Fiziopatologie Curs 1-4

1

Fiziopatologia reactiilor inflamatorii I
Inflamatia este o reactie nespecifica cu caracter de aparare locala (dar cu participarea intregului
organism) constituita dintr-un ansamblu de modificari vasculare, umorale si celulare locale, care au ca
scop asanarea (scurgerea, drenarea), curatarea si vindecarea leziunilor tisulare produse in urma actiunii
unor diferiti agenti agresogeni, indiferent de natura lor, septica sau aseptica. Acesti agenti determina
aproape in mod constant si leziuni locale vasculare, care determina activarea hemostazei, astfel incat
inflamatia are si o componenta hemostatica. Si hemostaza odata activata are o componenta inflamatorie
pentru ca majoritatea factorilor care paritcipa la hemostaza pot actiona fie in mod direct ca si factori
inflamatori, fie in mod indirect pot activa o serie de factori inflamatori. Caracteristicile principale ale unei
reactii inflamatorii sunt:
Este o reactie de aparare
Este o reactie locala
Este o reactie nespecifica
Este o reactie de aparare pentru ca intr-o prima faza o reactie inflamatorie incearca sa limiteze efectele
lezionale ale agentului agresogen, urmand ca intr-o etapa ulterioara reactia inflamatorie sa participe la
procesul de vindecare tisulara. In al doilea rand este o reactie de aparare pentru ca reactia inflamatorie
este perfect adaptata ca intensitate si calitate in raport cu severitatea si intinderea leziunilor tisulare.
Daca leziunile sunt de intensitate mica si nu au intindere mare, dar din motive patologice reactia
inflamatorie este prea intensa, ea nu va reusi sa limiteze efctele lezionale, dar nici sa contribuie la
vindecarea tesutului. Daca este o reactie foarte puternica in raport cu leziunile prin ea insasi poate
produce leziuni tisulare. Exista si exceptii inflamatii care insotesc diferite patologii (reactiile de
hipersensibilitate sau bolile autoimune).
Este o reactie locala pentru ca ea actioneaza cu maxim de intensitate la locul de actiuni a agentului
agresogen, la nivelul portii de intrare, limitand efectele lezionale la acest nivel.
Este o reactie nespecifica pentru ca, indiferent de natura agentului agresogen, sunt parcurse mereu
aceleasi etape ale reactiei inflamatorii
Agentii etiologici ai inflamatiei
De natura septica bacterii, virusuri, fungi, paraziti, rickettsii care au patruns in anumite
tesuturi, sau parti din ele
De natura aseptica:
o Fizici energia electrica, calorica, radiatiile ionizante sau neionizante
o Chimici substante exogene (acizi/baze puternice etc.), substante endogene (acizi
biliari ajunsi in cavitatea peritoneala determina peritonita chimica sau biliara)
Complexe Ag-Ac de natura septica sau aseptica complexe care declanseaza reactii
inflamatorii prin activarea in primul rand a sistemului complement dar si a limfocitelor care
participa la raspunsul imun si care prin activare pot elibarea o serie de mediatori
Fiziopatologie Curs 1-4
2

Indiferent de natura septica sau aseptica, aspectul morfologic si functional al focarului inflamator este
acelasi in centru exista leziunile cele mai importante (necroze celulare), iar inspre periferie scade
intensitatea alterarilor celulare si predomina tulburarile functionale si metabolice. Nu exista egalitate
intre inflamatie si infectie.
Etapele reactiei inflamatorii
Etapa vasculara
Aceasta etapa presupune un aflux masiv de celule sangvine proinflamatorii (neutrofile, monocite,
eozinofile) la nivelul endoteliului vascular din aria tisulara lezata. Acest aflux masiv se datoreaza eliberarii
din focarul lezional a unor mediatori solubili care au doua categorii de efecte:
Efecte vasculare locale vasodilatatie, cresterea permeabilitatii capilare, modificarea fenotipica
a endoteliului local (acesti mediatori stimuleaza expresia pe membrana celulelor endoteliale
locale a unor receptori de adeziune intercelulara, astfel incat leucocitele care sunt recrutate la
nivelul acestor pereti vasculari vor aderare la celulele endoteliale pentru ca pe suprafata acestor
leucocite exista receptori de adeziune complementari celor ce s-au exprimat pe celulele
endoteliale)
Efecte de activare metabolica a leucocitelor care au fost recrutate la nivelul peretilor vasculari si
de chemotactism (leucocitele sunt atrase de la nivelul peretelui vascular pana in centrul focarului
inflamator, unde concentratia acestora este maxima)
Etapa celulara
Presupune activarea metabolica a limfocitelor care au aderat la nivelul peretelui vascular si odata cu
aceasta initierea celor trei functii importante ale celulelor inflamatorii capacitatea de chemokinezie
(ele migreaza de la nivelul peretelui vascular pana in centrul focarului), capacitatea de fagocitoza,
capacitatea de citotoxicitate oxigen-dependenta (capacitatea unor leucocite de a produce o serie de
radicali liber de oxigen cu ajutorul carora altereaza diferite structuri chimice prezente fie in particulele
fagocitate, fie in particulele straine inca nefagociatate).
Etapa de reparatie tisulara
Fibroplazie refacerea structurii matricei extracelulare lezionate, in special a tesutului conjunctiv
Angiogeneza refacerea structurilor vasculare distruze din focarul lezionat
Remodelare tisulara treptat aspectul zonei respective revine la aspectul de dinainte de aparitia
leziunilor (in cazurile cele mai usoare), sau cat mai apropiat de dinainte de leziune

Clasificarea celulelor proinflamatorii
Celule profesionale proinflamatorii Sunt neutrofilele monocitele, macrofagele si eozinofilele.
Aceste celule au capacitatea ca odata activate metabolic sa realizeze chemokinezia, fagocitoza si
citotoxicitatea prin care contribuie la asanarea particulelor inflamatorii, cu mentiunea ca functiile
Fiziopatologie Curs 1-4
3

