CITOKINELE

Termenul de citokine sau imunocite a fost folosit iniţial pentru separarea unui grup de proteine
imunomodulatoare, denumite de asemenea imunotransmiţători, de un alt grup de factori de creştere,
sau factori peptidici regulatori care modulează proliferarea şi bioactivitatea celulelor non-imune.

Citokinele acţionează pe un spectru foarte larg asupra celulelor, mai larg decât hormonii. Poate cea mai
importantă caracteristică a citokinelor care le deosebeşte de hormoni, este că acestea sunt produse de
celule specializate organizate în ţesuturi glandulare. Faptul că citokinele sunt secretate ca şi proteinele,
înseamnă că locul unde se formează prezice locul unde vor acţiona.

Tipul, durata, şi de asemenea aria activităţilor celulare induse de o anumită citokină poate fi influenţată
considerabil de microclimatul celulei, depinzând, de exemplu, de stadiul de maturare al celulei, de tipul
de celule ce o înconjoară, de concentraţia de citokine, de combinaţia de celule prezentă în momentul
respectiv şi chiar de secvenţa temporală a multiplelor citokine ce acţionează pe aceeaşi celulă.

Citokinele sunt reglatori pozitivi sau negativi ai ciclului celular, ai diferenţierii, ai migrării, ai supravieţuirii
celulare, ai apoptozei, ai transformării.

Citokinele sunt nişte arme puternice cu două tăişuri care pot fi triggerul unei cascade de reacţii şi pot
avea reacţii secundare dincolo de efectul terapeutic aşteptat.

Receptorii şi citokinele corespondente au fost subdivizate în câteva familii bazate pe structură şi

activitate, citokinele acţionând asupra celulelor ţintă prin legarea lor de receptorii de membrană
specifici.

 Familia receptorilor hematopoietinelor sunt dimeri sau trimeri.

 Familia receptorilor Interferonului conservă cysteina şi include receptorii IFNα, IFNβ, şi IFNγ.

 Familia receptorilor Tumor Necrosis Factor cuprinde câteva domenii extracelulare: receptori pentru
TNFα şi TNFβ, ligandul membranar CD40 (important pentru celulele B şi activarea macrofagelor), Fas
(care semnalează apoptoza celulelor).

 Familia chemokinelor interacţionează cu proteina G. Această familie include receptorii pentru IL-8,
MIP-1.

Diferente fata de hormoni: hormonii clasici circula in concentratii nanomolare, in timp ce unele citokine
circula in concentratie picomolara, care poate creste de pana la 1000 de ori in traumatisme/infectii;
virtual, toate celulele nucleate (in mod special cele endo- sau epiteliale) si o parte din macrofage, sunt
producatori potenti de IL-1, IL-6 si TNF-α, in contrast cu hormonii clasici, precum insulina, care sunt
secretati de glande discrete precum pancreasul. Din 2008, terminologia se refera la citokine ca agenti
imunomodulatori.

Rolul citokinelor endogene:

- citokinele sunt desori implicate in procese ale dezvoltarii, in timpul embriogenezei.

- Sunt esentiale in lupta impotriva infectiilor si alte raspunsuri imune, totusi, pot deveni
patologice in inflamatii, traume si sepsis.
 - Efecte adverse ale citokinelor au fost legate de patologii precum schizofrenia, depresia majora,
Alzheimer’s si neoplasme.

Utilizarea ca medicamente: unele citokine au fost dezvoltate in proteine terapeutice, folosind tehnologia
ADN recombinanta.

- Proteina morfogenetica osoasa (BMP), folosita in tratamentul conditiilor patologice osoase

- Eritropoietina (EPO), in anemii
- Factor stimulator de colonii granulocitare, folosit in neutropenia din cancer
- IF-α in hepatita C/scleroza multipla
- IF-β in scleroza multipla
- IL-2 in neoplasme
- IL-11 in trombocitopenie, la persoanele bolnave de cancer.

TNF-α

Definitie: este o citokina pro-inflamatorie, a carei nume deriva din capacitatea de a distruge celulele
tumorale si de a induce necroza hemoragica in tumori. Mai poarta numele de casectina.

TNF-α si TNF-β au fost initial descrise ca factori citotoxici produsi de macrofage si limfocite, ulterior
descoperindu-se ca sunt alfa-proteine care prezinta omologie la 34% din secventele de aminoacizi.
Ambii mediatori actioneaza asupra celulelor tinta pe aceiasi receptori, astfel avand efecte biologice
asemanatoare, dar nu identice. Gena pt TNF-α este loc. pe cz6.

In conditii de denaturare, TNF-α este o proteina de 17kDa neglicolizata.

Efecte biologice:
 efecte citolitice şi citostatice asupra celulelor tumorale;
 efect chemotactic asupra neutrofilelor3;
 creşte permeabilitatea la nivelul celulelor endoteliale din regiunea cu inflamaţie;
 la nivelul macrofagelor stimulează fagocitoza şi producerea de prostaglandina E2;
 la nivelul altor ţesuturi creşte rezistenţa la insulină;
 activează osteoclastele, deci stimulează resorbţia osoasă;
 este factor de creştere pentru fibroblaşti şi stimulează sinteza de colagenază;
 determină anorexie şi febră, acţionand ca un pirogen endogen ;
 este responsabil pentru sindromul de casexie asociat cu procesele maligne şi cu majoritatea infestărilor
parazitare .

