NEFROLOGIE

1.Nefropatii glomerulare – introducere, mecanisme imune +

GNA
2.GNRP
3.GNC primitive
4.GNC secundare
5.Infectii de tract urinar
6.Hipertensiunea renovasculara + Nefroscleroza hipertensiva
7.Hipertensiunea si sarcina
8.Nefropatii tubulo-interstitiale
9.Leziunea acuta de rinichi
10.Boala cronica de rinichi
11.Dializa + NTX
COMPONENTS OF THE NORMAL NEPHRON
Bowman’s
Glomerulus
Capsule

Proximal Convoluted
Mesangial Matrix
Tubule

Adventitial Mast Mesangial Cells

Cell/Macrophage
Vascular Smooth
Muscle Cells

Macula
Densa
Efferent Renal
Juxtaglomerular Arteriole
Renal Sympathetic Distal
Nerves Cells
Convoluted Tubule
 Bariera de filtrare glomerulara
(diafragma cu sita)
• Are 3 componente:
1.Endoteliul fenestrat – “cu pori”
2.Membrana bazala glomerulara
3.Celula epiteliala viscerala – PODOCITUL
 Adera la MBG prin molecule de adeziune: α3ß1 si distroglicani
 Prezinta pedicele ( “picioruse podocitare”): intre doua pedicele adiacente se gaseste
FANTA DIAFRAGMATICA, in componenta careia se regasesc structuri
proteice:
- NEFRINA
- PODOCINA
- PROTEINA ASOCIATA CD2
- P-CADHERINA
- ZONULA OCLUDENS 1 (ZO1)
- α- si ß-CATENINA
- TRPC6 (canonical transient receptor potential channel 6)
COMPONENTE ALE NEFRONULUI NORMAL

[Schlondorff D, et al. Kidney Int 2017; 92:533-536]

 Boli glomerulare (Nefropatii
glomerulare)
Caracteristici generale
• A 3-a cauza de boala cronica de rinichi terminala (BCRT), dupa diabet zaharat si
hipertensiune arteriala – 10-15% din cazurile cu BCRT
• HISTOPATOLOGIC:
a)glomerulonefrite: predomina leziuni glomerulare INFLAMATORII mediate
imunologic (GN cu proliferari celulare)
b) glomerulopatii: nefropatii glomerulare fara inflamatie (GN non-
proliferative)
• Afectare simetrica a rinichilor
• Asociaza afectare interstitiala renala
• Activare mecanisme secundare lezionale (depunere de fibrina, agregare
plachetara, infiltrare cu neutrofile, activare RLO)
• Leziunile renale pot face parte dintr-o boala sistemica (LES)
• Consecintele hemodinamice ale leziunilor initiale pot afecta in continuare
functia renala
 Boli glomerulare (Nefropatii
glomerulare)
Modificarile celulelor rezidente glomerulare:
1.PODOCITELE
- Sunt situate extracapilar
- Sunt implicate in special in GLOMERULOPATII manifestate mai frecvent prin
SINDROM NEFROTIC
• Structura podocitelor este mentinuta de catre citoscheletul de ACTINA
• Citoskeletul actinic poate fi modificat prin:
 anomalii ale proteinelor structurale: α-actinina-4 (GNC cu SGFS)
 leziuni/anomalii ale proteinelor diafragmei cu fanta: nefrina, podocina, etc
modificari ale MBG
injuria directa a podocitelor prin infectii virale, medicamente, toxine, stimularea
locala a SRAA
Boli glomerulare (Nefropatii
glomerulare)
Modificarile celulelor rezidente glomerulare:
1.PODOCITELE
• Modificari ale citoskeletului actinic => stergerea proceselor podocitare =>
albuminurie, proteinurie
 Boli glomerulare (Nefropatii
glomerulare)
Modificarile celulelor rezidente glomerulare:
2. CELULE MEZANGIALE
- Sunt situate ENDOCAPILAR
- Sunt implicate in special in
GLOMERULONEFRITE manifestate
mai frecvent prin SINDROM NEFRITIC

3. CELULE ENDOTELIALE

!TERMINOLOGIE:
Compartimentul ENDOCAPILAR cuprinde mezangiul (matrice mezangiala + celule
mezangiale) si capilarele glomerulare

Compartimentul EXTRACAPILAR = cuprinde podocitele si celulele parietale ale

capsulei Bowman, intre acestea se afla spatiul urinar
 Boli glomerulare (Nefropatii
glomerulare)
SINDROAME GLOMERULARE
1.SINDROM NEFROTIC

2. SINDROM NEFRITIC (acut sau cronic, GNRP)

3. PREZENTARI MIXTE NEFRITICE/NEFROTICE (mai frecvent in GN secundare

bolilor de sistem: LES/purpura Henoch-Schönlein/ cryoglobulinemia) – in
evolutie nefropatia glomerulara, se poate schimba ca forma de manifestare din
sindrom nefrotic in sindrom nefritic, sau invers

