Curs Inflamatia 1+2

Mecanisme de aprare
- INFLAMAIA -
Cuprins
I. Date generale despre reactia inflamatorie
definitie
efecte fiziologice si patologice ale inflamatiei
prezentare generala inflamatia acuta, inflamatia cronica
componentele inflamatiei
II. Agenti inductori si de semnalizare ai inflamatiei

stimuli exogeni ai reactiei inflamatorii
stimuli endogeni ai reactiei inflamatorii
III. Modificarile vasculare in cadrul inflamatiei

modificarile calibrului si fluxului vascular
permeabilitatea vasculara crescuta
raspunsurile de la nivelul vaselor limfatice
Cuprins
IV. Evenimente celulare ale inflamatiei
recrutarea leucocitelor
activarea leucocitelor
V. Mediatia chimica a inflamatiei

mediatorii celulari
mediatorii plasmatici
VI. Evolutia inflamatiei
VII. Efectele sistemice ale inflamatiei

Inflamatia -
definitie
Inflamaia reprezint un rspuns de aprare la care particip celulele, vasele

sanguine, proteinele i ali mediatori ai gazdei, cu scopul de a elimina cauza
iniial a injuriei celulare, celulele i esuturile necrotice rezultate n urma injuriei
i de a iniia procesul de vindecare.
Inflamaia este un rspuns nespecific de aprare a organismului, reprezentnd o

component important pentru foarte multe reacii imunologice.
Dei inflamaia ajut la eliminarea infeciilor i a altor ageni nocivi, reacia

inflamatorie poate crea ea nsi injurie semnificativ.
Prezentare generala
Inflamatia acuta
Rspunsul inflamator acut declanat de infecii sau injurii tisulare presupune
deplasarea coordonat a componentelor sanguine (plasm i leucocite) la locul
injuriei.
Rspunsul inflamator acut a fost caracterizat cel mai bine pentru infeciile
microbiene, n special cele bacteriene, fiind declanat de receptorii sistemului
imun nnscut, cum ar fi Toll-like receptors (TLRs) i NOD (nucleotide-binding
oligomerization-domain protein )-like receptors (NLRs).
Principalul efect i cel mai rapid efect al acestor mediatori este s produc un
infiltrat inflamator local, alctuit din proteine plasmatice i leucocite care se
gsesc n mod normal la nivelul vaselor sanguine; acestea ajung extravascular, la
locul injuriei, prin venulele postcapilare.
Prezentare generala
Inflamatia acuta
Endoteliul activat al vaselor de snge permite extravazarea selectiv a leucocitelor, prevenind-
o pe cea a eritrocitelor;
Aceast selectivitate se datoreaz
in principal selectinelor de pe
suprafaa celulelor endoteliale si
integrinelor de pe suprafaa
leucocitelor;
Interaciunea are loc att n
spaiul intravascular pe suprafaa
endotelial, ct i n spaiile
extravasculare, unde proteinele
plasmatice nou depozitate
formeaz un matrix temporar
pentru legarea integrinelor
leucocitare.
Prezentare generala
Inflamatia acuta
Ajunse la nivelul esutului afectat, leucocitele (n special neutrofile dac inflamaia
apare n contextul unei infecii bacteriene) devin activate, att n urma
contactului direct cu agenii patogeni, ct i prin aciunea citokinelor secretate de
celulele rezidente tisulare.
Neutrofilele activate ncearc s distrug agenii invadatori prin eliberarea

coninutului toxic al granulelor intracelulare, ce includ: specii reactive de oxigen,
specii reactive de azot, proteinaza 3, catepsina G i elastaz.
Efectul acestor molecule eficiente nu este ndreptat doar asupra agenilor

microbieni, ci afecteaz i structuri ale gazdei, astfel c distrucia tisular la nivelul
gazdei nu poate fi evitat in general.
Prezentare generala
Inflamatia acuta
Un rspuns inflamator acut ideal determin eliminarea agenilor nocivi, urmat
de faza de rezoluie i reparare tisular, care este mediat n special de
macrofagele rezidente i cele recrutate la nivelul esutului afectat.
Pentru tranziia de la inflamaie la rezoluie este crucial modificarea profilului

mediatorilor lipidici, de la prostaglandinele proinflamatorii la lipoxine, care au
efect antiinflamator.
Lipoxinele inhib recurtarea neutrofilelor i stimuleaz recrutarea monocitelor, ce

ndeprteaz celulele moarte i iniiaz remodelarea tisular.
Ali mediatori care au un rol crucial n rezoluia inflamaiei i iniierea reparrii

tisulare sunt: rezolvinele i protectinele (alt clas de mediatori lipidici), TGF-
(transforming growth factor ) i factorii de cretere produi de macrofage.
Prezentare generala
Inflamatia acuta
Dac rspunsul inflamator acut nu determin eliminarea agentului patogen,
procesul inflamator persist i capt caracteristici diferite.
Infiltratul neutrofilic este nlocuit cu macrofage, iar n cazul infeciilor i cu

limfocite T.
Dac efectul combinat al acestor celule este tot insuficient, inflamaia cronic
implica formarea granuloamelor i esuturile limfoide teriare.
Componentele reactiei inflamatorii acute
Activatori Receptori Mediatori Efectori
Activatorii/trigerii/agenii inductori ai inflamaiei reprezint semnale care iniiaz

rspunsul inflamator.
Acetia activeaz receptori specializai, care determin producerea unor mediatori

specifici.
Mediatorii modific statusul funcional al esuturilor i organelor, astfel nct s se

poat adapta condiiilor indicate de particularitile agenilor care au produs
inflamaia.
Cuprins
definitie


Agenti inductori si de
semnalizare ai inflamatiei
Stimuli exogeni ai reactiei

inflamatorii exemple
Stimuli infectiosi
PAMPs (pathogen associated molecular pattern) reprezint structuri moleculare
pe care le dein toate microorganismele, fie patogene, fie comensale.
Fiecare clas de microorganisme deine un set limitat i definit de astfel de

structuri moleculare.
PAMPs sunt definite, n sensul c gazdele au dezvoltat seturi corespunztoare de

receptori ce pot detecta prezena acestor molecule, denumii pattern-recognition
receptors (PRRs).
Agenti inductori si de semnalizare ai inflamatiei
Stimuli exogeni ai reactiei inflamatorii
Stimuli infectiosi
PRRs sunt considerai receptori primitivi, pentru c ei se fomeaz naintea imunitii
adaptative.
PRRs pot identifica dou clase de molecule: pe lng PAMPs, pot identifica i DAMPs
(damage-associated molecular patterns care sunt molecule patogene neinfectioase).
PRRs se pot clasifica pe baza funciei pe care o ndeplinesc n: PRRs de semnalizare de

exemplu TLR (Toll-like receptors), NLR (NOD-like receptors) - i PPRs endocitari, care
stimuleaz ataarea, ingestia i distrucia microoragnismelor de ctre celulele fagocitare,
fr a transmite un mesaj intracelular.
Cele mai importante familii ale acestor receptori sunt toll-like receptors i inflamazomii.
Bacteriile comensale pot fi stimuli importani ai inflamaiei prin intermediul TLRs, agenii
infecioi ce induc reacii inflamatorii nefiind neaprat derivai din microorgansime
patogene rolul microbiomului in diferite patologii?
Inflamazomul este un complex citoplasmatic multiproteic care recunoate

produsi microbieni, dar si produi ai celulelor moarte (ex acid uric, ATP
extracelular) si cristale.
Stimularea inflamazomului determin activarea enzimei caspaza-1.
Caspaza-1 cliveaz formele precursoare ale citokinei interleukina-1 (IL-1) n

forma sa activ biologic.
IL-1 este mediator important al recrutrii leucocitelor n rspunsul inflamator

