XI.

MEDICAMENTE ANTINEOPLAZICE

Chimioterapia afecţiunilor antineoplazice a căpătat o importanţă deosebită În ultimii ani,

deşi, cu toate eforturile făcute, nu a inregistrat nici un rezultat spectaculos, aşa cum a fost
descoperirea penicilinei pentru terapia antibacteriană. S-au Înregistrat progrese substantiale În
anumite laturi ale cercetări i

În acest domeniu, cum ar fi înţelegerea mecanismului biologic al tumorii, aceasta permiţând

elucidarea mecanismului de acţiune al medicamentelor antineoplazice şi favorizând astfel obţinerea
unor noi agenţi antineoplazici mai activi. Astăzi s-a reuşit ca cel puţin zece tipuri diferite de neoplasm
să fie tratate prin chimioterapie la majoritatea pacienţilor, tratamentul constând de fapt Într-o
prelungire a vieţii. Dintre acestea amintim leucemia acută la copii, limfomul Burkitt, coriocarcinomul
la femei, sarcomul Ewing, boala Hodgkin, limfosarcomul, micozele fungice, rabdomiosarcomul,
retinoblastomul la copii şi carcinomul testicular, care răspund foarte bine la tratament. S-au făcut, de
asemenea, progrese considerabile În tratarea cancerului de sân, În timp ce pentru carcinoamele de
pancreas, colon, ficat şi plămân rezultatele sunt sumbre. Cea mai frecventă ameliorare aşteptată la
majoritatea pacienţilor cu afecţiuni neoplazice constă în obţinerea de remisiuni pe perioade de timp
diferite.

În evoluţia cancerului se disting trei etape:

- prima fază, faza locală, În care are loc invadarea şi distrugerea ţesuturilor din imediata
vecinătate a nodulului neoplazie:

- a doua fază, faza de extensie regională, care se realizează pe cale limfatică, determinând
invadarea ganglionilor limfatici din apropiere;

- a treia fază, faza de generalizare, se produce metastazarea. În afecţiunile neoplazice se

produc perturbări celulare diferite, datorate diviziunii anarhice a celulelor, ceea ce determină
formarea unui număr destul de mare de forme de cancer.

Tumorile canceroase se pot împărţi in carcinoame şi sarcoame, primele fiind tumori

epiteliale, iar cele din urmă sunt formate din celule de origine mezodermală, tinere, nediferenţiate.
Leucemia este considerată a fi cancer al sângelui. Tratarea afecţiunilor canceroase este mult mai
dificilă decât tratarea infecţiilor bacteriene, deoarece Între celulele umane şi cele bacteriene există
diferenţe calitative. Astfel, celulele bacteriene, spre deosebire de cele umane, au perete celular, iar
ribozomii acestora diferă de cei ai celulelor umane, În timp ce Între celulele umane şi cele neoplazice
diferenţele sunt numai de ordin cantitativ.

O altă diferenţă constă în aceea că mecanismele imune ale organismelor gazdă sunt foarte
importante În distrugerea bacteriilor şi altor celule străine, În timp ce În distrugerea celulelor
canceroase au un rol neglijabil. Prin insăşi natura lor, celulele neoplazice reuşesc să înfrângă sistemul
de supraveghere sau de control al organismului. Ar trebui ca agenţii chimioterapici să distrugă toate
celulele maligne, deoarece chiar una singură poate reface -tumora, ceea ce este foarte greu de
realizat deoarece agenţii antineoplazici omoară celulele după o cinetică de ordinul 1, adică distrug
numai o fracţiune constantă din numărul de celule bolnave. De exemplu, la un pacient există foarte
multe celule (milioane) leucemice. Un medicament antineoplazic ar putea reduce această populaţie
de 10 000 de ori, simptomele bolii vor fi diminuate, iar pacientul se va afla În stare de remisie. Cele
câteva celule leucemice rămase se vor inmulţi foarte repede, ajungând la numărul iniţial dacă
tratamentul va fi oprit. Mai mult, ar exista o proporţie mare de celule

295
CHIMIE FARMACEUTiCA

rezistente, ceea ce ar insemna că reluarea tratamentului cu acelaşi medicament să conducă la un

răspuns mai slab decât Înainte, motiv pentru care sunt folosite numeroase combinaţii
medicamentoase pentru a reduce cât mai mult numărul celulelor neoplazice.

Pentru tratamentul leucemiei se folosesc patru medicamente antineoplazice asociate, având moduri
de acţiune diferite. Utilizarea imunostimulantelor in schema terapeutică ajută mecanismele naturale
de apărare ale organismului pentru identificarea şi eliminarea puţinelor celule canceroase rămase
după aplicarea tratamentului. Agenţii antineoplazici utilizaţi în prezent acţionează fie prin blocarea
biosintezei sau transcriptiei acizilor nucleici, fie prin împiedicarea mitozelor celulare, acţionând
împotriva formării fusului de diviziune, celulele în timpul mitozei fiind mai sensibile la acţiunea
acestor agenţi.

Majoritatea medicamentelor antineoplazice sunt toxice pentru bolnav, doza activă fiind foarte
apropiată de doza letală, ele necesitând a fi administrate cu multă precauţie deoarece acţionează
nefavorabil asupra inimii, plămânilor, rinichilor şi altor organe interne.

În general, chimioterapia este importantă acolo unde nu se poate interveni chirurgical, datorită
apariţiei metastazelor. De asemenea, este utilizată foarte mult şi postoperator pentru a avea
certitudinea că nu a rămas nici o celulă care ar putea regenera tumora iniţială .Datorită toxicităţii
chimioterapicelor, cancerele de piele, tumorile cu localizare precisă, chiar şi unele tumori în mare
măsură diseminate sunt tratate prin radioterapie.

Chimioterapia afecţiunilor maligne a început în 1941, când Haggins a arătat că administrarea

hormonilor estrogeni a produs regresia cancerului de prostată rnetastazat, Mai târziu, Gilman şi
colaboratorii au efectuat studii clinice asupra azotiperitelor şi au constatat că mecloretamina
(clormetina) este eficientă În limfosarcom şi boala Hodgkin.

Aceste maladii, în 1949, au mai fost tratate cu acetat de cortizon, obţinându-se remisiuni temporare.
Următoarea etapă constă În descoperirea antimetaboliţilor: metotrexat (în 1949), 6-mercaptopurina
(în 1952) şi 5-fluorouracilul (în 1957). A urmat apoi descoperirea altor agenţi antineoplazici, dintre
care melfalanul şi ciclofosfamida, precum şi unele produse naturale ca actinomicina, mitomicina,
alcaloizii din diferite specii de Vinca. În perioada anilor 1960 s-au descoperit noi agenţi antineoplazici
ca citozinarabinoza, bleomicina, doxorubicina, carrnustina, procarbazina, dacarbazina, cis-platina,
etc. Este. important de subliniat faptul că un diagnostic precoce şi un tratament chimioterapic
adecvat au condus la o creştere semnificativă a numărului de pacienţi amelioraţi. Cele mai multe
medicamente din această clasă acţionează printr-un mecanism de alchilare a macromoleculelor
acizilor nucleici şi proteinelor, întrerupând diviziunea celulară, motiv pentru care au fost denumite
citostatice. Deoarece efectele lor sunt asemănătoare celor obţinute prin energie radiantă, ele se
numesc şi radiomimetice.

XI.1. Agenti de alchilare

Clormetina (DCI), Azotiperita, Mecloretamina, Mustargen, 2,2-Dicloro-N-metildietilamină incă din
secolul al 19-lea au fost descrise efectele toxice ale iperitei, care a fost utilizată ca gaz de luptă în
primul război mondial. În urma examenelor medicale efectuate s-a constatat că victimele prezentau,
pe lângă mari zone de ţesuturi distruse, (fiind un agent vezicant), unele efecte sistemice, printre care
leucopenie, aplazie medulară, ulceraţii ale tractului gastrointestinal. Acest lucru a fost confirmat şi în
al doilea război mondial, ceea ce a condus la folosirea iperitei pentru tratarea leucemiilor. Din cauza
toxicităţii sale nu a putut fi întrebuinţată, însă după numeroase încercări de a se obţine noi derivaţi
 s-a ajuns la azotiperite, care sunt folosite În tratamentul diferitelor forme de cancer. Acest compus
se obţine prin tratarea metilaminei cu oxid de etilenă şi clorurarea metildietanolaminei cu clorură de
tionil. Produsul se foloseşte sub formă de clorhidrat.

clormetina

Se prezintă sub formă de lamele higroscopice, foarte solubile În apă. În stare uscată este
stabila la emperaturi de până la 40°C.