acestor celule profesionale nu sunt total independente, ci sunt dependente de participarea unor
celule cu rol accesor, precum celule endoteliale, trombocite, mastocite si bazofile.
Celule proinflamatorii care participa la reparatia tisulara Ele stimuleaza etapa finala, cea de
reparatie. Acestea sunt fibroblastii (rol decisiv in etapa de fibroplazie), celulele endoteliale (rol in
progesul de angiogeneza), celulele epiteliale (rol in refacerea epiteliului), celulele
parenchimatoase cu capacitate de regenerare (ex.: hepatocitele intervin in procesul de vindecare
si reparatie postlezionala in cazul unor inflamatii acute sau cronice ale ficatului).
Sectoarele de distributie ale celulelor profesionale proinflamatorii
Sectorul medular
Daca neutrofilele/eozinofilele parasesc maduva hematogena cu intregul echipament enzimatic necesar
functiilor lor, monocitele parasesc maduva incomplet maturate, definitivarea avand loc dupa
patrunderea lor in tesuturi atunci cand ele se si transforma in macrofage.
Sectorul circulant sau vascular
Acesta se imparte in:
Compartiment central sau axial (in axul fluxului sangvin) cel mai bine reprezentat din punct de
vedere cantitativ
Ccompartiment marginal (aflat intr-un permanent contact cu endoteliul vascular) Acesta este
de importanta cea mai mare in initierea reactiei inflamatorii. Leucocitele marginate stabilesc in
permanenta contacte multiple si mobile cu endoteliul vascular din intregul organismul. Ele
practic se rostogolesc pe suprafata endoteliala sub actiunea fortelor mecanice, stabilind contacte
receptoriale mobile cu endoteliul vascular (marginatie leucocitara sau rolling leucocitar).
Sectorul tisular
In conditii fiziologice netrofilele si monocitele patrund in cantitate mica in tesuturi, fiind atrase in
permanenta in tesuturi de micile cantitati de componenta C3a a complementului, care se genereaza in
permanenta in mici cantitati prin functia continua a caii alternative de activare a sisteumului
complementul. Neutrofilele si macrofagele recunosc si capteaza in vederea fagocitari fragmente de
matrice extracelulara invechita sau celule moarte prin imbatranire si care trebuiesc eleminate din
tesuturi. In conditiile existentei unui focar inflamator, in acel focar se genereaza si elibereaza cantitati
mult mai mari de C3a, iar ca urmare neutrofilele si monocitele patrund masiv, dar doar local in zona
lezionata. Acum au rolul de a recunoaste si de a capta si fagocita diferite detritusuri rezultate in urma
leziunilor (care se regasesc in cantitate mult mai mare celule straine, bacteriane etc.)
Etapa vasculara a inflamatiei
Consta intr-un aflux de celule proinflamatorii la nivelul peretilor vasculari din aria tisulara lezata. Acest
proces de atasare a diferitelor celule proinflamatorii se numeste aderare leucocitara si se desfasoara in
mai multe faze:
Fiziopatologie Curs 1-4
4

Aderarea reversibila
Presupune stabilirea unor contacte receptoriale intre leucocitele marginale si celulele endoteliale, care
sunt contacte multiforme, mobile, dar permanente realizate in cadrul fenomenului de rolling leucocitar
sub actiunea fortei mecanice a fluxului sangvin. Aderarea reversibila se intalneste in mod fiziologic si
permanent pe intreaga suprafata endoteliala din organism.
Receptorii de adeziune intercelulara sunt cei din clasa selectinelor. Selectinele sunt glicoproteine
transmembranare formate dintr-un segment extracelular cu mai multe domenii structurale, un segment
foarte scurt transmembranar care ancoreaza intreaga structura la membrana si unul scurt
submembranar sau intracelular.
Segementul extracelular al selectinelor are trei domenii structurale. Domeniul lectinic, situat la
extremitatea libera, este receptorul propriu-zis, fiind capabil sa recunoasca si sa se lege de lectine.
Lectinele sunt niste glicoproteine membranare particulare cu functie de receptor, foarte bogate in
treonina si serina, intens glicozilate si intens sialiate. Domeniul recunoaste si se leaga de structurile
glucidice ale lectinelor. Celelalte doua domenii sunt, dinspre extremitatea libera spre membrana, un
domeniu EGF-like si un domeniu format din secvente repetitive de aminoacizi.
Exemple de selectine sunt:
Selectina L (prezenta pe toate leucocitele in mod constitutiv, adica nu este necesarea activarea
metabolica a leucocitelor pentru ca acestea sa prezinte pe membrana selectina L) are ca si
contrareceptor Glycam 1, o lectina prezenta in mod constitutiv pe celulele endoteliale. Selectina
L se leaga de legaturile glucidice ale lui Glycam 1. De aceasta legatura depinde mecanismul de
rolling. Rolul rollingului leucocitar este urmatorul leucocitele aderate reversibil, marginale
supravegheaza in permanenta tesuturile pentru depistarea eventuala a unui focar inflamator, ca
apoi sa se elibereze mediatori in cazul in care acesta exista.
Selectina E Nu este o selectina constitutiva, ci se exprima numai in conditii inflamatorii,
exprimarea ei fiind stimulata de o serie de citokine (IL1, TNF). Molecula de selectina E se gaseste
depozitata in corpusculii Weibel-Palade, care se gasesc in citoplasma celulelor endoteliale.
Contrareceptorul ei este oligozaharidul Lewis, (N-acetil-lactozamina glicozilata). Nici aceste
lectine nu sunt exprimate in mod constitutiv pe leucocite, ci doar cand apare un mediu
inflamator. In acelasi timp se exprima si selectina E pe endoteliu. Domeniul lectinic al selectinei E
se leaga de legaturile glucidice ale lectinelor. Selectina E este o selectina de alarma, de aparare
pentru leucocitele deja aderate intr-un anumit punct, astfel incat acele leucocite pot stabili un
contact suplimentar fata de cel fiziologic, iar aderarea lor se consolideaza.
Selectina P Este numita asa deoarece a fost descoperita pe plachete, dar este prezenta si pe
celulele endoteliale, neconstitutiv, fiind exprimata numai atunci cand celula este stimulata de
trombina, histamina, kinine sau prostaglandine. Contrareceptorul ei este p lectina prezenta pe
leucocit in mod neconstitutiv, numita ligand granular pentru selectina P (PSGL). Si aceasta este o
selectina de alarma, semnaland aparitia unui focar inflamator.
Fiziopatologie Curs 1-4
5

Aderarea ireversibila
Receptorii implicati in aceasta etapa apartin clasei integrinelor, prezente pe leucocite, si superfamiliei
imunoglobulinelor, prezente pe celulele endoteliale. Aceste contacte sunt foarte solide si niciunul din
cele doua tipuri de receptori nu este exprimat in mod constitutiv pe suprafata celulelor implicate.
Integrinele sunt glicoproteine transmembranare heterodimerice care, ca si recceptori membranari, sunt
implicate in mai multe functii leucocitare adeziunea intercelulara in aderarea ireversibila,
recunoasterea si captarea unor particule in vederea fagocitarii lor si functia de locomotie a leucocitului
odata intrat in focarul inflamator. Sunt formate din lanturi si , lantul fiind foarte variabil, pe cand cel
este constant. Exista trei tipuri de lanturi , iar ca urmare exista trei clase de integrine
1
,

2
si
3
.
Mai importante pentru reactiile inflamatorii sunt
1
si
2
. Cateva exemple de integrine sunt:

2
+
2a
= LFA1 (leucocyte function-associated antigen 1) Are ca si contraligant ICAM
(intercellular adhesion molecule). Legatura dintre LFA1 si ICAM este foarte solida si asigura
aderarea ireversibila.