acut.
Recunoaterea agenilor nocivi
Inflamazomul
DAMP - Damage Associated Molecular Pattern
PAMP - Pathogen Associated Molecular Pattern
http://www.adipogen.com/inflammasomes
Stimuli infectiosi
Factori de virulen
Factorii de virulen (FV) sunt specifici microorganismelor patogene.
n comparaie cu PAMPs, FV nu sunt detectai n mod direct de receptori dedicai;

in schimb, efectele activitii lor, n special efectele adverse la nivelulul esuturilor
gazdei sunt responsabile pentru declanarea reaciei inflamatorii.
Activitile FV sunt detectate prin diferite mecanisme de semnalizare; de

exemplu, exotoxinele ce induc pori membranari, produse de bacteriile Gram
pozitive, sunt detectate de inflamazomul NALP3 (NACHT-, leucine-rich-repeat and
pyrin-domain-containing protein), care este sensibil la efluxul ionilor de K+
rezultat n urma formrii porilor membranari.
Stimuli infectiosi
Factori de virulen
n mod similar, activitatea proteolitic a proteazelor produse de helmini este
semnalizat de bazofile; acest mecanism de semnalizare poate fi activat de
molecule cu activitate similar funcional, ceea ce explic de ce alergenii care
sunt proteaze pot declana mecanisme induse n general de helmini.
Un alt mod de a semnaliza activitatea FV este detectarea efectului de moarte

celular i distrucie tisular pe care acetia o induc; in acest caz, stimulii
rspunsului inflamator sunt factori endogeni de distrucie celular i tisular.
Stimuli neinfectiosi
Alergenii
Unii alergeni sunt detectai din cauza activitii asemntoare cu virulena
paraziilor; alii pot s acioneze ca iritani ai epiteliilor mucoaselor.
Rspunsul inflamator indus n ambele situaii este similar pentru c aprarea att
mpotriva paraziilor, ct i a iritanilor din mediu, const n ndeprtarea
factorilor agresori la nivelul epiteliilor mucoaselor.
Corpii strini
Corpii strini reprezint particule care sunt prea largi pentru a putea fi
fagocitate sau care produc distrucia membranei fagozomilor.
Particulele de siliciu i de azbest reprezint exemple frecvent ntlnite n

practica medical de corpi strini ce determin reacii inflamatorii;
dimensiunile mari i rezistena acestor particule, precum i absena
markerilor prezeni la nivelul celulelor proprii, care previn fagocitoza,
determin o prezen anormal la nivelul esuturilor; aceasta
declaneaz mecanismele fagocitozei la nivelul macrofagelor, dar mrimea
i forma particulelor strine conduc la apariia fagocitozei frustrate:
formarea unei cupe fagocitare ce nu se poate nchide pentru a forma un
fagozom.
Corpii strini
Atunci cnd un corp strin are dimensiuni prea mari pentru a permite formarea
chiar i a unui fagozom ce nu se poate nchide, macrofagele formeaz un
granulom n jurul acestui corp.
n unele cazuri, macrofagele fuzioneaz, formnd celule gigante, care vor

ncapsula corpul strain; incapsularea obiectelor strine reprezint o strategie
defensiv strveche, ntlinit i la Drosophila melanogaster, caz n care celule
asemntoare macrofagelor ncapsulau oule unor specii parazitare.
Indiferent dac un corp strin este prea larg pentru a fi fagocitat sau altereaz
membrana fagozomului, atunci cnd macrofagele ntlnesc corpi strini,
inflamazomul NALP3 este activat.
Stimuli endogeni ai reactiei inflamatorii
Cristalele
Guta poate fi considerat o afectare metabolic

ce permite acidului uric sau uratului s se
acumuleze la nivel sanguin i tisular.
Cnd esuturile devin suprasaturate, srurile de
urat precipit i formeaz cristale.
Cristalele sunt mai puin solubile la temperaturi
sczute, de ex la nivelul articulaiilor periferice
(articulaia metatarsofalangian a halucelui).
Cristalele
Guta
Cristalele de urat sunt ingerate de fagocite i

activeaz inflamazomul, rezultnd producia de IL-1
i inflamaia acut.
Aa se explic de ce antagonitii de IL-1 reprezint
un tratament eficient, folosit n cazurile de gut
care nu rspund la terapia convenional
antiinflamatoare.
Nucleus Medical Media, Inc

Cristalele
Studii recente au artat c cristale de colesterol i acizi grai liberi activeaz
inflamazomul.
IL-1 poate juca un rol n boli comune cum ar fi ateroscleroza, asociat cu

depunerea de cristale de colesterol n pereii vasculari.
nelegerea acestor mecanisme a ridicat posibilitatea tratrii afeciunilor

respective prin blocarea IL-1.
Cuprins
definitie


Modificrile vasculare
Principalele reacii vasculare ale inflamaiei acute sunt:

fluxul sanguin crescut secundar vasodilataiei
permeabilitatea vascular crescut
Reaciile vasculare debuteaz rapid dup apariia agentului nociv i domin prima
faz a rspunsului inflamator.
Rezultatul modificrilor vasculare const n acumularea celulelor sanguine i

proteinelor la nivelul injuriei.
Componentele vascular i celular
prezente n inflamaia acut
Principalele modificri locale care apar n inflamaia

acut sunt:
dilataia vascular;
extravazarea proteinelor i a fluidului plasmatice;
migrarea i acumularea leucocitelor.
Robins and Cotran - Pathologic Basis of Disease, 9th edition, 2015, Elsevier Saunders
Imediat dupa injurie, exist vasoconstricie o
scurt perioada.
Vasodilataia arteriolar domin tabloul
vascular, determin flux vascular crescut
local i expansiunea patului capilar.
Expansiunea vascular explic eritemul i
cldura caracteristice inflamaiei acute.
Permeabilitatea vascular crescut http://www.sedico.net/
determin micarea fluidului proteic i a Semnele cardinale ale inflamaiei
celulelor sanguine la nivelul esuturilor
extravasculare, astfel se explic edemul
tisular.
n urma dilataiei vasculare i a extravazrii
produse, scade fluxul sanguin, crete
numrul hematiilor/dl i vscozitatea
sngelui, contribuind la eritem.
Mecansime care contribuie la creterea permeabilitii vasculare n reaciile
inflamatorii acute:
a. Contracia celulelor endoteliale
- creeaz spaii intercelulare la nivelul venulelor postcapilare
- contracia celulelor endoteliale este determinat de

histamin, bradikinin, leukotriene i ali mediatori ce Robins and Cotran - Pathologic Basis of Disease,
9th edition, 2015, Elsevier Saunders
se leag de receptori specifici i dureaz n general

puin, 15-30 minute
-o retracie mai lent i mai prelungit a celulelor

endoteliale poate fi provocat de modificri
citoscheletale induse de citokine precum TNF (tumor
necrosis factor) i IL-1 (interleukina-1); aceast reacie
apare dup 4-6 ore de la triggerul iniial i poate dura
peste 24h.
Mecansime care contribuie la creterea permeabilitii
vasculare n reaciile inflamatorii acute:
b. Injuria endotelial
- produce pierderi vasculare prin necroza i detaarea celulelor
endoteliale
- n majoritatea cazurilor, pierderile ncep imediat dup injurie

i persist cteva ore pn la cteva zile, pn cnd vasele
lezate sunt trombozate sau reparate
- n funcie de locul unde are loc injuria, pot fi afectate

venulele, capilarele i arteriolele
- celulele endoteliale pot fi, de asemenea, lezate n urma

acumulrii leucocitelor la nivelul pereilor vasculari
Mecansime care contribuie la

creterea permeabilitii vasculare
n reaciile inflamatorii acute:
c. Transcitoza crescut a proteinelor