Substanta este foarte iritantă pentru mucoase şi pentru ochi.

Mecanisme de inactivare ale clormetinei:

A) În soluţie apoasă sau alcoolică substanta este instabilă, una dintre catenele 2-cloroetil
transformându-se intramolecular intr-o grupare ciclică de etilenimoniu cu mare reactivitate chimică.
Produsul rezultat reacţionează cu apa foarte energic intr-o reacţie de substituţie nucleofilă
unimoleculară (SN1), prin intermediul unui carbocation, formând aminoalcoolul respectiv. Acelaşi
lucru se Întâmplă cu a doua grupare 2-cloroetil, formându-se a doua catenă de aminoalcool,
compusul final fiind complet inactiv, după cum reiese din reacţiile redate mai jos.
B) De asemenea, În soluţie apoasă, clormetina se poate dimeriza cu formarea unui derivat de
piperazină inactiv.

Clormetina are acţiune citostatică foarte bună, impiedicând multiplicarea celulelor, intervenind În
mecanismele fundamentale de creştere. Este eficientă În boala Hodgkin, În limfosarcom, leucemia
cronică şi carcinomul bronşic, În doze de 0,1 mg/kgcorp.

Opreşte diviziunea celulară printr-un mecanism de alchilare, conform reacţiilor următoare:

 Acest produs acţionează prin ionii de etilenimoniu şi carbocationii pe care-i formează, intră În
reacţie cu grupele active ale substanţelor proteice şi acizilor nucleici provocând denaturarea ADN şi
modificări ireversibile În macromoleculele nucleoproteinelor, care produc leziuni biochimice
îrnpiedicând multiplicarea celulelor.

Se formează legături În cruce „cross-linkinq" intre clormetină şi macromoleculele proteice

sau enzime, În prezenţa grupelor -OH, -NH2, -COOH, -SH, provocând tensiune in lanţul
macromoleculelor proteice şi denaturându-Ie.

Clormetina se administrează uneori in asociere cu alţi agenţi, printre care amintim

Vincristina (Oncovin), Procarbazina şi Prednison. Trebuie administrată cu prudentă, deoarece
actiunea citotoxică nu este selectivă şi se poate extinde şi asupra celulelor normale. Cel mai grav
efect toxic este deprimarea medulară care rezultă din leucopenie şi trombocitopenie. De asemenea,
pot apărea tulburări diferite, ca ameţeli, anorexie, tulburări gastrointestinale, ce pot fi prevenite prin
administrarea unui barbituric de scurtă durată şi de proclorperazină. Se administrează intravenos În
perfuzii cu soluţie izotonică de clorură de sodiu pentru a micşora concentratia produsului la intrarea
În venă. Trebuie manipulată cu foarte mare atenţie deoarece, sub orice formă de prezentare, are
acţiune vezicantă şi foarte iritantă asupra mucoaselor nazale şi oculare.

Clormetin-N-oxid, (DCI), N-oxidul azotiperitei, Mitomen®, Mitromin® Se obţine din azotiperită prin
tratare cu peroxid de hidrogen şi anhidridă acetică În soluţie eterică. Se foloseşte sub formă de
clorhidrat, care se prezintă sub formă de pulbere aibă, cristalină. solubilă În apă.

Produsul are acţiune antitumorală şi toxicitate scăzută. Actiunea se datorează atât azotiperitei de la
care provine, cât şi formării unui ion ciclic de oximoniu din N-oxid, printr-un mecanism de reacţie
descris la azotiperită. lonul de oximoniu este foarte reactiv, alchilând grupele active ale substantelor
proteice şi acizilor nucleici. În apă se inactivează după aceeaşi schemă ca şi c1ormetina.

Clormetin-N-oxidul este utilizat În tratamentul leucemiei cronice şi acute şi cancerului mamar. Se

administrează oral, intravenos şi intraperitoneal. După administrare pot apărea tulburări digestive şi
leucopenie.

Triclormetina, (DCI), Sina/osfID, Trimian®, 2,2,2-Tric/oroeti/amină, Tri-(2-Cloroetil)-amină.

Se foloseşte sub formă de clorhidrat.

Acest medicament trebuie folosit cu mare atenţie datorită faptului că este foarte toxic atât În timpul
tratamentului, cât şi după Încetarea lui, motiv pentru care este mai puţin Întrebuinţat.

Clorambucil (DCI), Leukeran®, Cioremlnoteti", NSC-3088, Acid p-(di-2-cloroetil)-aminofenilbutiric

Se obţine prin tratarea acidului p-aminofenilbutiric cu etilenoxid, urmată de clorurare cu clorură de

tionil.

Este un compus cristalin, p.t. = 63°C, solubil În eter şi În soluţii alcaline. Azotiperitele arilsubstituite,
cum este Clorambucilul, sunt relativ stabile pentru formarea ionului aziridiniu deoarece ciclul
aromatic scade nucleofilia atomului de azot. Stabilitatea acestui medicament permite administrarea
sa pe cale orală, În timp ce Clormetina se administrează i.v. sub formă de soluţii preparate În
momentul Întrebuinţării. Clorambucilul acţionează lent şi este cel mai puţin toxic dintre toţi derivaţii
care au În structura lor radicalul 2-cloroetilamină. Este indicat-În tratamentul leucemiei limfoide
cronice, mielomului multiplu, limfosarcomului, bolii Hodgkin, cancerului mamar şi ovarian. În timpul
tratamentului pot apărea, ca fenomene secundare, limfopenie progresivă dar reversibilă şi
neutropenie, de asemenea, reversibilă. Din aceste motive se verifică săptămânal formula sanguină
pentru a determina numărul de leucocite şi nivelul hemoglobinei.

Alkirom, I.O.B. - 82, Acidul bis(2'-cloroetil)amino-4-metilbenzoic.

Acest medicament a fost sintetizat de cercetătorii Institutului de Oncologie Bucureşti.

Este un compus cristalin, insolubil În apă, solubil În solvenţi organici. Este utilizat În tratamentul
cancerelor mamare, ovariene, sarcoamelor, mieloamelor, bolii Hodgkin, cancerelor pulmonare şi
hepatice. Se administrează intravenos, intraperitoneal, intrapleural, intralimfatic. Provoacă dureri la
injectare.
Melfalan (DCl), Alkeran®, Sarcolizina (L), L-PAM, MSC-8808, p-Bis(2-Cloroetil)amino-L-fenilalanină

Acest compus se obţine prin tratarea esterului etilic al L-N-ftalimido-p-aminofenilalaninei cu

etilenoxid, apoi cu oxiclorură de fosfor, iar În final are loc hidroliza În mediu acid, cu acid clorhidric.
Este folosit sub formă de clorhidrat, pulbere cristalină, solubilă În apă şi alcooli. Compusul are un
atom de carbon asimetric, izomerul levogir fiind mult mai activ decât izomerul dextrogir.

Absorbţia orală este bună, medicamentul prezentând aceeaşi eficienţă ca la administrarea

intravenoasă. Este Întrebuinţat În formele maligne neoperabile. Toxicitatea este mai scăzută decât a
altor citostatice, totuşi s-a observat că În timpul tratamentului produce leucopenie, trombocitopenie,
agranulocitoză, etc., de aceea trebuie verificată sistematic formula sanguină.

Uramustin (DCI), Urecil-mustard", Uracillost, NSC-34462, 5-bis(2-Cloroetil)amino-uracil, 2,6-

Dihidroxi-5-bis(2-cloroetil)amino-pirimidină

Acest compus se obţine prin tratarea 5-aminouracilului cu etilenoxid, apoi cu clorură de tionil pentru
clorurare. Se prezintă sub formă solidă, cristalină, solubllă În apă. Este folosit În tratamentul
leucemiei limfoide cronice, limfosarcomului, limfoamelor foliculare, bolii Hodgkin. Produce efecte
secundare frecvente, În funcţie de doza administrată. Trebuie verificată formula sanguină În fiecare
săptămână, În timpul primei luni de tratament.