2
+
2b
= CR3 (complement receptor 3 receptor pentru componentul C3b al complementului)
Acesta se genereaza in cantitati mici in permanenta in mod fiziologic. C3b functioneaza ca
opsonina. Se leaga foarte usor de structuri glucidice sau protidice aflate in componenta
membranelor celulare. Rolul CR3 este de a capta particulele ce urmeaza sa fie fagocitate in
cadrul unui focar inflamator.

2
+
2c
= CR4, cu functie asemanatoare CR3

1
= VLA4 (very late antigen) Acesta necesita activarea metabolica completa a leucocitelor si
are rol in locomotia leucocitara in tesut, exprimandu-se pe pseudopodele leucocitului. VLA4
recunoaste si se leaga de mici secvente de 3-4 aminoacizi din structura colagenului din matricea
extracelulara (acid aspartic, acid glutamic, serina).
Diapedeza
Leucocitul activat elibereaza o colagenaza care pe de o parte relaxeaza jonctiunile interendoteliale si pe
de alta parte lizeaza limitat membrana bazala a capilarului in zona jonctiunii. Astfel se creeaza o bresa
minuscula prin care leucocitul poate inainta prin tesut, avand ca punct de sprijin aderarea ireversibila.

Fiziopatologie Curs 1-4
6

Fiziopatologia reactiilor inflamatorii II
Activarea generala a celulelor pro-inflamatorii aderate se realizeaza atat sub actiunea unor mediatori
solubili formati cat si a celor din focar (factori chemotactici). Pe membrana celulelor pro-inflamatorii
exista o gama mare de receptorii specifici pentrut acesti factori, in al caror segment extramembranar
exista domenii specifice pe care se leaga diferitii factori chemotactici. In functie de momentul aparitiei
lor, exista factori chemotactici de doua tipuri sau linii:
Linia 1 C3a, C3b si complexul C5bC6C7
Linia 2 diferite interleukine eliberate in focar, in special de la nivelul macrofagelor (LI-1, IL-8),
diferite leucotriene (provenite din activarea caii prostanoizilor, din care fac parte si
prostaglandinele ex.: leucotriena B
4
), factori rezultati in cursul procesului de activare a
hemostazei (kalikreina, PAF, fibrinopeptidul B), diferiti metaboliti bacterieni (formiol-metiol-
leucil-peptide), fragmente rezultate din lezarea matricei extracelulare
Odata fixati pe receptori membranari specifici, acesti factori chemotactici produc o serie de modificari
conformationale in structura receptorului, care se transmit prin segmentul transmembranar pana la un
sistem activator reprezentat de proteina G, care la randul ei activeaza enzima cheie in activarea
metabolica, fosfolipaza C. Aceasta activeaza cascada fosfatidil-inozitolilor, rezultand din aceasta activare
doi compusi foarte importanti, diacil-glicerolul, respectiv inozitol 3-fosfatul (IP3).
DAG stimuleaza protein-kinaza C (PKC), o enzima care la randul ei, prin fosforilare, activeaza diferite
enzime implicate in diverse cai metabolice. PKC stimuleaza transcriptia unor gene implicate in sinteza de
interleukine. De asemenea, PKC activeaza NADPH-oxidaza, o enzima esentiala pentru citotoxicitatea
oxigen-dependenta.
IP3 se fixeaza pe receptorii sai de pe REN si determina mobilizarea ionilor de calciu. Cresterea
concentratiei ionilor de calciu din citoplasma activeaza o enzima numita myosine light chain kinase
(MLCK), care la randul ei activeaza contractilitatea miozinei. Astfel se ajunge la contractia intregului
citoschelet si a corpului celular, contractia necesara pentru functia de locomotie a organismului. De
asemenea, MLCK activeaza o proteina numita profilina, care este esentiala pentru un alt fenomen
implicat in locomotie (emiterea de pseudopode). In urma activarii metabolice, sunt initiate cele 3 functii
majore ale celulei profesionale pro-inflamatorii:
Chemokinezia
Fagocitoza
Citotoxicitatea oxigen-dependenta



Fiziopatologie Curs 1-4
7

Chemokinezia
Reprezinta capacitatea celulei pro-inflamatorii de a migra de la nivelul peretelui vascular unde a aderat
pana in centrul focarului lezional intr-un mod strict directional, de-a lungul unui gradient de factori
chemotactici. Capacitatea de chemokinezie are la baza doua fenomene contractia citoscheletului,
respectiv a intregului corp celular, si emiterea de pseudopode.
Emiterea de pseudopode
Fenomenul are la baza formarea in anumite locuri de la nivel submembranar a unui gel de actina, realizat
prin polimerizarea monomerilor sau filamentelor de actina prezente in citoplasma. Prin polimerizarea
acestor molecule de actina, se realizeaza la nivelul acelui locus submembranar o concentrare masiva de
molecule proteice, ceea ce conduce la o crestere localizata a presiunii coloid-osmotice. Aceasta crestere
determina atragerea unei cantitati corespunzatoare de apa la nivelul acestui gel de actina, iar imbibarea
acestuia cu apa ii mareste volumul. Drept urmare, prin forta mecanica, este impinsa local membrana,
determinand aparitia pseudopodelor. La formarea gelului de actina participa o serie de activatori
respectiv inhibitori:
Profilina este o proteina bazica submembranara cu o GM de 20 kd si rolul de a prelua din
citoplasma, atunci cand este activata, monomeri de actina, apoi de a ii transporta la nivel
submembranar si de a ii ceda locusurilor submembranare unde are loc polimerizarea
Gelsolina Este o proteina bazica citoplasmatica inhibitoare, cu GM de 80 kd si rolul de a se
opune formarii gelului de actina sau, daca acesta s-a format, de a produce liza acestui gel de
actina si retragerea pseudopodului. Starea normala a gelsolinei este una activa, astfel incat in
starea de repaus metabolic a celulei, gelsolina impiedica formarea de pseudopode. Cand celula
se activeaza metabolic, MLCK activata are un efect inhibitor asupra gelsolinei care permit
constituirea gelului de actina.
Proteina de legare a actinei (ABP actin-binding protein) Este tot o proteina submembranara,
care se comporta ca si punte nodala unde se insera in toate directiile actina.
Emiiterea de pseudopode este asociata cu:
Repozitionarea receptorilor membranari pentru factori chemotactici
Fixarea pseudopodelor emise in structura matricei extracelulare
Repozitionarea receptorilor pentru factorii chemotactici
Toti receptorii membranari pentru factorii chemotactici, prin translatie la nivelul membranei, incep sa se
concentreze in aria membranei ce vine in contact direct cu sursa de factori chemotactici, cu formarea
unei calote, fenomen denumit capping. Acest fenomen permite sesizarea de catre celulele pro-
inflamatorii a unor cantitati mari de factori chemotactici la acest nivel, iar proteina C va activa doar
fosfolipaza C de sub aceasta calota. Astfel, gelul de actina se formeaza doar sub aceasta zona
membranara, iar celula emite pseudopode numai spre sursa de factori chemotactici. Drept urmare,
deplasarea celulei in focar este directionata.
Fixarea pseudopodelor emise in structura colagenica a matricei extracelulare
Pe membrana pseudopodelor, odata cu activarea totala a leucocitelor, se exprima o
1
-integrina,
receptorul VLA4. Acesta este capabil sa recunoasca si sa se lege de mici secvente de 3 sau 4 aminoacizi
Fiziopatologie Curs 1-4
8

