b.

Citotoxicitatea mediată celular (reacţia citolitică)

Este realizată prin intermediul limfocitelor Tc, reprezentând o exacerbare a
răspunsului imun celular.
Reacţia imună de tip IV are multe corespondente clinice: citoliza din hepatita
epidemică, expulzia de grefă.

2. INFLAMAȚIA

Violeta Claudia Bojincă

Reprezintă o reacție de protecție a țesuturilor vascularizate împotriva agresiunilor de

diferite tipuri: agenți infecțioși, neoplazii, agresiune chimică, fizică, imunologică. Rezultatul
poate fi neutralizarea completă a agentului agresor sau apariția leziunilor tisulare. La
persoanele sănătoase este un proces autolimitat [27].
Expresia clinică este a celor 4 cunoscute semne cardinale celsiene: tumefacție
(„tumor”), eritem („rubor”), căldură („calor”), durere („dolor”), la care Virchow a adaugat
afectarea funcțională („functiolaesa”) [27]. Efectele sistemice ale inflamației sunt reprezentate
de febră, anemie, scădere ponderală, fatigabilitate (mediate mai ales de acțiunea unor citokine
proinflamatorii).
Inflamația poate fi acută (răspuns imediat, predomină modificările microvasculare și
infiltrarea cu polimorfonucleare neutrofile) sau cronică. Procesul infamator cronic este asociat
cu infecții persistente sau expunere prelungită la agenți toxici exogeni/endogeni, cu boli
autoimune, are caracter autoîntreținut, durată mai lungă, predominanța infiltrării cu
mononucleare, angiogeneza, fibroza). În bolile inflamatorii articulare are caracter cronic
autoîntreținut (PR, LES) [27].
În procesul inflamator sunt implicate celule și mediatori, care participă în două etape:
etapa vasomotorie și etapa celulară.

 Celulele implicate în procesul inflamator

Celulele implicate sunt celulele endoteliale, granulocitele, macrofagele, limfocitele,
trombocitele, miocitul precapilar.
În etapa vasculară, datorită injuriei ințiale, se produce vasodilatație arterială cu stază
circulatorie și marginație leucocitară (localizarea lor în zona endoluminală).
Etapa celulară presupune trecerea leucocitelor circulante în zona extravasculară [28].
Această etapă se produce prin activarea celulei endoteliale datorită citokinelor secretate de
celulele imune tisulare (Il-1β, TNF-α). Se produce contracția celulei endoteliale, care expune
membrana bazală [27]. Leucocitele își cresc contacul cu endoteliul prin intermediul unor
molecule de adeziune (selectine și integrine, de exemplu E-selectina pe celula endotelială și
L-selectina pe leucocite) – procesul de „rolling” - și traversează vasul (diapedeză). La
migrarea limfocitelor contribuie o multitudine de factori chemotactici: fragmente ale
sistemului complementului (C5a), chemokine (IL-8), leukotriene (LT-B4) [27, 28].

33
 Celulă fagocitară

VENULĂ

Endoteliu
Membrana bazală

mediatori-activare
endotelială

acati

zona
inflamației
chemotaxie

Fig. 1. (adaptat după 31)

Polimorfonuclearele neutrofile reprezintă prima linie de apărare antibacteriană și

generează infiltratul inflamator la câteva ore după injuria celulară. Ele conțin granule
lizozomale primare (azurofile) și secundare (specifice). Granulele azurofile conțin proteaze cu
puternic rol distructiv asupra microorganismelor (de ex. matrix metalproteinaze – MMP-3,
MMP-8, MMP-9, catepsine, lizozim, elastaze, mieloperoxidază). Granulele secundare conțin
colagenază (MMP-1), activatorul plasminogenului, lactoferină, β2-microglobulină [27].
Eozinofilele, bazofilele și mastocitele sunt întalnite mai ales în zona extra vasculară
și conțin o varietate de mediatori. Eozinofilele sunt implicate în apărarea antiparazitara și în
reacțiile de hipersensibilitate imediată. Bazofilele și mastocitele conțin granule cu meditori
implicați în reacții alergice. Histamina, LT-B4 și factorul activator plachetar (PAF) eliberate
de mastocite contribuie la creșterea permeabilitații vasculare și a aderării trombocitelor, iar
TGF-β (transforming growth factor-β) și FGF (fibroblast growth factor) au rol în activarea
fibroblastului în etapa de vindecare [27].
Fibroblastul sintetizează citokine proinflmatorii în faza inițiala a inflamației, dar
intervine și în procesul de vindecare (sinteza de colagenși MMP).