Ciclofosfamida (DCI), Endoxan®, N,N-bis(2-cloroetil)tetrahidro-2-oxid-2H-1,3,2-oxazaforforin-2-

amină; 2-[bis(2- cloroetil)-amino)-tetrahidro-2H-1,3,2-oxazafosforin-2-oxid

Se obţine prin tratarea diclorurii de bis(2-cloroetil)fosforamidă cu propanolamină În mediu de

dioxan.

Diclorura bis(2-cloroetil)fosforamidei se obţine din bis(2-cloroetil)amină cu oxiclorură de fosfor.

Monohidratul este foarte solubil În apă. Ciclofosfamida prezintă avantaje faţă de alţi agenţi alchilanti
prin faptul că este activă, atât prin administrare orală, cât şi parenteral În mielomul multiplu,
leucemia limfoidă cronică, leucemia acută la copii. În combinaţie cu alţi agenţi chimioterapici a dat
remisiuni complete şi chiar vindecări ale limfomului şi leucemiilor limfoblastice acute la copii. Pot
apărea efecte secundare ca: tulburări gastrice, leucopenie pronunţată, alopecie, fenomene care
dispar după Întreruperea tratamentului. Mecanismul de acţiune se explică prin faptul că În
metabolismul foarte intens al celulelor canceroase se produc unele enzime, ca fosforamidaza şi
fosfataza, care transformă ciclofosfamida, prezentă În organism, după administrare, Într-o formă
activă, cu acţiune intensă la nivelul celulelor canceroase.

Ciclofosfamida

a) Transformarea ciclofosfamidei În organism are loc astfel:

În continuare, În prezenţa apei are loc hidroliza, formându-se sarea esterului propanolaminofosforic
cu N,N-(2-hidroxi-etil-2-cloroetil)-amina, formă mai puţin activă.
 b) Ciclofosfamida mai poate fi transformată În organism conform schemei de mai jos:

S-a constatat că, În urma proceselor metabolice din organism, ciclofosfamida este convertită de
citocromul hepatic P-450 În derivatul 4-hidroxilat, care este o carbinolamină În echilibru cu forma
aminoaldehidă cu lanţ deschis. Descompunerea neenzimatică a aminoaldehidei determină formarea
fosforamidei iperitei şi acroleinei.
Studii recente efectuate folosind izotopul 13p În RMN au demonstrat că baza conjugată a
fosforamidei iperitei se ciclizează cu formare de ion aziridiniu, care este principalul agent alchilant
pentru formarea legăturilor În cruce, cross-linking, format În urma metabolizării ciclofosfamidei.
Ciclizarea are loc În procent mai ridicat, la pH=7,4. Se pare că toxicitatea selectivă a ciclofosfamidei
asupra celulelor canceroase se bazează pe pH-ul anormal de scăzut al acestor celule, ceea ce ar
permite formarea mai lentă a ionilor aziridiniu care s-ar acumula pentru un timp mai Îndelungat,
datorită inactivării scăzute de către ionii hidroxil. Atomul de fosfor din molecula ciclofosfamidei este
substituit asimetric, ceea ce determină transformarea sa În antipozi optici care au fost testaţi
farmacologic, stabilindu-se că forma levogiră este de două ori mai activă decât cea dextrogiră. În
afară de administrare orală şi intravenoasă se poate administra şi intraarterial, intrapleural,
intraperitoneal, intrarectal şi direct În tumoare. Tratamentul trebuie suspendat dacă la controlul
sanguin se observă că apare leucopenie pronunţată.

Ifosfamida, izomerul ciclofosfamidei În care unul din substituenţii 2-cloroetil este fixat la atomul de
azot din ciclu, prezintă activitate antitumorală. Aceasta poate fi activată de către enzimele hepatice,
dar metabolizarea sa este mai lentă decât a ciclofosfamidei.

Manomustin (DCI), Degranol , 1,6-Bis-(2-Cloroetilamino)-1, 6-didesoxi-D-manitol (dicforhidrat)

Acest medicamenta fost obţinut prin introducereagrupărilorde semiazotiperităÎn molecula

manitolului. Este o pulbere aibă, cristalină, foarte solubilă în apă, insolubilă În alcool şi alţi solvenţi
organici, stabilă În solutii apoase. Acest medicament are actiune antineoplazică foarte puternică şi
este mult mai puţin toxic decât azotiperita. Soluţia apoasă 1 % nu are efecte iritante asupra pielii, iar
după o utilizare prelungită nu produce leziuni hepatice sau renale. Este utilizată În leucemia cronică,
leucemia mieloidă, limfosarcom, Iimfogranulomatoză. Se administrează intravenos. Trebuie
controlată formula sanguină În timpul tratamentului.
XI.2. Derivati ai etileniminei (derivati de aziridină) , ,
Aceşti compuşi care au În structura lor 2-cloroetilamină, suferă În organism modificări
intramoleculare În timpul metabolizării, transformându-se În derivaţi ciclici de etilenimoniu foarte
reactivi, care produc modificări ireversibile asupra proteinelor.

Aceste resturi de etilenimină (aziridină) au fost grefate pe diferite molecule, obţinându-se compuşi cu
acţiune antineoplazică semnificativă. Aziridina se poate obţine prin tratarea clorhidratului de 2-
cloroetilamină cu hidroxid de sodiu.

Dintre agenţii antitumorali care conţin În structura lor grupări etileniminice amintim:
Trietilenmelamina, Hexametilolmelamina, Improquon, Triaziquon, TEPA, TIOTEPA, etc.

Tretamina (DCI), T.E.M.®, 2,4,6-Trietilenimino-1,3,5-triazină, Trietilenmelamină

Este o substanţă aibă, cristalină, uşor solubilă În apă. Medicamentul este întrebuinţat În boala
Hodgkin, leucemie cronică. Se administrează oral şi intravenos, dar În timpul tratamentului trebuie
controlată hemoleucograma.

Hexametilolmelamina (DCI), Cilag 61®, Cealysin®

Este tot un derivat de melamină care nu are În moleculă grupări etileniminice. Se prezintă sub formă
de pulbere aibă, foarte solubilă În apă. Acest compus este folosit În tratamentul unor forme de
cancer inoperabil. Se administrează oral şi intravenos. Efectele secundare neplăcute apar foarte rar.

Improquonul (DCI), E 39®, 2,5-Bis(Etilenimino)-3,6-bis(propoxi)-1,4-benzochinonă

Produs cristalin, colorat roşu-brun, insolubil În apă, solubil În polietilenglicol. Se obţine prin tratarea
tetraclorochinonei (Cloranil) sau tetrabromochinonei (Bromanil) cu etilenimină şi propoxid de sodiu.
Acest medicament este folosit În tratamentul tumorilor maligne inoperabile şi metastazelor extinse,
determinând Încetinirea evoluţiei metastazelor şi chiar regresia lor.

E-39 solubil

Se obţine prin Înlocuirea catenelor laterale n-propoxi din molecula Improquonului cu catene
metoxietoxi. Se prezintă sub formă de pulbere colorată roşu-brun, solubilă În apă. Are activitate
citostatică similară cu Improquonul.

Triaziquonul (DCI), Trenimon, 2,3,5-Trietileniminobenzochinonă

Este indicat În tratamentul limfoblastomului, limfosarcomului, leucemiei mieloide, cancerului ovarian

şi mamar, tumorilor maligne inoperabile şi pentru prevenirea recidivelor şi metastazelor
postopreatorii. Se administrează oral şi intravenos, actiunea sa fiind foarte rapidă. Ca efecte
secundare pot apărea leucopenie, tulburări digestive şi hepatice.

T.E.P.A., N,N',N"-Trietilenfosforamidă

Această substanţă a fost sintetizată În 1950, grefând pe un rest de acid fosforic grupele etileniminice.
Este un compus cristalin, foarte solubil În apă şi unii solventi organici.

Are o puternică acţiune antineoplazică, fiind Întrebuinţat În tratamentul unei largi varietăţi de cancer,
cu rezultate bune În special În cancerele de sân, ovarian, bronşic şi În limfomul malign. Se
administrează intramuscular. În timpul tratamentului trebuie controlată formula sanguină deoarece
este toxic puternic pentru măduvă.