- transcitoza reprezint o form
particular a transportului prin
vezicule
- n inflamaie, se formeaz canale

prin fuziunea mai multor vezicule
intracelulare
Mecansime care contribuie la creterea permeabilitii vasculare n reaciile
inflamatorii acute:
d. Pierderile prin vasele sanguine nou formate

- procesele de reparaie tisular implic formarea de noi vase sanguine; reparatia
debuteaza aproape simultan cu injuria si este considerata tot o etapa a procesului
inflamator
- vasele formate prin angiogenez sunt fragile pn cnd celulele endoteliale se

matureaz suficient pentru a forma jonciuni intercelulare
- celulele endoteliale noi au, de asemenea, expresie crescut a receptorilor pentru

mediatori vasoactivi i factori care stimuleaz angiogeneza, care induc la rndul
lor permeabilitate vascular crescut
Rspunsurile de la nivelul vaselor limfatice
Vasele limfatice particip la reacia inflamatorie.
Fluxul limfatic este crescut i ajut la drenarea fluidului din edem, a leucocitelor i a
debriurilor vasculare din spaiul extravascular.
n reaciile inflamatorii severe, cum sunt cele din infeciile microbiene, limfaticele pot s
transporte agentul patogen, contribuind la diseminarea infeciei.
Vasele i ganglionii limfatici se pot inflama, producnd limfangita (inflamaie a vaselor

limfatice) i limfadenit (inflamarea ganglionilor limfatici).
Ganglionii limfatici inflamai au dimeniuni crescute datorit hiperplaziei foliculilor limfoizi

i a numrului crescut de limfocite i celule fagocitare.
Aceast constelaie de modificri fiziopatologice i morfologice explic entitatea clinic

numit limfadenit reactiv/inflamatorie.
Cuprins
Recrutarea leucocitelor
Activarea leucocitelor

Mediatorii celulari
Mediatorii plasmatici

Evenimentele celulare ale inflamaiei
recrutarea i activarea leucocitelor
O funcie important a rspunsului inflamator este reprezentat de atragerea leucocitelor la
locul inflamaiei i activarea acestora.
Leucocitele ingereaz agenii patogeni, distrug bacteriile i ali microbi i elimin esuturile
necrotice i substanele strine.
Preul pltit pentru activitatea defensiv a

leucocitelor const n faptul c, odat
activate, leucocitele pot induce distrucie
tisular i stimularea inflamaiei.
Astfel, mecanismele de aprare ale gazdei
conin sisteme de verificare i modulare care
s asigure c leucocitele sunt recrutate i
activate doar atunci cnd este necesar.
recrutarea i activarea leucocitelor
Leucocitele sunt recrutate de la nivelul fluxului sanguin n esutul extravascular, unde
agenii patogeni sau esutul lezat sunt localizate.
Neutrofilele predomin n fazele inflamatorii incipiente i sunt nlocuite ulterior de
macrofage.
Recrutarea leucocitelor este alctuit din mai multe etape:
marginaia i rularea pe suprafaa
endoteliului, mediat de selectine;
aderarea ferm la nivelul endoteliului,
mediat de integrine;
migrarea prin spaiile interendoteliale,
urmata de chemotaxie
Copstead and Banasik - Pathophysiology, 5th edition, 2013, Elsevier Saunders

1. Recrutarea leucocitelor
a. Marginaia i rularea
n fluxul sanguin, eritrocitele care sunt mai mici au tendina de a se mica mai repede
dect leucocitele mai largi, ceea ce determin mpingerea leucocitelor de la nivelul
coloanei axiale centrale.
Astfel, leucocitele au oportunitatea de a interaciona cu celulele endoteliale.
Procesul de acumulare a leucocitelor n zona periferic a vaselor sanguine se numete

marginaie.
n cazul n care celulele endoteliale sunt activate de citokine i ali mediatori locali,
exprim molecule de adeziune la nivelul crora leucocitele vor adera.
Aceste celule ader i se detaeaz, iniiind astfel un proces de rostogolire pe suprafaa

endotelial, denumit rulare
Evenimentele celulare ale
inflamaiei
Interaciunile tranzitorii i slabe implicate n mecanismul de rulare sunt mediate de familia de
adeziune molecular a selectinelor.
Selectinele sunt receptori exprimai la nivelul leucocitelor i endoteliului.
Membrii ai familiei selectinelor sunt:
E-selectina (CD62E), exprimat la nivelul celulelor endoteliale;
P-selectina (CD62P), prezent la nivelul trombocitelor i endoteliului;
L-selectina (CD62L), pe suprafaa celor mai multe leucocite.
Selectinele endoteliale sunt foarte puin exprimate la nivelul endoteliului neactivat,
expresia lor fiind stimulat de citokine.
Astfel, aderarea leucocitelor la nivelul endoteliului este prezent n zonele de infecie i

distrucie tisular, unde se elibereaz mediatori.
De exemplu, n celulele endoteliale neactivate, P-selectina se gsete intracelular la

nivelul corpilor Weibel-Palade; dup cteva minute de expunere la mediatori precum
histamina sau trombina, P-selectina este distribuit pe suprafaa celular i faciliteaz
legarea leucocitelor.
Un alt exemplu este inducerea expresiei E-selectinei pe suprafaa endotelial dup

stimularea produs de citokinele IL-1 i TNF.
Mecanismele responsabile pentru migrarea leucocitelor
la nivelul pereilor vasculari
Leucocitele ruleaz, apoi

ader ferm la endoteliu,
transmigreaz de-a lungul
endoteliului, trec prin membrana
bazal i se deplaseaz spre locul
injuriei.
b. Aderarea
Rularea leucocitelor produce modificri la nivelul suprafeei endoteliale, iniiind
urmtoarea etap de reacie a leucocitelor, care const n aderarea ferm a
leucocitelor la suprafaa endotelial.
Acest tip de aderare este mediat de integrine, exprimate pe suprafaa

leucocitelor; integrinele, acesti receptori leucocitari, interacioneaz cu liganzii lor
de pe celulele endoteliale.
Integrinele sunt exprimate la nivelul membranelor plasmatice leucocitare n

condiii normale ntr-o form cu afinitate foarte sczut, fr s adere la liganzii
lor specifici.
Aderarea are loc atunci cnd leucocitele sunt activate de chemokine.

b. Aderarea
Chemokinele sunt citokine chemoatractante secretate de diferite celulele la locul
inflamaiei i expuse pe suprafaa endotelial.
Atunci cnd leucocitele aderente ntlnesc chemokinele, are loc activarea

celular.
Integrinele de la nivelul leucocitelor sufer modificri conformaionale i se

grupeaz, transformndu-se ntr-o form cu afinitate crescut.
Concomitent, alte citokine precum TNF i IL-1, activeaz celulele endoteliale,

crescnd expresia liganzilor celulelor endoteliale pentru integrine.
b. Aderarea
Printre liganzii celulelor endoteliale pentru integrine se numr:
ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1) care se leag de integrinele LFA-1
(leukocyte function-associated antigen-1)
VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1) care se leag de integrina VLA-4
(very late antigen-4)
Legarea integrinelor de liganzii lor reprezint semnale pentru leucocite care produc
modificri citoscheletale ce mediaz ataarea ferm la substrat.
Rezultatul creterii afinitii integrinelor i creterii expresiei liganzilor integrinelor

este reprezentat de ataarea ferm a leucocitelor la nivelul celulelor endoteliale la
locul inflamaiei.
c. Transmigrarea
De la nivelul suprafeei endoteliale, leucocitele migreaz prin pereii vasculari, n
special la nivelul jonciunilor intercelulare, extravazare denumit diapedez.
Migrarea leucocitelor este modulat mai ales de chemokine extravasculare, care

stimuleaz micarea leucocitelor.
PECAM-1 (platelet endothelial cell adhesion molecule-1) reprezint o molecul de