4. HEMATURIE IZOLATA sau PROTEINURIE IZOLATA

SINDROM NEFROTIC
SINDROM NEFRITIC

• ! Glomerulonefrita rapid progresiva – sindrom nefritic + insuficienta renala rapid progresiva in saptamani;
HISTOPAT: necroze focale + proliferare extracapilara(semilune)
GN produse prin mecanisme non-
inflamatorii-fara proliferare

■leziuni ale celulelor epiteliale viscerale

■ SN cu leziuni minime
• factor de permeabilitate produs de limfocitele T
• alterare a nefrinei
■ SGF
• factor de permeabilitate produs de limfocitele T

■ GN membranoasa
• depozite subepiteliale de Ig, C3, C5b-9
 GN produse prin mecanisme
inflamatorii- cu proliferare
■ GN proliferative mezangiale
■ GNMP
● depozite imune subendoteliale si mezangiale
● activarea mecanismelor imune umorale si
celulare
● hipercelularitate consecutiva infiltrarii
celulelor stem hematopoetice de natura imuna
si proliferarii celulelor glomerulare
 interstiţiul
în nefropatiile glomerulare

3
căi principale prin care inflamaţia
glomerulară duce la modificări interstiţiale
■ difuziunea de mediatori prin capsula Bowman
■ difuziunea de mediatori de-a lungul capilarelor
peritubulare
■ răspunsul celulelor tubulare la moleculele pro-
inflamatorii filtrate de glomerulii lezaţi
 interstiţiul
în nefropatiile glomerulare
■ leziunile tubulo-interstiţiale se corelează cu activitatea bolii
■ miofibroblastele
■ leucocitele polimorfonucleare şi monocitele
■ proteina chemoatractantă monocitară -1 (MCP-1)
■ proteinele inflamatorii macrofage (MIP-1 alfa, MIP-1 beta)
■ RANTES (regulated on activation normal
T-cell expressed and secreted)
mecanisme patogenice în
nefropatiile glomerulare
 echilibrul între factorii de agresiune externi şi mecanismele
de apărare interne determină soarta leziunilor tisulare:
progresie sau rezoluţie

 o terapie eficientă şi adecvată nu poate fi concepută

decât atunci când mecanismele moleculare ce stau la baza
bolilor glomerulare sunt pe deplin elucidate, atât din
perspectiva agresiunii, cât şi aceea a apărării
 mecanisme patogenice în
JUCĂTORII
 celulele T
nefropatiile glomerulare

 neutrofilele; monocitele/macrofagele
 celulele rezidente renale
CĂRŢILE
citokinele pro-inflammatorii: Il-2, IFN
citokinele anti-inflammatorii: Il-4, Il-10, Il-13
citokinele derivate din monocite- : TNF, Il-1, Il-6
chemokine: Il-8, RANTES
factori de creştere : PDGF, TGF, bFGF, EGF, IGF, HGF

JOCURI LE
 leziune glomerulară glomeruloscleroză
 injurie tubulo-interstiţială  fibroză tubulo-interstiţială
 mecanisme patogenice
în nefropatiile glomerulare
 mecanisme patogenice în bolile glomerulare

LEZIUNE GLOMERULARĂ SELF-DEFENSE

DEFECTE DE REMODELARE ÎN
+ TUBULO-INTERSTIŢIALĂ MECANISMELE DE REZOLUŢIE

AGRESIUNE AUTO-APĂRARE

RESTUARARE ŞI REZOLUŢIE
NORMALĂ DUPĂ INJURIE
 agresiune
IMUNITATEA UMORALĂ
 complexe imune
 anticorpi anti-MBG
 anticorpi anti-antigene celulare renale
 sistemul complementar
 autoimunitate

