram
negativi importanți [58].
Funcțiile de protecție și terapeutice ale acestor compuși naturali sunt raportate în mod obișnuit în
diferite boli cardiovasculare, boli neurodegenerative și cancer. În prezent, cunoștințele noastre cu
privire la clasificarea structurală a polifenolilor și rolul lor probabil în funcționalitate sunt
limitate, în timp ce dovezile sugerează că unele motive ale polifenolilor pot avea caracteristici
funcționale unice, așa cum am menționat anterior. Un exemplu este diferența dintre capacitatea
anti-oxidantă a polifenolilor, care poate depinde de modelele de glicozilare sau de abundența
grupării 3-hidroxi găsite în flavonoli. Mai mult, unii polifenoli pot acționa ca molecule de
chelare a metalelor și limitează viteza reacției Fenton [59]. Foarte important, studiile in vivo au
arătat că majoritatea rolurilor anti-oxidative ale polifenolilor se exercită prin reglarea
modulatorilor și enzimelor de inflamare, astfel încât semnificația structurii polifenolului nu a fost
bine înțeleasă [17]. De asemenea, se crede că unele dintre efectele antitumorale ale anumitor
polifenoli pot depinde de structura lor chimică și de asemănarea lor cu agenții care activează
anumiți receptori, cum ar fi efectele curcuminei care pot fi mediate prin legarea directă cu
receptorii de vitamina D [60] . Un alt exemplu este similaritatea structurală dintre membrii
flavonoizilor și anumiți agenți chimici sintetici, cum ar fi omologia dintre quercetină și
LY294002, un inhibitor PI3K [61]. Cu toate acestea, este important să reamintim că variațiile
structurale ale polifenolilor nu sunt singurul factor eficient în capacitățile lor de legare, deoarece
nu toate proteinele prezintă afinitate de legare constantă la aceste molecule. Se propune ca
proteinele bogate în prolină să se lege mai bine de polifenoli bogați în grupări galoil precum
EGCG [25] .

3. Aplicarea terapeutică a polifenolilor în cancer.

Funcțiile antioxidante ale polifenolilor sunt discutate cu atenție în ultimele trei decenii, iar
potențialul lor terapeutic în prevenirea cancerului a primit o atenție deosebită [62], care este
urmat de studiul polifenolilor izolați și îmbogățiți cu numeroși nutrienți diferiți.
Efectul predispozant al neoplaziei cronice în inflamare este un fapt cunoscut [66]. Sunt sugerate
mai multe căi pentru activitatea antiinflamatorie intracelulară a polifenolilor și toate acestea duc
la reglarea descendentă a factorului de transcripție a factorului nuclear kappa B (NF κB) [67-69].
Un studiu de cohortă asupra populației italiene în vârstă a arătat că o dietă bogată în polifenoli nu
ar putea afecta mortalitatea cauzată de toate cauzele, bolile cardiovasculare, cancerele sau
nivelurile de citokine inflamatorii după un control de 9 ani [70]. Un studiu recent a arătat că
administrarea de o lună de resveratrol în doze mari a adus efecte imunomodulatoare
semnificative prin creșterea celulelor T reglatoare circulante și reducerea citokinelor
proinflamatorii [71]. Siguranța, farmacocinetica resveratrolului a fost studiată la voluntari
sănătoși. Studiul a arătat, de asemenea, o scădere a factorului de creștere asemănător insulinei
circulatorii (IGF) și a receptorului său, care este contribuit la funcția sa preventivă a cancerului
[72]. Analizele referitoare la aplicațiile clinice ale resveratrolului au ajuns la concluzia că o doză
mare de acest polifenol poate fi benefică în prevenirea cancerelor de prostată, sân și colorectal
[73]. Studiile in vitro au demonstrat eficacitatea antineoplazică promițătoare pentru resveratrol
împotriva numeroaselor modele de cancer, cum ar fi cancerele de piele, sân, prostată, plămâni,
colon și ficat. Resveratrolul realizează această funcție prin inducerea apoptozei, inhibarea
angiogenezei și reducerea proliferării celulare [74]. Cu toate acestea, beneficiile sale împotriva
cancerului de prostată sunt puse la îndoială de unele studii. Cancerul de prostată are un loc
special în studiile de prevenire a cancerului prin antioxidanți nutriționali. Studiul SELECT nu a
arătat anterior beneficii preventive din suplimentele de vitamina E sau seleniu împotriva acestui
cancer [75]. Acest lucru a avut un efect profund asupra opiniei colective cu privire la beneficiile
lor în prevenirea cancerului de prostată și este o referință importantă în declarația FDA din 2009
împotriva beneficiilor antioxidanților suplimentari. Un studiu clinic a arătat doar modificări
antiinflamatorii intracelulare în reducerea nivelurilor de NFκB, după administrarea de ceai verde,
dar nu și ceai negru, cu toate acestea, această constatare nu a fost reflectată în modificări
histologice [76,77]. Pe de altă parte, un studiu pe bărbați cu cancer de prostată a relevat o
creștere semnificativă mai lentă a antigenului specific prostatic (PSA) la bărbații care iau diete
bogate în polifenoli, cu toate acestea, această constatare nu a fost investigată pentru a fi asociată
cu alte criterii de progresie a bolii. [78]. Un studiu efectuat pe bărbați cu PSA în creștere și care a
urmat un tratament primar a arătat că sucul de rodie poate prelungi timpul de dublare a PSA,
poate induce apoptoza și reduce proliferarea celulelor din tabelul 2 [79]. Studiile non-clinice au
sugerat proprietăți antiproliferative pentru polifenoli găsiți în mod natural în grumixama
împotriva mai multor linii de celule de cancer mamar prin oprirea ciclului celular la punctele de
control ale mitozei [80,81]. Se arată că resveratrolul din struguri are un rol protector împotriva
cancerului de sân [82]. Studiile au concluzionat că o dietă bogată în polifenoli poate fi benefică
în chimioprevenția cancerelor colorectale [83-85]. Deși majoritatea studiilor sunt de acord cu
beneficiile polifenolilor în chimioprevenția cancerelor, acestea nu pot oferi sprijin clinic adecvat
factorilor de decizie din domeniul sănătății (de exemplu, FDA) pentru aprobarea polifenolilor
pentru utilizare terapeutică sau suplimentară. Diverse studii au sugerat numeroase mecanisme
care stau la baza efectelor anticancerigene puternice ale polifenolilor, cum ar fi eliminarea
agenților toxici cancerigeni, reglarea căilor majore de transducție a semnalului, modularea
punctelor de control ale ciclului celular, promovarea apoptozei și reglarea activităților
enzimatice. Tabelul 2 prezintă diferiții polifenoli utilizați în studii in vivo și in vitro și efectul
acestora asupra celulelor canceroase selectate. Cel mai important efect în fiecare studiu este
menționat în Tabelul 2. Dozajul a fost raportat fie ca concentrație atinsă în studii, fie ca cantitate
administrată culturilor de celule (în micrograme).

4. Direcționarea semnalizării PI3K în cancer

PI3K este un grup special de kinaze cu trei subtipuri, în care tipul unu este cel mai important
fosforilat fosfatidilinozitol 4,5 bisfosfat (PIP2) în poziția a 3-a și formează PIP3. Acest lucru
duce la modificări ale activității proteinelor din aval sensibile la nivelurile intracelulare de PIP3
[86,87]. Această kinază este legată de receptori de membrană diferiți, iar capătul comun al
semnalizării face posibilă conversațiile încrucișate și rețelele de semnalizare, explicând în același
timp rolul său în diferite categorii de boli, inclusiv cancerele și diabetul zaharat de tip 2 [86,88].
Motivul din spatele vizării căii PI3K în cancer este ridicat din studiile care arată că semnalizarea
PI3K în ceea ce privește mutațiile și modifică funcția diferiților mediatori ai căii sunt cea mai
frecventă cale implicată în cancer. Așa cum am menționat mai devreme, semnalizarea PI3K
poate afecta fiecare etapă a carcinogenezei. Mai mult, implicarea acestei căi se dovedește a fi un
factor de prognostic și, de asemenea, un predictor al răspunsului la chimioterapie [89]. Cu toate
acestea, direcționarea acestei căi nu este lipsită de provocări alinierea cu studiile care arată
rezultatele promițătoare aspirate din cauza motivelor, să spunem că a) Direcționarea PI3K este
rar citotoxică, b) celulele canceroase au câștigat metode intrinseci pentru a rezista terapiei
împotriva inhibării semnalizării PI3K, terapia nu a demonstrat o inhibiție suficientă și d) terapia
a determinat niveluri crescute de insulină din cauza efectului PI3K asupra metabolismului și
cauzând hiperglicemie și multe altele [90]. În ceea ce privește toate, există șase clase de
medicamente, în special semnalizarea PI3K țintă, inclusiv inhibitori Pan-clasa I PI3K, inhibitori
izoformi selectivi PI3K, inhibitori PI3K, inhibitori mTOR kinaza, inhibitori panPI3K / mTOR și
inhibitori Akt [91]. Dintre diferiți agenți aparținând celor șase grupuri menționate, numai
everolimus, idelalisib, copanlisib și temsirolimus sunt aprobați pentru uz clinic [92]. În afară de
tratamentul limfomului, o singură terapie cu inhibitori ai căii PI3K a demonstrat eficiență [93]. O
tendință majoră recentă a agenților menționați anterior este terapia combinată cu agenți care
afectează alte căi majore de progresie a cancerului. Combinarea cu receptorul factorului de
creștere epidermic (EGFR), poli (ADP-riboză) polimerază (PARP), HER2, BRAF și inhibitori
MEK sunt exemple de astfel de strategii. Terapia combinată suplimentară cu mai mulți agenți
care vizează activitatea căii PI3K a fost, de asemenea, considerată posibilă [11]. Aceste strategii
au fost testate pe cancer de sân HER2-pozitiv (combinație de trastuzumab și paclitaxel cu
everolimus), carcinom cu celule scuamoase la cap și gât (Alpelisib și cetuximab), carcinom
pulmonar cu celule mici (buparlisib cu erlotinib) și glioblastom multiform (Buparlisib cu
temozolomidă) [94].