adeziune exprimat pe suprafaa leucocitelor i a celulelor endoteliale care
mediaz migrarea leucocitelor prin endoteliu.
Dup trecerea leucocitelor prin endoteliu, acestea secret colagenaze care

permit trecerea la nivelul membranei bazale vasculare.
d. Chemotaxia
Dup extravazarea de la nivel sanguin, leucocitele se ndreapt ctre locul
injuriei conform unui gradient chimic, printr-un proces numit chemotaxie.
Diferite substane endogene i exogene pot fi chemotactice pentru leucocite,

incluznd:
Particule bacteriene
Citokine
Componente ale sistmeului complementului
Produi ai metabolismului acidului arahidonic
d. Chemotaxia
moleculele chemotactice se leag de receptorii specifici de suprafa celular
aceasta determin activarea elementelor contractile citoscheletale necesare

pentru micare
leucocitele se mic prin extinderea pseudopodelor care se ancoreaz de matrixul

extracelular
celula este mpins n direcia extinderii

d. Chemotaxia
n majoritatea formelor de inflamaie acut, neutrofilele predomin infiltratul
inflamator n primele 6-24h
n 24-48h, neutrofilele sunt nlocuite de monocite
Factori responsabili pentru abundena neutrofilelor:

neutrofilele sunt cele mai numeroase leucocite de la nivel sanguin
neutrofilele rspund mai rapid la chemokine
neutrofilele se pot ataa mai ferm la nivelul moleculelor de adeziune induse pe
celulele endoteliale
d. Chemotaxia
Dup ce ajung n esuturi, neutrofilele au durat scurt de via, mor prin
apoptoz i dispar n 24-48h; monocitele au durat de via mai lung
Exist i excepii de la acest pattern:

n unele infecii, ca de exemplu cu Pseudomonas, infiltratul celular este
caracterizat de recrutare continu de neutrofile pentru cteva zile;
n infeciile virale, primele celule recrutate pot fi limfocitele;
n reaciile de hipersensibilitate, eozinofilele pot reprezenta principalul tip celular
Cuprins

Mediatorii celulari

2. Activarea leucocitelor
n urma activrii, are loc intensificarea funciilor leucocitare:

fagocitoza de particule;
distrucia intracelular a microbilor fagocitai i a celulelor moarte;
eliberarea de substane care distrug microbii extracelulari i esuturile moarte;
producia de mediatori, precum metaboliii acidului arahidonic i citokine, care

amplific reacia inflamatoare, prin recrutarea i activarea mai multor leucocite.
Diferite clase de receptori
celulari de suprafa
leucocitari recunosc diferii
stimuli.
Receptorii iniiaz rspunsuri

care mediaz funciile
leucocitelor.
Fagocitoza
Etapele fagocitozei pot fi

sintetizate astfel:
Recunoaterea i ataarea
particulei la nivelul leucocitelor
Ingestia particulelor cu
formarea de vacuole fagocitare
Distrugerea i degradarea
materialului ingerat
iNOS inducible nitric oxide synthase
NO nitric oxide
ROS reactive oxygene species
Fagocitoza
Fagocitele pot fi diferite tipuri de leucocite, printre care: neutrofilele, monocitele, macrofagele, etc.
Leucocitele inger cele mai multe microorgansime i celule moarte prin intermediul receptorilor specifici de
suprafa.
Unii dintre aceti receptori recunosc componente ale microbilor i celulelor moarte.
Ali receptori recunosc structuri proteice ale gazdei, denumite opsonine, care nvelesc microbii, transformndu-i
n inte pentru fagocitoz, proces denumit opsonizare.
Fagocitoza
Cele mai importante opsonine sunt anticorpii din clasa imunoglobulinelor G (IgG).
Opsoninele pot fi prezente la nivel sanguin, pregtite s nveleasc microbii sau pot fi produse
ca rspuns la prezena microbilor.
Leucocitele exprim receptori pentru opsonine care faciliteaz fagocitoza rapid a microbilor;
printre aceti receptori, se numr receptorul Fc pentru IgG (FcRI), receptorii
complementului 1 i 3 (CR1 i CR3) pentru fragmentele complementului etc.
Fagocitoza
legarea particulelor opsonizate de receptori declaneaz ingestia i induce activarea celular
care intensific degradarea microbilor ingerai
n timpul ingestiei, pseudopodele se extind n jurul particulei, putnd forma o vacuol
fagocitar
membrana vacuolar fuzioneaz cu membrana unei granule lizozomale, rezultnd eliberarea
coninutului granular la nivelul fagolizozomului
Distrugerea i degradarea microbilor fagocitai
Etapa culminant a fagocitozei microbiene este reprezentat de distrugerea i
degradarea particulelor ingerate.
Etapele eseniale ale acestui proces sunt reprezentate de:

producia substanelor microbicidale la nivelul lizozomului;
fuzionarea lizozomilor cu fagozomii, expunnd astfel particulele ingerate
mecanismelor distructive leucocitare.
Cele mai importante substane cu efect microbicid sunt:

radicalii liberi de oxigen (ROS-reactive oxygen species);
enzimele lizozomale (una dintre cele mai importante enzime lizozomale implicate
n distrugerea bacteriilor este elastaza).
Antiproteazele
- Pentru c inflamaia acut poate produce injurie tisular sever, existena
factorilor inhibitori ai inflamaiei este important.
- Antiproteazele sunt inhibitori ai injuriei cauzate de inflamaie, inhibnd

proteazele distructive eliberate de neutrofilele activate.
- Deficitul de antiproteaze predispune la distrucie tisular produs de rspusurile

inflamatorii: deficitul de 1 antitripsina se asociaz cu emfizem pulmonar i ciroz
hepatic la vrst tnr.
- Cunoaterea rolului 1 antitripsinei explic de ce aceasta are un nivel crescut n

inflamaii acute (protein de faz acut) i banda alfa 1 la electroforeza
proteinelor serice.
Pe lng ROS i enzime, ali constitueni ai granulelor leucocitare sunt capabili s distrug
particulele ingerate, prin diferite mecanisme:
Proteina de cretere a permeabilitii, prin activarea fosfolipazei i degradarea

fosfolipidelor membranare microbiene
Lizozimul, prin degradarea nveliului oligozaharidic bacterian
Proteina bazic major, prin efectul citotoxic antiparazitar
Defensinele, prin injuria produs la nivelul membranelor microbiene

NETs (neutrophil extracellular traps)
Aceste capcane de curnd descoperite reprezint nite reele fibrilare extracelulare
care sunt produse de neutrofile ca rspuns la agenii patogeni infecioi i la mediatorii
inflamaiei (ex chemokine, citokine, proteinele complementului, ROS). Pe parcurs, nucleii
neutrofilelor sunt pierdui, conducnd la moartea celulelor
NETs conin un schelet de cromatin nuclear, n care sunt ncorporate granule proteice,
ca peptidele antimicrobiene i enzime.
Capcanele asigur o concentraie crescut de substane antimicrobiene la locul infeciei i

previn rspndirea microbilor prin blocarea lor la nivelul fibrilelor.
Cromatina nuclear de la nivelul NETs, ce include histone i ADN, este considerat o

posibil surs de antigene nucleare n bolile autoimune sistemice, n special n lupus (n
cadrul crora persoanele afectate reacionaez mpotriva propriilor ADN i
nucleoproteine).
Componentele rspunsului inflamator i principalele funcii ale
acestora
Cuprins