Tiotepa (DCI), Girostan®, TSPA®, NSC-6396, N,N',N"-Trietilentiofosforamidă

Se prezintă sub formă de pulbere aibă, cristalină, fără miros, solubilă În apă, eter, benzen, insolubilă
În acetonă. Se obţine prin actunea triclorurii de fosfor asupra aziridinei,În prezenţatrietilaminei, În
mediu de benzen. Este un medicament antineoplazic alchilant polifunctional, În organism fiind
metabolizat În TEPA prin Înlocuirea sulfului cu oxigen. Tiotepa este mai activ, indicat În diferite forme
de cancer, printre care cancerul de sân, ovar, de prostată, boala Hodgkin, leucemia mieloidă. Se
administrează intravenos, intramuscular, intratumoral, sub supraveghere medicală. S-a Încercat
utilizarea epoxizilor ca agenţi de Cross - linking În chimioterapia cancerului, În special diepoxizi simpli
ca 1,2 : 3,4-diepoxibutanul, care s-a dovedit a fi activ În boala Hodgkin. De asemenea, se află În studii
clinice dibromomanitolul, datorită faptului că formează diepoxidul 1,2 : 5,6-dianhidro-D-manitol,
stabil la pH = 8, fiind activ În tumorile experimentale prin mecanism alchilant.
XI.3. Esteri ai acidului metansulfonic
Această grupă de medicamente antineoplazice cuprinde compuşi cu structură diferită de cele
studiate anterior.

Busulfanul (DCI), Citosulfan®, Myleran®, NSC-750, 1,4-Bis(Metilsulfoniloxi)-butan

Este un compus alb, cristalin, insolubil În apă, solubil În acetonă şi alcool. Se obţine prin tratarea 1,4-
butandiolului cu clorura acidului metansulfonic, În mediu de piridină. Busulfanul este bine absorbit
prin administrare orală şi metabolizat rapid. Este activ În leucemia cronică mieloidă. Acest
medicament acţionează prin alchilarea grupărilor active ale substantelor proteice În urma' unor
reacţii de substituţie nucleofilă bimoleculară (SN2).

După prima etapă de tratament cu busulfan, se observă remisii la 85-90% din pacienţi. Efectele
secundare se limitează la mielosupresie, În care depleţia trombocitelor poate să producă hemoragii.
Din acest motiv numărătoarea sanguină trebuie efectuată săptămânal.

XI.4. Derivati ai metilhidrazinei ,

Aceşti compuşi au fost introduşi În terapeutică În 1963, având efect foarte bun şi relativ specific În
boala Hodgkin.

Procarbazina (DCI), tbenzmetiztne", Natulan®, Mlrf, NSC-77213, 1-Metil-2-(p-

izopropilcarbamoilbenzil)-hidrazină; N-izopropil-a-(2-metilhidrazino)-p-toluamidă (clorhidrat).

Procarbazina(DCI), ibenzmetizina", Natulan®, MIH, NSC-77213, 1-Metil-2-(p-

izopropilcarbamoilbenzil)-hidrazină; N-izopropil-alfa-(2-metilhidrazino)-p-toluamidă (clorhidrat).
Este un derivat al metilhidrazinei, compus alb, cristalin, solubil În apă, Se obţine prin condensarea
esterului metilic al acidului p-bromometilbenzoic cu N-metil-N,N'-bis-benziloxicarbonilhidrazina, În
mediu de dimetilformamidă şi În prezenţa hidrurii de sodiu. Se Întrebuinţează sub formă de
clorhidrat.

Procarbazina este relativ stabilă la pH = 7, dar În prezenţa aerului are loc oxidarea ei, trecând În
azoprocarbazină, reacţia având loc cu viteză mare În prezenţa metaloproteinelor. Izomerizarea
acestui compus azoic la hidrazona corespunzătoare, urmată de hidroliză, duce la formarea
metilhidrazinei şi p-formil-N-izopropil benzamidei. Formarea metilhidrazinei din procarbazină a fost
pusă În evidenţă În organismele vii. Se ştie că metilhidrazina poate fi oxidată la metildiazină, care se
poate descompune În azot, radical metil şi hidrogen radical.

Gruparea metil din structura procarbazinei este Incorporată În macromolecula ARN-ului

citoplasmatic. Metabolizarea procarbazinei este un proces complex ce implică mai multe etape. În
organismul uman, conversia procarbazinei În azoprocarbazină este foarte rapidă, procarbazina având
un timp de Înjurnătătire cuprins Între 7-10 minute, metabolitul major fiind acidul N-izopropiltereftalic
iar gruparea N-metil se transformă În C02 sau metan. Procarbazina are activitate antineoplazică
foarte bună, fiind utilizată În boala Hodgkin, leucemie, diferite sarcoame. Uneori este folosită În
combinaţie cu alţi agenţi antineoplazici ca vincristina, clormetina şi prednison. La majoritatea
pacienţilor apar efecte neurologice şi dermatologice. Este contraindicată administrarea concomitentă
de procarbazină şi alcool, precum şi În afecţiuni hepatice şi renale.

Dacarbazina (DCI), DTIC-Dome®, DIG, NSC-45388, 5-(3,3-Dimetiltriazenil)-1H-imidazol-4-carboxamidă

Acest compus se prepară prin tratarea sării de diazoniu, obţinută din 5-aminoimidazol-4-
carboxamidă, cu dimetilamină, În mediu de alcool metilic.
Se prezintă sub formă de pulbere cristalină, incoloră sau sidefie, foarte sensibilă la lumină. Nu se
topeşte, dar se descompune la 250°C cu explozie. Este solubilă În apă. Dacarbazina a fost considerată
a fi un antimetabolit datorită asemănării cu 5-aminoimidazol-4carboxamida, un intermediar În
biosinteza purinelor, dar se pare că este un agent alchilant. Izolarea unui metabolit N-demetilat a
sugerat ideea că ar putea exista o secvenţă În care acest metabolit este hidrolizat la
metildiazohidroxil, un precursor al ionului metilcarboniu, dar s-a dovedit că acest metabolit este mai
puţin activ decât produsul iniţial asupra tumorii pulmonare Lewis. Se pare că modul de acţiune este
alternativ şi dacarbazina suferă o hidroliză acidă la ionul diazoniu, care poate reacţiona sub această
formă sau se poate descompune În ionul carboniu corespunzător. În sprijinul acestui mecanism de
acţiune stă corelaţia dintre vitezele de hidroliză ale dimetiltriazinelor fenilsubstituite şi activităţile lor
antitumorale. Până În prezent nici un mod de acţiune al diferiţilor agenţi antitumorali asupra
celulelor canceroase nu a fost pe deplin elucidat. Ipoteza actuală susţine că majoritatea agenţilor
alchilanţi produc efecte citotoxice, rnutagene şi carcinogene prin reacţii cu ADN-ul, ARN-ul şi
proteinele celulare.

Acest medicament este indicat În tratamentul melanomului malign metastazat. Asocierea sa cu alte
medicamente antineoplazice prezintă avantaje faţă de utilizarea singulară. În urma tratamentului
apar frecvente reacţii secundare ca anorexie, ameţeli, vomă, Însoţite de leucopenie şi
trombocitopenie, fiind necesară verificarea formulei sanguine pe timpul perioadei de tratament.

Se administrează parenteral timp de zece zile, tratamentul reluându-se la un interval de 4

săptămâni. În concluzie, cei mai activi agenţi alchilanti utilizaţi În terapeutică sunt cornpuşii
bifuncţionali capabili să realizeze legături În cruce (cross-linking) cu macromolecula de ADN. Agenţii
ca metilnitrozoureea, care acţionează prin alchilare simplă, sunt puternic mutageni. Procesul de
legare În cruce se poate realiza fie prin răsucire internă, fie Între două molecule, ultimele putând fi
verificate prin denaturarea sau renaturarea ADN. Când macromolecula de ADN este încălzită În apă,
cele două catene ale sale se separă. Prin răcire are loc renaturarea ADN. adică refacerea
macromoleculei, lent şi destul de greu. Dacă cele două catene sunt afectate de legăturile În cruce nu
pot fi separate prin Încălzire. Lanţurile inter-răsucite apar În urma tratamentului cu mecloretamina
(clormetina), iar busulfanul formează legături intra-răsucite. În macromolecula de ADN, atomul de
azot din poziţia 7 a guaninei este În mod special susceptibil la alchilare prin actiunea clormetinei şi
altor compuşi similari. Molecula alchilată are o sarcină pozitivă În inelul imidazolic care face legătura
Între guanină-riboză, capabilă de scindare, având ca efect eliminarea guaninei, În timp ce legătura
riboză-fosfat a acidului lipsit de guanină este uşor hidrolizată. Alchilarea inelului imidazolic ÎI
activează, de asemenea, prin scindarea legăturii Între poziţiile 8 şi 9.