5. Direcționarea polifenolilor a semnalizării PI3K în cancer

5.1. Inhibarea proliferării celulare

Proliferarea celulară nereglementată este una dintre caracteristicile principale ale cancer.
Proliferarea celulelor este controlată de o serie de serină tirozină kinazele denumite kinaze
dependente de ciclină (CDK). Aceste molecule sunt activat în intervale specifice ale ciclului
celular în timp ce acționează ca punct de control pentru a controla dacă celulele sunt calificate să
fie supuse diviziunii [95,96]. Diversi agenți afectează diferite molecule implicate în reglarea
ciclului celular, spun polifenoli. Epigalocatechin-3-galatul (EGCG) ca polifenol îmbogățit din
ceai verde a arătat efecte anti-proliferative în liniile de celule T24 și 5637 ale cancerului de
vezică urinară. Acest efect se exercită prin expresia scăzută a PI3K fosforilat și Akt. Adăugarea
de EGCG la șoarecii implantați cu tumoră a dus la o scădere semnificativă a dimensiunii și
greutății tumorii [97]. De asemenea, EGCG are efecte anti proliferative asupra liniilor celulare de
cancer de prostată PC-3 mediate prin inhibarea semnalizării PI3K care determină activarea
ERK1 / 2. De remarcat, acest efect este independent de MEK și de mediatorii săi din aval [98].
EGCG are o altă proprietate nouă ca interacțiune cu calea STAT3. Administrarea EGCG la
cheloizi arată o inhibare a semnalizării STAT3 care determină o reducere a proliferării, formării
colagenului și depunerii [99] (Fig. 4). Rodia, bogată în polifenoli, prezintă efecte antitumorale
asupra cancerelor colorectale. Banerjee și colab. a suplimentat șobolanii Sprague-Dawley cu suc
de rodie (2504,74 mg acid galic) și a constatat că provoacă o reducere a proliferării celulare și
focare aberante ale celulelor colorectale. Alături de aceste modificări histologice, fosforilarea
PI3K / Akt este inhibată și se manifestă o creștere în expresia miR-126. O altă parte a acestui
studiu a arătat că acest lucru a dus la un puternic efect antiinflamator în liniile celulare de cancer
HT-29 de colon [100]. Myricetina, un flavonoid găsit în fructe de pădure și struguri, are efecte
antiproliferative asupra celulelor Uiforme glioblastom multiforme. Myricetinul are capacitatea de
a lega molecule multiple, cum ar fi PI3K, ROCK-2, JNK și multe altele, reducând în același timp
semnalizarea căilor PI3K / Akt și JNK [101] (Fig. 4). Fisetina (un flavonoid) prezintă efecte
favorabile în reducerea proliferării carcinoamelor mamare 4 T1, MCF-7 și MDA-MB231.
Acestefecte sunt mediate de inhibarea semnalizării PI3K / Akt / mTOR. Acest studiu a fost
realizat atât in vivo, cât și in vitro, astfel rezultatele au fost consistente în ambele, cu toate
acestea, arată experimentele in vivo că fisetina are o biodisponibilitate scăzută, eventual punând
sub semnul întrebării beneficiile sale în contexte clinice [102]. Oroxylum indicum ca plantă
medicinală tradițională chineză are un conținut ridicat de Oroxin B (un polifenol din flavonoide).
Li și colab. a investigat rolul acestui flavonoid asupra celulelor SMMC-7721 și a constatat că
Oroxin B are efecte dependente de doză în reducerea expresiei PI3K, p-Akt și a factorului de
creștere endotelial vascular (VEGF). De asemenea, a crescut expresia omologului de fosfatază și
tensină (PTEN). Un alt efect semnificativ al acestui agent a fost inhibarea ciclooxigenazei (COX)
-2 (exprimată în următoarele secțiuni ale articolului [103]). Cancerul pulmonar cu celule mici
(NSCLC) este unul dintre cele mai frecvente tipuri de cancer la nivel mondial, cu un prognostic
destul de sumbru. Diferite inițiative de cercetare au încercat să găsească o modalitate de a inhiba
creșterea tumorii, care scad scorul T al tumorilor și le face operabile. Un studiu realizat de Lu și
colab. s-a concentrat asupra efectelor baicaleinei asupra liniilor celulare A549 și H460 și a
constatat că i-a inhibat creșterea și sensibilitatea crescută la cisplatină. Aceste efecte sunt
rezultatul miR-424-3p, PI3K și p-Akt și profiluri de expresie PTEN reglate în sus [104].
Baicaleina reglează în jos un ARN specific lung, care nu codifică. Această reglare descendentă a
avut ca rezultat o ieșire redusă a semnalului PI3K / Akt și o reducere a proliferării [105] (Fig. 4).
Luteolosidul este un alt polifenol cu activitate anti-cancer. Zhou și colab. a constatat că este
capabil să reducă proliferarea prin activarea stopului celular G0 / G1. Efectele sunt dependente
de semnalizarea Akt / mTOR / p70S6K [106]. Apigenina, un polifenol din flavonoizi găsit în
majoritatea legumelor, se dovedește a avea efecte anti-proliferative în liniile celulare A549 de
cancer pulmonar uman cu Akt, în timp ce joacă un rol major în funcția sa. Apigenina reduce
expresia Akt și modulează astfel semnalizarea PI3K / Akt. Interesant este faptul că, în afară de
Akt, acest agent are efecte negative asupra nivelurilor de exprimare a genelor precum
metaloproteinaza matricială (MMP) -9, glicogen sintază kinază (GSK) -3 și HEF1 [107].
Apigenina este, de asemenea, testată pe celulele canceroase de prostată și prezintă aceleași efecte
benefice ale anti-proliferării, împreună cu o creștere semnificativă a nivelurilor de p21 și p27
[108].

Apigeninul s-a dovedit promițător și în prevenirea cancerului de piele. UVB are efecte
canceroase asupra pielii, iar Apigenin este capabil să inverseze efectele proliferative
prezentate după administrarea UVB, care este mediată de semnalizarea mTOR crescută și
a dus la proliferarea keratinocitelor și progresia cancerului [109]. Isoquercitrin, un alt
polifenol, prezintă efecte benefice asupra liniilor celulare de cancer al vezicii urinare. În
doze terapeutice, poate determina oprirea G1 în aceste celule. De asemenea, inhibă
semnalizarea PI3K și reduce expresia protein kinazei C (PKC) [110]. Isoangustona A, un
compus extras din lemn dulce, se dovedește a fi eficient în reducerea proliferării
melanomului. Melanomul este un cancer de piele și prognosticul său este direct legat de
profunzimea progresiei tumorii, care este parțial dependentă de proliferarea celulară.
Isoangustona A este de a reduce proliferarea în celulele SK-MEL-28 prin țintirea
semnalizării PI3K și scăderea fosforilării Akt, GSK-3β și JNK1 / 2. De asemenea, reduce
expresia ciclinelor D1 și E. Efectul colectiv al acestor acțiuni este arestarea în oprirea
celulei G1 [111,112]. Unii polifenoli au arătat efecte asupra inducerii melanogenezei în
celulele canceroase ale melanomului. Isosakuranetina este capabilă să inhibe
semnalizarea PI3K cuplată cu o inducere a melanogenezei [113]. S-a arătat că 3,5-
dicaffeil chinatul de metil, un flavonoid găsit în plantele din plante cu activități dovedite
anti-oxidante, are efecte anti-proliferative asupra liniilor celulare de cancer de colon HT-
29. Induce oprirea G0 la G1 în aceste celule cauzată de o creștere a nivelurilor de p27 și o
scădere a ciclinei D1 și p53, împreună cu fosforilarea inhibată a PI3K / Akt. Acest agent
este, de asemenea, capabil să inducă apoptoza prin modificarea echilibrului dintre BAX și
BCL-2 [114]. Quercetina este un alt flavonoid cu multă capacitate de a opri proliferarea
celulelor cancerului de colon. Are efecte anti-proliferative prin reducerea semnalizării
PI3K / Akt / mTOR. De asemenea, își exercită efectul prin interacțiunea cu CB1-R, un
receptor de estrogen [115]. Mai mult, quercetina reduce migrația celulelor canceroase
prin inhibarea semnalizării TNF-alfa în funcție de calea PI3K [116]. Flavonoidele
Scutellaria sunt un grup de polifenoli extrase din frunzele Scutellaria Ocmulgee care
prezintă efecte anti-proliferative asupra glioamelor. Un studiu in vivo efectuat pe
șobolani F344 care adăpostesc gliom F98 a arătat că inhibarea activării Akt, GSK-3α / β
și NF-κB a determinat o reducere semnificativă a proliferării celulelor gliomice [117].
Cancerul pancreatic este unul dintre cele cu cel mai prost prognostic, practic fără
vindecare în stadii înalte. S-a căutat că limitarea proliferării celulelor canceroase are
capacitatea de a limita răspândirea tumorii în abdomen, reducând în același timp
 posibilitatea de a implica vase majore, crescând astfel șansa unei intervenții chirurgicale
curative [118]. Un studiu realizat de Yamaguchi și colab. a constatat că acidul p
hidroxicinamic (un flavonoid) are efect anticancerigen asupra cancerului pancreatic MIA
PaCa-2. Induce oprirea ciclului celular G1 și G2 prin inhibarea semnalizării NF-κB, ERK
și PI3K și a discutat că acest flavonoid este comparabil și nu are rezultate mai bune decât
gemcitabina ca agent de chimioterapie puternic [119].

1.2. Inducerea apoptozei Apoptoza este definită ca moarte celulară programată, care se
întâmplă în pentru a susține fiziologia și funcția normală a unui țesut. Are s-a arătat
că celulele care acumulează daune ADN extinse și nu poate fi reparat prin căile de
reparare a ADN-ului inițiază apoptoza. Cu toate acestea, celulele maligne au
dezvoltat strategii pentru a se sustrage apoptozei, inclusiv mutații în p53 și
expresia redusă a moleculelor numite caspaze, care sunt mediatorii cheie și
efectorii apoptozei, în timp ce afectează semnalizarea externă și modifică
echilibrul dintre moleculele pro și anti-apoptotice [120]. Studiile clinice din
domeniul cancerului au arătat că orientarea către apoptoză este o strategie eficientă
în combaterea cancerului. O strategie în direcționarea apoptozei este direcționarea
căilor periferice eficiente în supraviețuirea și apoptoza celulară, spun Akt și
semnalizarea sa din aval și anume axa P13K-Akt-FOxO [121, 122]. Teoretic,
deoarece polifenolii sunt capabili să vizeze această cale, pot avea efecte benefice și
în modificarea apoptozei. Cu toate acestea, această axă poate fi modificată
independent de unii mediatori și dependentă de alții. Un studiu a arătat că
silibinina este capabilă să inducă apoptoza cu o expresie FoxM1 scăzută, care este
dependentă de PI3K, dar independent de statutul funcțional Akt [123]. Un studiu
realizat de Yan et al. a constatat că adăugarea de Oleuropein (un polifenol găsit în
uleiul de măsline) poate crește apoptoza în celulele canceroase hepatice HepG2
prin activarea căii caspazei și modificarea echilibrului dintre Bax și BCL-2. Acest
lucru este asistat de-a lungul fosforilării Akt inhibată. Oleuropeinul induce, de
asemenea, specii reactive de oxigen și probabil implicate în funcția sa [124]. Efecte
similare se observă între calcopterină și celulele HepG2. Calicopterina crește
expresia proteinelor apoptotice mitocondriale. Interesant este faptul că acest
tratament reduce nivelul caspazelor 3 și 9 [125]. Herbacetina are, de asemenea,
efecte similare asupra apoptozei prin inhibarea căii PI3K / Akt [126].
Floroglucinolul este testat pe celule de cancer de colon HT29. Rezultatele au arătat
că acest agent are capacitatea de a regla negativ semnalizarea IGF-1. Inhibarea
IGF-1 este a dus la inactivarea cascadelor de semnalizare din aval ca PI3K / Akt /
mTOR [127]. Conceptul de apoptoză privește chimioprevenția cancerelor. Într-un
studiu realizat de Wang și colab. combinația de arctigenină (un polifenol al
ceaiului verde) și curcumina au fost utilizate pentru a inversa efectele
carcinogenezei asupra celulelor de prostată și cancer de sân. Conform rezultatelor,
această terapie combinată a crescut semnificativ cantitatea de Bax2 comparativ cu
Bcl-2, promovând apoi apoptoza. Acest lucru se realizează de-a lungul inhibării
semnalizării NF-κB, PI3K / Akt și Stat3 [128]. Frunza de dud este bogată în
polifenoli și extractul său este un inductor al apoptozei în celulele HEP3B ale
carcinomului hepatocelular. Aceste celule sunt negative pentru P53, care este un
supresor tumoral cheie, astfel extractul este capabil să inducă apoptoza prin
scăderea cantităților de molecule anti-apoptotice și a semnalizării AMPK / PI3K /
Akt. Interesant, transfecția p53 a dus la autofagie ar putea cita un rol pentru p533
în determinarea metodelor de exterminare celulară [129]. Isoliquiritigenina este un
flavonoid cu efecte anti-oxidante și antiinflamatorii. Chen și colab. a studiat efectul
acestui agent asupra celulelor osteosarcomului U2OS, rezultând că determină o
reducere a nivelurilor de fosforilare Akt și mTOR. De asemenea, este condus la
scăderea activității Bcl-2 și creșterea activității caspazei 3 [130]. Un alt studiu a
arătat că Isoliquiritigenin își joacă rolul pro-apoptotic în cancerul de prostată prin
inhibarea semnalizării ErbB3 (Fig. 4) (care este un membru al receptorului tirozin
kinazei al factorului de creștere epidermic) [131]. Așa cum am menționat anterior,
glioblastomul multiform este o țintă a polifenolilor în diferite studii. Ulterior, Lee
și colab. a raportat că efectele unui extract produs din Artocarpus communis este
studiat pe celulele glioblastomului U87 și U118. Extractul este capabil să inducă
apoptoza pe calea mitocondrială, iar prin eliberarea citocromului c ar crește
nivelurile de Bad și Bax în timp ce scade Bcl-2. Studiul a constatat că cel puțin în
calea mitocondrială, ROS se produce în mitocondrii și provoacă moartea celulară
indusă de PI3K / Akt / ERK1 / 2 [132].