34
 Monocitele aderă la endoteliu la 24-48 ore după agresiunea inițială și se transformă în
macrofage. Macrofagele sunt implicate atât ca celule prezentatoare de antigen, cât și ca celule
inflamatorii primare în boli cronice (PR, ateroscleroza).
Trombocitele răspund la injuria vasculară prin aderare la matricea subendotelială,
urmată de agregare și tromboză. Evenimentele trombotice se desfăsoară rapid datorită
eliberării de către trombocite a mediatorilor preformați (factori procoagulanți: factor von
Willebrand, fibrinogen, și factori proinflamatori: chemochine, factori de creștere – PDGF,
TGF-β, histamină, serotonină [27].

 Mediatorii chimici implicați în procesul inflamator

Aceștia pot fi plasmatici (sistemul complementului, sistemul coagulării/fibrinolizei,
sistemul kininelor) sau celulari (histamina, serotonina, enzimelizozomale, citokine).
a) Mediatorii plasmatici sunt formați din precursori care necesită activare enzimatică.
Sistemul complementului intervine în inflamație prin:
- fragmentele C3a și C5a (anafilatoxine), implicate în vasodilatație, hiper-
permeabilizare vasculară, chemotaxie pentru neutrofile și degranularea acestora. Anafila-
toxinele se leagă de receptorii de pe bazofile și mastocite și determină eliberare de mediatori
vasoactivi (histamină, LTC4, LTD4).
- fragmentele C3b (opsonina)
- complexul de atac al membranei (C5-9)
Sistemul coagulării are stânse interrelații cu procesul inflamator. Inflamația se
asociază cu inhibarea căilor anticoagulante reprezentate de proteina C și antitrombină. Este
inhibată și fibrinoliza prin formarea de PAI-I (plasminogen activator inhibitor type I), cu
favorizarea microtrombozelor [27].
Sistemul kininelor este interconectat cu sistemul complementului și sistemul
coagularii. Factorul XII activat determină formarea kalicreinei, cu rol chemotactic pentru
polimorfonucleare și monocite. Bradikinina, produs final al acestei căi, determină
vasodilatație, crește permeabilitatea vasculară, determină contacția mușchiului neted [27].

b) Mediatori chimici de origine celulară

Lipidele din membranele celulare pot reprezenta substratul formării unor produși
implicați în procesul inflamator. Acidul arachidonic este un acid gras polinesaturat asociat
fosfolipidelor de membrane, eliberat sub acțiunea fosfolipazei A2. Prin metabolizarea acidului
arachidonic se formează prostaglandine, leucotriene și lipoxine [27].
Prostaglandinele se formează sub acțiunea ciclooxigenazelor 1 și 2, generându-se în
succesiune PGG2, PGH2 și ulterior prostanoizii bioactivi: PGD2, PGE2, PGF2, PGI2 și
TXA2. PGE2 este asociată procesului inflamator, determinând contracția mușchiului neted,
migrarea limfocitelor T, febra [29]. PGI2 (prostaciclina) determină vasodilatație și inhibă
agregarea plachetară [27]. Tromboxanul A2 determină vasoconstricție și activare plachetară.
Leucotrienele sunt mediatori proinflamatori; LTB4 activează leucocitele, este
chemotactică pentru neutrofile și macrofage și crește adeziunea neutrofilelor la endoteliu [27].
LTC4, LTD4, LTE4 (Cys-leucotrienele, SRS-A – Slow reactive substance of
anaphylaxis) sunt asociate cu vasodilatația, creșterea permeabilitații microvasculare,
bronhoconstricție (prelungirea crizelor de astm bronșic), hipersecreție de mucus. Sunt produse

35
de eozinofile, bazofile, mastocite, macrofage [27].
Lipidele antiinflamatorii (LXs) sunt formate în timpul inflamației prin interacțiunile
celulă-celulă. Inhibă expresia citokinelor, chemotaxianeutrofilelor, interacțiunea cu celulele
endoteliale, activarea monocitelor [27, 30]. (Fig. 2)

FOSFOLIPIDE MEMBRANARE

fosfolipaza a2

5-lipooxigenaza 15-lipooxigenaza

5-HPTE ACID ARAHIDONIC 15-S-HETE

LTA4 PGG2 COX 1 și 2

PGH2

LTB4 LTC4 TXA2 PGF2α PGE2 PGD2 PGI2 LXA4 LXB4

LTD4

LTE4
Fig. 2. (adaptat după 27)

LTA4, B4, C4, D4, E4 - leukotrienele A4, B4, C4, D4, E4

PGD2, E2, F2α, G2, H2, I2 – prostaglandinele D2, E2, F2α, G2, H2, I2
COX 1,2 – ciclooxigenazele 1 și 2
HETE – acid hidroxieicosapentaenoic
LXA4, B4 – lipoxinele A4, B4