IMUNITATEA CELULARĂ
CELULELE EFECTOARE
● neutrofilele
● monocitele/ macrofagele
● limfocitele
● trombocitele
 agresiune
COAGULAREA ŞI FIBRINOLIZA
RADICALII LIBERI DE OXIGEN
PROSTAGLANDINELE ŞI
LEUCOTRIENELE
CELULELE REZIDENTE GLOMERULARE
(mezangiale, endoteliale, epiteliale)
TUBULO-INTERSTIŢIUL
CITOKINELE PRO-INFLAMATORII
(Il-1, Il-2, Il-6, IFN)/ CHEMOKINELE
MOLECULELE DE ADEZIUNE
FACTORII DE CREŞTERE
 AUTO-APĂRAREA
APĂRAREA EXTRACELULARĂ
INHIBITORII MEDIATORILOR INFLAMAŢIEI
■ inhibitorii citokinelor şi factorilor de creştere
(Il-1ra, sTNFr, SPARC, decorin)
■ inhibitorii proteinazelor
■ proteine reglatoare ale sistemului
complementar
■ neutralizantii radicalilor liberi de oxigen
■ inhibitorii de adenine-nucleotide (ATP/ ADP
azINHIBITOR
e) II FUNCŢIILOR TROMBOCITARE
ŞI AI TROMBOGENEZEI
AUTO-APĂRAREA
APĂRAEA EXTRACELULARĂ
INACTIVATORII LEUCOCITELOR
ŞI CELULELOR REZIDENTE GLOMERULARE
■ citokinele anti-inflamatorii
(TGF1, Il-4, Il-6, Il-10, Il-13, LIF)
■ eicosanoizii anti-inflamatori
(prostacicline E2, I2; lipoxine A4, B4)
■ celulele apoptotice (Il-10 din monocite)
■ matricea mezangială - împiedică activarea
celulelor mezangiale/transdiferenţiarea
ALŢI FACTORI
■ heparina/ proteoglicanii sulfataţi
■ oxidul nitric
 AUTO-APĂRAREA
APĂRAREA INTRACELULARĂ

proteinele şocului hipercaloric

enzime antioxidante
proteinfosfatazele
inhibitorii ciclinkinazei
MECANISMELE IMUNITĂŢII UMORALE
COMPLEXELE IMUNE
în patogenia nefropatiilor glomerulare

■ antigene solubile + anticorpi 

 complexe imune circulante (CIC)
 înlăturate din circulaţia sanguină
prin fagocitoză în sistemul macrofagic
 depozitate în ţesuturi
MECANISMELE IMUNITĂŢII UMORALE
COMPLEXELE IMUNE
în patogenia nefropatiilor glomerulare
“antigene plantate”
■fixate în structurile MBG  ţintă pentru anticorpii
circulanţi  formarea “in situ” de CI
■ componente virale sau bacteriene, ADN,
imunoglobuline
 depozite imune  procese inflamatorii în rinichi
MECANISMELE IMUNITĂŢII UMORALE

formarea complexelor imune

Ag Ac CIC

Ag plantate Ac
CI in situ
MECANISMELE IMUNITĂŢII UMORALE
depozitarea CI în rinichi
podocite
aria subepitelială
aria subendotelială MBG
celule endoteliale

CIC mari (IgG, IgA)

mezangiu
CIC intermediare (Ag)

CIC mici

AA AE
 ANTIGENELE
ANTIGENELE EXOGENE
bacteriene
■ streptococi nefritigeni
- GNA poststreptococică
■ stafilococcus aureus
- infecţiile stafilococice
■ diplococcus pneumoniae - pneumonii
■ plasmodium falciparum - malaria
virale
■ virusurile hepatitice B şi C
■ paramyxovirusurile (rujeola)
 ANTIGENELE
ANTIGENELE ENDOGENE

■ componente nucleare (ARN, ssADN, dsADN,

antigenul nuclear extractibil)
■ antigene tiroidiene - tiroidite
■ antigene tumorale – GNC din neoplazii
■ imunoglobuline – crioglobulinemii, LES, neoplazii
■ antigene tubulare – GN membranoasă
CI ÎN DEPOZITELE IMUNE RENALE
● proprietăţile electrostatice ale peretelului capilar
● alterările situsurilor anionice ale MBG
■ CIC mari, cu exes de anticorpi, sunt îndepărtate rapid
din circulaţie în sistemul monocito-macrofagic
● se localizează preferenţial în mezangiu, în ariile
subendoteliale

■ CIC mici, cu exces de antigene

● depozitate în vase şi glomeruli, în ariile subepiteliale
CI ÎN DEPOZITELE IMUNE RENALE
Modele de injurie glomerulara
Modelul mezangial
■ GN proliferative mezangiale
■ GNMP
■ LES II
Modelul epitelial Modelul endotelial
■ GNM ■ LES III-IV
■ GNLM ■ GN postinfectioasa
■ SGF ■ GN antiMBG
■ LES V
CI ÎN DEPOZITELE IMUNE RENALE
Modele de injurie glomerulara
 ROLUL PATOGENIC AL CI
■se corelează cu numeroşi factori imuni

■sistemul complementar, imunitatea

celulară, macrofagele, monocitele,
limfocitele

■evidenţiate în structurile glomerulare prin

tehnici de imunofluorescenţă

■distribuţie granulară
 anticorpii anti-membrană
bazală glomerulară

■identificaţi, izolaţi şi înlăturaţi din circulaţie

■evidenţiaţi prin tehnici de imunofluorescenţă
■depozite liniare de-a lungul MBG
■reacţii încrucişate cu membranele bazale
tubulare şi pulmonare

anti MBG
 anti MBG
■prezenţi în GN mediate prin anti-MBG
■recurenţa bolii iniţiale mediate prin anti-MBG în
grefa renală
■reacţionează cu domeniul 3- noncolagenic al
colagenului tip IV din MBG
SINDROMUL GOODPASTURE
●GN rapid progresivă
●hemoragie pulmonară
●anti-MBG reacţionează încrucişat cu antigene din
MB alveolară pulmonară
 anti MBG- hidrocarburi
- boli respiratorii
- infecţii virale