Calea mitocondrială este, de asemenea, afectată de Naringenin (un flavonoid)

utilizat pe celulele endometriozei. Naringenin a depolarizat potențialul membranei
mitocondriale și a indus molecule pro-apoptotice, cum ar fi Bax și Bak în liniile
celulare de endometrioză VK2 / E6E7 și End1 / E6E7 [133]. Calea mitocondrială
este, de asemenea, implicată în efectele pro-apoptotice ale Cotinus coggygria
asupra celulelor glioblastomului [134] și a efectelor Didiminei asupra celulelor
hepatomului [135]. Naringenina este, de asemenea, implicată în creșterea
apoptozei în liniile celulare ale cancerului de prostată, vizând atât semnalizarea
PI3K / Akt prin reducerea fosforilării proteinelor precum ERK1 / 2, P53, P38 și
JNK, de asemenea, calea mitocondrială prin afectarea potențialului membranei
mitocondriale [136]. Mai mult, Naringenin a suprimat carcinogeneza mediată de
12-O-Tetradecanoilforbol-13-acetat împreună cu inhibarea NF-κB
și inhibarea proteinei activatoare (AP) -1 (Fig. 4) [137]. Quercetina conjugată cu
nanoparticule de aur a inhibat semnalizarea factorului de creștere epidermică și a
moleculelor sale din aval, inclusiv PI3K / Akt / mTOR / GSK3 <beta> în celulele
cancerului mamar (MCF-7 și MDA-MB-231). În plus, nivelurile de expresie ale
Bax și Bcl-2 au fost crescute, deci ca o apoptoză crescută [138]. Triticusida A și
LYG-202 au avut, de asemenea, efecte similare asupra acelorași linii celulare
[139, 140]. Mai mult, efectele quercetinei sunt prezentate asupra celulelor
gliomului de către Pan și colab. Se sugerează că quercetina este capabilă să inducă
apoptoza prin reducerea expresiei moleculelor precum MMP-9, Bcl-2, p-ERK și
p-Akt însoțite de semnalizarea Ras / MAPK / ERK și PI3K / Akt suprimată [141].
Phloretin este capabil să exercite efecte pro-apoptotice asupra celulelor gliomului
prin generarea ROS și prin modularea semnalizării PI3K [142]. Kaempferolul, ca
flavonol natural, se găsește în diferite plante și plante și este testat pe linii celulare
CML k562 și leucemie umană U937 pentru a examina efectele sale anti-cancer.
Se arată că apoptoza este indusă prin fosforilarea Akt și inactivarea Bax [143].
Mai mult, Kaempferol induce apoptoza în celulele canceroase ale vezicii urinare
prin inducerea PTEN (un supresor tumoral cheie) [144]. Într-un alt studiu,
Kaempferol a scăzut viabilitatea celulelor HeLa de cancer de col uterin prin
inducerea apoptozei prin căile PI3K / Akt și hTERT [145]. Buteina ca un alt
polifenol are efecte similare cu kaempferolul. [146] N101-2 este un alt flavonoid
cu efecte anti-apoptotice similare. Cu toate acestea, acest agent are o capacitate
unică de a induce apoptoza prin calea extrinsecă Fas [147]. Așa cum am
menționat anterior, Apigenin este un flavonoid cu efecte extinse în lupta
împotriva carcinogenezei. O țintă importantă a Apigeninei este ciclul celular și
căile apoptozei [148]. Potențialul mitocondrial suprimat de apigenină în celulele
coriocarcinomului JAR și JEG3 este cuplat cu o fosforilare scăzută a Akt. Acest
studiu a arătat, de asemenea, că efectele apigeninei sunt comparabile cu inhibitorii
farmacologici ai PI3K / Akt, cum ar fi LY294002 [149]. De asemenea, se arată că
Apigeninul induce apoptoza și autofagia în celulele carcinomului hepatocelular
prin afectarea căii PI3K / Akt / mTOR [150]. Wogonin (o flavonă O-metilată) se
găsește de obicei în calota craniană a Baikalului și se dovedește a induce apoptoza
în celulele leucemiei HL-60 prin inhibarea semnalizării PI3K / Akt. O creștere a
apoptozei este mediată atât de căile mitocondriale, cât și de cele caspazice. Mai
mult, este capabil să activeze un lanț specific de semnalizare denumit semnalizare
de stres a reticulului endoplasmatic, inclusiv IRE1α, PERK-eIF2α, CHOP,
GRP94 și GRP78 [151]. Acest lucru este important deoarece o nouă serie de
studii au sugerat că există o a treia cale pentru inducerea apoptozei prin
semnalizarea stresului a reticulului endoplasmatic [152]. Studiile viitoare ar putea
arăta un rol pentru polifenoli și în acest sens. Un alt studiu care a examinat
Wogonin pe celulele MCF-7 a constatat că, pe lângă afectarea semnalizării PI3K,
reduce supraviețuirea în aceste celule pentru a promova apoptoza ulterioară [153].

Extractul de centipedegrass este bogat în maysin (un flavonoid) și s-a dovedit a fi

eficient în inducerea apoptozei la șoarece (B16F1) și la om (SKMEL-5) linii de
cancer de piele. Aceasta este mediată de reglarea descendentă a pAkt și GSK-3.
De asemenea, induce stop celular în intervalul G2 / M [154]. Isoorientina (un
polifenol) este extrasă în principal, dar nu exclusiv din Phyllostachys pubescens și
Drosophyllum, care se arată eficient în promovarea apoptozei în celulele
hepatoblastomului prin intermediul mitocondriei pe bază reglementată de
semnalizarea MAPK [155]. Acest efect este mediat de ROS generat de izorientină
și afectează ulterior apoptoza prin calea PI3K [156]. Isoorientina se arată, de
asemenea, că activează calea mitocondrială a apoptozei prin efectul său asupra
semnalizării PI3K / Akt în celulele HepG2 [157]. Myricetina (un flavonoid găsit
 mai ales în legume, nuci și fructe) se dovedește a fi capabilă să provoace apoptoză
în celulele cancerului pancreatic prin inhibarea PI3K. Tratamentul in vivo
determină, de asemenea, o scădere notabilă a dimensiunii tumorii și reduce
metastaza [158]. Este, de asemenea, capabil să crească apoptoza prin inhibarea
P21 activat kinaza 1 (PAK1) singling ca componentă a semnalizării RAS. Acest
lucru se realizează prin afectarea simultană a două căi de semnalizare, MAPK /
ERK și PI3K / Akt [159]. Licocalcona A, un alt flavonoid este testat pe celulele
BGC-823 (cancer gastric), constatând că acest agent provoacă apoptoză prin
inducerea generării ROS. Incrementarea ROS este însoțită de o interferență cu
semnalizarea MAPK și PI3K / Akt [160]. Artocarpin (un flavonoid) este
administrat celulelor cu cancer pulmonar cu celule mici, pentru a studia efectele
sale asupra apoptozei din aceste celule. Rezultatele au arătat o creștere a
fosforilării principalilor mediatori ai semnalizării PI3K și Erk1 / 2 a dus la o
activitate crescută a NF-κB. Aceste efecte s-au întâmplat atât în modurile
dependente, cât și în cele independente de ERK / p38 / p53 [161]. Un alt polifenol
cu caracteristici pro-apoptotice dovedite este Quercetina. Au fost efectuate
numeroase studii asupra liniilor celulare constând din linii celulare de melanom,
plămâni, sân, prostată și adenocarcinom, arătând că Quercetinul induce apoptoza
în aceste celule prin creșterea nivelului de caspaze 9,8, 3 crescând în același timp
nivelurile de Bax, reducând nivelurile de Bcl 2, crescând eliberarea citocromului c
și reducând proteinele șocului sănătății [162]. Aceste efecte sunt mediate prin mai
multe căi de semnalizare diferite, în timp ce studiile in vitro au arătat că unele
dintre ele sunt parțial mediate de efectul acestui polifenol asupra căii de
semnalizare PI3K / Akt. Shen și colab. a arătat că efectele pro-apoptotice ale
Quercetinului se datorează modificării potențialului membranei mitocondriale în
timp ce este însoțit de o reducere a nivelurilor de Akt fosforilat. Interesant este
faptul că tratamentul prealabil al celulelor maligne cu un activator Akt este
capabil să inverseze efectele Quercetinului [163]. Rezultate similare sunt raportate
și de Kuhar și colab. în celulele canceroase H-520 [164].