Alte consecinţe ale structurii purinice Încărcată cu sarcină pozitivă sunt schimbarea poziţiei atomului
de hidrogen din poziţia 8 şi o schimbare În ciclul pirimidinic, forma enolică, acesta fiind tautomerul
preferat. De asemenea, se presupune că alchilarea guaninei conduce la formarea de perechi de baze
azotate anormale, cum ar fi 0-6-etilarea produsă de etilmetansalfonat. Acest derivat formează
pereche cu timina, pe când guanina se împerechează cu citozina În mod normal, după cum se vede În
formula de mai jos:

Alte poziţii ale bazelor azotate din molecula de ADN, atacate de agenţii alchilanţi, sunt atomul de
azot din poziţia 3 a guaninei, N3, N1 şi N7 al adeninei, oxigenul din poziţia 6 a timinei şi N3 al
citozinei. Atomii de oxigen ai grupărilor fosfat din structura ADN pot fi alchilati În mare măsură, dar
semnificaţia acestei reacţii nu este pe deplin cunoscută. Deoarece molecula de ADN alchilată cu
mitomicina C nu are un atom de hidrogen uşor de Înlocuit În poziţia 8 pe guanină, se pare că legătura
apare la oxigenul din poziţia 6 a guaninei, mai sigur decât la N7. Agenţii alchilanti interacţionează, de
asemenea, cu enzimele şi alte proteine. Astfel, ADN-nucleotidiltransferaza celulelor leucemice L1210
a fost inhibată de către carmustină (BCNu), lomustină (CCNu) şi 2-cloroetilizocianat. Deoarece 1-(2-
cloroetil)-1-nitrozoureea a fost un inhibitor slab al acestei enzime, s-a presupus că interacţiunea
principală cu enzima s-a datorat carbamoilării cu alchilizocianaţii qenerati prin descompunerea
carmustinei şi lomustinei.

Agenţii alchilanţi pot altera ţesuturile cu indici mitotici scăzuti, dar sunt citotoxici asupra ţesuturilor
cu proliferare rapidă. Acizii nucleici sunt susceptibili procesului de alchilare, când structurile lor sunt
afectate sau procesul de replicare nu are loc. Alchilarea la un anumit grad poate apărea În orice fază
a ciclului celular, dar toxicitatea rezultată este mai rapidă când celulele se află În faza S. Agenţii
alchilanţi sunt mai eficienţi În faza G1 târzie sau faza S. Progresul său În ciclu este blocat În faza
premitotică G2, ca urmare diviziunea celulei este oprită.

Dacă celulele pot reface ADN-ul alterat Înaintea următoarei diviziuni celulare, efectul alchilării nu se
va manifesta prin distrugerea lor. Celulele au un metabolism complex pentru a realiza refacerea ADN,
aceasta datorându-se prezenţei unei enzime de recunoaştere a regiunii ADN afectată, cauzată de o
endonuclează care determină o fragmentare cu o singură răsucire În ADN. Intervine apoi o
exonuclează care Îndepărtează un segment mic de ADN ce conţine bazele azotate alterate. În final,
ADN revine la structura sa normală prin Înlocuirea bazelor azotate şi reunirea cu lanţul răsucit. Este
evident că celulele tumorale având mecanisme de refacere eficiente vor fi rezistente la actiunea
agenţilor alchilanţi. Celulele tumorale aflate În faza de repaus (interfază) vor avea un interval destul
de mare pentru a-şi reface ADN-ul. Astfel, tumorile cu creştere lentă nu ar trebui să răspundă la
tratamentul cu agenţi alchilanţi, fapt ce a fost pus În evidenţă În timpul studiilor clinice efectuate În
acest scop.

X1.5. Derivati de n-alchil-n-nitrozuree ,

Un alt agent alchilant, oarecum diferit de cei menţionaţi mai sus, este N-alchil-N-nitrozoureea,
compuşii din această clasă fiind mai puţin stabili În soluţie apoasă, În condiţii fiziologice. Ei formează
ioni de carboniu foarte reactivi, denumiţi şi ioni de carbeniu, care se pot alchila, şi izocianaţi, care pot
stimula formarea de ioni carboniu. De exemplu, metilnitrozoureea se descompune iniţial pentru a
forma acid izocianic şi metildiazohidroxid, care se descompune apoi cu formare de ion metildiazoniu,
pentru ca În final să se formeze ion metilcarboniu capabil să reacţioneze ca agent alchilant.
Substituenţii de la atomul de azot ai nitrozoureei influenţează modul descompunerii lor În apă, ceea
ce determină formarea ionilor respectivi şi capacitatea de a controla efectele biologice ale
compusului iniţial.
Carmustina (DCI), NSC-409962, 1,3-Bis(2-Cloroetil)-1-nitrozouree .

Acest compus a fost sintetizat prin tratarea 1,3-bis(2-cloroetil)ureei cu nitrit de sodiu şi acid formic.

Se prezintă sub formă de pulbere aibă cu punct de topire scăzut, care trece prin fază de lichid uleios
la 27 grade C, acesta fiind un semn de descompunere, conform reacţiilor de mai-jos. Carmustina
suferă o descompunere În urma căreia oxigenul din molecula ureei deplasează un atom de clor
pentru a forma un compus intermediar ciclic care, la rândul său, se descompune În vinilcarboniu şi 2-
cloro-etil-izocianat. Ultimii compuşi conduc la formarea 2-cloro-etilaminei, agent alchilant cunoscut.

Carmustina este mai stabilă În ulei de petrol sau În apă, la pH=4. Se administrează intravenos,
metabolizarea ei fiind foarte rapidă. Datorită capacităţii sale de a traversa bariera sânge-creier, este
folosită În tratamentul tumorilor creierului. Este, de asemenea, folosită În terapia secundară, În
combinaţie cu alţi agenţi, În boala Hodgkin şi alte limfoame. Mielomul multiplu răspunde la o
combinaţie de carmustină şi prednison. S-a observat că după 4-6 săptămâni de tratament apare
efectul secundar grav, mielosupresia, urmată de leucopenie. De asemenea, după 2 ore de la
administrare apar tulburări digestive. În timpul tratamentului este necesar controlul formulei
sanguine.

Lomuslina (DCI), CeeNu®, CCNU, NSC-79037, [1-(2-Cloroetil)]-3-ciclohexil-1-nitrozouree .

Compusul a fost obţinut prin tratarea etil-5-(2-cloroetil)-3-nitrozohidantoatului cu ciclohexilamină,

urmată de nitrozarea intermediarului rezultat, [1-(2-cloroetil)]-3-ciclohexiluree.

Lomustina se prezintă sub formă de pulbere galbenă, solubilă În etanol absolut, puţin solubilă În apă.
Poate fi administrată oral, fiind stabilă la actiunea aciditătii sucului ,gastric. Solubilitatea sa crescută
În lipide îi permite să traverseze rapid bariera hematoencefalică, de aceea este folosită atât În
tratamentul tumorilor cerebrale primare, cât şi al celor metastazate şi, ca terapie secundară, În boala
Hodgkin. Cele mai frecvente reacţii adverse sunt greaţa, voma, ameţeala, trombocitopenia şi
leucopenia. Se administrează oral, la interval de 6 săptămâni. Trebuie efectuată hemoleucograma În
timpul tratamentului. Există substanţe alchilante, dintre care prezintă interes carbinolaminele aflate
În Maitasină şi vinilogii carbinolaminelor aflate În diesterii pirolizinei, după cum se poate vedea În
formulele următoare:
Un alt tip de agenţi alchilanţi se Întâlneşte la cornpuşii ş.ş-nesaturati care se pot conjuga prin adiţie
nucleofilă.

