CURS_03.

REACȚIA INFLAMATORIE (I)

Inflamaţia este o reacţie nespecifică de apărare a organismului, cu caracter local sau

general, în funcţie de severitatea şi de întinderea leziunilor produse de factorii patogeni. Când
factorul patogen are o intensitate mică sau moderată, reacţia inflamatorie este un proces local.
Dacă el are intensitate mare şi produce leziuni tisulare importante, se activează mecanismele de
apărare din întregul organism şi apare reacţia sistemică postagresivă (RSPA).
Reacţia inflamatorie se declanşează când agenţii patogeni au o intensitate suficient de
mare pentru a produce leziuni tisulare. Scopurile inflamației sunt: apărarea și vindecarea
(repararea) țesuturilor lezate.

Etapele inflamaţiei
Etapa de declanşare
În etapa de declanşare apar distrugeri ale celulelor și țesuturilor, produse prin acţiunea
directă a factorului patogen şi amplificate prin leziuni indirecte.
Etapa efectorie
În etapa efectorie se eliberează mediatorii inflamaţiei care induc fenomenele vasculo-
exsudative. Mediatorii sunt substanţe biologic active care au în principal efecte:
• Vasodilatatorii
• De creştere a permeabilităţii capilare
• Chemotactice asupra celulelor implicate în inflamaţie
Cele trei efecte sunt responsabile de formarea exsudatului inflamator.
Etapa de vindecare
În etapa de vindecare predomină procesele de înmulțire celulară, care au rol de reparaţie
a leziunilor tisulare. În această etapă intervin în principal fibroblaştii care refac fibrele de
colagen și celulele endoteliale care refac vasele de sânge distruse. În continuare proliferează
celulele caracteristice ţesutului respectiv. Până la vindecare. Dacă distrugerile tisulare au fost
importante, celulele distruse vor fi înlocuite cu fibre de colagen şi se formează o cicatrice.
Dacă reacţia inflamatorie depăşeşte o limită, ea are caracter patologic şi trebuie inhibată
prin medicamente antiinflamatorii, care pot fi nesteroidiene (AINS) sau steroidiene (corticoizi).

Efectele sistemice ale inflamației sunt reprezentate, în principal, de: (1) febră, (2)
leucocitoză și (3) creșterea sintezei hepatice a proteinelor reactive de fază acută. Pe buletinul de

1
analize al unui pacient cu sindrom inflamator acut vom observa, în mod caracteristic: VSH,
proteina C reactivă și fibrinogenul crescute – ca markeri nespecifici de inflamație.

Agenţii etiologici ai inflamaţiei

Mecanismele inflamaţiei sunt comune, indiferent de natura agentului etiologic. Agenţii
etiologici al inflamaţiei sunt orice factori de mediu sau din organism care pot produce leziuni
tisulare.
Exemple de factori etiologici:
• Infecţioşi sau biologici: bacteriile, virusurile, paraziţii, fungile.
• Fizici: temperaturile extreme (prea ridicate sau prea scăzute), energia electrică, radiaţiile
ionizante, traumatismele.
• Chimici: aceştia pot avea origine exogenă sau endogenă. Dintre factorii exogeni putem
enumera: acizii, bazele, unele medicamente (de exemplu aminoglicozidele lezează aparatul
acusticovestibular, paracetamolul în doze mari este hepatotoxic, aspirina lezează mucoasa
digestivă), diverse substanţe industriale. Factorii endogeni pot fi acizii biliari, acidul
clorhidric din sucul gastric, diverse enzime activate (de exemplu enzimele din secretia
exocrina a pancreasului care se activează în parenchimul glandei în cazul pancreatitei acute,
ducând la leziuni grave pancreatice şi în ţesuturile din jur), proteine denaturate din focarul
inflamator.
Factorii patogeni cu intensitate mică nu depăşesc barierele de protecţie exterioare,
tegumentele şi mucoasele. De exemplu microtraumatismele cotidiene sau variaţiile mici de
temperatură nu produc leziuni tisulare importante şi nu declanşează reacţii inflamatorii. Pentru
ca să apară inflamaţia agentii etiologici trebuie să aibă o intensitate suficient de mare ca să
depăşească barierele biologice şi să producă leziuni tisulare.

Evoluţia inflamaţiei
Din punct de vedere al evoluţiei inflamaţiile pot fi acute, subacute sau cronice:
• În inflamația acută predomină fenomenele exsudative (figura 1).
• În inflamația subacută exsudatul coexistă cu fenomene precoce de reparaţie tisulară.
• În inflamația cronică predomină procesele de reparaţie şi fibroză, cu sinteză excesivă de
colagen, cum se intâmplă de exemplu în inflamaţiile articulare care evolueaza spre ankiloză
care limitează mobilitatea articulară (figura 1).