Mediatorii celulari

Mediaia chimic a inflamaiei
Mediatorii chimici responsabili pentru modificrile vasculare i celulare din inflamaia acut
sunt foarte numeroi.
Mediatorii inflamaiei pot fi:

produi local, de celulele care se afl la locul inflamaiei
derivai din precursori circulatori inactivi, care se activeaz la locul inflamaiei
Mediatorii celulari se afl sechestrai n granule intracelulare n condiii normale, putnd fi

rapid secretai prin activarea celular (ex histamina de la nivelul mastocitelor) sau pot fi
sintetizai de novo ca rspuns fa de un stimul (ex prostaglandinele i citokinele produse
de celulele plasmatice).
Mediatorii derivai din proteinele plasmatice (complement, kinine) circul ntr-o form
inactiv i sunt supui unor procese de clivare proteolitic pentru a dobndi forma activ
biologic.
Cuprins:
Mecanisme de aciune a mediatorilor chimici ai inflamaiei:
majoritatea mediatorilor acioneaz prin legarea de receptori specifici la nivelul

celulelor int
mediatorii pot s acioneze doar la nivelul unui tip de celul sau pot aciona la
nivelul mai multor tipuri celulare, producnd efecte diferite n funcie de tipul de
celul
unii mediatori au efect enzimatic i/sau toxic direct i nu necesit legarea de

receptori specifici (ex ROS)
Durata de aciune a mediatorilor chimici ai inflamaiei
Efectul mediatorilor este n general de scurt durat i modulat strict.
Dup ce au fost activai i eliberai de la nivel celular, mediatorii pot fi:

rapid degradai (ex metaboliii acidului arahidonic)
inactivai de enzime (ex bradikinina este inactivat de kinaz)
eliminai (ex antioxidanii ndeprteaz metaboliii toxici ai oxigenului)
inhibai (proteinele modulatoare ale complementului blocheaz activarea
complementului)
Cuprins

Mediatorii celulari

1. Mediatorii celulari ai inflamatiei
Mediatorii celulari implicai n inflamaie sunt produi de:
Macrofage
Mastocite
Celulele endoteliale de la nivelul inflamaiei
Leucocitele recrutate de la nivel sanguin
Aminele vasoactive
histamina i serotonina sunt stocate ca molecule preformate predominant la nivelul
mastocitelor
sunt printre primii mediatori eliberai n reaciile inflamatorii acute
Histamina
este o amin produs predominant de mastocite, dar i de bazofile i trombocite
circulante
deoarece a fost extras pentru prima dat de la nivel tisular, prefixul histo a fost utilizat
pentru a defini aceast amin
histamina produce dilataie arteriolar i crete rapid permeabilitatea vascular prin
inducerea contraciei endoteliale venulare i crearea de spaii interendoteliale n timpul
inflamaiei
histamina non-mastocitar este implicat n transmiterea nervoas i n procesele de la
nivel digestiv
Aminele vasoactive
Histamina
Printre stimulii care pot determina eliberarea histaminei de la nivelul granulelor
mastocitare se numr:
Injuria fizic (ex cldur, traumatism)
Reacii imunologice n cadrul crora are loc legarea anticorpilor IgE de receptorii
Fc de la nivelul mastocitelor
Fragmente ale complementului (C3a, C5a)
Neuropeptide (substana P)
Citokine (IL1, IL8)
La scurt timp dup eliberarea histaminei, aceasta este inactivat de ctre
histaminaz.
Caracterizarea receptorilor la nivelul crora acioneaz histamina - medicaie
antihistaminic medicamente ce blocheaz activitatea histaminei (nu se mai leag
de receptorii histaminici).
Aminele vasoactive www.dermnetnz.org
Histamina
Mastocitoza afeciune caracterizat prin proliferarea i
acumularea mastocitelor la nivelul organelor
- manifestrile sistemice reflect eliberarea mediatorilor de la
nivelul mastocitelor, putnd exista inflamaie n diferite organe
- cea mai comun form de mastocitoz cutanat se
caracterizeaz prin leziuni urticariene cauzate de degranularea
mastocitelor n cantiti excesive i eliberarea histaminei
- pruritul i gratajul sever pot asocia manifestri sistemice, de la
moderate (diaree, vom, cefalee, etc) pn la severe (colaps
vascular)
Aminele vasoactive
Serotonina
este un mediator vasoactiv preformat care se gsete la nivelul granulelor plachetare i este
eliberat cu ocazia agregrii plachetare
denumirea provine de la prima descriere a moleculei serum agent that affected vascular
tone
serotonina induce vasoconstricie n timpul coagulrii
serotonina este un modulator al neurotransmisiei i al motilitii intestinale; (drogurile ilicite
precum Ecstasy i LCD produc creterea nivelului serotoninei)
Metaboliii acidului arahidonic

metaboliii acidului arahidonic sunt implicai n variate procese biologice, jucnd
un rol important n inflamaie i hemostaz
aceti metabolii se mai numesc eicosanoizi, deoarece sunt derivai din acizi
grai cu 20 de atomi de carbon, eicosa nsemnnd douzeci n limba greac
metaboliii acidului arahidonic pot aciona n fiecare etap a inflamaiei, sinteza
lor este crescut la locul rspunsului inflamator iar agenii care inhib sinteza lor
diminueaz inflamaia
principalele surse ale metaboliilor acidului arahidonic n inflamaie sunt
leucocitele, mastocitele, celulele endoteliale i trombocitele
metaboliii acioneaz local, apoi sunt degradai
Acidul arahidonic (AA) este un acid gras polinesaturat cu 20 de atomi de carbon
produs n primul rnd din acidul linoleic
AA este prezent la nivelul organismului n principal sub forma sa esterificat, ca o
component a fosfolipidelor membranare celulare
AA este eliberat de la nivelul fosfolipidelor sub aciunea fosfolipazelor celulare
care au fost activate de stimuli mecanici, fizici, chimici sau de mediatori ai
inflamaiei
Metabolismul AA poate urma una dintre cele dou ci enzimatice majore:

Ciclooxigenaza stimuleaz sinteza prostaglandinelor i a tromboxanilor
Lipooxigenaza este responsabil pentru producia leucotrienelor i a lipoxinelor
Principalele mecanisme prin care acioneaz metaboliii acidului
arahidonic n inflamaie

Prostaglandinele i tromboxanii
Calea ciclooxigenazei este responsabil pentru sinteza:
prostaglandinei E2 (PGE2)
PGD2
PGF2
PGI2(prostaciclina)
tromboxanului A2(TXA2), fiecare fiind rezultatul aciunii unei enzime
specifice.
Unele dintre aceste enzime prezint o distribuie limitat.
Prostaglandinele i tromboxanii
Exemple:
plachetele conin enzima tromboxan sintetaz; astfel, TXA2, un agent
potent stimulator al agregrii plachetare i vasoconstrictor reprezint
prostaglandina principal produs la nivelul trombocitelor
celulele endoteliale nu conin tromboxan sintetaz dar conin prostaciclin
sintetaz, care este responsabil pentru formarea PGI2, un agent inhibitor
potent al agregrii plachetare i vasodilatator
PGD2 reprezint metabolitul principal al cii ciclooxigenazei la nivelul
mastocitelor; mpreun cu PGE2 i PGF2 produce vasodilataie i
poteneaz formarea edemelor
prostaglandinele contribuie la durerea i febra din cadrul inflamaiei
Leucotrienele
leucotrienele sunt produse sub aciunea 5-lipooxigenazei, principala enzim de
metabolizare a AA la nivelul neutrofilelor
Sinteza leucotrienelor se realizeaz n cteva etape:

primul pas l reprezint sinteza leucotrienei A4(LTA4), din care se obin LTB4 sau
LTC4
LTB4 este produs de neutrofile i macrofage, fiind un agent chemotactic potent
pentru neutrofile
LTC4 i metaboliii acestuia, LTD4 i LTE4, sunt produi predominant la nivelul
mastocitelor si produc bronhoconstricie i permeabilitate vascular crescut

Lipoxinele
odat atrase la nivel tisular, leucocitele modific treptat produii de
metabolizare a AA pe calea lipooxigenazei de la leucotriene la
mediatorii anti-inflamatori denumii lipoxine
lipoxinele inhib chemotactismul neutrofilelor i aderarea la
endoteliu, reprezentnd astfel antagoniti endogeni ai leucotrienelor
plachetele activate reprezint, de asemenea, surse importante de
lipoxine
Factorul activator plachetar (PAF, Platelet-activating factor)