Nu - H - + CH2=CH - COR -> Nu - CH2 - CH2 - COR

Deşi acest tip de compuşi care să fie stabili nu există, mulţi produşi naturali activi În tratamentul
tumorilor experimentale pe animalele de laborator conţin funcţiile lactonă a-metilată sau cetonă a,p-
nesaturată, cum este helenalina, o sesquiterpenă care prezintă În structura sa ambele funcţii:

X1.6. Antimetaboliti ,
Antimetaboliţii sunt compuşi care Împiedică biosinteza sau utilizarea rnetaboliţilor celulari normali.
Aceştia se aseamănă foarte mult cu metabolitul antagonizat, din punct de vedere structural. Mulţi
antimetaboliţi substituie competitiv produsii naturali, denaturând şi inhibând reacţiile biochimice,
producând scăderea metabolismului, având ca urmare oprirea mitozelor. Antimetaboliţii acţionează
În primul rând asupra celulelor cu ritm rapid de dezvoltare. cum sunt celulele canceroase. Un
antimetabolit şi produsii săi de transformare pot inhiba un număr important de enzime diferite.
Astfel, 6-mercaptopurina şi derivatii săi interacţionează cu aproximativ 20 de enzime, ei putând fi
lncorporati În acizii nucleici, deci efectul lor antitumoral rezultă ca urmare a perturbării
metabolismului datorită disfunctiei acizilor nucleici. Plecând de la formularea teoriei antimetaboliţilor
de Woods şi Fildes În 1940, au fost obţinuţi antimetaboliţi. Primul derivat purinic care avea activitate
antitumorală pe tumori provocate experimental la şoareci, a fost 8-azaguanina, obţinută de Robin În
1945 şi la care s-a renunţat În favoarea unor compuşi mai eficienţi, ca 6-mercaptopurina şi 6-
tioguanina, sintetizaţi de Elion şi Hitchings În 1952.

ANTIMETABOLITI AI DERIVATILOR PURINEI SI PIRIMIDINEI , , ,

6-Mercaptopurina (DCI), Putinetol

Compus cristalin, solubil 1 % În apă fierbinte şi În soluţii alcaline. Se obţine prin tratarea hipoxantinei
cu pentasulfură de fosfor.

Pentru a fi activă asupra tumorilor maligne, 6-mercaptopurina trebuie transformată În ribonucleotida

corespunzătoare, 6-tioinozina, de către o enzimă numită hipoxantinguaninfosforiboziltransferaza.
Tumorile care nu posedă această enzimă nu reacţionează la acest medicament. 6-Tioinozina este un
inhibitor al conversiei 5-fosforibozilpirofosfat În 5-fosforibozilamină.

Acesta inhibă şi transformarea acidului inozinic În acid adenilic În două etape:

1) reacţia acidului inozinic pentru a da acidul adenilsuccinic

2) eliminarea acidului fumaric din acidul adenilsuccinic pentru a forma acidul adenilic conform
schemei următoare:
Pe de altă parte, acidul adenilic inhibă oxidarea acidului inozinic la acid xantilic, conform schemei:
În continuare, modul de acţiune al 6-mercaptopurinei este complicat, datorită faptului că anaboliţii
săi, ribozodifosfat şi ribozotrifosfat, sunt şi ei inhibitori enzimatici activi. Şi mai complexă este
capacitatea 6-tioinozinatului de a acţiona ca substrat pentru o metiltransferază, formând S-
adenozilmetionina, pe care o transformă apoi În 6-metil-tioinozinat, acesta fiind responsabil de
activitatea antimetabolică a 6-mercaptopurinei.

Degradarea metabolică a 6-mercaptopurinei sub actiunea guanazei duce la 6-tioxantiriă, care este
oxidată de către xantinoxidază pentru a forma acid tiouric. Alopurinolul, un inhibitor al
xantinoxidazei, măreşte actiunea terapeutică a 6-mercaptopurinei, dar creşte şi toxicitatea sa, Însă
cea mai importantă utilizare a sa este ca adjuvant În chimioterapie, deoarece Împiedică apariţia
efectului toxic al acidului datorită punerii În libertate de purine din celulele canceroase distruse.
6-Mercaptopurina este folosită În primul rând pentru tratarea leucemiei acute la copii, obţinându-se
remisiuni la SO% dintre bolnavi. Principalul efect toxic este leucopenia, la doze mari apar
trombocitopenii şi sângerări. În timpul tratamentului cu 6-mercaptopurină trebuie efectuată
numărătoarea leucocitelor.

Azatioprina, (DCI), Imuran, 6-(1-Metil-4-nitro-5-imidazolil)-mercaptopurină

Este un compus cristalin, care se obţine prin condensarea 5-cloro-1-metil-4-nitro-imidazolului cu 6-

mercaptopurina.

Azatioprina prezintă activitate antitumorală asemănătoare cu cea a 6-mercaptopurinei, formă În care

se metabolizează lent şi total În organism. Deşi nu are acţiune antitumorală semnificativă,
azatioprina are şi acţiune imunosupresivă, de aceea este folosită În transplant de organe, În special
de rinichi.

Tioguanina (DCI), Thioguanin®, Tabloid, 6-Tioguanina, T.G., 2-Aminopurin-6-tiol.

Acest compus se obţine prin tratarea guaninei cu pentasulfura de fosfor, În mediu de piridină.
Tioguanina este transformată În ribonucleotidul său de aceeaşi enzimă care acţionează asupra 6-
mercaptopurinei. Ea este convertită În di- şi trifosfaţi, care inhibă majoritatea enzimelor inhibate de
6-mercaptopurină. Tioguanina se foloseşte În tratamentul leucemiei acute, În special În asociere cu
citarabina. Tioguanina şi mercaptopurina prezintă rezistenţă Încrucişată. Principalul efect toxic se
manifestă prin deprimare medulară tardivă, manifestată prin leucopenie şi eventuali prin
trombocitopenie şi sângerări. Spre deosebire de mercaptopurină, tioguanina poate fi administrată În
continuare atunci când alopurinolul este folosit pentru a inhiba formarea acidului uric. Studiile
efectuate asupra derivaţilor purinici au demonstrat că mulţi analogi purinici sunt activi În tratamentul
diferitelor forme de cancer. Printre aceştia se numără selenoguanozina, a-2'-desoxitioguanozina şi un
nucleozid triciclic, având structurile de mai jos:

Fluorouracilul (DCI), 5-Fluorouracil, Fluorouracil Ampuls, Fluoroplex", Efudex®,5-FU, 5-Fluoro-2,4(1H,

3H)-pirimidindionă, 2,4-dioxo-5-fluoropirimidină

Acest compus a fost preparat prin condensarea bromurii de S-etilizotiouroniu cu sarea de potasiu a 2-
fluoro-2-formilacetatului de etil. De asemenea, se mai poate obţine prin fluorurarea directă a
uracilului.
Descoperirea 5-tluorouracilului În 1957 de Heidelberg, ca antimetabolit al uracilului, a reprezentat un
progres În terapia cancerului. Pornind de la observatla că În anumite tumori uracilul era mai frecvent
decât acidul orotic, ca bază azotată pirimidinică ce intră În structura acizilor nucleici, Heidelberg s-a
decis să sintetizeze un antimetabolit al uracilului cu o singură modificare În structura sa, alegând
poziţia 5 pentru un substituent, cu scopul de a bloca conversia uridilatului În timidilat, diminuând
astfel biosinteza de ADN. Ca substituent În poziţia 5 a fost ales fluerul, deoarece aciditatea mărită
datorată efectului său inductiv determină legarea puternică a moleculei sale de enzime. Prin
metabolizare, 5-tluorouracilul este activat la acid 5-fluoro-2'-desoxiuridilic, transformare ce poate
avea loc pe două căi. Intr-una din ele,5-fluorouracilul reacţionează cu ribozo-1-fosfat pentru a forma
nucleozida sa, care este fosforilată de către uridinkinaza.

Compusul rezultat, acidul 5-fluorouridilic, este transformat În 2'-dezoxiderivatul său de către

ribonucleotidreductaza. 5-Fluorouracilul mai poate fi transformat direct În acid 5-fluoro-uridilic de
către o fosforiboziltransferază prezentă În anumite tumori.