■ alterări importante ale MBG

 antigene sechestrate la acest nivel determină
formarea de anticorpi specifici
■ antigenele virusului gripal/ virusului SARS-COV2
 anticorpi care reacţionează cu aceste
antigene+reacţii încrucişate cu antigene MBG
modele experimentale
de glomerulonefrite mediate prin

anti MBG
Nefrita Masugi
●anticorpi heterologi anti-MBG
●modelul experimental de GN produsa de
antigene plantate

Nefrita Steblay
●GN autoimună, mediată prin anti-MBG
heterologă
 anticorpii
anti-membrana
bazala tubulara
■nefrite tubulo-interstiţiale primare
■NTI asociate cu droguri : RIFAMPICINA
■NTI care complică GN mediate prin anti-
MBG sau CIC
Nefrita Heyman
● model experimental prin antigene ale
marginii în perie tubulare
 anticorpii împotriva
antigenelor celulare renale
■componentele structurale şi funcţionale ale
rinichiului pot achiziţiona proprietăţi antigenice
■antigene native
■anticorpii anti-mezangiali - GN cu depozite
mezangiale IgA
■anticorpii anti-endoteliali - nefropatia lupică
■anticorpii anti-antigene ale marginii în perie
tubulare - GN membranoasă
 anticorpii împotriva
antigenelor celulare renale
■anticorpi anti -entactină/ nidogen
- GNA proliferativă endocapilară
■anticorpi anti- laminină
- pre-eclampsie, GN-IgA
■anticorpi anti- enzimă de conversie Ang I
■anticorpi anti- proteină Tamm-Horsfall
■anticorpi anti- material fagocitar
■anticorpi anti- celule epiteliale glomerulare
- GN cu leziuni minime
■anticorpi anti- citoplasma polimorfonuclear
neutrofil (ANCA)
- GN proliferativă extracapilară
 The complement system
Complement activation

Copyright restrictions may apply.

 Lectin pathway activation

Daha, M. R. et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2006 21:3374-3376; doi:10.1093/ndt/gfl515

Copyright restrictions may apply.

 ■ sistemul complementar
INIŢIEREA
sistemului complementar
 eliberarea de componente
cu rol chemotactic (C3a) şi rol vasodilatator (C5a)

 prostaglandine
 componente C5b-9
 Il-1, TNFα
■ sistemul complementar
ACTIVA REA
sistemului complementar
■ activitatea CH 50

(componenta hemolitică a SC), C3 (C3c, C3d )şi a

fracţiunilor SC
- tehnici de imunofluorescenţă

■ complexul de atac al membranei (C5b-9)

- proteinuria
- injuria tisulară
■ sistemul complementar
proteine reglatoare activare continuă a
sistemului complementar

COMPLEMENTUL SERIC- C3
■GN mezangio-capilară
■GNA difuză
■nefrită lupică
■GN din crioglobulinemii
■GN din endocardita bacteriană
 mecanismele autoimune
■sindromul Goodpasture
■GNA poststreptococică
■GN membrano-proliferativă
■GN proliferative extracapilare ANCA pozitive
■nefrita lupică
mecanismele imunităţii celulare

celule imune de la nivelul nefronilor

implicate în procesul inflamator

injurie glomerulară mediată celular direct

mecanisme imune secundare în leziuni

glomerulare mediate umoral
 neutrofilele
■intervin în prima fază a agresiunii imune

■infiltrează glomerulul după depozitarea CIC în

rinichi sau formarea “in situ” a CI şi după

depozitarea anticorpilor anti-MBG de-a lungul
MBG
 neutrofilele
INTERACŢIUNEA LEUCOCITELOR CU
ENDOTELIUL

■eveniment secvenţial  semnalare, rulare,

adeziune fermă, dispersia, extravazarea prin
bariera transendotelială
■atrase la locul inflamaţiei de proteine
chemoatractante  rularea leucocitelor mediată
de selectine,LFA-1,MAC-1
 neutrofilele
■ legarea leucocitelor de liganzi prezenţi pe celulele
renale(ICAM- intercellular adhesion molecule)