Denumit astfel pentru capacitatea de a induce agregare plachetar i
degranularea plachetelor, PAF reprezint un alt mediator fosfolipidic cu un
spectru larg de efecte inflamatorii
PAF provine de la nivelul fosfolipidelor membranare ale neutrofilelor,
monocitelor, bazofilelor, celulelor endoteliale i plachetelor
pe lng stimularea plachetelor, PAF produce bronhoconstricie i este de
sute de ori mai potent dect histamina n inducerea vasodilataiei i
creterea permeabilitii vasculare
stimuleaz sinteza altor mediatori, ca eicosanoizii i citokinele, crete
aderarea leucocitar, chemotaxia, degranularea leucocitar
Citokinele
citokinele reprezint molecule polipeptidice ce acioneaz ca mediatori ai
inflamaiei i rspunsurilor imunologice, putnd fi produse de o varietate de
celule
citokinele sunt implicate att n fazele iniiale ale rspunsurilor imunologice
mpotriva agenilor nocivi, ct i n rspunsurile specifice, care apar mai trziu
unele citokine stimuleaz precursorii de la nivelul mduvei hematoformatoare
pentru a produce mai multe leucocite, nlocuindu-le pe cele consumate n cadrul
reaciilor inflamatorii
citokinele caracterizate molecular se numesc interleukine (abreviate IL i
numerotate), referindu-se la abilitatea lor de a media comunicarea dintre
leucocite
nomenclatura nu este perfect, fiind incluse n categoria interleukinelor molecule
care nu au efect asupra leucocitelor, iar citokine care acioneaz asupra
leucocitelor nu au fost introduse n categoria interleukinelor.
1. Mediatorii celulari ai
inflamatiei
Citokinele
Principalele citokine implicate n
inflamaia acut sunt:
TNF
IL1
IL6
Chemokinele, un grup de citokine chemoatractante
Alte citokine, dar care au un rol mai important n inflamaia

cronic, includ interferonul (IFN ) i IL12.
Citokina IL17, produs de limfocitele T, joac un rol important n
recrutarea neutrofilelor, fiind implicat n rspunsul gazdei de
aprare mpotriva agenilor infecioi i n bolile inflamatorii.
Citokinele
Tumor necrosis factor (TNF) i IL1
sunt produse n principal de macrofagele activate, mastocite, celulele
endoteliale
secreia lor este stimulat de produse microbiene, cum sunt endotoxinele
bacteriene, complexe imune i molecule produse de limfocitele T n timpul
rspunsurilor imune adaptative
principalul rol al acestor citokine n inflamaie este activarea endotelial
TNF i IL1 stimuleaz expresia moleculelor de adeziune la nivelul celulelor
endoteliale, rezultnd creterea recrutrii leucocitelor i a produciei de
citokine i eicosanoizi
IL1 activeaz fibrobaltii tisulari, intensificnd proliferarea i producia
matrixului extracelular
Citokinele
Tumor necrosis factor (TNF) i IL1
dei TNF i IL1 sunt secretate la locul inflamaiei, pot intra n circulaie i pot aciona la distan,
inducnd reacia sistemic de faz acut, asociat frecvent cu bolile infecioase i inflamatorii.
Eliberarea citokinelor n cadrul reaciei sistemice de
faz acut:
Acioneaz la nivelul mduvei hematopoietice,
crescnd producia i eliberarea neutrofilelor
Acioneaz la nivelul sistemului nervos central,
producnd letargie
Acioneaz la nivelul hipotalamusului, putnd
produce febra
Induc sinteza hepatic a proteinelor de faz acut
(fibrinogen, proteina C reactiv), care cresc viteza
de sedimentare a eritrocitelor
scderea tensiunii arteriale
Mecanismele prin care acioneaz citokinele n timpul
inflamaiei
Citokinele
Chemokinele
sunt o familie de proteine asemntoare structural, mici, ce sunt
chemoatractani pentru diferite subtipuri de leucocite
principalele funcii ale chemokinelor sunt recrutarea leucocitelor la locul
inflamaiei i controlul organizrii anatomice normale a celulelor la nivelul
esutului limfoid i al altor esuturi
chemokinele produse tranzitoriu ca rspuns la stimulii inflamatori
recruteaz populaii specifice de celule (neutrofile, limfocite, eozinofile) la
locul inflamaiei
chemokinele activeaz leucocitele, crescnd afinitatea integrinelor
leucocitare pentru liganzii lor de la nivelul celulelor endoteliale.
Citokinele
Chemokinele
chemokinele i exercit activitatea prin legarea la nivelul unor receptori specifici
la nivelul celulelor int
chemokinele sunt clasificate n patru grupe pe baza aranjrii reziduurilor
cisteinice
cele mai importante grupe sunt CXC i CC
chemokinele CXC acioneaz n special asupra neutrofilelor;IL8 este
reprezentantul caracteristic al acestei grupe;IL8 este produs de macrofagele
activate, celule endoteliale, mastocite, fibroblaste ca rspuns la ageni microbieni
i alte citokine, ca IL1 i TNF
printre chemokinele CC se numr MCP1 (monocyte chemoattractant protein 1),
MIP1 (macrophage inflammatory protein 1), RANTES (regulated on activation,
normal T cell expressed and secreted), eotaxin (chemoatractant pentru
eozinofile)
Speciile reactive de oxigen (ROS, reactive oxygen species)
ROS se sintetizeaz pe calea NADPH oxidazei i se elibereaz de la nivelul
neutrofilelor i macrofagelor, care sunt activate de microbi, complexe imune,
citokine
ROS de la nivelul lizozomilor distrug microbii fagocitai i celulele necrotice
atunci cnd se secret n cantii sczute, ROS pot crete expresia chemokinelor,
citokinelor i moleculelor de adeziune
Speciile reactive de oxigen (ROS, reactive oxygen species)
Atunci cnd se secret n cantiti ridicate, ROS produc injurie tisular prin mai
multe mecanisme:
Injurie endotelial, cu tromboz i permeabilitate crescut
Activarea proteazelor i inactivarea antiproteazelor, cu distrugerea matrixului
extracelular
Injurie direct la nivelul altor tipuri celulare eritrocite, celule parenchimatoase,
celule tumorale
Mecanismele protectoare antioxidante, mediate prin superoxid dismutaz,
glutation, catalaz, prezente la nivel tisular i circulator, limiteaz toxicitatea
metaboliilor oxigenului.
Oxidul nitric (NO, nitric oxide)
Oxidul nitric este implicat n modularea mai multor procese:
la nivelul sistemului nervos central, moduleaz eliberarea neurotransmitorilor i
fluxul sanguin
macrofagele utilizeaz NO ca agent citotoxic pentru distrugerea microbilor i a

celulelor tumorale
atunci cnd este produs de celulele endoteliale, NO relaxeaz musculatura

vascular i produce vasodialataie
NO este sintetizat de novo din L-arginin, oxigen molecular, NADPH sub aciunea
enzimei NOS (nitric oxide synthase). Exist 3 izoforme ale NOS, cu distribuie
tisular diferit:
Tipul I, neuronal (nNOS) este constitutiv exprimat n neuroni i nu joac un rol
esenial n inflamaie
Tipul II, inductibil (iNOS) este indus n macrofage i celulele endoteliale de
mediatori ai inflamaiei, n special de IL1, TNF, IFN, endotoxine bacteriene; iNOS
este responsabil pentru producerea NO n reaciile inflamatorii; iNOS este
prezent i n alte tipuri de celule, printre care hepatocitele, miocite cardiace,
celule endoteliale respiratorii
Tipul III, endotelial (eNOS) sintetizat predominant la nivel endoteliului
Funcii:
una dintre cele mai importante funcii a NO este reprezentat de efectul
microbicid, citotoxic, la nivelul macrofagelor activate
Alte roluri pe care NO le joac n inflamaie sunt:
vasodilataia
antagonizarea tuturor etapelor de activare plachetar
reducerea recrutrii leucocitare la locul inflamaiei
Enzimele lizozomale leucocitare
granulele lizozomale ale neutrofilelor i monocitelor conin enzime care distrug
substanele fagocitate i sunt capabile s produc distrucie tisular
coninutul granulelor lizozomale poate fi eliberat de la nivelul leucocitelor activate
proteazele acide acioneaz n general n mediul cu pH sczut al fagolizozomilor, n timp