1.3. Inhibarea angiogenezei

Angiogeneza este definită ca fiind crearea de noi vase din cele existente anterior.
Acest fenomen are loc atât în procesele fiziologice, cât și în cele patologice. În
acest caz, cel mai important proces patologic este carcinogeneza. Diverse studii au
arătat că angiogeneza este un factor cheie în proliferarea tumorii și migrația
celulară și metastaza [165]. Procesul de angiogeneză este condus de căi de
semnalizare multiple, inclusiv calea de răspuns la hipoxie cu calea inflamației,
semnalizarea factorilor de creștere, calea (căile) acestui articol și calea PI3K / Akt /
mTOR [166]. Studiile au arătat că această cale de semnalizare este capabilă să
promoveze angiogeneza printr-o creștere a nivelurilor factorului de creștere
endotelial vascular (VEGF), atât dependent cât și independent de factorul
inductibil al hipoxiei (HIF) -1α. VEGF și HIF-1 α sunt mediatorii activi în
semnalizarea hipoxiei, de asemenea, prevenirea funcției lor optime prin orice
mijloace este eficientă în reducerea angiogenezei [167]. Alte căi precum PI3K și
anumiți factori de creștere conduc, de asemenea, la activarea lor. Semnalizarea
PI3K crește, de asemenea, cantitatea de alte molecule importante în angiogeneză,
cum ar fi NO și angiopoietine [168]. Această integrare a semnalizării PI3K și a
angiogenezei i-a încurajat pe cercetători să vizeze această cale pentru a opri
angiogeneza [169]. Acidul ellagic inhibă efectul proangiogen al VEGF prin
inhibarea directă a activității tirozin kinazei receptorului VEGF-2 în liniile celulare
mamare MDA-MB-231. Semnalizarea în aval a VEGF, inclusiv semnalizarea
PI3K / Akt și MAPK, este de asemenea inhibată [170]. Hispidulina (o moleculă
miniaturală de flavonoid) are aceleași efecte asupra liniilor celulare pancreatice
umane [171]. Același mecanism de acțiune a fost demonstrat pentru
epigalocatechina galat (EGCG un polifenol găsit în ceai), în special cultivat în
China. Interesant este că concentrația care este suficientă pentru a inhiba funcția
VEGF nu are efect inhibitor asupra sintazei oxidului nitric [172]. Mai mult, într-un
alt studiu efectuat pe linii celulare de cancer endometrial, adăugarea de pro-EGCG
este asociată cu VEGFA redus secreţie. Se arată că această reducere este asociată
cu semnalizarea PI3K / Akt / mTOR / HIF1α inhibată [173]. EGCG reduce
expresia mediatorilor angiogenezei precum CD31, VEGF și HIF-1 alfa în Celulele
PANC-1 prin inhibarea semnalizării PI3K [174]. Inhibarea această cascadă de
semnalizare se observă și cu suplimentarea cu Delphinidin pe celulele canceroase
pulmonare A549. Delfinidina este capabilă să reducă semnalizarea cauzată de
hipoxia generată de CoCL2. De remarcat, p38 mediat căile sunt scutite. [175,176]
Rezultate similare sunt prezentate cu utilizarea Kaempfrerolului pe celulele
endoteliale ale venei ombilicale umane și procianidinele oligomerice (F2) pe liniile
celulare U25 ale astrocitomului [177,178]. Balakrishnan și colab. a studiat efectele
quercetinei conjugate cu nanoparticule de aur asupra MCF-7 și MDA-MB-231 și a
constatat că expresia diferitelor proteine precum VEGF, MMP2and9, p-PI3K și
Akt a fost scăzută. Acest lucru este însoțit de formarea redusă a tubului și
angiogeneza [179]. Luteolina este un alt polifenol care exercită efecte
anticancerigene. Un studiu realizat de Lu și colab. a constatat că Luteolina are
efecte similare cu agentul anti-Akt LY294002. De asemenea, reduce expresia
MMP-9 ca MMP cheie eficientă în angiogeneză. De asemenea, este capabil să
reducă proliferarea celulelor canceroase [180]. Un alt studiu a arătat că acest agent
crește supraviețuirea celulelor endoteliale prin inhibarea semnalizării PI3K [181].
Se arată că Procyanidin B2 3,3 ″ -di-O-gallate are atât capacitatea de a viza calea
VEGF-PI3K / Akt, cât și semnalizarea integrinei [182]. S-a constatat că
glicoleinele, un pterocarpan care este un subgrup de izoflavonoide, și-au exercitat
efectul anti-HIF-1 prin calea PI3K. S-a constatat că un alt mecanism de acțiune a
fost acela că a blocat activitatea de legare a Hsp90 [183]. În mod similar, Apigenin
ca flavonoid alimentar este capabil să inhibe expresia VEGF și HIF-1 alfa prin
calea PI3K / Akt / p70S6K1 [184].
Genisteina ca izoflavonă din grupul flavonoizi este un agent găsit în produsele din
soia. Se sugerează că acest agent este capabil să reducă angiogeneza asociată cu
carcinogeneza. Este capabil să mărească proprietățile anti-angiogenice ale
agenților precum trioxidul de arsen în carcinoamele hepatocelulare umane prin
inhibarea semnalizării Akt și NFκB [185]. Wogonin (un compus asemănător
flavonoidului găsit în Scutellaria baicalensis) inhibă, de asemenea, semnalizarea
NF-Kb în afară de PI3K. Este capabil să inverseze efectele proangiogene ale LPS
în celulele MCF-7 prin funcțiile menționate [186]. Rezultate similare s-au arătat
într-un studiu separat care examinează efectele Wogonin în prevenirea
angiogenezei în HUVECs să fie efectuată de H202. [187] Astfel, Wogonin inhibă
și semnalizarea IGF-1 mediată prin calea PI3K [188]. Chang și colab. a examinat
efectele extractelor de frunze de Nelumbo nucifera Gaertn asupra liniilor celulare
de cancer mamar MDA-MB-231 și a constatat că tratamentul reduce cu succes
greutatea tumorii și densitatea capilară. Mecanismul acestei acțiuni este reducerea
semnalizării PI3K cuplată cu activitatea factorului de creștere a țesutului
conjunctiv redus (CTGF). Se observă, de asemenea, o reducere a nivelurilor de
VEGF și MMP2 [189]. Shakya și colab. a studiat efectul extractului de iarbă de
grâu, care este bogat în polifenoli pe liniile celulare Hep-2 și a constatat că
compușii din extract interferează cu reziduurile de pe PI3K și Akt. În plus, aceste
modificări în amonte, se arată o reducere a nivelurilor de VEGF, MMP-9 și COX-
2 [190]. Asocierea dintre COX-2 și angiogeneza tumorală a fost deja demonstrată
deoarece unele dintre produsele sale, cum ar fi tromboxanul A [], sunt promotori
activi ai angiogenezei [191], iar rolul semnalizării PI3K este, de asemenea,
prezentat în inducerea COX-2. Efectele reglatoare negative ale polifenolilor
asupra rețelei metabolice a acidului arahidonic sunt, de asemenea, demonstrate în
celulele MCF-7 și MDA MB231 [192, 193]. Având în vedere faptul că studiile au
arătat că unele polifenoli, cum ar fi iarba de grâu menționată anterior și
Licochalcone, pot suprima inducerea COX-2 de către PI3K, un efect indirect al
PI3K asupra angiogenezei prin COX-2 ar putea fi una dintre strategiile utilizate și
studiate în viitor [194,195] . Un alt set de molecule legate de angiogeneză sunt
factorii de transcripție FOXO. Resveratrolul care se găsește în struguri și în
produsele derivate din struguri a indus efecte anti-angiogene prin inhibarea
semnalizării PI3K / Akt, care este condus la activitatea transcripțională FOXO și
provoacă diminuarea angiogenezei [196]. Fisetina (un flavonoid) este un alt
polifenol cu roluri investigate în cancer. Într-un studiu realizat de Pal și colab.
terapia cu Fisetin și sorafenib, care este un inhibitor RAF în celulele canceroase
ale melanomului, inhibă semnalizarea PI3K / Akt / mTOR, care oferă rezultate
favorabile, cum ar fi angiogeneza redusă [197]. Un grup minor de polifenoli sunt
lignanii. Studiile au arătat că un membru al familiei polifenolilor numit Magnolol
a arătat efecte în inhibarea angiogenezei prin semnalizarea PI3K / Akt / mTOR în
celulele endoteliale. Acest efect a fost parțial mediat prin inhibarea semnalizării
RAS și reglarea apoptozei mediată de ROS [198,199].
5.4. Inhibarea metastazelor

Metastaza este probabil cel mai important eveniment care determină rezultatul
cancerului și rezultatul principal al eșecului tratamentului [200]. S-a demonstrat
că diferite căi de semnalizare participă la promovarea metastazelor, cum ar fi
calea PI3K / Akt / mTOR. Diverse articole au subliniat rolul acestei căi în diferite
metastaze ale cancerului, inclusiv glioblastoame, osteosarcom, cancer de prostată,
carcinom colorectal, carcinom laringian și multe altele. Semnalizarea PI3K este
capabilă să promoveze metastazele prin inducerea angiogenezei, tranziției
epitelial-mezenchimale inducând proliferarea și migrația celulară și modificând
mediul tumoral [201], care este discutat mai târziu în acest articol în afară de
tranziția epitelială la mezenchimală (EMT). EMT este un proces în care celulele
epiteliale suferă modificări funcționale și morfologice și dobândesc calitățile
celulelor mezenchimale rezultând agresivitatea tumorii. Diferite căi, inclusiv
PI3K / Akt, semnalizare TGF-β, NF-κB, Ras și Wnt / β-catenină sunt prezentate
pentru a media procesul. Acest proces este caracterizat prin scăderea nivelurilor
de E-cadherină, B-catenină, CK18, CK 8 și expresia crescută a N-cadherinei,
Vimentinei, Fibronectinei și SMA [202]. Deoarece PI3K a arătat roluri
semnificative în ECM și alte evenimente preliminare în promovarea apoptozei,
savanții au urmărit să vizeze această cale de semnalizare pentru a limita ratele de
metastază. După cum sa menționat, unul dintre cele mai invazive tipuri de cancer
sunt cancerele pancreatice. Li W a descoperit că curcumina este capabilă să inhibe
tranziția epitelial-mezenchimală indusă de superoxid dismutază și a produs H202
pentru a induce un comportament invaziv în celulele canceroase. Curcumina
reduce, de asemenea, nivelurile de p-Akt, blocând astfel calea de semnalizare
PI3K / Akt / NF-κB [203]. Curcumina este capabilă să inducă expresia anumitor
micro-ARN-uri care afectează EMT [204]. S-a demonstrat că luteolina suprimă
metastazele cancerului de sân prin modificări largi ale angiogenezei, proliferării și
invaziei. Reduce nivelurile de VGEF, scade EMT, crește apoptoza și reduce
proliferarea. Multe dintre aceste efecte s-au dovedit a fi concomitente cu
reducerea semnalizării PI3K. Luteolina are efecte directe asupra interacțiunii
PI3K cu Akt și Ras cu ERK și Akt cu GSK3β, limitând ieșirea căilor lor din aval
[205]. Având în vedere studiile menționate mai sus, Luteolin este capabil să
oprească efectele pro-metastatice ale IGF-1 prin întreruperea interacțiunilor sale
cu semnalizarea PI3K / Akt / mTOR [206]. Mai mult, Luteolina este capabilă să
inhibe metastaza celulelor U-87 MG și T98G prin reglarea în jos a Cdc42 prin
modificarea activității PI3K / Akt [207]. Într-un alt studiu, Luteolina inhibă
invazia celulelor prostatei PC3 prin reglarea E-cadherinei prin calea Akt / mdm2
[208]. Cancerul de sân este una dintre afecțiunile maligne cu metastaze frecvente
la nivelul osului. Pacienții cu metastază care prezintă cancer de sân sunt
considerați de netratat. p acidul hidroxicinamic (un flavonoid) a arătat efecte
 antimetastatice pozitive asupra celulelor MDA-MB-231. Invazia în țesutul osos
necesită recrutarea osteoclastelor și osteoblastelor, care secretă factorii de creștere
necesari invaziei unei alte celule canceroase. Acest agent este capabil să limiteze
aceste acțiuni într-o co-cultură de MDA-MB231 cu celule de măduvă osoasă.
Aceste efecte se sugerează a fi editate de efectele hidroxicinamice asupra
semnalizării NF-κB și PI3K [209]. Similar rezultatele sunt prezentate cu utilizarea
LFG-500 ca flavonoid cu puternic efecte anticanceroase [210]. Adenocarcinomul
pulmonar este un alt cancer cu capacități vicios metastatice. Un flavonoid extras
din Murraya paniculata (o plantă chineză) scade expresia markerilor EMT și E-
Cadherin reglată în sus. Se arată că aceste efecte sunt legate de întreruperea
semnalizării EGFR / PI3K / Akt și STAT3 / NF-κB / COX-2 [211]. Glabridina
este un alt agent care prezintă eficacitate în combaterea metastazelor în cancerul
pulmonar prin inhibarea căii de semnalizare FAK în celulele cancerului pulmonar
A549. Funcția FAK inhibată este condusă la o activitate Akt scăzută, rezultând o
activitate Rho-A redusă, reducând astfel fosforilarea lanțului ușor de miozină
[212]. În special, fosforilarea miozinei de către miozina lanțului ușor kinazic are
un rol în reglarea invazivității celulelor canceroase [213]. Calea Rho este, de
asemenea, afectată de Glabridin în celulele cancerului de sân MDA-MB-231 în
mod similar [214]. Hispidulina (4 ′, 5, 7-trihidroxi-6-metoxiflavona) găsită în
diferite plante chineze induce modificări precum expresia redusă a HIF-1alpha
prin modularea PTEN / PI3K / Akt, reducerea reglării reduse a E-caderinei și
blocarea factorilor de transcripție implicați în EMT, cum ar fi Snail, Slug și Twist
în liniile celulare de cancer colorectal HT29 [215,216]. LYG-202 inhibă activarea
și angiogeneza cauzată de celulele endoteliale într-un model de cancer mamar.
Aceasta este mediată de o scădere a secreției CXCL12. CXCL12 este o
chimiochină capabilă să activeze căi de semnalizare în aval, inclusiv semnalizarea
Akt / NF-κB, reducând astfel secreția și prevenind pro-antigenul său, ducând la
efecte pro-metastatice [217].