2
 I. Etapa de declanşare a inflamaţiei
Inflamaţia este declanşată prin acţiunea directă a unui agent patogen asupra vaselor
sanguine, celulelor, fibrelor conjunctive din matricea extracelulară, terminaţiilor nervoase
senzitive.
Lezarea fibrelor şi celulelor se produce direct şi indirect. Leziunile directe sunt produse
prin acţiunea distructivă a agentului patogen. La ele se asociază leziunile indirecte, care le
amplifică. Leziunile indirecte sunt produse de enzimele lizozomale, în special de proteaze şi
hidrolaze. Aceste enzime sunt eliberate din celulele lezate şi din celulele inflamatorii recrutate
local, cum sunt macrofagele şi neutrofilele. Enzimele eliberate alterează alte celule şi fibre din
vecinătate, astfel că zona afectată are tendința să se mărească. Organismul trebuie să intervină cu
o serie de mijloace pentru a limita extinderea focarului inflamator.

A B
Figura 1. Comparație între o inflamație acută, în care predomină acumularea de exsudat inflamator (A) și o
inflamație cronică, în care predomină fibroza, care duce în acest caz la blocarea articulațiilor (B). (Arhiva
Prof. Dr. S. Aramă, Dr. C. Tilișcan - Disciplina de Fiziopatologie și Imunologie, Fac. de Medicină Dentară,
UMF ”Carol Davila” București)

Prin acţiunea enzimelor proteolitice, în focarul inflamator apar fragmente de proteine

care au numeroase efecte biologice:
• Activează sistemul complement
• Au efecte chemotactice
• Cresc permeabilitatea capilară
Creșterea permeabilității membranei capilare în zona inflamată este deosebit de
importantă, deoarece permite extravazarea din sânge spre interstițiu a unor proteine plasmatice.
Aceste proteine ajunse în interstițiu se activează şi devin mediatori ai inflamaţiei.

3
 II. Etapa efectoare a inflamaţiei
În etapa efectoare se eliberează şi se activează substanţele biologic active (numite și
mediatorii inflamației), care acţionează în principal asupra vaselor din zona focarului şi asupra
celulelor inflamatorii. Vasodilataţia, creşterea permeabilităţii vasculare şi chemotactismul duc la
formarea exsudatului inflamator.
Principalii mediatori ai inflamaţiei sunt enumerați în tabelul I. Ei au structuri biochimice
variate – proteine, lipide, catecolamine:
• Mediatorii de natură proteică sunt sintetizaţi în special în ficat, dar şi în macrofage,
polimorfonucleare, limfocite, celule endoteliale. Aceşti mediatori circulă sub formă inactivă
şi sunt activaţi de enzime după ce ajung în focarul inflamator.
• Mediatorii cu structură lipidică sunt sintetizaţi local, din fosfolipidele membranare ale
mastocitelor şi bazofilelor activate.
• Catecolaminele sunt eliberate din terminaţiile nervoase perivasculare şi din celulele
implicate în procesul inflamator (mastocite, trombocite).

Tabelul I. Principalii mediatori ai inflamației

o Proteinele de fază acută
o Sistemul complementului
o Sistemul coagulării
o Sistemul fibrinolizei
o Sistemul kininelor plasmatice
o Aminele biogene
o Factorul globulinic de permeabilitate
o Lipidele biologic active
o Factorul activator plachetar
o Citokinele
o Radicalii liberi de oxigen

Tabelul II. Principalele proteine de fază acută

Proteina Funcţia
Alfa1 antitripsina Inhibă o serie de proteaze
Alfa1 antichemotripsina Inhibă chemotripsina
Alfa2 macroglobulina Inhibă plasmina, tripsina, alte proteaze
Alfa2 antiplasmina Inhibă proteaze serice (tripsina, chemotripsina), proteaze din
sistemul coagularii, al fibrinolizei (plasmina)
Haptoglobina Se combină echimolar cu Hb, prevenind pierderea renală de
Fe în caz de hemoliză intravasculară
Fibrinogenul Participă la bariera fibrino-leucocitară care delimitează
focarul inflamator

4
Proteina C reactivă Stimulează apărarea nespecifică
Activează sistemul complement
Opsonizează microorganismele
Efect bacteriostatic
Stimulează fagocitoza