■ neutrofilele dizlocă joncţiunile celulelor endoteliale

pentru a permite pasajul neutrofilelor spre MBG

■ CI  depozite subendoteliale şi subepiteliale,

interacţionează cu neutrofilele  enzime lizozomale ,
proteaze serice(elastaza, cathepsina G) si formare de
radicali liberi de oxigen
 neutrof
neutrofilele
ilele
MIGRAREA LEUCOCITELOR DIN VASE
SPRE MBG
STIMUL CHEMOATRACTANŢI
C5a,IL8,LKT,MCP-1
celule endoteliale

adeziune laxă şi rulare L- selectină

adeziune fermă
şi dispersie P- selectină
Integrine

MBG
Diapedeză şi emigrare

E- selectină
PECAM
 monocitele / macrofagele
● produc factori imuni : Il-1, TNF, componente ale
sistemului complementar, radicali liberi de oxigen,
factori chemotactici (MCP-1)

● posedă receptori Fc care interacţionează cu CI

glomerulare

● produc citokine, chemokine

 monocitele / macrofagele
■ stimulează proliferarea celulelor mezangiale

■ produc oxid nitric ( factorul de relaxare

endotelială)

■ celule prezentatoare de antigen către

limfocitele B şi T
■ formarea de semilune epiteliale în GN
proliferativă extracapilară
■ apoptoză
 limfocitele
■ reprezintă 10% din totalul populaţiei celulare
glomerulare în GN proliferativă mezangială
■ sunt nemodificate în
●GN cu leziuni minime
●GN membranoasă
●glomeruloscleroza focală şi segmentală
●GN proliferative focale
●GN membrano-proliferativă
●GN proliferativa extracapilara
 limfocitele
■ ↑ în GNA postinfecţioasă

■ produc limfokine + chemokine

 trombocitele

■produc factori imuni ( PDGF)

■interacţionează cu
monocitele şi celulele
rezidente glomerulare
 coagularea şi fibrinoliza
■celulele rezidente glomerulare: factori de coagulare
■celulele endoteliale : trombomodulina, proteina S,
proteina C
■monocitele: factori de coagulare
■fibrinogen / depozite de fibrină
■depozitele de fibrină glomerulare activarea
sistemului fibrinolitic
■celulele endoteliale glomerulare conţin un activator
tisular al plasminogenului
■celulele epiteliale glomerulare conţin un activator al
plasminogenului de tip urokinază
 radicalii liberi de oxigen
reducerea incompletă a oxigenului molecular în
celulă radicali liberi de oxigen-anion superoxid,
peroxid de hidrogen, acid hipocloros, radicali hidroxil

neutrofilele, macrofagele, celulele rezidente

glomerulare (mezangiale, epiteliale)

celule epiteliale tubulare

mediază leziuni glomerulare prin mecanism direct şi

indirect asupra celulelor şi matricei extracelulare
prostaglandinele şi leukotrienele
celulele epiteliale glomerulare şi mezangiale produc
prostaglandine (PGI2, PGE2, TxA2) şi leukotriene
PGI2 şi PGE2 ↑ permeabilitatea glomerulară pentru proteine
TxA2 stimulează activitatea plachetară
Leukotriena C4
stimulează proliferarea celulelor mezangiale
Leukotriena D4
are efect vasoconstrictiv pe arteriola eferentă
şi facilitează adeziunea neutrofilelor la celulele
mezangiale
Leukotriena B4
favorizează adeziunea neutrofilelor la celulele
mezangiale şi endoteliale
celulele rezidente glomerulare
celulele mezangiale
● parte distinctă a sistemului imun
● depozitarea şi ataşarea CI la acest nivel
determină inflamaţie glomerulară şi proliferare
mezangială
● activitatea celulelor mezangiale depinde de
interleukine(IL1,TNFα), factori de
creştere(FGFb, PDGF) si C5b-9
● produc citokine şi factori de creştere
● au comportament autocrin şi paracrin
celulele mezangiale
celulele rezidente glomerulare
celulele mezangiale
●proprietăţi contractile - factori
vasoconstrictori, (AngII), pentru care
poseda receptori specifici
●proliferare celulara
●modificarea fenotipului celular -
miofibroblaste
●productie de matrice extracelulara
 celulele endoteliale
produc endoteline, oxid nitric, citokine
(Il-1), factori de creştere (VEGF)

● modulează migrarea leucocitelor şi mediază

sinteza şi activarea factorilor şi proceselor de
coagulare
● sindromul hemolitic uremic
● eclampsie
celulele epiteliale parietale
■ exprimă receptori pentru ICAM-1, VCAM-1,
Il-6
■ posedă receptori pentru componenta C3b a
sistemului complementar
■ fagocitează CI
■ sinteza matricei extracelulare
■ formarea de semilune epiteliale
■ secretă factori chemotactici care favorizează
agregarea plachetară
celulele
tubulare
celulele tubulare
■produc factori de creştere şi citokine
■factorul de creştere epitelial
■factorul de transformare a creşterii ß

tubi proximali, distali şi colectori

 citokinele
■ mediatori solubili care joacă un rol
important în mecanismele imune din cursul
nefropatiilor glomerulare prin coordonarea
cooperării celulare în procesul inflamator