Tricetina este testată pe celule osteosarcom U2OS. Osteosarcoamele sunt tumori apărute
la vârste tinere ca unul dintre cancerele cu metastaze frecvente, în special la plămâni
[218]. Se arată că Tricetin reduce semnalizarea Akt a condus la o expresie scăzută a
MMP-9 și a p38 [219]. Fisetin prezintă, de asemenea, capacități anti-metastatice cu
reduceri similare ale nivelurilor de MMP-2 și -9 [220]. Apigenina are, de asemenea,
aceste efecte asupra liniilor celulare ale cancerului colorectal SW480 [221] și a modelului
tumorii ovariene [222,223]. Quercetina este următorul agent care a prezentat efecte anti-
metastatice. Un studiu asupra celulelor PC-3 a constatat că Quercetinul inhibă EMT în
aceste celule prin inversarea efectelor EGF prin calea EGFR / PI3K / Akt [224].
Quercetina prezintă, de asemenea, efecte mai diverse asupra ciclului celular și a
apoptozei celulelor stem canceroase din celulele MCF-7. Quercetina provoacă arestarea
G1, scăderea CyclinD1 și creșterea expresiei proteinelor 4 asemănătoare Bcl-2 [225].
Genisteina este un alt flavonoid important cu proprietăți anti-metastatice. Diverse studii
conexe și articole de revizuire au sugerat că acest agent inhibă metastazele printr-o
reducere a proliferării celulare, creșterea apoptozei, exprimarea reducerii MMP-urilor și
diminuarea invaziei celulare. Au fost efectuate studii clinice umane în stadiile 1 și 2,
raportând astfel un potențial pentru utilizarea viitoare a acestui flavonoid în contexte
clinice [226]. Alpinumisoflavona (un flavonoid natural) este explorată pentru efectul său
în carcinoamele cu celule renale. Se constată că acest agent este capabil să suprime
semnalizarea Akt, crescând expresia miR-101 arătată a fi invers legată de stadializarea
TNM [227]. 5.5. Depășirea rezistenței la medicamente Rezistența la medicamente este
una dintre problemele majore legate de cancer, în special în stadiile superioare și gradele
de cancer [228]. Au fost introduse diverse mecanisme ca coloana vertebrală a dezvoltării
rezistenței la medicamente, inclusiv inactivarea medicamentelor, schimbarea țintei
medicamentelor, efluxul medicamentului, activarea reparării daunelor ADN, inhibarea
apoptozei și altele mai puțin discutate, cum ar fi modificările epigenetice ale ADN-ului
[229]. Se arată că PI3K / Akt este una dintre căile de semnalizare celulară implicate direct
în apariția rezistenței la medicamente. După cum sa menționat mai devreme, această cale
este capabilă să inhibe metastaza, să moduleze mediul tumoral și să se conecteze cu alte
căi de semnalizare, cum ar fi răspunsul la deteriorarea ADN-ului, crescând astfel
toleranța la efectele citotoxice. de agenți de chimioterapie [230]. Mai mult, multe studii in
vitro, in vivo și umane au arătat că cancerele cu rezistență ridicată la chimioterapie sau
radiații au niveluri ridicate de fosforilare a mediatorilor activi în această cale de
semnalizare [231]. Fie cu inhibitori sintetici specifici, fie cu agenți naturali, cum ar fi
polifenolul, de aceea țintirea căii PI3K / Akt / mTOR pare să fie rezonabilă și testată în
mai multe studii [10]. S-a demonstrat că baicaleina crește sensibilitatea celulelor
canceroase pulmonare A549 și H460 la cisplatină ca agent obișnuit utilizat pentru
ichimioterapia cancerelor multiple, care acționează prin interferarea cu replicarea ADN-
ului și provocând leziuni ale ADN-ului care au dus la activarea căilor de apoptoză [232].
Baicaleina intensifică acest efect prin creșterea expresiei PTEN mediată de o scădere a
sintezei miR-424-3p ca regulator negativ al PTEN. Mai mult, scade semnalul de ieșire al
căii PI3K / Akt. Aceste efecte sunt observate cu o toxicitate minimă pentru celulele
pulmonare normale [104]. Un alt studiu a constatat că inhibarea NFκB are un rol în
efectele Baicaleinei. Acest studiu a arătat că acest agent a inversat EMT și a provocat o
reducere a moleculelor anti-apoptotice reglementate de NF-KB [233]. Beneficiile
combinării polifenolilor cu chimioterapia convențională în cancerul pulmonar sunt
prezentate în continuare într-un studiu care a examinat efectul Alpinetin asupra celulelor
NSCLC care sunt rezistente la medicamente. Adăugarea polifenolului determină o
creștere a răspunsului la dicloridoplatiul cis-diamminat prin modularea căii de
semnalizare PI3K / Akt [234]. Administrarea pentahidroxiflavonei 3,6,2 ′, 4 ′, 5 ′ este
capabilă să depășească rezistența la gefitinib în celulele NSCLC în mod similar [235].
Apigenina are, de asemenea, efecte asupra sensibilității la cisplatină asupra celulelor
prostatei CD44 + umane prin suprimarea fosforilării PI3K și Akt și prin inhibarea NF-
KB. Există, de asemenea, o scădere a expresiei SNAIL [236]. Apigenina este utilizată și
în carcinomul laringian și rezultatele au arătat că scade rezistența la radioterapie prin
inhibarea expresiei semnalizării GLUT-1 și PI3K / Akt [237]. Tangeretin se
administrează liniilor de celule de cancer ovarian uman rezistente la cisplatină pentru a
evalua efectele sale asupra sensibilității lor la tratament. Pretratarea a dus la o reducere a
activării moleculelor din aval de semnalizare PI3K / Akt, cum ar fi GSK-3beta și NF-κB.
Apoptoza este crescută și stopul celular este indus în intervalul G2 / M [238].

Paeonol crește sensibilitatea la radiații în liniile celulare de cancer ovarian din SKOV-3 și
OVCAR-3 prin modificarea reglării căii PI3K / Akt. De asemenea, inhibă expresia VEGF
și HIF-1alpha [239]. Isoxanthohumol (un flavonoid găsit în hamei) este administrat ca
co-terapie melanomului B16 și A375. Se constată că această mediere crește activitatea
antitumorală a paclitaxelului prin modularea semnalizării PI3K / Akt și MEK-ERK. De
asemenea, acest agent este capabil să suprime efectele ROS create de paclitaxel [].
Baicaleina are efecte similare asupra celulelor melanomului de șoarece B16F10 prin
reducerea semnalizării PI3K / Akt [241]. Cancerul vezicii urinare este unul dintre cele
mai frecvente tipuri de cancer urologic, care rezistă la chimioterapie și radioterapie și
creează multă dificultate în tratamentul eficient [242]. Un studiu realizat de Krajnović și
colab. a constatat că adăugarea silibinei la regimurile de terapie a cancerului de vezică
urinară determină un răspuns semnificativ mai bun prin inhibarea unei activări crescute a
căilor NF-κB și PI3K prin radioterapie [243]. Genisteina se arată eficientă în creșterea
sensibilității osteosarcomului la gemcitabină prin reglarea în jos a Akt și a NF-κB [244].
Wogonin este, de asemenea, testat pe linii celulare multidrog rezistente pentru a evalua
capacitatea sa de a reduce rezistența în liniile celulare canceroase. Celulele K562 / A02
de leucemie mielogenă umană supuse tratamentului cu Wogonin sunt rezultate la o
expresie inhibată a MRP1 care este mediată de semnalizarea scăzută Nrf-2. Interesant
este faptul că Nrf-2 în sine este reglementat de calea PI3K / Akt. Wogonin are, de
asemenea, efecte indirecte de transcripție asupra Nrf-2 prin creșterea ADN-PKcs
specifice [245]. ABT-737 este un inhibitor al Bcl-xL, Bcl-2 și Bcl-w și unul dintre agenții
utilizați în tratamentul leucemiei limfocitare cronice. S-a raportat rezistență la acest agent
și cercetători precum Russo și colab. a sugerat că quercetina poate juca un rol în creșterea
sensibilității la ABT-737 prin reglarea descendentă a lui Mcl-1, care însăși este mediată
de inhibarea semnalizării PI3K / Akt [246]. Rezultate similare sunt prezentate pentru co-
terapia inhibitorilor glicolitici și a grupului selectat de polifenoli din liniile celulare de
leucemie mieloidă acută umană [247]. Într-un studiu realizat de Dirican și colab. se arată
că combinația dintre docetaxel și timochinonă este capabilă să inducă apoptoza prin
modularea căii PI3K-Akt. Adăugarea acestor doi agenți arată un efect sinergic asupra
celulelor cancerului de prostată uman DU-145. Autorii au sugerat că administrarea de
rutină a acestor doi agenți împreună ar putea justifica o scădere a dozei de docetaxel, ceea
ce duce la reducerea efectelor sale secundare [248]. Un alt exemplu de co-terapie
semnificativă este prezentat între clorochină și luteolină în carcinomul cu celule
scuamoase [249]. 5.6. Alte efecte Pe lângă efectele menționate mai sus, există și câteva
observații noi a arătat rolul căii PI3K în probleme mai neconvenționale. unu dintre
efectele căii PI3K este modificarea metabolismului celular. Celulele canceroase își
direcționează intenționat calea metabolică către anabolism că pot satisface cererea
crescută de nutrienți necesară pentru proliferarea și creșterea tumorii [250]. Una dintre
căile importante în programarea modificărilor necesare în metabolism este PI3K / Akt /
calea mTOR. Această cale are efecte directe asupra efectului Warburg, Biosinteza
nucleotidelor, sinteza lipidelor, metabolismul glutaminei și posibil mai multe încă
neînțelese [250.251]. Din cauza acestor largi s-a sugerat că polifenolii pot influența
celularul metabolismul în cancer. Un studiu realizat de Yeh și colab. a arătat că
polifenolii de ceai sunt capabili să exercite efecte anti-lipidemice asupra celulelor
cancerului de sân MCF-7 obținute prin blocarea efectului stimulator al EGF asupra
acidului gras sintetizat pe aceste celule prin efectuarea căilor PI3k / Akt / SP-1 și MAPK /
ERK / ELK [252 ]. Acest efect a fost arătat în continuare pe liniile celulare AU565. Alte
studii sugerează că polifenolii pot inhiba absorbția nutrienților necesari în celulele
canceroase [253]. Aceste studii sugerează că polifenolii din ceai ar putea avea un rol în
chimioprevenția carcinomului mamar pe baza ipotezei că FAS tumorală are un rol în
progresia tumorii [254,255]. O altă funcție importantă a căii PI3K este reglarea
metabolismului glucozei și a efectului Warburg. Diverse studii au arătat că polifenoli
precum Apigenin, Cyanidin, Daidzein, Curcumin, Epigallocatechin gallate, Genistein și
multe altele au efect asupra absorbției glucozei și reglării enzimelor în celulele
canceroase. Acești polifenoli pot determina o reducere a absorbției de glucoză prin
afectarea GLUT1 și 4 [256,257].