ce proteazele neutre (ex elastaza, colagenaza, catepsina) sunt active la nivel extracelular
i pot cauza injurie tisular prin degradarea elastinei, colagenului, membranei bazale i
altor proteine ale matrixului extracelular
proteazele neutre pot cliva proteinele complementului C3 i C5 n mod direct, genernd

mediatorii vasoactivi C3a i C5a i pot genera peptide bradikinin-like din kininogen
Enzimele lizozomale leucocitare
efectele nocive poteniale ale enzimelor lizozomale sunt limitate de
antiproteazele prezente n plasm i la nivelul fluidelor tisulare
1-antitripsina este principalul inhibitor al elastazei neutrofilelor
deficitul antiproteazelor se poate asocia cu activare susinut a proteazelor

leucocitare, rezultnd distrucie tisular la locul acumulrii leucocitelor
Neuropeptidele
neuropeptidele, la fel ca aminele vasoactive, pot iniia rspunsuri inflamatorii
neuropetidele sunt proteine mici, care transmit semnale implicate n durere,

moduelaz tonusul i permeabilitatea vascular
fiberele nervoase care secret neuropeptide sunt n special la nivel pulmonar i al

tractului gastrointestinal
Cuprins

Mediatorii celulari

2. Mediatorii plasmatici
Proteinele circulatorii care fac parte din trei sisteme ce

interrelaioneaz sunt implicate n aspecte importante ale reaciei
inflamatorii:
sistemul complementului
sistemul kininelor
sistemul coagulrii
Sistemul complementului
sistemul complementului conine proteine plasmatice care joac un rol
important n aprarea gazdei i inflamaie
dup activare, variate proteine ale complementului nvelesc (opsonizeaz)

particule precum microbii, cu scopul fagocitrii i distrugerii acestora
componentele complementului contribuie la rspunsul inflamator prin

creterea permeabilitii vasculare i atragerea leucocitelor
activarea complementului produce n final complexul MAC (membrane

attack complex) care induce orificii la nivelul membranelor microbilor
Componentele complementului C1 i C9 sunt prezente n plasm n form inactiv;

acestea pot fi activate prin proteoliz pentru a cpta propria activitate proteolitic
Etapa esenial pentru sinteza componentelor complementului active biologic este
reprezentat de activarea celei de a treia componente, C3
Clivajul C3 poate fi obinut prin trei metode: calea clasic, declanat prin fixarea primei
componente a complementului C1 la nivelul complexelor antigen-anticorp; calea altern,
declanat de polizaharidele bacteriene i alte componente ale peretelui microbian;
calea lectinei, n care lectina plasmatic se leag de reziduurile de manoz la nivelul
microbilor i activeaz un component din calea clasic, n absena anticorpilor
Toate cele trei ci conduc la formarea unei C3 convertaze care cliveaz C3 la C3a i C3b
C3b formeaz un complex cu C3 convertaza pentru a produce C5 convertaza; acest
complex cliveaz C5 pentru a genera C5a i C5b i a iniia stadiile finale de asamblare a
C6 i C9
Efectele sistemului complementului sunt:
Efectele vasculare: C3a i C5a cresc permeabilitatea vascular i
produc vasodilataie prin inducerea eliberrii de histamin de la nivel
mastocitar
- aceste componente ale complementului se mai numesc anafilatoxine
pentru c aciunea lor este asemntoare cu cea a mastocitelor, care
sunt efectorii celulari principali ai reaciei alergice severe de anafilaxie
- C5a activeaz metabolismul acidului arahidonic pe calea
lipooxigenazei la nivelul neutrofilelor i macrofagelor, producnd
eliberarea altor mediatori inflamatori
Efectele sistemului complementului sunt:
Activarea, aderarea i chemotaxia leucocitelor: C5a i mai puin C3a i C4a
activeaz leucocitele, crescnd aderarea acestora la nivelul endoteliului i
au efect chemotactic pentru neutrofile, monocite, eozinofile i bazofile
Fagicotoza: atunci cnd se fixeaz la nivelul suprafeelor microbiene, C3b

acioneaz ca opsonin, intensificnd procesul de fagocitoz la nivelul
neutrofilelor i al macrofagelor, care exprim receptori pentru aceast
component a complementului
Complexul MAC care este format din multiple copii ale componentei finale
C9 distruge unele bacterii prin crearea unor pori ce afecteaz echilibrul
osmotic
activarea complementului este controlat de proteine regulatorii celulare i
circulatorii
prezena proteinelor cu rol inhibitor la nivelul membranelor celulelor

gazdei protejeaz celulele normale de injurii neadecavte n timpul reaciilor
mpotriva microbilor
deficitul acestor proteine regulatorii conduce la activarea spontan a

complementului
chiar i n prezena proteinelor regulatorii, activarea neadecvat sau

excesiv a complementului poate depi mecanismele de protecie,
producnd injurie tisular important n unele afeciuni imunologice
Mecanismele prin care acioneaz sistemul
complementului n inflamaie
Coagularea i sistemul kininelor
Unele dintre moleculele activate n procesul coagulrii particip la
rspunsul inflamator
factorul Hageman (FXII al cascadei coagulrii pe cale intrinsec) este o
protein sintetizat hepatic care circul n form inactiv pn vine n
contact cu membrana bazal, colagenul sau plachetele activate
Factorul Hageman activat este implicat n iniierea a patru sisteme care pot
contribui la reacia inflamatoare:
sistemul kininelor, producnd kinine vasoactive;
sistemul coagulrii, inducnd activarea trombinei, fibrinopeptidelor,
factorului X, cu proprieti inflamatorii;
sistemul fibrinolitic, producnd plasmin i inactivnd trombina
sistemul complementului, producnd anafilatoxinele C3a i C5a
Mecanisme antiinflamatorii
reaciile inflamatorii se atenueaz deoarece muli dintre mediatori au durat
scurt de via i sunt distrui de enzimele degradative
pe lng acestea, exist cteva mecanisme care contracareaz mediatorii

inflamatori i au scopul de a limita sau stopa rspunsul inflamator
printre acestea se numr lipoxinele i proteinele regulatoare ale

complementului
printre citokinele cu efect antiinflamator se numr IL10 i TGF
un alt mecanism antiinflamator este reprezentat de expresia unor proteine

intracelulare, cum sunt tirozin fosfatazele, care inhib semnalele proinflamatorii
Cuprins