■ mare variabilitate: interleukine,

interferoni, factorul de necroză tumorală
 citokinele
■produse de celulele rezidente
glomerulare şi de celulele care penetrează
în leziunea inflamatorie
■rol chemotactic

■influenţează proliferarea, diferenţierea,

mobilitatea şi funcţionalitatea celulară
citokinele pro-inflamatorii

Interleukina-1 (Il-1): celule mezangiale, celule

epiteliale şi endoteliale glomerulare, celule
tubulare, monocite
Interleukina-2 (Il-2): proliferarea limfocitelor T
Interleukina-6 (Il-6): sinteza de anticorpi Li B,
efect chemotactic pe monocite, marker de
activitate a bolii
 citokinele pro-inflamatorii

Interleukina-12 (Il-12): acţiune pro-inflamatorie

Factorul de necroză tumorală (TNF): TNF şi TNF
→ stimulează sinteza de citokine pro-inflamatorii
de catre celulele mezangiale
 citokinele
anti-inflamatorii
Interleukina-4 (Il-4)
● acţiune imunosupresivă
● inhibă proliferarea celulelor mezangiale
Interleukina-10 (Il-10)
● proprietăti anti-inflamatorii
 chemokinele
■ citokine cu rol chemotactic
■ proprietăţi pro- inflamatorii şi reparatorii
tisulare
■produse de celulele efectoare ale sistemului imunitar,
de celulele rezidente glomerulare şi celulele tubulare

●Alfa chemokinele atrag şi activează neutrofilele (Il-8,

factorul plachetar 4, proteina activatoare a neutrofilelor
derivată din celulele epiteliale)
●Beta chemokinele influenţează activitatea monocitelor
şi leucocitelor (MCP-1, RANTES, beta MIP-1, I-309)
 moleculele de adeziune
factorii chemotactici atrag leucocitele în glomerul şi în
interstiţiu unde interacţionează cu celulele rezidente
glomerulare şi celulele tubulo-interstiţiale

leucocitele care traversează peretele capilar aderă la

suprafaţa celulelor glomerulare şi la matricea
extracelulară prin intermediul unor proteine specifice -
moleculele de adeziune - exprimate de leucocite şi
celulele rezidente glomerulare
 moleculele de adeziune
SELECTINELE
■ familie de molecule de adeziune exprimate
de leucocite, plachete şi celulele endoteliale
●celulele endoteliale glomerulare
exprimă E-selectină
●neutrofilele, monocitele şi limfocitele
aderă la celulele endoteliale prin L-selectină
şi P-selectină ( exprimată de celulele
endoteliale şi plachete)
 moleculele de adeziune
INTEGRINELE
familie de molecule de adeziune exprimate de
leucocite  adeziunea intercelulară şi
celule-matrice extracelulară
 adeziunea leucocitelor la endoteliu şi
diapedeza printre celulele endoteliale
(integrinele CD11/CD18)
moleculele de adeziune
●SUPERFAMILIA IMUNOGLOBULINELOR

■principalii liganzi pentru integrine

 ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3  celulele endoteliale

si mezangiale
VCAM-1 celulele endoteliale si mezangiale
PECAM-1  plachete, celule endoteliale
şi leucocite
 moleculele de adeziune
SUPERFAMILIA IMUNOGLOBULINELOR

■ aderă la celulele epiteliale: GN proliferativă

extracapilară
■ aderă la celulele mezangiale: GN proliferativă
mezangială
■ mediază interacţiunile celulare la nivel tubulo-
interstiţial
■ indicator al severităţii şi progresiei bolii
moleculele de adeziune
MODELUL EMIGRĂRII LEUCOCITARE

■ adeziunea leucocite- celule endoteliale

(selectine,LFA-1,MAC-1,ICAM)
■ legarea leucocitelor de celulele
epiteliale şi celulele mezangiale
■ dialog intercelular şi celule-interstiţiu
 factorii de creştere
peptide care promovează creşterea celulară
FACTORUL DE TRANSFORMARE A CREŞTERII ß
(TGFß)
- fibrogeneză, acţiune chemotactică asupra fibroblastelor