Mai mult, o reticulare interesantă care permite polifenolilor să fie vizată este cea dintre
HIF-1alpha și cascada enzimelor cu metabolismul glucozei. Reducerea stabilizării HIF-
1alpha, prin orice mijloace posibile, este capabilă să reducă expresia unora dintre genele
sale țintă, inclusiv piruvat kinază și lactat dehidrogenază și a ultimelor două enzime
active în transformarea glucozei în lactat [258]. Un alt proces celular de interes privind
rolul polifenolilor asupra semnalizării PI3K este autofagia. Autofagia este un proces în
care celulele elimină proteinele inutile sau greșite prin lizozomi. Principalul regulator al
apoptozei este mTOR kinaza care exercită efecte de reglare asupra complexelor ATG1 /
Ulk1 / -2 în etapele inițiale ale declanșării autofagiei. Semnalizarea factorului de creștere,
în special prin PI3K / Akt, este capabilă să activeze mTOR care duce la autofagie
inhibată, dar stimuli precum stresul și hipoxia efectuate de calea JNK în termen de
fosforilați Bcl-2 și facilitează interacțiunea Beclin-1 cu VPS34 [ 259]. S-a arătat că
fisetina inhibă calea de semnalizare a kinazei mTOR prin activarea TSC2 prin
dezactivarea Akt în celulele canceroase de prostată PC3 [260]. Dihidromicricetina are
efecte similare cu un mecanism similar asupra celulelor HepG2 [261]. Wogonosida (un
flavonoid) a arătat efecte benefice asupra celulelor glioblastomului uman. Administrarea
sa a dus la o autofagie și apoptoză crescute, care este mediată de o inhibare a semnalizării
PI3K / Akt / mTOR / p70S6K. Creșterea autofagiei este demonstrată de o creștere a
lanțului ușor 3 (LC3) proteinei 1 asociate microtubulilor punctați (LC3) [262]. Honokiol
are efecte similare asupra celulelor neuroblastomului prin activarea stresului
endoplasmatic și prin inhibarea semnalizării PI3K / Akt / mTOR [263]. De remarcat,
relația dintre stresul reticulului endoplasmatic și autofagie și moartea celulară este una
complicată [264]. În consecință, Epigallocatechin-3-Gallate (EGCG) este capabil să
inducă supraviețuirea prin modificarea activării căilor mTOR-AMPK prin influențarea
reticulului endoplasmatic [265]. Mai mult, inhibarea autofagiei este văzută cu unii
polifenoli, care este eficient în reducerea toleranței la unii medicament. Un exemplu este
efectul polifenolilor de ceai asupra cancerului de prostată rezistent la castrare. Docetaxel
este prima linie de terapie pentru aceste tipuri de cancer, iar inducerea autofagiei este o
metodă de rezistență la acest agent. Polifenolii de ceai sunt capabili să crească activitatea
de semnalizare mTOR și să reducă autofagia și astfel să crească toxicitatea docetaxelului
[266]. Rezultate similare sunt prezentate asupra efectului polifenolilor în reducerea
rezistenței la epirubicină în cancerul de vezică urinară [267]. Se demonstrează că un
metabolit al Ellagitaninelor induce apoptoza în celulele cancerului colorectal sw620.
Aceste efecte sunt concomitente cu proliferarea celulară redusă, migrarea întârziată și
scăderea expresiei MMP9. Apariția acestor efecte determină simultan rețeaua integrată
care guvernează toate aceste funcții [268]. Astfel de efecte diverse au fost observate și cu
administrarea de Honokiol în celulele cancerului pulmonar [269]. O metodă de inducție a
autofagiei este restricționarea energiei și a aminoacizilor, care ar putea avea aplicații
clinice, deoarece modifică caracteristicile celulelor canceroase [270.271]. Un studiu
realizat de Ferraresi și colab. a constatat că Resveratrolul are un efect similar și chiar mai
puternic decât foamea de aminoacizi. Este condus la intrarea celulelor canceroase într-o
fază inactivă, rezultând un comportament mai puțin agresiv. Efectele sunt mediate de
semnalizarea mTOR, care întrerupe întreruperea complexului BECLIN1-BCL-2 [272].
Polifenolii modifică, de asemenea, hemostaza energetică din celule prin care afectează
indirect mitocondriile. Agenți precum Resveratrol sunt capabili să inducă sau să inhibe
complexul 1 în lanțul de respirație mitocondrială (pe baza dozei), care este parțial
mediată de legarea la subunitatea F1 a F0F1- ATP sintază [273]. Resveratrolul este, de
asemenea, capabil să inducă moartea celulelor mitocondriale prin overloud de ioni de
calciu și inducerea cascada caspase. Aceste efecte se fac în concentrații mari. Curcumina,
funcția mitocondrială modificată prin afectarea căii de semnalizare AMPK / SIRT1 /
PGC1α, determină o reglare ascendentă a funcției membrilor lanțului de respirație
mitocondrială. Curcumina este, de asemenea, capabilă să crească numărul de mitocondrii
din celule prin reglarea în sus a NRF-1 și TFAM [274]. Un alt efect al polifenolilor
exercitat prin modificarea funcției mitocondriilor este termogeneza și oxidarea acizilor
grași prin creșterea expresiei UCP1 și PGC-1α. Studiile au arătat că aceste efecte pot fi
utile din punct de vedere clinic pentru pierderea în greutate și reducerea efectelor adverse
ale bolilor metabolice, cum ar fi diabetul [275]. Utilitatea acestor efecte nu este bine
înțeleasă în cancerele umane, cu toate acestea, unele studii in vitro și in vivo au raportat
rezultate pozitive. Studiile in vitro ale celulelor cancerului de sân uman au arătat că
polifenolii din grupul flavonoizi pot reduce absorbția glucozei și conversia acesteia în
piruvat și lactat.
Acest lucru este deosebit de important deoarece celulele neoplazice depind în mare
măsură de alimentația cu glucoză și reducerea aportului său poate reduce abilitățile lor
proliferative. Polifenolii inhibă, de asemenea, enzimele glicolitice, cum ar fi PFK, piruvat
carboxilaza, acilfosfataza și aldehida dehidrogenaza [276-278]. Tabelul 3 rezumă efectele
anti-cancer ale diferitelor grupuri de polifenoli discutați, membrii lor cei mai
semnificativi și efectele anticancer specifice ale fiecărui subgrup. 6. Direcționarea PI3K
 în încercările umane: starea actuală și provocările viitoare Așa cum am menționat
anterior, polifenolii sunt indicați pentru tratarea diferiților malignități în diferite organe,
deoarece acestea pot afecta unele dintre căile de semnalizare cheie care sunt modificate în
transformarea malignă a celulelor, în special calea PI3K / Akt [279]. Deși convingător
există dovezi cu privire la rolul posibil al agenților de direcționare PI3K / Akt în
combaterea malignităților umane, fără studii clinice la scară largă a fost încă inițiat pentru
a studia agenții care afectează calea PI3K / Akt. În prezent, se efectuează studii de fază I /
II cu privire la posibilitatea utilizării Inhibitori m-TOR, inhibitori duali, inhibitori Akt și
inhibitori selectivi și neselectivi Pi3k în tratarea tumorilor solide la subiecți umani. Mai
recent, au fost inițiate studii de fază 3, în care sunt vizate cancerele de sân, ficat, rinichi și
tumori neuroendocrine și sarcoame [280]. Rapoartele inițiale ale acestor studii au arătat
că terapia cu inhibitorii menționați mai sus a căii de semnalizare PI3K / Akt a dus la o
supraviețuire globală crescută și supraviețuire fără progresie, dar nu îmbunătățește
semnificativ tratamentul în comparație cu terapia țintită stabilită anterior în utilizarea
acelor tumori solide, cum ar fi VEGF inhibitori, terapia hormonală și agenții
convenționali de chimioterapie citotoxică [281-283]. Studiile clinice efectuate până acum
au arătat că agenții menționați anterior au o toxicitate considerabilă asociată cu utilizarea
lor prelungită, iar pacienții se plâng frecvent de greață, diaree, oboseală, erupții cutanate
și anorexie. Urmăririle de laborator au arătat, de asemenea, creșterea nivelului enzimelor
hepatice și a nivelului de glucoză din sânge [284]. Un alt factor important care nu a fost
discutat în mod obișnuit în studiile clinice a fost cea mai optimă cale de administrare
pentru acești agenți și în prezent există puține dovezi care să permită clinicienilor să ia în
considerare acești agenți pentru utilizarea pe scară largă [285]. Același lucru s-ar putea
spune și despre polifenoli, agenți cu puține dovezi cu privire la utilizarea lor în studii la
om. În prezent, majoritatea studiilor la om care examinează efectele anti-cancer ale
polifenolilor sunt efectuate la pacienții cu cancer de prostată, sân, plămâni sau colorectal,
iar terapia a fost furnizată mai ales sub formă de suplimente nutritive, alături de
tratamente convenționale, cum ar fi chirurgia și chimioterapia în faza incipientă procese
[286.287]. Cu toate acestea, există potențial pentru studii ulterioare, examinând gama
largă de agenți disponibili în familia polifenolilor și studiind efectele lor anti-cancer
alături de alte efecte benefice asupra metabolismului, inflamației și reducerii efectelor
adverse ale terapiei împotriva cancerului [288.289]. Tabelul 4 rezumă studiile clinice
inițiate în care polifenolii sunt studiați ca agenți anti-cancer la subiecți umani.