Proteinele reactive de fază acută

Acestea sunt alfa1, alfa2 şi betaglobuline sintetizate hepatic. Fiziologic nivelul lor
plasmatic este mic, dar creşte mult când în organism se produc fenomene inflamatorii.
Sintetizarea lor este stimulată de IL-1, IL-6, TNFa, precum şi de proteinele alterate,
fragmentele de bacterii şi detritus celular care ajung la ficat pe cale sangvină. Proteinele de fază
acută sunt deversate în sânge şi ajung în focarul inflamator datorită permeabilităţii capilare
crescute.
Aceste proteine au rol antiinflamator prin mai multe mecanisme: inhibă enzimele
proteolitice, opsonizează microorganismele, activează sistemul complement etc. (tabelul II).
Sistemul complement
Sistemul complement este un sistem multienzimatic care participă la răspunsul imun şi la
reacţia inflamatorie. În acest fel el face legătura între apărarea specifică şi nespecifică. Factorii
sistemului complement sunt sintetizaţi în principal în ficat. Ca şi sistemul coagulării,
complementul funcţionează pe principiul cascadei.
Factorii complementului se găsesc permanent în plasmă, sub formă de profactori (enzime
inactive). Ei extravazează în focarul inflamator datorită permeabilităţii capilare crescute și se
activează succesiv.

C1q C1r C1s C9

C4 C2 C8

C4a C4b2a C2b C5b67

C3 C5a C5b

C3a C3b C4b2a3b C5

Figura 2. Schema simplificată a activării cascadei complementului

5
 În cursul procesului de activare a cascadei complementului se produc 3 tipuri de
componente (figura 2):
• Anafilatoxinele sunt fragmentele C3a și C5a. Ele acţionează asupra mastocitelor tisulare şi
bazofilelor atrase în focarul inflamator prin chemotactism. Din aceste celule se eliberează
mediatorii preformaţi, dintre care cel mai important este histamina şi mediatorii neoformaţi:
factorul de activare plachetară, prostaglandine, leucotriene, tromboxan.
• Factorul opsonizant este fragmentul C3b, care se ataşează imunologic nespecific de
membranele non-self şi de complexele imune. Acest proces stimulează fagocitoza bacteriilor
şi a complexelor imune (figura 3).
• Complexul litic terminal sau Membrane Attack Complex (MAC) are structura C5b6789. El
se ataşează pe membrana bacteriei sau celulei ţintă, iar componenta C9 polimerizează și
perforează membrana, producând liza osmotică a bacteriei acoperite de anticorpi (figura 4).

PMN
Fragmente C3b

Bacterie

Bacterie opsonizată Receptori pentru

cu C3b C3b

Figura 3. Opsonizarea bacteriilor

6
 C7

Polimer C9
Monomeri C9 C6

C5b

C8

Complexul de atac al membranei

Figura 4. Activarea complexului de atac al membranei (MAC)

Sistemul coagulării
Factorii coagulării sunt proteine produse în principal în ficat, care circulă sub formă
inactivă şi se activează în cascadă. Ei extravazează în focarul inflamator datorită permeabilităţii
capilare crescute. Acolo factorii coagulării se activează pe ambele căi, intrinsecă şi extrinsecă:
• Calea intrinsecă debutează cu activarea factorului XII, în contact cu endoteliul vascular
lezat.
• Calea extrinsecă se activează prin eliberarea factorului III (tromboplastina tisulară). Acest
factor provine din celulele perivasculare lezate, ex. macrofage.
• În final se produce activarea fibrinogenului și se formează filamentele de fibrină.
Activarea coagulării are mai multe roluri în focarul inflamator:
• Reţeaua de fibrină este un obstacol mecanic care opreşte extinderea inflamaţiei. Ea intră în
structura barierei imuno-fibrino-leucocitare (figurile 5, 6).
• Fibrinogenul şi fibrina au efect chemotactic pentru neutrofile.
• Trombocitele activate în procesul coagulării eliberează serotonina, care are efect dolorigen
şi creşte permeabilitatea capilară.

7
 A B
Figura 5. Ulcer gastric cu depozit fibrinos (A și B). Rețeaua de fibrină ajută la limitarea extinderii
procesului distructiv. (Arhiva Prof. Dr. S. Aramă - Disciplina de Fiziopatologie și Imunologie, Facultatea de
Medicină Dentară, UMF ”Carol Davila” București)

Sistemul fibrinolitic
Acest sistem se activează aproape simultan cu coagularea, pentru că există un echilibru
permanent fluido-coagulant. Plasminogenul de origine hepatică ajunge în focarul inflamator
prin creşterea permeabilităţii capilare și se transformă în plasmină, care are mai multe acţiuni:
• Fibrinolitică: plasmina este o protează care descompune fibrina în peptide mici, numite
fibrinopeptizi sau produşi de degradare a fibrinei (PDF). Aceste peptide sunt folosite ca
material de construcţie pentru refacerea structurii proteice tisulare.
• Activează sistemul complementului.
• Efect chemotactic pentru leucocite.