- mecanismele de adeziune celulară

- transdiferenţierea fibroblastelor în miofibroblaste
FACTORUL DE CREŞTERE DERIVAT DIN PLACHETE (PDGF)
- acţiune mitogenă, proliferarea celulară,
glomeruloscleroză
FACTORUL DE CREŞTERE EPIDERMIC -1 (EGF-1)
- proliferarea celulelor mezangiale şi fibroblastelor
- sinteza colagenului
- procesele de reparare a ţesutului renal
factorii de creştere
FACTORUL DE CREŞTERE INSULIN- LIKE -1 (IGF-1)
- proliferarea celulelor mezangiale
- structura citoscheletului vindecare după
necroza ischemică la şobolani
-  filtrarea glomerulară şi fluxul plasmatic renal
 hipertrofie glomerulară şi tubulară; hipertrofia
compensatorie a rinichiului unic
FACTORUL DE CREŞTERE HEPATOCITAR -1 (HGF-1)
- proliferare celulară
- proprietăţi reparatorii tisulare
 factorii de creştere
FACTORUL DE CREŞTERE AL CELULEI ENDOTELIALE (VEGF)
- acţiune mitogenică şi angiogenă pe celulele endoteliale

FACTORUL BAZIC DE CREŞTERE FIBROBLASTICĂ (bFGF)

- proliferarea celulară
- diferenţierea celulară
- depunerea de matrice extracelulară
- acţiune profibrogenică
●FACTORUL DE CRESTERE AL TESUTULUI CONJUNCTIV
- fibroza glomerulara si interstitiala-nefropatia diabetica
 apoptoza la nivelul rinichiului
apoptoza
apoptoza
MOARTEA CELULARĂ ACTIVĂ PROGRAMATĂ

● celulele care au penetrat în ţesuturi sunt

înlăturate după ce şi-au îndeplinit rolul la acest
nivel
● celulele proliferate care trebuie oprite din acest
proces şi readuse la numărul lor iniţial sunt
înlăturate prin apoptoză
● implicată în procesele reparatorii tisulare după
injurie
 apoptoza la nivelul rinichiului
apoptoza
apoptoza
● nefronul îşi recapătă structura sa iniţială prin
restaurarea populaţiei normale de celule rezidente
glomerulare şi a structurilor tubulo-interstiţiale
● neutrofilele, celulele mezangiale, endoteliale şi
epiteliale care participă în procesul inflamator sunt
înlăturate prin apoptoză
● apoptoza joacă un rol primordial în repararea
tisulară după injuria glomerulară şi tubulo-interstiţială

RESTAURAREA ŞI REMODELAREA INADECVATĂ A

ŢESUTULUI LEZAT APARE ATUNCI CÂND
MECANISMELE APOPTOTICE SUNT DIMINUATE /
SUPRIMATE SAU SUNT IN EXCES
remodelare
remodelare
remodelarea glomerulară
postinflamatorie
● scop: refacerea structurilor şi funcţiilor
glomerulare normale
● principalele mecanisme de rezoluţie a
inflamaţiei glomerulare
● clearance-ul leucocitelor
● refacerea populaţiei celulare
glomerulare normale
● remodelarea matricei extracelulare
● plasticitatea celulelor stem
hematopoetice
remodelare
remodelare clearance-ul
leucocitelor
■ distruse prin apoptoză

■ blocarea influxului de leucocite spre

locul inflamaţiei

remodelare
remodelare
remodelare
celulele mezangiale
● participă la inflamaţie, fiind lezate sau distruse
prin mezangioliză
● pierderea de celule mezangiale duce la
destabilizarea forţelor care, în mod normal,
menţin dimensiunea capilarelor glomerulare
anevrisme capilare - podocitele lezate nu se pot
opune distensiei capilare
● celulele mezangiale distruse sunt îndepărtate
prin apoptoză

remodelare
remodelare
remodelare
celulele epiteliale viscerale
(podocitele)
■ celule diferenţiate terminal, rezistente la stimuli
proliferativi, cu excepţia bFGF

■ bFGF induce hipertrofia podocitelor şi apariţia de

podocite binucleate  stimulează mitoza, fără a fi
suficient pentru diviziunea completă a podocitelor

■ VEGF- mecanism autocrin si paracrin

remodelare
remodelare
remodelare
matricea extracelulară
● este o structură dinamică, modulată prin modificări
în rata de sinteză a componentelor sale şi în rata de
degradare a acestora de către enzime specifice
● excesul de matrice extracelulară poate fi înlăturat
prin scăderea ratei de sinteză şi/sau creşterea
degradării acesteia
● iniţierea procesului de fibroză renală

remodelare
fibroza
fibrozaza
fibro renalrenală
renal
ă ă
■ PROCESUL INFLAMATOR → rezoluţie
→ fibroză
■ FIBROBLASTUL
celula efectoare principală în fibroza renală
● în rinichii cu fibroză interstiţială extinsă,
fibroblastele reprezintă ~ 50% din celulele infiltrate
● secretă fibrozină, colagen III, colagen IV
● strâns legate de celulele rezidente glomerulare şi
de celulele care infiltrează rinichiul în procesul
inflamator
glomeruloscleroza
CALEA INTRINSECĂ
glomeruloscleroza este o consecinţă directă a
interacţiunii dintre celulele rezidente
glomerulare şi celulele infiltrate
CALEA EXTRINSECĂ
fibroblastele/ miofibroblastele
infiltrează glomerulii şi contribuie la fibrozarea
lor
 glomeruloscleroza GSL ESTE DEFINITĂ PRINTR-O ACUMULARE
EXCESIVĂ DE MATRICE EXTRACELULARĂ ŞI
O DEPLEŢIE MARCATĂ DE CELULE