din structura colagenului matricei extracelulare (acid aspartic-acid glutamic-arginina/-serina). Odata cu
contractia citoscheletului si a corpului celular, acesta din urma este adus langa punctul de fixare al
pseudopodelor, dupa care celula emite alte pseudopode si tot asa.
Fagocitoza
Fagocitoza la randul ei se desfasoara in trei faze captarea particulelor, endocitoza acestora si
prelucrarea lor.
Captarea
Captarea diferitelor particule din focarul lezional (celule bateriene, celule virale sau celule proprii
distruse sau alterate, fragmente de membrana sau matrice extracelulara etc.). Celulele fagocitare pot
capta astfel de particule prin faptul ca detin pe suprafata lor o serie de receptori membranari care
recunosc si leaga o serie de factori solubili numiti opsonine,care in prealabil s-au atasat de diferite
particule. Cele mai importante osionine sunt reprezentate de componenta C3b al complementului si de
IgG.
Componenta C3b a sistemului complement
C3b se generaza in continuu in organism, insa intr-un focar inflamator se va genera in cantitati mai mari.
El se poate atasa foarte usor de membranele celulare intr-o maniera nespecifica, din cauza unei
paricularitati structurale, anume C3b detine in structura sa o grupare tiol-esterica electronofila, cu care
se poate lega extrem de usor de grupari nucleofile, precum gruparile amino- din structura proteinelor
membranare sau gruparile hidroxi- din glucidele membranare. Celuleleproprii sanatoase nu pot fi
opsonizate, deoarece detin o serie de mecanisme ce impiedica legarea C3b direct la membrana. O celula
alterata, in schimb, nu mai produce aceste mecanisme de protectie sau ele nu mai funtioneaza corect, iar
aceasta poate fi opsonizata de C3b. Atunci cand molecula de C3b actioneaza ca o opsonina, la nivelul ei
se produce o modificare, putand fi astfel recunoscuta si legata de celula fagocitara ce detine receptori
CR3 si CR4 pentru opsonine.
Imunoglobulina G
IgG, prin capatul sau F
ab
, poate recunoaste si se poate lega in mod specific de diferite structuri antigenice
din membrana celulelor bacteriene, a celor virale sau chiar a celulelor proprii alterata. IgB sufera la
randul ei o modificare conformationala, astfel incat aceasta opsonina poate fi recuoscuta si legata de
celula fagocitara, prion intermediul unor receptori de tip F
c
R . De aici pornesc semnale catre enzime
cheie.


Endocitoza
La locul captarii se produce o invaginare progresiva a membranei, cu formarea unei vezicule numite
fagozom, ce contine materialul captat. Mai multi fagozomi se unesc, generand un endozom. Endozomii
sunt initial periferici si avanseaza incet catre centrul celular, unde se vor uni cu lizozomii, devenind
fagolizozomi sau endolizozomi. Acestia au multiple roluri:
Fiziopatologie Curs 1-4
9

Transportul materialului captat pana la nivelul lizozomilor, unde are loc prelucrarea biochimica a
acestuia
Alterarea usoara a structurii materialului captat, datorita mediului acid intracelular rezultat din
activarea metabolica a celulei (produsii finali ai glicolizei)
Deversarea echipamentului enzimatic al lizozomilor asupra materialului endocitat are loc odata cu unirea
endozomilor cu lizozomii.
Prelucrarea
Este o alterare chimic-specifica. Lizozomii, cunoscuti si sub numele de granulatii primare sau azurofile,
contin:
Proteaze acide numite asa deoarece se activeaza in mediu acid
microperoxidaze descompun anumiti peroxizi lipidici
proteine cationice au actiune detergenta, alterand structurile lipidice
lizozim substanta cu efecte bactericide
hidrolaze acide desfac diferite legaturi chimice, in special esteri, in prezenta apei
In plus fata de aceste enzime lizozomale, lizozomii macrofagelor au si altele fata de cei al neutrofilelor:
Glicozidaze desfac legaturi glucidice
fosfataze si sulfataze acide desfac esteri cu fosfor sau cu sulf
Nucleozidaze altereaza structura acizilor nucleici
Exista si asa-numita fagocitoza frustrata, atunci cand particula ce trebuie endocitata are un volum prea
mare sau este foarte aderenta la tesuturile organismului, situatie in care celula fagocitara se leaga de
particula respectiva dar nu o poate endocita. Se produce o ambalare metabolica puternica a celulei
fagocitare, care isi va deversa rezervele de enzime lizozomale in afara celulei, nivel la care are loc
prelucrarea particulei respective. Deversarea unei cantitati mari de enzime lizozomale, mai ales
proteolice, ar putea afecta celulele fagocitare. Totusi, structurile proprii sanatoase sunt in mare parte
protejate prin actiunea unor proteine care se opun actiunii proteazelor lizozomale. De exemplu, din
plasma ajung in centrul focarului
1
-antitripsina si
2
-macroglobulina.

Citotoxicitatea oxigen-dependenta
Reprezinta apacitatea celulelor pro-inflamatorii de a genera o serie de radicali liberi de oxigen cu ajutorul
carora altereaza intr-o maniera nespecifica diferite structuri ale materialului endocitat sau doar captat. In
general prin radicali liberi se intelege acea specie de ioni sau molecule care detine un electron
neimperecheat. Acest electron confera o mare reactivitate, astfel incat aceste specii se pot lega foarte
usor de orice tip de celula sau particula, alterandu-i structura si bineinteles alterandu-i grav
functionalitatea. In generarea radicalilor liberi de oxigen, celulele proinflamatorii detin mai multe
sisteme.
Fiziopatologie Curs 1-4
10