A B
Figura 6. Abcese stafilococice (A și B). Rețeaua de fibrină ajută la limitarea extinderii infecției. (Arhiva Dr.
C. Tilișcan - Disciplina de Fiziopatologie și Imunologie, Fac. de Medicină Dentară, UMF ”Carol Davila”
București)

8
 Figura 7. Manifestare a unei reacții alergice cutanate – urticarie (Arhiva Prof. Dr. S. Aramă - Disciplina de
Fiziopatologie și Imunologie, Facultatea de Medicină Dentară, UMF ”Carol Davila ” București)

Aminele biogene
Principalele amine biogene cu rol în inflamație sunt catecolaminele și histamina:
• Adrenalina şi noradrenalina sunt eliberate din terminaţiile nervoase simpatice perivasculare
sub acţiunea agentului agresor. Ele produc o vasoconstricţie iniţială de scurtă durată.
• Histamina se eliberează prin degranulare din mastocitele perivasculare şi din bazofilele
atrase prin chemotactism în focarul inflamator. Histamina are mai multe efecte biologice, în
funcţie de ţesutul unde acţionează (tabelul III). Histamina este implicată în reacțiile alergice
(anafilactice); în aceste cazuri se produce descărcarea de histamină în exces (figura 7).

Tabelul III. Principalele efecte ale histaminei

Locul de Efectele histaminei
acţiune
Cutanat Vasodilataţie şi creşterea permeabilităţii capilare. Aceste acţiuni explică
apariţia leziunilor papulo-eritematoase.
Tisular Vasodilataţie şi creşterea permeabilităţii capilare. În acest fel histamina
participă la formarea exsudatului inflamator, manifestat prin semnele clinice
cunoscute: tumor, rubor, calor.
Bronşic Bronhoconstricţie, hipersecreţie de mucus, edem al mucoasei bronşice.
Aceste fenomene stau la baza crizei de astm bronşic alergic în care histamina
are un rol important.
Digestiv Contracţii intestinale dureroase şi edem al mucoasei.
La nivelul glandelor fundice ale stomacului histamina stimulează secreţia de
acid prin receptorii H2 de pe celulele parietale (oxintice).
În circulaţie Participă la instalarea şocului anafilactic prin vasodilataţie periferică
generalizată care produce hipotensiune. Produce aritmii cardiace (fibrilație
atrială).

9
 Lipidele biologic active
Acest grup de substanţe cuprinde metaboliţii oxidaţi ai unor acizi graşi polinesaturaţi:
• Prostaglandinele (PG)
• Leucotrienele (LT)
• Tromboxanii (TX)
Sinteza lor porneşte de la acidul arahidonic desprins din fosfolipidele membranelor
celulare prin acţiunea fosfolipazei A2 (PL A2).
Secvenţa simplificată de generare a lipidelor biologic active este prezentată în figura 8,
iar în tabelul IV sunt prezentate efectele biologice mai importante ale unor prostaglandine,
tromboxani şi leucotriene. Toate lipidele biologic active care au efect bronhoconstrictor sunt
implicate în criza de astm bronşic.

PAF (factorul activator plachetar)

Fosfolipide PL A2
membranare

ciclooxigenaza PG, TX
acid
arahidonic
lipoxigenaza LT

Figura 8. Secvența simplificată de sinteză a lipidelor biologic active

Tabelul IV. Principalele efecte ale lipidelor biologic active

o PG A2 şi PG E2 sunt vasodilatatoare, cresc permeabilitatea capilară, au efect chemotactic.
o PG D2 produce vasodilataţie, creşte permeabilitatea capilară, este bronhoconstrictoare.
o PG I2 sau prostaciclina are efect vasodilatator şi antiagregant plachetar.
o PG F2 alfa produce bronhoconstricţie şi vasoconstricţie.
o TX A2 stimulează agregarea plachetară, are efect bronhoconstrictor şi vasoconstrictor. În
focarul inflamator TX A2 are efect mai intens asupra trombocitelor decât PG I2, de aceea
predomină agregarea trombocitară.
o LT B4 are efect chemotactic intens, mai ales pentru neutrofile.
o Substanţa lent reactivă a anafilaxiei (SRSA) este un amestec de trei leucotriene (C4, D4,
E4). Efectele SRSA au durată mai lungă. Ele sunt: vasodilataţie, creşterea permeabilităţii
capilare, bronhoconstricţie.