Concluzie
Prezentul studiu de analiză a analizat diferite roluri ale polifenolilor în patologia cancerului și
în aplicațiile clinice, care sunt mediate de calea PI3K / Akt / mTOR (Tabelul 2). Se arată că
polifenolii sunt capabili să modifice creșterea tumorii, proliferarea, angiogeneza, migrația,
metastaza, metabolismul și autofagia, iar semnificația căii PI3K / Akt / mTOR este citată în
fiecare. Studiile se referă în principal la faptul că polifenolii prezintă potențial în termeni de
agenți chimiopreventivi și ca terapie adjuvantă în cancerul multiplu pentru reducerea
rezistenței la tratament sau îmbunătățirea rezultatului general. În prezent, utilizarea
polifenolilor la subiecții umani este limitată într-o oarecare măsură, deoarece cercetătorii nu
 sunt în măsură să asiste pe deplin la efectele benefice ale polifenolilor în studiile in vivo și,
de asemenea, din cauza rolului dubios al polifenolilor în unele aspecte ale carcinogenezei,
cum ar fi generarea de ROS. În prezent nu există studii clinice pentru majoritatea acestor
agenți și, probabil, lipsa dovezilor privind siguranța și eficacitatea acestora la subiecți umani
este motivul aplicării lor limitate în contexte clinice. Se sugerează ca diferiți specialiști să
investigheze rolul polifenolilor în cancerul uman efectuând mai multe studii clinice, respectiv
efectele benefice ale polifenolilor sunt mai utilizate în medicina cancerului.

Fig. 1. Schema reprezintă calea de semnalizare PI3k pe patogeneza

cancerului. Pe scurt, receptorul tirozin kinazei stimulat de EGF, shh,
IGF-1, insulină și CAM. În consecință, PI3k a activat și a convertit PIP2
în PIP3. Ulterior, PIP3, PI3K, PDK1 și mTORC2 fosforilează și
activează AKT. AKT crește proliferarea celulară prin activarea CREB și
inhibarea p27. De asemenea, AKT prin efect asupra mTORC1 și căile
lor din aval inhibă expresia genelor P70 și 4EBP1 și crește procesele
celulare critice, cum ar fi sinteza proteinelor, creșterea și angiogeneza.
Mai mult, fosforilarea FOXO împiedică pătrunderea acesteia în nucleu.
Acest proces suprimă expresia genelor p27 și p21.

Fig. 2. Diferitele clase de medicamente prin direcționarea căii de

semnalizare PI3K conduc la rezultate anti-cancer care limitează
progresia tumorii

Fig. 3. Structuri moleculare ale subgrupurilor de polifenoli. Rețineți că,

deși toți flavonoizii au un schelet destul de comun, diferențele în diferite
motive le fac diferite din punct de vedere biochimic.

EXTRA

Calea PI3K / AKT / mTOR este o cale de semnalizare intracelulară importantă în reglarea
ciclului celular. Prin urmare, este direct legată de calmarea celulară, proliferare, cancer și
longevitate. Activarea PI3K fosforilează și activează AKT, localizându-l în membrana
plasmatică. [1] AKT poate avea o serie de efecte în aval, cum ar fi activarea CREB, [2] inhibarea
p27, [3] localizarea FOXO în citoplasmă, [3] activarea PtdIns-3ps, [4] și activarea mTOR [3]
care pot afecta transcrierea p70 sau 4EBP1. [3] Există mulți factori cunoscuți care îmbunătățesc
calea PI3K / AKT, inclusiv EGF, [5] shh, [2] IGF-1, [2] insulină, [3] și CaM. [4] Atât leptina cât
și insulina recrutează semnalizarea PI3K pentru reglarea metabolică. [6] Calea este antagonizată
de diverși factori, inclusiv PTEN, [7] GSK3B, [2] și HB9. [5] În multe tipuri de cancer, această
cale este hiperactivă, reducând astfel apoptoza și permițând proliferarea. Această cale este
necesară, totuși, pentru a promova creșterea și proliferarea peste diferențierea celulelor stem
adulte, în special a celulelor stem neuronale. [2] Este dificultatea de a găsi o cantitate adecvată de
proliferare versus diferențiere pe care cercetătorii încearcă să o determine pentru a utiliza acest
echilibru în dezvoltarea diferitelor terapii. [2] În plus, sa constatat că această cale este o
componentă necesară în potențarea neuronală pe termen lung. [4] [8]
Proliferarea celulelor stem neuronale
Răspuns la glucoză
Celulele stem neuronale (NSC) din creier trebuie să găsească un echilibru între
menținerea multipotenței lor prin auto-reînnoire și proliferare, spre deosebire de diferențierea și
devenirea în repaus. Calea PI3K / AKT este crucială în acest proces decizional. NSC sunt
capabili să simtă și să răspundă la schimbările din creier sau din organism. Când nivelurile de
glucoză sunt ridicate, se produce insulină și, prin urmare, IGF. [3] Această semnalizare activează
calea PI3K / AKT care acționează pentru a promova proliferarea. În acest fel, atunci când există
glucoză ridicată și energie abundentă în organism, calea PI3K / AKT este activată și NSC-urile
tind să prolifereze. Atunci când există cantități mici de energie disponibilă, calea PI3K / AKT
este mai puțin activă și celulele adoptă o stare de repaus. Acest lucru se întâmplă, parțial, când
AKT fosforilează FOXO, menținând FOXO în citoplasmă. [3] FOXO, când este defosforilat,
poate pătrunde în nucleu și poate funcționa ca factor de transcripție pentru a promova expresia
diferiților supresori tumorali, cum ar fi p27 și p21. [3] Acești supresori tumorali împing NSC să
intre în liniște. Knockout-urile FOXO își pierd capacitatea ca celulele să intre într-o stare de
repaus, precum și celulele care își pierd caracterul de celule stem neuronale, eventual intrând
într-o stare asemănătoare cancerului. [3] PTEN Calea PI3K / AKT are un inhibitor natural numit
PTEN a cărui funcție este de a limita proliferarea în celule, ajutând la prevenirea cancerului.
Eliminarea PTEN sa dovedit a crește masa creierului din cauza proliferării nereglementate care
are loc. [3] PTEN funcționează prin defosforilarea PIP3 la PIP2, ceea ce limitează capacitatea
AKT de a se lega de membrană, scăzând activitatea acesteia. Deficiențele PTEN pot fi
compensate în aval pentru a salva diferențierea sau pauzele. Eliminarea PTEN nu este la fel de
serioasă ca eliminarea FOXO din acest motiv. [3] CREB Elementul de răspuns AMPc CREB
este strâns legat de decizia celulei de a prolifera sau nu. Celulele care sunt forțate să
supraexprime AKT cresc cantitatea de CREB și proliferarea în comparație cu celulele de tip
sălbatic. Aceste celule exprimă, de asemenea, mai puțini markeri ai celulelor gliale și neuronale,
cum ar fi GFAP sau β-tubulina. [2] Acest lucru se datorează faptului că CREB este un factor de
transcripție care influențează transcrierea ciclinei A care promovează proliferarea. [2] De
exemplu, celulele progenitoare neuronale hipocampice adulte au nevoie de suspendare ca celule
stem pentru a se diferenția ulterior. Acest lucru este reglementat de Shh. Shh funcționează printr-
o dependență lentă de sinteză a proteinelor, care stimulează alte cascade care funcționează
sinergic cu calea PI3K / AKT pentru a induce proliferarea. Apoi, cealaltă cale poate fi
dezactivată, iar efectele căii PI3K / AKT devin insuficiente în oprirea diferențierii. [2] Specificul
acestei căi este necunoscut.
Roluri în cancer

În cancerul ovarian

Calea PI3K / AKT / mTOR este un regulator central al cancerului ovarian. PIM kinazele sunt
supraexprimate în multe tipuri de cancer și contribuie, de asemenea, la reglarea cancerului ovarian. PIM
se găsește direct și indirect pentru a activa mTOR și efectorii săi din amonte, cum ar fi AKT. În plus,
kinazele PIM pot provoca fosforilarea IRS, care poate modifica PI3K. Aceasta indică interacțiunea strânsă
a PIM cu cascada PI3K / AKT / mTOR și componentele sale. În mod similar, AKT a fost, de asemenea,
raportat pentru a efectua fosforilarea BAD în celulele OC. PIM și rețeaua PI3K / AKT / mTOR pot inhiba
ambele expresii P21 și P27 în celulele OC. Aceste date sugerează o puternică posibilitate de interacțiune
și relevanță a kinazelor PIM și a rețelei PI3K / AKT / mTOR în reglarea cancerului ovarian. [9] Cu toate
acestea, vizarea acestei căi în cancerul ovarian a fost o provocare, deoarece mai multe studii nu au
reușit să obțină un beneficiu clinic suficient. [10] [11]

În cancerul de sân

În multe tipuri de cancer de sân, aberațiile din calea PI3K / AKT / mTOR sunt cele mai frecvente
anomalii genomice. Cele mai frecvente aberații cunoscute includ mutația genei PIK3CA și mutațiile
pierderii funcției sau reducerea epigenetică a fosfatazei și omologului tensinic (PTEN). [12] Calea
fosfoinozididă 3-kinază (PI3K) / proteina kinază B (Akt) / ținta mamiferică a căii rapamicinei (mTOR) este
activată în aproximativ 30-40% din cazurile BC. În TNBC, activarea oncogenă a căii PI3K / AKT / mTOR se
poate întâmpla ca o funcție a supraexprimării regulatorilor din amonte precum EGFR, activarea
mutațiilor PIK3CA, pierderea funcției sau expresia omologului fosfatazei și tensinei (PTEN) și a bogatului
în prolină inozitol polifosfataza, care sunt downregulatori ai PI3K. [13] Este în concordanță cu ipoteza că
inhibitorii PI3K pot depăși rezistența la terapia endocrină atunci când este dobândită

În cancerul urotelial

PIK3CA prezintă frecvent mutații funcționale în cancerul urotelial. [14] Similar cu PI3Ka, PI3Kb
este exprimat în multe celule diferite și este implicat în principal în activarea trombocitelor și
dezvoltarea bolilor trombotice. Studiile au arătat că PI3Kb contribuie și la proliferarea tumorii. Mai
exact, are un rol important în tumorigeneză în cancerele PTEN negative. [15] S-a raportat că interferarea
cu gena pentru PI3Kb ar putea fi o abordare terapeutică pentru cancerele de vezică urinară cu risc ridicat
de PTEN și pierderea de E-cadherină. Inhibitorii specifici de izoformă a PI3Kb sunt un tratament potențial
pentru cancerele cu deficit de PTEN. [16]