Citokinele moduleaza activitatea celulară prin efect autocrin, paracrin sau endocrin. În
procesul inflamator sunt implicate major IL-1, TNF-α și β, IFN-γ. Ele determină și efectele
sistemice asociate procesului inflamator.
Aminele vasoactive de tipul serotoninei și histaminei sunt mediatori în procesul
inflamator. Mastocitele și bazofilele stimulate eliberează histamina, cu apariția vasodilatației
și creșterea permeabilității venulei postcapilare. Serotonina are efect vasodilatator și de
creștere a permeabilitații microvasculare [27].
Radicalii liberi de oxigen și oxidul nitric superoxidul, peroxidul de hidrogen și
radicalii hidroxil sunt radicalii liberi eliberați prin activarea macrofagelor și neutrofilelor în
procesul inflamator. Au acțiune bactericidă și citotoxică [27]. Oxidul nitric (NO) se formează

36
din arginină prin oxidare pe calea NO-sintetazei. Există o sintetază constitutivă și una
inductibilă. NO produs constitutiv de endoteliu are rol protector microvascular. Efectul
proinflamator al NO este reprezentat de citotoxicitate și vasodilatație [27].

Granulomul
Reprezintă un tip particular de inflamație cronică indusă de agenți infectioși
(Mycobacterium tuberculosis) sau fizici (siliciu, material de sutură). Structura este
reprezentată de un miez (macrofage și celule epitelioide), o coroană de limfocite și prezența
eventuală a fibroblaștilor și ţesutului conjunctiv în granuloamele vechi.

 Mesaje de reținut:
Inflamația reprezintă reacția țesuturilor vascularizate la variate agresiuni locale. Este
esențială pentru supraviețuire, menținerea homeostaziei organismului și apararea împotriva
patogenilor. Poate fi un proces acut sau cronic, în care sunt implicate multiple celule și
mediatori plasmatici sau celulari.

BIBLIOGRAFIE

1. Bălănescu A, Bojincă V., Notiuni de imunologie fundamentală, in Esenţialul în Reumatologie, R. Ionescu,

Editor. 2006, Ed. Medicală Almatea. p. 9-52.
2. Abbas, A. and A. Lichtman, General Properties of Immune Response, in Cellular and Molecular
Immunology. 2003, Saunders, Elsevier Science: Philadelphia. p. 3-15.
3. Male, D., Introduction to the immune system, in Immunology, I. Roitt, J. Brostoff, and D. Male, Editors.
2001, Mosby. p. 1-13.
4. Kaisho T and A. S., Principles of innate immunity, in Rheumatology, M. Hochberg, et al., Editors. 2015,
Elsevier Mosby. p. 127-33.
5. Kaplan-Medical., Immunology and Microbiology, ed. Alley TL and M. K. Vol. 1. 2016: Kaplan Medical 510.
6. Sompayrac, L., How The Immune System Works. Vol. 1. 2016: Wilwy Blackwell. 151.
7. Popescu, E. and R. Ionescu, Notiuni de imunologie fundamentală, in Compendiu de reumatologie. 1998,
Editura Tehnică: Bucuresti. p. 11-78.
8. Atamas, S., Principles of adaptive immunity, in Rheumatology, M. Hochberg, et al., Editors. 2015, Elsevier
Mosby. p. 119-26.
9. Abbas, A. and A. Lichtman, Lymphocyte Maturation and Expression of Antigen Receptor Genes, in
Cellular and Molecular Immunology. 2003, Saunders, Elsevier Science: Philadelphia. p. 129-62.
10. Lydyard, P. and C. Grossi, Cells, tissues and organs of the immune system, in Immunhology, I. Roitt, J.
Brostoff, and D. Male, Editors. 2001, Mosby. p. 15-45.
11. Bâră, C., Imunologie fundamentală. 1 ed. Vol. 1. 1996, Bucuresti: Editura Medicală.
12. Male, D., Cell-mediated cytotoxicity, in Immunology, I. Roitt, J. Brostoff, and D. Male, Editors. 2001,
Mosby. p. 164-71.
13. Abbas, A. and A. Lichtman, Antigen Processing and Presentation to T Lymphocytes, in Cellular and
Molecular Immunology. 2003, Saunders, Elsevier Science: Philadelphia. p. 81-104.
14. Trowsdale, J., Antigen presentation, in Immunology, I. Roitt, J. Brostoff, and D. Male, Editors. 2001,
Mosby. p. 105-18.
15. Gordon, S., Mononuclear phagocytes in immune defence, in Immunology, I. Roitt, J. Brostoff, and D. Male,
Editors. 2001, Mosby. p. 148-60.
16. Abeles AM, Pillinger MH, and A. SB., Inflammation and its mediators, in Rheumatology, M. Hochberg, et
al., Editors. 2015, Elsevier Mosby. p. 169-82.
17. Turner, M., Antibodies, in Immunology, I. Roitt, J. Brostoff, and D. Male, Editors. 2001, Mosby. p. 65-85.

37