glomeruloscleroza
glomeruloscleroza REZIDENTE GLOMERULARE

● fibroblastele
● deficienţa mecanismelor apoptotice

● apoptoza în exces depleţia celulară

acumulare de matrice extracelulară
● clearance-ul incomplet al celulelor proliferate
şi al leucocitelor infiltrate
fibroza tubulo-interstiţială
■ proliferarea şi migrarea fibroblastelor
citokine şi chemokine
■ transdiferenţierea celulară -fibroblaste, celule epiteliale
tubulare, pericite, celule stem hematopoetice →
miofibroblaste interstiţiale
■ celulele efectoare (macrofage, limfocite)  fibroză
tubulo-interstiţială, atrofie tubulară
■ infiltratele celulare interstiţiale
 GNC
GSL TI
NTI

TI obliterarea capilarelor postglomerulare GSL

INDEPENDENT DE LOCUL
DE INIŢIERE A FIBROZEI

Glomerul Interstiţiu

LEZIUNE RENALĂ IREVERSIBILĂ

INSUFICIENŢĂ RENALĂ CRONICĂ

 CALEA FINALĂ
Al II-lea pas Al III-lea pas

RENALĂ
Primul pas
GLOMERULUL TUBUL INTERSTIŢIUL

TCP
MYO
Complexe imune

FIBROZĂ
MCP-1 Limfocite Il-1
Macrofage
Monocite TNF
C3
Il-1 Fibroblaste PDGF
PDGF (Miofibroblaste) TGF
TNF
TGF IFN
IFN
bFGF bFGF
Proteinuria Fibronectină
Colagen I, III, IV
Consequences of Renal Damage in HTN
Consequences
Functional
•Decrease in GFR
Renal Failure •Proteinuria
Structural
•Glomerular basement
membrane changes
•Expanded mesangial
matrix
•Glomerulosclerosis
•Tubulo-interstitial
Blood Pressure fibrosis
 Pathologic Processes Leading
to Glomerular Injury and
Glucose Proteinuria
Urinary protein

Glycoxidation
(glycation)
AGEs =angiotensin AT1
receptor

Increased
glomerular Efferent
pressure arteriolar
constriction

Ang II Ang II
 Fibrosis and Nephron Loss:
A Renal Response to Injury
Vascular and/or Tubular Injury

Glomerular cells Tubular cells

Lymphocytes Macrophages
Fibroblasts

FIBROSIS

TGF- PDGF
ET-1 bFGF
CTGF TNF-
Ang II IL-1
PAI-1
strategii
strategii
STRATEGII PENTRU CREŞTEREA
AUTO-APĂRĂRII GLOMERULARE

PRECONDIŢIONAREA
inducţia de enzime antioxidante
glomerulare

MANIPULAREA FARMACOLOGICĂ
corticosteroizii
imunosupresivele
strategii
strategii
STRATEGII PENTRU CREŞTEREA
AUTO-APĂRĂRII GLOMERULARE

MANIPULAREA GENETICĂ
transferul de gene în glomerul
terapia genetică
ADMINISTRARE STRICT CONTROLATĂ
A CITOKINELOR ŞI ANTAGONISTILOR
DE CITOKINE

BLOCAREA RECEPTORILOR
 ABORDAREA MODERNĂ A RĂSPUNSULUI
INFLAMATOR GLOMERULAR
TERAPIE POTENŢIALĂ ŢINTĂ

MOLECULELE REGLATOARE Il-1 ra

ENDOGENE Il-4, Il-6, Il-10, Il-13, TGF
NO

Neutralizarea factorilor chemotactici

INHIBAREA EXOGENĂ Antagonizarea Il-1, TNF, endoteline
DE MOLECULE CHEIE Blocarea receptorilor specifici
Blocarea moleculelor de adeziune
Inhibarea stimulilor proliferativi
Inhibarea factorilor de creştere: TGF,
PDGF, bFGF
PROMOVAREA REZOLUŢIEI
ŞI A REPARĂRII TISULARE clearance celular prin apoptoză adecvată
NORMALE
take-home messages

Recunoaşteţi o boală glomerulară

Identificaţi mecanismele care stau la baza
leziunii glomerulare
Nu uitaţi tubulo- interstiţiul !
Progresie sau rezoluţie?
Alegeţi terapia adecvată