În cancerul de prostată

Calea PI3K este o sursă majoră de rezistență la medicamente în cancerul de prostată. Acest lucru
este valabil mai ales în cazul cancerului de prostată rezistent la castrate, unde tumorile devin rezistente
la terapia de deprivare a androgenilor, care blochează capacitatea tumorilor de a utiliza hormonul
androgen pentru a crește. [17] Acest lucru se datorează unui mecanism complex de feedback care există
între receptorul androgen și calea PI3K. [18] Ca și în alte tipuri de tumori, mutațiile genelor cheie ale
acestei căi pot duce la hiperactivarea acestei căi, de exemplu în PIK3CA, [19] [20] Creșterile numărului
de copii ale PIK3CA și expresia crescută a ARNm cresc, de asemenea, activarea căii în cancerele de
prostată printre altele. [21] Câștigurile din regiunea genetică apropiată 3q26.31-32 s-au dovedit a co-
aparea cu un număr de membri ai familiei PI3K din apropiere, inclusiv PIK3CA, PIK3CB și PIK3R4, ducând
la modificări transcripționale în PIK3C2G, PIK3CA, PIK3CB, PIK3R4, precum și căile asociate cu proliferare
celulară. [22] Aceste mari câștiguri de întindere se asociază cu gradul Gleason, stadiul tumorii, metastaza
ganglionilor limfatici și alte caracteristici clinice agresive. [22] La pacienții tratați cu inhibitori PI3K, cei cu
câștiguri ale numărului de copii în PIK3CB par să aibă o susceptibilitate crescută la medicamente. [23]

Terapii

Inhibitor PI3K

Inhibitorii PI3K pot depăși rezistența la medicamente și pot îmbunătăți rezultatele avansate ale
cancerului de sân (ABC). [12] Diferenți inhibitori PI3K prezintă un efect diferit împotriva diferitelor tipuri
PI3K. Inhibitorii pan-PI3K de clasa IA au fost studiați mai pe larg decât inhibitorii specifici izoformei;
Pictilisib este un alt inhibitor pan-PI3K cu o activitate mai mare a inhibitorului subunitar față de
buparlisib. [13] Idelalisib este primul inhibitor PI3K aprobat de Administrația SUA pentru Alimente și
Medicamente și este utilizat în tratamentul leucemiei limfocitice cronice recidivante / refractare /
limfomului limfocitar mic și a limfomului folicular. Copanlisib este aprobat pentru limfomul folicular
recidivat la pacienții care au primit cel puțin două terapii sistemice anterioare. [24] Duvelisib este
aprobat pentru leucemie limfocitară cronică recidivată / refractară / limfom limfocitar mic (CLL / SLL) și
limfom folicular recidivant / refractar, ambele indicații pentru pacienții care au primit cel puțin două
terapii anterioare. [25]

Inhibitor Akt
 AKT este în aval până la PI3K și este inhibat de Ipatasertib. [13] Akt este o kinază a familiei AGC și
un nod central de semnalizare integrală a căii PAM. Există trei izozime Akt, Akt1, Akt2 și Akt3. Inhibitorii
de molecule mici ale Akt1 ar putea fi deosebit de utili pentru a viza tumorile cu o prevalență ridicată a
mutațiilor care activează Akt1 E17K, care se observă la 4-6% din cancerele de sân și 1-2% din cancerul
colorectal. Cercetările privind inhibarea Akt s-au concentrat pe inhibarea a două situsuri de legare
distincte: (1) buzunarul alosteric al enzimei inactive și (2) situsul de legare a ATP. Inhibitorii alosterici
Akt, evidențiați de MK-2206, au fost evaluați extensiv într-un cadru clinic; Recent, au fost identificați alți
inhibitori alosterici Akt. ARQ-092, este un puternic inhibitor pan-Akt care poate inhiba creșterea tumorii
preclinic și se află în prezent în studii clinice de fază I. [26]

inhibitor mTOR

Există o corelație semnificativă a mTOR fosforilat cu rata de supraviețuire a pacienților cu

stadiile I și II TNBC. Un model TNBC de xenogrefă derivat de pacient care testează inhibitorul mTOR
rapamicină a arătat o inhibare a creșterii tumorale de 77-99%, ceea ce este semnificativ mai mult decât
s-a văzut cu doxorubicina; studiile de fosforilare a proteinelor au indicat că activarea constitutivă a căii
mTOR a scăzut odată cu tratamentul. [13]

Inhibitori duali PI3K / AKT / mTOR

S-a emis ipoteza că blocarea căii PI3K / AKT / mTOR poate duce la creșterea activității
antitumorale în TNBC. Datele preclinice au arătat că combinația de compuși care vizează diferite
molecule înrudite în calea PI3K / AKT / mTOR duce la activitate sinergică. Pe baza acestor constatări, noi
compuși care vizează diferite componente ale căii PI3K / AKT / mTOR continuă să fie dezvoltate
simultan. De exemplu, gedatolisib inhibă formele mutante de PI3K-α cu activitate crescută a kinazei la
concentrații echivalente cu IC50 pentru PI3K-α de tip sălbatic. Izoformele PI3K-β, -δ și -γ au fost inhibate
de gedatolisib la concentrații de aproximativ 10 ori mai mari decât cele observate pentru PI3K-α. [13] Un
alt avantaj al direcționării simultane a PI3K și mTOR îl constituie inhibarea mai robustă a buclelor de
feedback pozitive ale receptorului tirozin kinazei, observate cu inhibarea izolată a PI3K. [27] Gedatolisib
este în prezent în curs de dezvoltare pentru tratamentul TNBC, în combinație cu anticorpul PTK7-
conjugat medicament. Apitolisib (GDC-0980) este un inhibitor PI3K (subunități α, δ și γ) care vizează și
mTORC [28]

Terapia co-vizată a căii PI3K

Există numeroase căi de semnalizare celulară care prezintă conversații încrucișate cu calea PI3K,
permițând potențial celulelor canceroase să scape de inhibarea PI3K. [29] Ca atare, inhibarea căii PI3K
alături de alte ținte ar putea oferi un răspuns sinergic, cum ar fi cel observat cu inhibiția co-țintită PI3K și
MEK în celulele cancerului pulmonar. [30] Mai recent, a fost sugerată co-direcționarea căii PI3K cu
kinazele PIM, numeroase studii preclinice sugerând potențialul beneficiu al acestei abordări. [31] [32]
Dezvoltarea panourilor de linii celulare care sunt rezistente la inhibarea căii PI3K poate duce la
identificarea viitoarelor co-ținte și la o mai bună înțelegere a căilor care pot compensa pierderea
semnalizării PI3K după tratamentul medicamentos. [33] Inhibarea PI3K combinată cu terapii mai
tradiționale, cum ar fi chimioterapia, poate oferi, de asemenea, un răspuns îmbunătățit la inhibarea PI3K
singur. [34]

Celulele stem neuronale

Tipul de semnalizare a factorului de creștere poate afecta dacă NSC se diferențiază sau nu în
neuroni motori. Amorsarea unui mediu cu FGF2 scade activitatea căii PI3K / AKT, care activează GSK3β.
Aceasta crește expresia HB9. [5] Inhibarea directă a PI3K în NSC duce la o populație de celule care sunt
pur HB9 + și se diferențiază la o eficiență crescută în neuroni motori. Grefarea acestor celule în diferite
părți ale șobolanilor generează neuroni motori, indiferent de microambientul celulelor transplantate. [5]
După rănire, celulele stem neuronale intră într-o fază de reparare și exprimă niveluri ridicate de PI3K
pentru a spori proliferarea. Acest lucru este mai bun pentru supraviețuirea neuronilor în ansamblu, dar
este în detrimentul generării de neuroni motori. Prin urmare, poate fi dificil pentru neuronii motori
răniți să-și recupereze capacitatea. [5] Scopul cercetărilor moderne este de a genera celule stem
neuronale care pot prolifera, dar care se pot diferenția în neuroni motori. Scăderea efectului căii PI3K și
creșterea efectului GSK3β și HB9 în NSC este o modalitate potențială de generare a acestor celule. [5]

Bisperoxovanadiu, de exemplu pentru neuroprotecție după leziuni ale SNC

PTEN este un inhibitor natural al căii PI3K / AKT. Bisperoxovanadiul este un inhibitor specific al
activității fosfatazei PTEN [35] și are un timp de înjumătățire definit. Prin urmare, prin administrarea
acestui inhibitor PTEN, se poate efectua temporar și în siguranță calea PI3K / AKT pentru a influența
migrația celulară, [36] supraviețuirea [37] și proliferarea. [7] Prea multă inhibiție duce la progresia
neregulată a ciclului celular și tumorigeneză. Cu toate acestea, o inhibiție suficientă a PTEN promovează
neuroprotecția după leziuni ale SNC [38] și duce la o recuperare îmbunătățită a SNC prin creșterea
axonală. [7] Axonii trebuie să sufere o creștere, astfel încât să poată călători și să se conecteze la țintele
lor, dar nu au capacitatea intrinsecă de a face acest lucru singuri. Amplificarea căii PI3K / AKT crește
această creștere neuronală. Scopul cercetărilor moderne este de a determina concentrațiile adecvate de
tratament ale bisperoxovanadiului pentru a stimula creșterea axonală, dar nu pentru a provoca cancer.
[7]

Potențierea pe termen lung

 Pentru ca potențierea pe termen lung (LTP) să aibă loc, trebuie să existe o stimulare a
receptorilor NMDA, ceea ce face ca receptorii AMPA să fie introduși postsinaptic. PI3K se leagă de
receptorii AMPA dintr-o regiune conservată pentru a orienta receptorii din membrană, în special la
subunitatea GluR. [4] Activitatea PI3K crește ca răspuns la ionii de calciu și CaM. În plus, AKT localizează
PtdIns-3Ps în post sinapsă, care recrutează proteine de andocare precum tSNARE și Vam7. Acest lucru
duce direct la andocarea AMPA în post sinapsă. [4] mTOR a activat p70S6K și 4EBP1 inactivat, care
schimbă expresia genei pentru a permite apariția LTP. [8] Antrenamentul de condiționare a fricii pe
termen lung a fost afectat la șobolani, dar nu a existat niciun efect în condiționarea pe termen scurt. Mai
exact, condiția de frică a amigdalei s-a pierdut. Acesta este un tip de condiționare a urmelor care este o
formă de învățare care necesită asocierea unui stimul condiționat cu un stimul necondiționat. Acest
efect s-a pierdut în eliminările PI3K și a crescut în supraexpresiile PI3K. [8]

Rolul în creșterea creierului

Pe lângă rolul său în plasticitatea sinaptică descris mai sus, calea de semnalizare PI3K-AKT are,
de asemenea, un rol important în creșterea creierului, care se modifică atunci când semnalizarea PI3K
este perturbată. De exemplu, volumul intracranian este, de asemenea, asociat cu această cale, în special
cu variantele intronice AKT3. [39] Hormonul tiroidian a fost identificat inițial ca principalul regulator al
creșterii creierului și al cunoașterii, iar dovezile recente au demonstrat că hormonul tiroidian produce
unele dintre efectele sale asupra maturării și plasticității sinapselor prin PI3K