Acidul 5-fluoro-2'-desoxiuridilic rezultat este un inhibitor competitiv puternic al enzimei

timidilatsintetaza, care transformă acidul 2'-desoxiuridilic În acid timidilic. Acest mod de blocaj este
probabil cel mai important efect antitumoral al 5-fluorouracilului şi metabolltilor săi. În reacţia de
inhibare, gruparea -SH a unui rest de cisteină din structura enzimei se fixează la poziţia 6 a moleculei
de 5-fluorouracil. Apoi poziţia 5 se leagă de gruparea metilen a 5,1 O-metilentetrahidrofolat. În mod
obişnuit această etapă ar fi urmată de transferul hidrogenului din poziţia 5 a uracilului la gruparea
metilenică rezultată la formarea timidilatului şi dihidrofolatului. În orice caz, 5-fluorul este stabil la
transfer şi rezultă un produs final ce implică enzima, cofactorul şi substratul, toţi fiind legaţi covalent.
5-Fluorouracilul determină o reducere considerabilă a tumorilor la bolnavii cu cancer de colon şi rect,
sau care nu pot fi trataţi prin alte metode. Formele farmaceutice pentru uz extern sunt folosite cu
rezultate bune În tratamentul keratozelor premaligne ale pielii şi carcinomului superficial al celulelor
bazale. După administrare parenterală apar efecte toxice manifestate prin leucopenie, hemoragii
gastrointestinale, stomatite, ameţeli, vomă, diaree şi, mai rar, alopecie.

Floxuridina (DCI), FUDR, NSC-27640, 2'-Desoxi-5-fluorouridină

Floxuridina este folosită În tratamentul paliativ al adenocarcinomului gastrointestinal metastatic la

pacienţii care nu pot fi operaţi sau trataţi prin alte metode. Datorită faptului că floxuridina este rapid
metabolizată la f1uorouracil,dă aceleaşi reacţii toxice ca şi acesta.

Tegafur (DCI), 5-Fluoro-1-(tetrahidro-2-furanil); 2,4 (1H, 3H)-Pirimidinonă; 5-fluoro-1-(tetrahidro-3-

furil)-uracil

Este un chimioterapic folosit În diferite tipuri de cancer. Se administrează oral de 3 ori pe zi timp de 4
săptămâni, 7 zile pauză, apoi se reia tratamentul. Este asociat cu uracilul, acesta mărindu-i
eficacitatea. La administrarea unei capsule, medicamentul este asimilat de celulele neoplazice,
transformându-se lent cu eliberare de 5-Fluorouracil, care va fi menţinut În celulele bolnave mai mult
timp atingând concentraţii mai mari de 5-FU decât atunci când aceeaşi doză este administrată i.v.
Efectele secundare se manifestă prin tulburări gastrointestinale (greaţă, vomă), ameţeli, rezistenţă
scăzută la infecţii, sângerări, anemie, alopecie, eritem, tulburări hepatice. Aceste tulburări dispar
după Întreruperea tratamentului.

Citarabina (DCI), Cytosar-U", Ara-C®, Citosin-arabinoza®, NSC-63878, 1-alfa-D-

Arabinofuranozilcitozină

Se obţine din uracil-arabinozidă pe o cale ce implică acetilare, tratare cu pentasulfură de fosfor şi

Încălzire cu amoniac. Se Întrebuinţează sub formă de pulbere sterilă liofilizată. Este indicată, În primul
rând, pentru a induce remisia leucemiei acute la adulţi şi la copii. Remisiile au fost obţinute cu succes,
fără a fi nevoie de tratament de Întreţinere şi nici să fie administrată În asociere cu alţi agenţi
antineoplazici. În urma tratamentului apar efecte secundare, dintre care cele mai grave sunt
leucopenia, trombocitopenia şi anemii severe.

ANTIMETABOLlŢI AI ACIDULUI FOLIC

Acidul folic este un metabolit care intră În structura unor enzime ce intervin În sinteza acizilor
nucleici, urmată de diviziunea celulară.

De asemenea, acidul folic stimulează formarea globulelor albe şi roşii din sânge. După stabilirea
rolului pe care acidul folic ÎI are În organism, s-a pus problema găsirii unor substanţe cu acţiune
opusă, capabile să intervină În procesul de creştere exagerată a numărului globulelor albe, oprindu-l.
Acidul folic are În structura sa o componentă pteridinică, un rest de acid p-amino-benzoic şi un rest
de acid glutamic.

Toate substanţele obţinute au o grupare aminică În locul grupei hidroxil a componentei pteridinice
din molecula acidului folic. Dintre aceste substanţe, o importanţă deosebită o prezintă aminopterina
şi metotrexatul, consideraţi a fi cei mai activi antagonişti ai acidului folic.
Antagoniştii acidului distrug celulele prin inhibarea sintezei ADN În faza S a ciclului celular, ei fiind mai
eficienţi În faza de creştere a celulei. Efectul lor asupra sintezei ADN rezultă parţial din inhibarea
dihidrofolicreductazei, care produce depleţia rezervei de acid tetrahidrofolic.

Acidul folic este redus treptat la acid dihidrofolic şi tetrahidrofolic, ştiind că dihidrofolicreductaza
catalizează ambele etape. După cum se vede În schema interconversiei derivatilor acidului folic,
acidul tetrahidrofolic acceptă atomul de carbon din poziţia beta a serinei intr-o reacţie ce necesită
piridoxalfosfat, pentru a forma acidul N5, N10_ metilentetrahidrofolic. Ultimul compus transferă o
grupare metil la 2'-dezoxiuridilat pentru a rezulta timidilat, Într-o reacţie catalizată de
timidilatsintetază. În această reacţie se formează acid dihidrofolic, care trebuie redus la acid
tetrahidrofolic Înainte ca o altă moleculă de timidilat să fie sintetizată. Faptul că analogii acidului
folic inhibă sinteza de ADN şi distrug celulele canceroase se datorează, În parte, efectului lor de
limitare a sintezei timidilatului. Inhibarea dihidrofolicreducatzei produce alte limitări În biosinteza
acizilor nucleici, astfel acidul N5, N10-metilentetrahidrofolic este oxidat la derivatul metenil
corespunzător care, În urma hidrolizei pune În libertate acid N10-formiltetrahidrofolic. Ultimul
compus este un donor de grupări formil către 5-aminoimidazol-4-carboxamid-ribonucleotid În
biosinteza purinelor.

Aminopterina (DCl), Acidul 4-aminopteroilglutamic

Acest antagonist al acidului folic se obţine prin condensarea 2,4,5,6-tetraaminopirimidinei cu 2,3-

dibromopropionaldehida şi cu acidul p-aminobenzoil-glutaric, urmată de dehidrogenarea
intermediarului, folosind acidul cromic ca agent de oxidare.

Aminopterina este activă În leucemia acută la adulţi şi copii, realizând remisiuni importante după
aplicarea unui tratament de câteva săptămâni. Se administrează oral sau intramuscular timp de 2-3
săptămâni. Fiind destul de toxică se impune urmărirea hemoleucogramei pe toată perioada
tratamentului.

Metotrexatul (DCI), Ametopterina', Metilaminopterina, NSC - 74o®, Acid 4-amino-N10-metil-pteroil-

glutamic
Se obţine prin condensarea 2,4,5,6-tetraaminopirimidinei cu 2,3-dibromopropionaldehida şi cu acidul
p-metilaminobenzoilglutamic.

Este un compus cristalin, solubil În soluţii alcaline, În care se şi descompune. Metotrexatul a fost
primul medicament care a produs remisia substanţială, deşi temporară, a leucemiei, acţionând prin
inhibarea enzimei dihidrofolicreductaza, legându-se strâns de aceasta. Este folosit În tratamentul
leucemiei acute şi carcinomului la femei. De asemenea, este folosit În chimioterapia combinată
pentru tratamentul paliativ al cancerului de sân şi pulmonar. Tratamentul impune controlul
permanent al hemoleucogramei. După cum se vede, toţi antagoniştii acidului folie au activitate
antineoplazică satisfăcătoare, dar majoritatea lor produc efecte secundare nedorite, În special
leucopenie şi tulburări digestive. Pentru atenuarea fenomenelor toxice sistemice se intervine cu
administrare de Leucovorină (DCI), acid folinic, acid N5 -formiltetrahidrofolic.

Acest compus poartă grupa formilamino- cu rol În biosinteza de formiminoglicină, un precursor al

purinelor.

URETANII

Etiluretanul Este un compus cristalin, incolor, solubil În apă, alcool, glicerină, cloroform, eter, uleiuri.

Acest produs este folosit În tratamentul leucemiei şi mielomului multiplu. Se pare că el interferează
cu biosinteza pirimidinelor

ANTIBIOTICE CU ACTIUNE ANTITUMORALA

Utilizarea antibioticelor ca medicamente antineoplazice este foarte recentă, deşi unii compuşi din
această clasă sunt cunoscuţi de mult timp. Astfel, Dactinomicina (Actinomicina D) a fost izolată
pentru prima dată În 1940 de către Waksman şi Woodruf, dar activitatea antineoplazică a fost pusă
În evidenţă În 1958. Apoi a fost descoperită Mitramicina, precum şi alţi agenţi antibacterieni.