NADPH-oxiadaza
Este un complex enzimatic format din 5 subunitati prezente atat la nivelul membranei celulare cat si la
nivelul membranei endozomilor. Aceste 5 subunitati se impart in:
2 subunitati membranare propriu-zise
3 subunitati submembranare
Cele membranare se noteaza cu si iar ele constituie citocromul B205. Atat cat si sunt depozitate
in citoplasma in granulatiile secundare, in starea de repaus metabolic. Subunitatea se mai numeste si
glicoproteina 21 (GP21) iar cea glicoproteina 91 (GP91). La nivelul glicoproteinei exista 2 situsuri de
legare, pentru NADPH si FAD. Subunitatile submembranare se gasesc submembranar atat in stare de
activitate cat si in repaus metabolic. Ele sunt:
GP67 se va lega la subunitatea
GP47 se va lega la subunitatea
Componenta asociativa a raspunsului se va lega la subunitatea
In repaus celular, cele 5 subunitati nu sunt asamblate. Asamblarea are loc sub actiunea fosfolipazei C, ce
activeaza in citoplasma o proteina-transportor care preia din granulatiile secundare subunitatile si si
le conduce pana la nivelul membranelor celulei si a endozomilor, unde le ataseaza. De asemenea, tot
prin intermediul fosfolipazei C sunt stimulate si cele 3 subunitati submemranare, care se vor lega astfel la
cele membranare. In acelasi timp subunitatea isi exteriorizeaza situsurile pentru NADPH si FAD.
Exista si scurgeri de electroni de pe lantul respirator. Acestia sunt preluati de NADPH-oxidaza si
transportati la FAD, apoi ajung pe subunitatea si de acolo reactioneaza cu oxigenul molecular,
rezultand ionul superoxid (O
2
-
), ionul hidroxid (OH
-
) sau apa oxigenata (H
2
O
2
). De la acesti radicali liberi
de oxigen se ajunge si la alte specii de oxigen, cum ar fi peroxizii lipidici, foarte citotoxici.
Sistemul mieloperoxidazei
Mieloperoxidaza este o enzima lizozomala care intra in activitate cand lizozomii isi deverseaza continutul
in endozomi. Ea actioneaza pe peroxizi in prezenta ionilor de Cl
-
si generaza pe de o parte acidul
hipocloros (HOCl), care este un radical liber, si cloraminele, cu puternic efect bactericid.
Sistemul NO-sintetazei
NO-sintetaza este o enzima ce se gaseste cu precadere in celulele epiteliale, dar si in macrofage. Este
activata in general de IL1 si TNF. Ea converteste arginina in citrunina in prezenta O
2
, cu generare de
monoxid de azot (NO), o specie de radical de oxigen. Monoxidul de azot are o capacitate mai putin
eficienta de reactie, dar poate genera radicalul peroxi-nitrit (NO
3
-
), insa mai importanta este functia sa de
agent vasodilatator local si de crestere a permeabilitatii capilare.



Fiziopatologie Curs 1-4
11

Mediatorii solubili ai inflamatiei
Mediatorii inflamatiei sunt factorii care se genereaza in forma activa la nivelul unui focar lezional si au ca
principale proprietati atragerea celulelor proinflamatorii in focare si activarea metabolica a acestora.
Mediatorii solubili, prin efectele lor directe sau indirecte, realizeaza o hipercelularitate in focarul
inflamator. De asemenea, au doua caracteristici importante sunt factori nespecifici si apar si actioneaza
in etape succesive.
In functie de momentul aparitiei lor, se impart in :
Mediatori de linia I (cei care apar cel mai repede) sunt reprezentati de sistemul
complementului, histamina, o serie de factori de coagulare si sistemul kininelor, ultimele doua
formand sistemul activarii de contact
Mediatori de linia II (apar ceva mai tarziu) sunt reprezentati de lipide biologic active (factorul
de activare plachetara, prostaglandine si leucotriene)
Mediatorii de linia III (ultimii care apar) sunt reprezentati de diferite citokine(factori de crestere
celulara, diverse interleukine, TNF)
Mediatorii de linia I
Mediatorii de linia I sunt preformati si sunt sintetizati sub forma activa.
Sistemul complement
Sistemul complement se activeaza local in orice focar, atat pornindu-se de la calea clasica cat si de la
calea alternativa.
Calea clasica
Calea clasica este activata in prezenta unor complexe imune membranare, adica diferite particule sau
celule non-self (bacterii, virusuri sau celule proprii alterate) opsonizate prin imunoglobuline G. IgG
recunosc si se leaga de diferite particule pe care le opsonizeaza. Formarea acestor complexe ajuta la
captarea acestora de catre celulele fagocitare (cu receptorii F
C
R). De asemenea, se produce o
modificare conformationala care demasca un domeniu prin care leaga si activeaza componenta C1s a
complementului, care este echivalenta cu activarea pe cale clasica a complementului.
Calea alternativa
Pe calea alternativa, complementul se activeaza prin intermediul componentei C3b, care actioneaza si ea
ca o opsonina. Aceasta opsonizare permite captarea particulelor si celulelor non-self de catre celulele
fagocitare prin intermediul receptorilor pentru C3 si C4. De asemenea, se produce si o modificare
conformationala ce permite moleculei C3b sa ataseze factorul B al caii alternative de activare a
complementului.
Toti acesti factori, sub forma de componente inactive, ajung la focarul inflamator prin extravazare.
Fiziopatologie Curs 1-4
12

Indiferent pe ce cale s-a activat sistemul complement, rezulta o serie de factori activi cu diferite functii in
reactia inflamatorie. Astfel, se generaza C3a si C5a, importanti factori chemotactici cu proprietatea de a
degranula mastocitele perivasculare locale si bazofilele chemoatrase, cu eliberare de histamina. De
asemenea, prin activarea complementului se formeaza complexul trimolecular C5bC6C7, care are un
puternic efect chemotactic. Produsul final al activarii complementului este complexul C5bC6C7C8C9,
denumit complexul de atac al membranei. Acesta se ataseaza de membrana celulara la nivelul careia s-a
activat complementul. Complexul C5b-C9 are proprietatea de a se insera in membrana prin niste
microtubuli si astfel formeaza pori membranari si creste permeabilitatea pentru ionii de sodiu, ce intra
rapid in celula. Acestia atrag apa la randul lor, celula se baloneaza si apare liza celulei respective, urmand
fagocitarea resturilor celulare.
Complexul de atac al membranei este un mecanism local de aparare, cu mecanism nespecific.
Complonentul C1s poate activa factorul XII al coagularii, care la randul lui are o contributie in stimularea
C1s.
Histamina
Histamina este si ea un mediator preformat, care se gaseste in granulatiile mastocitelor perivasculare si
ale bazofilelor. Ea se elibereaza prin degranularea acestor celule sub actiunea unor factori specifici sau
nespecifici ai degranularii.
Factori specifici ai degranularii sunt:
Cele doua anafilatoxine, C3a si C5a, rezultate din activarea complementului au receptori pe
membrana mastocitelor
Substanta lent-reactiva a anafilaxiei (slow reacting substance of anaphylaxis), formata din
leucotriene LCT4, LCD4 si LCE4
Stimularea antigenica a mastocitelor si bazofilelor (de exemplu, in reactiile alergice) La
persoanele sensibile exista o productie anormal de mare de IgE, atunci cand organismul vine in
contact cu anumite antigene care la persoanele normale nu produc o reactie. IgE sunt anticorpi
foarte puternic citofili, ce se fixeaza pe receptori membranari prezenti pe mastocite si bazofile
din intregul organism. La un contact ulterior antigenul se leaga specific pe IgE prezente deja pe
mastocite sau bazofile, producand degranularea acestora. Aceste complexe se formeaza doar
local (la poarta de intrare a antigenului).
Histamine-realising factor (HRF) Se elibereaza mai ales din macrofagele locale
Substanta P un neurotransmitator ce se gaseste in orice tesut in terminatiile nervoase de tip C
perivasculare
IL-3 si IL-5 mai putin specifici, eliberate de leucocite activate in focar
Factorii nespecifici sunt cei mecanici lovituri si radiatii UV sau calorice.