Mediatorii celulari

Evoluia inflamaiei
Atunci cnd leziunea este limitat, cnd cantitatea de esut distrus este mic i
cnd esutul lezat are capacitatea de regenerare, evoluia este ctre regenerare
complet histologic i funcional.
Acest tip de evoluie implic neutralizarea mediatorilor chimici, cu refacerea

permeabilitii vasculare i oprirea migrrii leucocitelor.
Efectul combinat al macrofagelor i drenajul limfatic determin dispariia

edemului inflamator, a celulelor inflamatorii i detritusurilor necrotice.
Vindecarea propriu-zis ncepe din stadiile precoce de evoluie ale inflamaiilor

acute; se intersecteaz cu fenomenele lezionale pe care ncepe s le substituie
nc de la nceputul fazei de asanare a focarului inflamator.
Evoluia inflamaiei
Vindecarea anatomic (restitutio ad integrum)
Este varianta spre care evolueaz de obicei
inflamaiile:
localizate la nivelul mucoaselor i epiteliilor de
acoperire
cele produse de ageni etiologici cu
patogenicitate redus
cele produse de ageni patogeni care provoac
fenomene lezionale moderate
Vindecarea fr sechele presupune, ntre altele,

lezarea exclusiv a celulelor endoteliale sau
epiteliale, fr lezarea stromei conjunctive.
Evoluia inflamaiei
Vindecarea prin cicatrizare
apare atunci cnd inflamaia este prezent n esuturi lipsite de capacitatea de
regenerare, sau cnd leziunea intereseaz o zon relativ ntins
n plus, incapacitatea resorbiei complete a exudatului inflamator determin
organizarea acestuia cu formarea unui esut fibros
Evoluia spre cronicizare

Cronicizarea inflamaiei este condiionat de:
structura antigenic a agentului inflamator
formarea n cursul procesului inflamator de autoimunogene
formarea de complexe imune toxice sau/i
persistena fenomenelor de autontreinere
Evoluia inflamaiei
Cicatrici hipertrofice i keloide
dezechilibru ntre procesele
anabolice i cele catabolice n etapa
de vindecare
emedicine.medscape.com
este produs mai mult colagen dect

este degradat
esutul fibros excesiv este clasificat

ca hipertrofic (nu depete limitele
cicatricei) sau keloid (depete
marginile cicatrcei)
Cuprins

Mediatorii celulari

Efectele sistemice ale inflamaiei
expresia clinic i paraclinic a efectelor sistemice induse de inflamaie cunoscute de
mult vreme
mai bine studiate au fost febra i leucocitoza
invazia microbian, lezarea tisular, reaciile imunologice i procesele inflamatorii induc

la gazd o constelaie de rspunsuri, denumite rspunsul de faz acut
rspunsul cuprinde modificri metabolice, endocrinologice, neurologice, imunologice
majoritatea modificrilor apar la cteva ore sau zile dup iniierea inflamaiei
rspunsul de faz acut include creteri masive ale sintezei hepatice de proteine de faz
acut - reactani de faz acut
funcia principal a proteinelor pozitive de faz acut - APP (se numesc pozitive
substanele a cror cantitate crete) este aceea de a forma mpreun cu liganzi de diferite
origini complexe protein-ligand, care sunt ndeprtate din circulaie
acest fenomen are ca efect inactivarea proteazelor i neutralizarea moleculelor toxice

(anioni superoxid, dimeri de hemoglobin)
principalul reglator al genelor APP este IL-6
dintre APP, frecvent i facil se dozeaz: proteina C reactiv, fibrinogenul i haptoglobina

Rspunsul biologic sistemic se caracterizeaz prin:

accelerarea VSH
sinteza proteinelor de faz acut
modificarea aspectului electroforetic al serului
modificarea aspectului leucogramei
Bibliografie:
Robins and Cotran - Pathologic Basis of Disease, 9th edition, 2015, Elsevier
Saunders
Copstead and Banasik - Pathophysiology, 5th edition, 2013, Elsevier Saunders
Origin and physiological roles of inflammation. Medzhitov, R. 2008, Nature, Vol.
454, pg. 428-435.
emedicine.medscape.com

Curs Inflamatia 1+2

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Curs Inflamatia 1+2

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Mecanisme de aprare

II. Agenti inductori si de semnalizare ai inflamatiei

III. Modificarile vasculare in cadrul inflamatiei

V. Mediatia chimica a inflamatiei

VI. Evolutia inflamatiei

VII. Efectele sistemice ale inflamatiei

Inflamaia reprezint un rspuns de aprare la care particip celulele, vasele

Inflamaia este un rspuns nespecific de aprare a organismului, reprezentnd o

Dei inflamaia ajut la eliminarea infeciilor i a altor ageni nocivi, reacia

Neutrofilele activate ncearc s distrug agenii invadatori prin eliberarea

Efectul acestor molecule eficiente nu este ndreptat doar asupra agenilor

Pentru tranziia de la inflamaie la rezoluie este crucial modificarea profilului

Lipoxinele inhib recurtarea neutrofilelor i stimuleaz recrutarea monocitelor, ce

Ali mediatori care au un rol crucial n rezoluia inflamaiei i iniierea reparrii

Infiltratul neutrofilic este nlocuit cu macrofage, iar n cazul infeciilor i cu

Activatori Receptori Mediatori Efectori

Activatorii/trigerii/agenii inductori ai inflamaiei reprezint semnale care iniiaz

Acetia activeaz receptori specializai, care determin producerea unor mediatori

Mediatorii modific statusul funcional al esuturilor i organelor, astfel nct s se

II. Agenti inductori si de semnalizare ai inflamatiei

III. Modificarile vasculare in cadrul inflamatiei

Stimuli exogeni ai reactiei

Fiecare clas de microorganisme deine un set limitat i definit de astfel de

PAMPs sunt definite, n sensul c gazdele au dezvoltat seturi corespunztoare de

PRRs se pot clasifica pe baza funciei pe care o ndeplinesc n: PRRs de semnalizare de

Inflamazomul este un complex citoplasmatic multiproteic care recunoate

Stimularea inflamazomului determin activarea enzimei caspaza-1.

Caspaza-1 cliveaz formele precursoare ale citokinei interleukina-1 (IL-1) n

IL-1 este mediator important al recrutrii leucocitelor n rspunsul inflamator

n comparaie cu PAMPs, FV nu sunt detectai n mod direct de receptori dedicai;

Activitile FV sunt detectate prin diferite mecanisme de semnalizare; de

Un alt mod de a semnaliza activitatea FV este detectarea efectului de moarte

Particulele de siliciu i de azbest reprezint exemple frecvent ntlnite n

n unele cazuri, macrofagele fuzioneaz, formnd celule gigante, care vor

Guta poate fi considerat o afectare metabolic

Cristalele de urat sunt ingerate de fagocite i

Nucleus Medical Media, Inc

IL-1 poate juca un rol n boli comune cum ar fi ateroscleroza, asociat cu

nelegerea acestor mecanisme a ridicat posibilitatea tratrii afeciunilor

II. Agenti inductori si de semnalizare ai inflamatiei

III. Modificarile vasculare in cadrul inflamatiei

Principalele reacii vasculare ale inflamaiei acute sunt:

Rezultatul modificrilor vasculare const n acumularea celulelor sanguine i

Principalele modificri locale care apar n inflamaia

- contracia celulelor endoteliale este determinat de

se leag de receptori specifici i dureaz n general

-o retracie mai lent i mai prelungit a celulelor

- n majoritatea cazurilor, pierderile ncep imediat dup injurie

- n funcie de locul unde are loc injuria, pot fi afectate

- celulele endoteliale pot fi, de asemenea, lezate n urma

Mecansime care contribuie la

c. Transcitoza crescut a proteinelor

- n inflamaie, se formeaz canale

d. Pierderile prin vasele sanguine nou formate

- vasele formate prin angiogenez sunt fragile pn cnd celulele endoteliale se

- celulele endoteliale noi au, de asemenea, expresie crescut a receptorilor pentru

Vasele i ganglionii limfatici se pot inflama, producnd limfangita (inflamaie a vaselor

Ganglionii limfatici inflamai au dimeniuni crescute datorit hiperplaziei foliculilor limfoizi

Aceast constelaie de modificri fiziopatologice i morfologice explic entitatea clinic

V. Mediatia chimica a inflamatiei

VI. Evolutia inflamatiei

VII. Efectele sistemice ale inflamatiei

Preul pltit pentru activitatea defensiv a