Niveluri crescute de TNF-α se inregistreaza in sepsis, traumatisme, boli autoimune si inflamatorii cronice,
boli infectioase si rejectul de grefa.
 INTERFERON-γ
Interferonul gamma (IFNγ), considerat principala citokină responsabilă de imunitatea mediată celular,
este un activator major al macrofagelor.
Niveluri crescute ale marker-ului se întâlnesc în:
– artrita idiopatică juvenilă;
– hepatita cronică cu virus hepatic C (VHC), constatându-se valori mai mari în cazul asocierii consumului
de alcool;
– rejetul de grefă (faza acută);
– boala celiacă;
– boala Wilson;
– diabet zaharat de tip I (evolutiv).

INTERLEUKIN-1

Roluri: sunt considerate cel mai important reglator al răspunsului imun şi inflamator al organismului,
inducerea unor evenimente asociate, precum sinteza reactanţilor de fază acută, casexia şi febra.

Mecanismele de modulare ale functiilor IL-1: sunt vizate în principal cele 3 interleukine de tip 1 care se
pot lega de 2 tipuri de receptori: citokinele IL-1α, IL-1β şi IL-1RA.

Sursa majora: este reprezentată de linia celulelor fagocitare mononucleare (macrofage), deşi pot fi
sintetizate de asemenea în multe alte celule (celule endoteliale, keratinocite, osteoblaste, neutrofile,
celule gliale).

INTERLEUKIN-2

Rol: reglarea raspunsului imun

Nivelul creste in: afectiuni hematologice maligne (leucemie), boli autoimune, sindromul
imunodeficientei dobandite, sarcoidoza.

INTERLEUKIN-6

Rol: principalele acţiuni ale interleukinei 6 (IL-6) asupra celulelor limfoide şi nelimfoide reprezintă
mecanisme modulatoare ale răspunsurilor imun şi inflamator al organismului.

Nivelul creste in: artrita reumatoida, boli autoimune, limfoame, sepsis, SIDA, infectii virale, preeclampsie
severa.

INTERLEUKIN-8

Rol: induce acumularea neutrofilelor in zona lezata, in cadrul raspunsului inflamator al organismului.

Nivelul creste in: boli coronariene, sepsis neonatal, preeclampsie severa.

INTERLEUKIN-10

Rol: principal antiinflamator si imunosupresor in cadrul mecanismelor de modulare a raspunsului

organismului la diversi factori patogeni.

Nivelul creste in: diabet zaharat, tuberculoza pulmonara.

 FIBRINOGENUL

Fibrinogenul (factorul I al coagularii) este o glicoproteina dimerica cu greutate moleculara de

aproximativ 340kD, prezenta in plasma si in α-granulele plachetare. Este sintetizat in ficat la o rata de
1.7-5 g/zi. Fiecare din cele doua subunitati contine trei lanturi polipeptidice: Aα, Bβ si γ.
Fibrinogenul are o structura trinodulara, domeniul central globular fiind denumit domeniul E,
care cuprinde capetele N-terminale ale celor sase lanturi polipeptidice, iar domeniile D contin capetele
C-terminale ale celor trei lanturi. Timpul de injumatatire al fibrinogenului este de 3-5zile.
Fibrinogenul constituie substratul de actiune atat pentru trombina, ultima enzima din cascada
coagularii, cat si pentru plasmina, enzima a sistemului fibrinolitic.
Trombina se leaga la domeniul central al fibrinogenului si elibereaza cate doua fibrinopeptide A
si B de la nivelul fiecarei molecule, expunand astfel situsurile de legare din domeniul E complementare
situsurilor din domeniile D ale altor monomeri de fibrina.
Plasmina cliveaza atat fibrinogenul cat si fibrina. In urma actiunii plasminei asupra fibrinogenului
sunt eliberate fragmentele X, Y, D si E.
Recomandari pentru determinarea fibrinogenului
– detectarea deficitului congenital sau dobandit al fibrinogenului;
– monitorizarea terapiei trombolitice;
– evaluarea riscului de aparitie a evenimentelor trombotice cardiovasculare;
– procese inflamatorii acute.

Varsta Valori de referinta

(mg/dL)
0-1 an 160-390
2-10 ani 140-360
11-18 ani 160-390
> 18 ani 200-400

Valori critice – <100mg/dL

La valori <50mg/dL pot aparea evenimente hemoragice dupa interventii chirurgicale traumatice.
Valorile >700mg/dL indica un risc crescut pentru aparitia bolilor coronariene si cerebrovasculare.

TIMP DE LIZA A CHEAGULUI EUGLOBULINIC

TLCE este un test global nespecific de screening ce evaluează activitatea fibrinolitică.

Sex Valori (minute)

Bărbaţi 120-180
Femei 150-210
Valori critice – TLCE <60 min semnifică apariţia fibrinolizei patologice.