Fiziopatologie Curs 1-4
13

Efectele histaminei
Efecte proinflamatorii (proflogistice)
Efecte de reglare a unor etape ale inflamatiei
Efecte antiinflamatorii (antiflogistice)
Efectele proinflamatorii sunt reprezentate in primul rand de vasodilatatia locala, vasodilatatie care
explica roseata si caldura locala. Vasodilatatia permite un flux sangvin mai mare la acest nivel si deci un
aport de celule proinflamatorii ce se vor activa si vor intra in focar. Vasodilatatia se realizeaza prin
stimularea receptorilor histaminergici H
1
si H
2
de pe celulele musculare netede locale, care se relaxeaza.
Desi histamina se inactiveaza destul de rapid in prezenta unor histaminaze din sange, totusi efectele sale
se mentin si se autointretin un timp, deoarece histamina are prorpietatea de a stimula terminatiile
nervoase de tip C perivasculare, cu eliberarea substantei P, care la randul ei este un factor de
degranulare, rezultand un nou val de eliberare de histamina.

Efectele de reglare a unor etape ale inflamatiei In primul rand, histamina este un important agent de
crestere a permeabilitatii capilare locale. Ea stimuleaza prin intermediul unor receptori de tip H
1
celulele
endoteliale si pericitele din structura capilarului, care se contracta, iar astfel se deschid/largesc
jonctiunile interendoteliale, cu realizarea unor mici spatii numite gap-uri. Prin acestea, o serie de
componente sangvine, de genul moleculelor proteice cu GM mare, pot sa extravazeze si sa ajunga in
interstitiul focarului lezional. Aceasta insa poate determina crestere presiunii coloidosmotice, ce duce la
atragerea unei cantitati de apa din vas in interstitiu. Aceasta hiperhidratare constituie edemul inflamator
si astfel apare si tumefactia zonei. Acest edem are aspecte pozitive, deoarece duce la dilutia unor
particule, devenind astfel mai usor de captat de catre fagocite. De asemenea, cresterea permeabilitatii
permite unor molecule proteice utile in protejarea tesuturilor sanatoase neafectate sa ajunga in focar.
Acestea tin in frau proteazele lizozomale.

Histamina, tot prin receptori H
1
, actioneaza pe neutrofile, cu urmatoarele efecte:
Creste gradul activarii lor
Stimuleaza expresia pe membrana a receptorilor chemotactici
Stimuleaza sinteza de interleukine
Pe eozinofile, histamina actioneaza pe receptorii H
2
, cu urmatoarele efecte:
Creste expresia de receptori C3 si C4
Creste capacitatea de chemotactism si citotoxicitate
Efectele antiinflamatorii In cazul unei concentarii mari a histaminei, apar urmatoarele efecte ce se
realizeaza prin intermediul unor receptori H
2
:
Este inhibata degranularea bazofilelor
Este scazut gradul activarii neutrofilelor iar efectele proinflamatorii se reduc
Sunt stimulate stimuleaza limfocitele T
s
, ce inhiba si restul de limfocite
Sunt inhhibate celulele NK
Fiziopatologie Curs 1-4
14

Sistemul activarii de contact
Acesta se activeaza odata cu aparitia unor leziuni. Este alcatuit din 4 factorii prezenti in plasma in stare
inactiva factorul II, factorul XI, prekalikreina si un kininogen cu greutate moleculara mare (HMWK
high molecular weight kininogen).
Factorul XII
Este o molecula proteica constituita dintr-un singur lant polipeptidic, care la capatul carboxi-terminal
prezinta o bucla sau punte ce contine o molecula disulfidica. La capatul amino-terminal prezinta o
secventa electropozitiva de legare, prin care factorul XII se poate atasa usor la suprafete electronegative
(ex.: colagenul vascular denudat ca urmare a unei leziuni endoteliale) prin forte electrostatice.
Prin simpla atasare la locul unei leziuni, FXII se activeaza, dar foarte slab. Un factor XII mult mai activ
rezulta in urma scindarii lantului polipeptidic. Daca scindarea are loc la nivelul buclei, fenomen realizat
de kalicreina sau plasmina, atunci rezulta FXII, mult mai potent in actiunile sale. Scindarea poate avea
loc si in afara buclei, prin C1s al complementului, iar astfel rezulta FXII-, care este mai putin potent.
Kininogenul cu greuatate moleculara mare
Este o macromolecula proteica sintetizata de ficat. Este constituit dintr-un lant polipeptidic, dar care in
zona capetelor amino- si carboxi-terminale este solidarizat prin doua legaturi disulfidice, luand forma
unui sac. In portiunea centrala are o secventa aminoacidica electropozitiva (Arg-Lys-Gly), prin care se
ataseaza electrostatic la locul unei leziuni endoteliale. In momentul atasarii, isi demasca doua situsuri de
legare, unul pentru prokalikreina si unul pentru FXII.
La locul unei leziuni endoteliale se ataseaza atat FXII care se activeaza cat si acest kininogen pe suprafata,
caruia se leaga PK si FXII. FXII, desi slab activat, este suficient de activ pentru a activa prokalikreina,
transformand-o in kalikreina. Kalickreina odata activata scindeaza FXII activat, generandu-se FXII, ale
carui functii principale sunt:
Activeaza FXII si initiaza activarea caii intrinsecii a coagularii In urma activarii procesului de
coagulare rezulta trombina, ce actioneaza pe moleculele de fibrinogen din care desprinde
anumiti fibrino-peptide, rezultand in final fibrina. Odata cu leziunile de endoteliu se stimuleaza si
trombocitele, care adera si se activeaza, formand trombusuri plachetare. Acestea au receptori de
fibrinogen, pe care il fixeaza si din care, prin actiunea trombinei, rezulta lanturi de fibrina, care se
leaga intre ele. Astfel se constituie un dop fibrino-plachetar. Drept urmare, se realizeaza o retea
de fibrina cu proprietati chemotactice, ce atrage celule pro-inflamatorii si se constituie astfel
bariera fibrino-imuno-leucocitara, care are ca rol principal delimitarea focarului si impiedicarea
extinderii leziunilor prein efectul mecanic al fibrinei si cel biologic al leucocitelor atasate fibrinei.
Trombina are efect chemotactic si stimuleaza agregarea Sla peretii endoteliali locali.
Contribuie la activarea C1s , implicat in activarea prokalikreinei
Iar rolurile kalikreinei sunt:
Scindeaza FXII, formand FXII
Fiziopatologie Curs 1-4
15