Citokinele
Citokinele sunt polipeptide eliberate în special din macrofage şi limfocite. Ele
reprezintă un grup de mediatori foarte importanţi în apărarea nespecifică şi în apărarea imună.
Rolul lor este de mesageri intercelulari, cu efecte biologice multiple.

10
 Cele mai importante citokine sunt interleukina 1 (IL-1) şi factorul de necroză tumorală
alfa (TNF-a). Ele sunt eliberate din macrofagele activate şi au efecte biologice comune și
proprii. Efectele lor comune sunt prezentate în tabelul V.
Alte efecte mai importante ale citokinelor sunt:
• TNF-a are efect citotoxic direct asupra unor celule tumorale.
• Unele citokine au rol de pirogeni, adică acţionează asupra centrilor termoreglării din
hipotalamus şi declanşează reacţia febrilă.
• IL-2 este produsă de limfocitele T helper. Ea are efecte de stimulare a răspunsului imun
umoral si celular.
• IL-4 stimulează creşterea şi proliferarea limfocitelor B, T şi a mastocitelor, stimulează
activitatea macrofagelor şi a limfocitelor T citotoxice.
• IL-6 stimulează limfocitele B şi producţia de anticorpi. De asemenea, la nivel hepatic
stimulează sinteza proteinelor de fază acută.
• Interferonii au acţiune antivirală şi stimulează activitatea limfocitelor natural killer (NK).
Printre citokine există numeroși factori de stimulare a coloniilor celulare:
• G-CSF sau factorul de stimulare a coloniilor de granulocite stimulează granulopoieza în
măduva hematogenă.
• GM-CSF sau factorul de stimulare a coloniilor de macrofage şi granulocite stimulează
sinteza în măduvă a neutrofilelor, eozinofilelor şi monocitelor.
Macrofagele activate produc o serie de factori de creştere care stimulează creşterea,
dezvoltarea, proliferarea şi diferenţierea celulară. Exemple:
• FGF sau factorul de creştere a fibroblaştilor, care stimulează refacerea celulelor endoteliale
distruse şi fibroblaştii care produc colagenul necesar pentru procesele de reparaţie.
• TGF-b sau factorul de creştere şi transformare beta, care stimulează celulele muşchiului
neted vascular, contribuind la neoformarea vasculară în cadrul proceselor de reparaţie.

Tabelul V. Principalele efecte comune ale IL-1 și TNF-a

o La nivelul endoteliilor stimuleaza sinteza monoxidului de azot (NO), cu efect vasodilatator
intens şi citotoxic prin acţiunea oxidantă puternică
o Stimulează în macrofage şi neutrofile explozia respiratorie oxidativă, cu producţia
speciilor reactive de oxigen care au efect litic asupra bacteriilor
o Stimulează expresia pe endotelii a glicoproteinelor de adeziune intercelulară (ICAM) care
asigură aderarea leucocitelor la endotelii, favorizând chemotactismul
o Stimulează sintezele proteinelor de faza acută la nivel hepatic
o Stimulează sintezele altor citokine, a colagenului şi a colagenazelor
o La nivelul SNC induc febră, somn şi anorexie

11
Radicalii de oxigen
Celulele fagocitare activate produc radicali de oxigen (sinonime: specii reactive de
oxigen, radicali liberi) pe care îi eliberează în granulele de fagocitoză şi în mediul extracelular.
Aceste molecule conţin atomi de oxigen cu un electron solitar pe ultimul orbital. Acești
atomi de oxigen au o capacitate oxidantă foarte mare, care afectează acizii graşi din
fosfolipidele membranelor celulare şi mitocondriale, ducând la moartea celulelor sau
bacteriilor.
Prezentăm în tabelul VI, succint, principalele roluri ale mediatorilor chimici în
inflamație.

Tabelul VI. Rolul mediatorilor în inflamație

Reacții în inflamație Mediatori
Vasodilatație Prostaglandine
Oxid nitric
Histamină
Creșterea permeabilității capilare Histamină
Serotonină
Bradikinină
Fragmentele C3a și C5a ale complementului
Leucotrienele
Factorul de activare plachetară
Chemotactism, recrutarea și activarea TNF-alfa
leucocitelor IL-1
Chemokinele
Fragmentele C3a și C5a ale complementului
Leucotrienele
Febră IL-1
TNF-alfa
Durere Prostaglandinele
Serotonina
Bradikinina
Leziuni tisulare Enzimele lizozomale
Speciile reactive ale oxigenului
Oxidul nitric

12