Transforma kininogenii plasmatici extravazati in kinine active (la aceasta contribuie si C1s) cea
ai importanta kinina este bradikinina, ale carei efecte sunt:
o Vasodilatatie
o Cresterea permeabilitatea capilarelor
o Stimularea terminatiile nervoase locale pentru durere (efect dolorigen)
Intervine in stimularea C5-convertazei, care actionand si scindand componentul C5 va genera
C5a si C5b
Mediatorii de linia a II-a
Factorul de activare plachetar (platelet activating factor PAF)
Este eliberat de macrofage si este un foarte important agent de crestere a permeabilitatii capliare. De
asemenea, are un important rol proinflamator, stimuland functiile celulelor functionale proinflamatorii.
Are un rol in activarea metabolica a plachetelor aderate la locul leziunii vasculare.
Prostaglandinele si leucotrienele
Prostaglandinele si leucotrienele sunt numite si eicosanoizi, deoarece sunt derivati ai acidului hidroxi-
eicosa-tetra-enoic, sau acidul arahidonic. Sinteza acestora are loc in foarte multe tipuri de celule ce
participa la reactia inflamatorie (limfocite, mastocite, celule endoteliale, fibroblasti). Activarea sintezei se
face prin cresterea nivelului de calciu citosolic, care activeaza fosfolipaza A2. Aceasta desprinde din
fosfolipidele membranare acidul arahidonic, din care deriva prostaglandinele (PG) si leucotrienele (LT).
Derivarea prostaglandinelor
De la acidul arahidonic, in prezenta ciclooxigenazei (COX), se formeaza prostaglandinele. Prima
sintetizata este PGG
2
, din care se formeaza apoi PGH
2
. Din aceasta rezulta:
PG din seriile A si E au slabe efecte chemotactice dar importante efecte vasodilatatorii
PG din seria F cea mai importanta este PGF
2

PGI
2
(prostaciclina) se formeaza numai in celula endoteliala, sub actiunea prostaciclin-
sintetazei, si este un important factor vasodilatator si antiagregant plachetar
TXA2 (tromboxan A2) se formeaza numai in trombocit, in prezenta tromboxan-sintetazei, si are
efecte vasoconstrictorii si proagregante plachetare
Derivarea leucotrienelor
Tot din acidul arahidonic, in prezenta lipooxigenazei (LPO), se formeaza acidul 5-hidroxi-peroxi-eicosa-
tetra-enoic (acidul 5-hidroperoxi-arahidonic), din care se formeaza leucotriena A4, apoi leucotriena B4,
un important factor chemotactic. De la leucotriena A4 mai rezulta LTC4, apoi LTD4 si in sfarsit LTE4.

Mediatorii de linia a III-a
Sunt reprezentati in special de citokine, inclusiv interleukine, si o serie de factori de crestere celulara.
Cateva exemple de citokine sunt:
Fiziopatologie Curs 1-4
16

Interleukina 1 Este produsa in focarul inflamator mai ales de catre macrofagele activate, dar si
de alte celule profesionale pro-inflamatorii si de limfocitele chemoatrase in focar. Din punct de
vedere al reactiei inflamatorii, IL-1 indeplineste mai multe roluri:
o Efect vasodilatator local, mai putin prin efect direct asupra celulelor musculare din
structura peretilor vasculari si mai mult prin faptul ca stimuleaza la nivelul celulelor
endoteliale productia de PGI
2

o Important factor stimulator al aderarii celulelor pro-inflamatorii la peretele vascular,
deoarece stimuleaza expresia atat pe celulele endoteliale cat si pe membrana celulelor
pro-inflamatorii a unor receptori de adeziune intercelulara
o Inhiba expresia pe celulele endoteliale a trombomodulinei (receptor al celulei
endoteliale pentru trombina, care devine in urma legarii inactivabila de catre ATIII
circulanta) astfel, IL-1 are in mod indirect un efect procoagulant
o Stimuleaza sinteza in celulele endoteliale a factorului von Willebrand (molecula proteica
prin care trombocitele pot adera la colagenul denudat din peretele vascular la locul unei
leziuni endoteliale)
o Stimuleaza la nivelul celulelor endoteliale eliberare de PAF (platelet activation factor
factor de activare plachetara)
o Stimuleaza la nivelul centrului de termoreglare aparitia reactiei febrile
o Activeaza fibroblastii locali (cu rol important in repararea matricei extracelulare) astfel,
IL-1 are un rol indirect in vindecarea prin cicatrizare a zonei lezate
TNF (tumor necrosis factor factor de necroza tumorala) Este o citokina eliberata mai ales din
macrofagele activate, dar si din limfocite si granulocite. Are urmatoarele efecte importante in
ceea ce priveste reactia inflamatorie:
o Stimuleaza expresia de receptori de adeziune din toate cele trei clase (selectine,
integrine, ICAM)
o Activeaza fibroblastii
o Stimuleaza puternic la nivelul celulelor fagocitare capacitatea de citotoxicitate oxigen-
dependenta
IL-8 Este eliberata mai ales din celulele endoteliale locale activate sub actiunea IL-1 si TNF. Este
un puternic agent chemotactic, mai ales pentru neutrofile si monocite. De asemenea, stimuleaza
expresia de receptori de adeziune intercelulara.
IL-6 Este eliberata mai ales din limfocitele locale activate (mai ales cele T
h
), dar si din fibroblasti
si celule endoteliale locale activate. Rolul ei principal este acela de a stimula la nivel hepatic
productia de proteine reactive de faza acuta. Acestea sunt de fapt proteine cu functia de a inhiba
diferite enzime proteolitice (proteaze) eliberate in focar din lizozomii celulelor fagocitare.
Proteinele reactive de faza acuta sunt exportate de catre ficat in circulatie si din circulatie
extravazeaza in focar (in focarul inflamator permeabilitatea capilarelor creste) si isi indeplinesc
rolul de antiproteaze. Ex.:
1
-antitripsina,
1
-chemotripsina,
1
-macroglobulina si
2
-
antiplasmina. Alta proteina reactiva este proteina C reactiva. Extravazata in focar, are
proprietatea de a se lega nespecific de diferite fragmente de matrice extracelulara sau celule
distruse (lizate), formand complexe care trec in circulatie si sunt captate de celulele SRE
(sistemului reticulo-endotelial), in special celulele de tip macrofagic la nivelul vaselor splenice.
Fiziopatologie Curs 1-4
17

Reparatia tisulara postlezionala
Se desfasoara in trei mari etape:
Fibroplazie
Angiogeneza
Remodelare tisulara sau cicatriceala
Fibroplazia
Reprezinta reconstructia matricei extracelulare lezionata sub actiunea agentului etiologic. Este realizata
de catre fibroblasti. In conditii fiziologice, fibroblastii prezenti in toate tesuturile au rolul de a recunoaste
anumite zone de matrice extracelulara imbatranite sau invechite, in special componentele fibrilare, de a
le degrada sub actiunea unor enzime proprii (in special colagenaza) si de a resintetiza in zonele
respective, la nevoie, atat componenta fibrilara a matricei (fibrele de colagen, elastina si reticulina) cat si
componenta amorfa. Astfel, au un rol important in turn-overul permanent al matricei extracelulare. In
conditiile existentei unui focar lezional, dupa asanarea focarului sub actiunea celulelor profesionale pro-
inflamatorii, fibroblastii intervin in reconstructia locala a matricei extracelulare in trei etape:
Activarea metabolica a fibroblastilor din periferia focarului lezional si migrarea lor treptata pana
spre centrul focarului inflamator
Proliferarea intensa a fibroblastilor ajunsi in centrul focarului
Resinteza de catre fibroblasti a unei noi matrici extracelulare
Activarea metabolica a fibroblastilor
Se desfasoara sub actiunea anumitor factori, in special factori de crestere celulara precum FGF
(fibroblast growth factor), TGF (transforming growth factor) si PDGF (platelet-derived growth factor).
Acesti factori de crestere sunt eliberati local mai ales din macrofagele activate, dar si din limfocite. Alti
factori activatori ai metabolismului fibroblastilor sunt IL-1 si TNF. Fibroblastii activati metabolic incep sa
migreze inspre centrul focarului de-a lungul unui gradient de concentratie al acestor activatori. Odata
activati, fibroblastii capata o capacitate de chemokinezie, realizata pe de o parte prin emiterea de
pseudopode, iar pe de alta parte prin contractia citoscheletului. Fibroblastii exprima pe membrana
psuedopodelor receptorul VLA4, prin care se poate lega de mici secvente de trei sau patru aminoacizi
prezente in structura colagenului matricei extracelulare. La o oarecare distanta de centrul focarului,
fibroblastul ramane fara fibre de colagen de care sa adere, astfel incat se opreste si incepe sa sintetize in
jurul sau o matrice de migrare, care ofera suport pentru fixarea pseudopodelor. Apoi foloseste aceasta
matrice pentru a se deplasa pe o scurta distanta, dupa care se opreste din nou, fiind iarasi ramas fara
suport, si isi sintetizeaza o noua matrice de migrare. Astfel, fibroblastii isi paveaza singuri drumul catre
centrul focarului. In centru, unde concentratia factorilor de activare a fibroblastilor este maxima,
fibroblastii se activeaza suplimentar si incep sa prolifereze si sa sintetizeze un nou tesut conjunctiv.
Depunerea noului tesut se efectueaza centrifug. Acesta este un tesut conjunctiv imatur, in care fibrele de
colagen, elastina si reticulina sunt inca laxe, de consistenta scazuta si dispersate. Tesutul acesta nou nu
contine inca nici vase noi. Drept urmare, se numeste tesut de granulatie imatur.
Fiziopatologie Curs 1-4
18

Angiogeneza
Reprezinta formarea unor noi capilare, procesul avand la baza activarea metabolica a celulelor
endoteliale ramase intacte la periferia focarului lezional sub actiunea unor factori precum IL-1, TNF,
VEGF (vascular endothelium growth factor), V-ECGF (vascular endothelial cell growth factor), PDGF, EGF-
like factor (EGF = epidermal growth factor), provenite din macrofage si limfocite. VEGF si V-ECGF se
elibereaza si din celulele endoteliale distruse. Sub actiunea acestor factori, celulele endoteliale ale
vaselor capilare ramase intacte la periferia focarului lezional incep sa secrete o procolagenaza. Aceasta
actiunea asupra plasminogenului din sange, transformandu-l local in plasmina. Plasmina, la randul ei,
transforma procolagenaza endoteliala in colagenaza activa. Aceasta din urma lizeaza limitat membrana
bazala a capilarelor intacte, oferind astfel celulelor endoteliale activate posibilitatea de a incepe sa
migreze inspre focar. Celulele endoteliale au si ele capacitate de chemokinezie, tot prin emiterea de
pseudopode si contractia citoscheletului. Dinspre periferia focarului lezional, incep sa migreze spre
centrul acestuia celule endoteliale sub forma unor cordoane. Ulterior, aceste cordoane se transforma in
mici structuri tubulare (capilare de neoformatie), prin apoptoza celulelor endoteliale din axul acestora si
vacuolizarea celorlalte celule endoteliale, prezente la marginea acestora. Odata ce au aparut aceste vase
de neoformatie, tesutul de granulatie este unul matur.
Remodelarea tisulara
Fibroblastii care au proliferat in focar si care, fiind total activati, au resintetizat noua matrice
extracelulara, sufera ulterior cateva transformari. Devin celule foarte alungite, subtiri, efilate. Reticulul
endoplasmic si aparatul Golgi al acestora se reduc semnificativ si, in schimb, creste foarte mult cantitatea
de actina si miozina. Fibroblastii se transforma practic in miofibroblasti, celule cu capacitate contractila
evidenta. Prin contractia lor treptata si succesiva, aduc componenta fibrilara la o densitate mult mai
mare, consistenta tesutului devine una normala si, progresiv, zona respectiva se inchide (cicatrizeaza),
luand un aspect cat mai apropiat, daca nu chiar identic, cu cel de dinainte de leziune. Daca leziunile au
fost pe suprafata intinse sau profunde, cantitatea de tesut conjunctiv nou format poate fi prea mare,
astfel incat ramane o zona cicatriceala care nu mai are aspectul intact de dinainte de leziune.
La aceasta remodelare contribuie si colagenaza eliberata din fibroblasti, care pe de o parte lizeaza
eventualul exces de tesut conjunctiv si pe de alta parte inhiba TGF-ul,unul din cei mai importanti
activatori ai fibroblastului. Astfel se tine sub control acest proces.
Depunerea acestui nou tesut conjunctiv este posibila si prin actiunea prealabila a proteinelor reactive de
faza acuta. Daca acestea nu ar fi inhibat diverse proteaze din focar, noul tesut colagenic nu s-ar fi putut
forma.