Dactinomicina (DCI), Cosmegen, Actinomicina D®, Actinomicina C1. Actinomicina IV, NSC-3053.

Actinomicinele cuprind un număr mare de structuri foarte Inrudite, toate având la bază acelaşi
cromofor, acidul 3-fenoxazon-1,9-dicarboxilic, cunoscut sub denumirea de Actinocin. Fiecare din
grupările carboxil este legată de o lactonă pentapeptidică prin gruparea amina a unei unităţi de

L-treonină a acestei pentapeptide. Gruparea hidroxil a L-treoninei formează o parte a lactonei alături
de L-metilvalină, al cincilea aminoacid din acest compus. D-valina sau D-aloizoleucina este al doilea
aminoacid, iar al patrulea este sarcolizina. Cel de-al treilea aminoacid variază, fiind reprezentat de L-
prolină, L-hidroxiprolină, L-oxoprolină sau alţi produşi obţinuţi prin biosinteză controlată.
Actinomicinele care au două lactone pentapeptidice identice sunt numite anizoactinomicine.
Lactonele pentapeptidice individuale sunt numite alfa şi beta, În funcţie de ataşarea lor la acizi 9- sau
1-carboxilici.

Dactinomicina (Actinomicina D, Actinomicina C1) este o izoadinomicină cu o secvenţă de aminoacizi

de L-treonină, O-valină, L-prolină, sarcozină şi L-N-metilvalină. Actinomicina C3 diferă de actinomicina
O printr-o unitate O-aloizoleucina În locul O-valinei, atât În lanţul a, cât şi p. Se obţine din culturi de
Streptomyces parvullus.

Este solubilă În alcool, amestec de apă-alcool, soluţiile fiind descompuse sub actiunea luminii.
Acţiunea actinomicinelor se datorează faptului că ele se intercalează În molecula de ADN şi helixul se
desface parţial pentru a permite antibioticului să se ataşeze Între perechile de baze azotate
complementare. Perechile G-C se potrivesc În mod special, deoarece grupările 2-amino ale guaninei
se pot lega prin punţi de hidrogen cu gruparea carbonil a treoninelor din actinomicină. Schimbarea
substituenţilor din structura actinomicinelor influenţează legarea acestora de AON, făcând-o mai
puţin eficientă. Principala consecinţă a intercalării adinomicinelor În molecula de AON este inhibarea
sintezei de AON şi ARN, având ca rezultat depletia AON şi a proteinelor, ceea ce conduce la "moarte
celulară". S-au obţinut rezultate bune În tratamentul bolii Hodgkin, carcinomului rezistent la
metotrexat, limfosarcomului, mielomului multiplu, dar marea sa toxicitate Împiedică utilizarea sa pe
scară largă
ANTIBIOTICE ANTITUMORALE OBŢINUTE DIN ACTINOMICETE

Daunorubicina (OCI), Cerubidin, Daunomicina, Rubidomicina, NSC-82151

Acest antibiotic face parte dintr-o familie mare şi complexă de antibiotice, antracicline, fiind obţinut
prin fermentarea culturilor speciei de Streptomyces peuceticus. Se foloseşte sub formă de clorhidrat,
compus cristalin, de culoare roşie, solubil În apă şi alcool. Soluţia apoasă are culoare roz şi devine
albastră la pH alcalin. Daunorubicina are ca aglicon Daunomicinona (derivat
tetrahidrotetracenchinonic) legată alfa-glicozidic de o desozamină numită Daunozamină, care este 3-
amino-5-metil-2,3-didesoxi-alfa-L-lixoza, forma piranozică.

Daunorubicina este folosită În tratamentul leucemiilor acute, leucemiei mieloide, bolii Hodgkin,
limfosarcomului. Poate fi folosită şi În asociere cu alte medicamente antineoplazice ca vincristina, 6-
mercaptopurina, ciclofosfamida, etc. Acest antibiotic are puternică acţiune antitumorală, interferând
procesele celulare de sinteză a acizilor nucleici. Este mai puţin toxic decât alte medicamente
antineoplazice, totuşi pot apărea unele reacţii adverse ca: aplazie medulară, accidente
cardiovasculare, stomatită ulceroasă, alopecie reversibilă. Doza maximă este 600 mg/m2.
Daunoxome (DCI), Daunorubicina liposomală

Este utilizată În tratamentul sarcomului Kaposi evolutiv asociat cu SIDA, care prezintă leziuni cutanate
sau viscerale întinse.

Idarubicina (DCI), Zevedo, Demetoxidaunorubicină

Se obţine prin sinteză totală, Se întrebuinţează În tratamentul leucemiei mieloblastice acută şi

leucemiei limfoblastice acute. Doze maxime: 93 mg/m2 pentru copii; poate fi administrată oral sub
formă de capsule gelatinoase sau sub formă de perfuzii.

Nu se asociază cu heparina deoarece formează precipitate.

Doxorubicina (DCI), Adriblastine®, Adriamycina®, USC-123127, 14-Hidroxidaunomicină

Acest compus se obţine din culturi de Streptomyces peuceticus var. caesius sau prin semisinteză
pornind de la Daunorubicină. Se foloseşte sub formă de c1orhidrat,compus cristalizat sub formă
aciculară, de culoare roşie-portocalie, solubilă În apă şi alcool. Soluţiile apoase portocalii devin
albastru-violete la pH 9. Doxorubicina este unul din cei mai eficienţi agenţi antitumorali. A fost
folosită cu succes pentru a produce regresii În leucemia acută, boala Hodgkin, limfoame,
neuroblastom, sarcom, carcinoame, având un spectru larg de acţiune. Doza maximă: 500 mg/m2•
Efectele toxice dependente de doza administrată sunt mielosupresia şi cardiotoxicitatea. În timpul
tratamentului trebuie urmărită hemoleucograma.
Epirubicina (DCI), Farmorubicina, 4-Epidoxorubicină

Se obţine prin semisinteză pornind de la Doxorubicină.

Are aceleaşi indicaţii ca Doxorubicina; efectele cardiotoxice şi hematotoxice sunt mai slabe decât ale
Doxorubicinei. Doze maxime: 900 mg/m2•

Pirarubicina (DCI), Theprubicina, 4'- Tetrahidropiranildoxorubicină

Se obţine prin semisinteză, având ca punct de plecare Doxorubicin

. Are aceleaşi indicaţii ca Doxorubicina, efectele cardiotoxice şi hematotoxice fiind mai slabe decât ale
acesteia.

Se foloseşte În tratamentul cancerului de sân metastazat. Doza maximă este de 900 mg/m2

Mitomicine. Reprezintă un grup de antibiotice izolate din mediile de cultură ale speciei Streptomyces
caespitosus.

Se cunosc trei mitomicine A, B şi C. Au fost descoperite În Japonia În jurul anilor 1950, structurile lor
prezentând o asociere de trei părţi diferite: chinonă, carbamat (uretan) şi aziridină (etilenimină).
Dintre ele numai mitomicina C prezintă importanţă din punct de vedere terapeutic.
Mitomicina C, Mitamycin, NSC-26980

Se prezintă sub formă de cristale colorate albastru-violet, solubile În apă şi În solvenţi organici polari.
Când mitomicina C suferă un proces de reducere enzimatică obţinăndu-se hidrochinona sa, urmată
de eliminare spontană de alcool metilic, va determina obţinerea sistemului carbinolamină - vinilog.
Pierderea grupării carbamoiloxi duce la formarea unui ion carboniu capabil să alchileze
macromolecula de ADN. Ciclul aziridină din structura mitomicinei C furnizează al doilea grup capabil
de alchilare care, Împreună cu vinilogul carbinolaminei permit mitomicinei să realizeze legături În
cruce, cross-link, la macromolecula ADN-ului. Se pare că Mitomicina acţionează printr-un mecanism
de alchilare .bioreductiv". Mitomicina este un agent antineoplazic foarte puternic, fiind utilă În
tratamentul adenocarcinoamelor diseminate de sân, pancreas, colo-rectale. Este folosită În
combinaţie cu fluorouracil, ciciofosfamidă, adriamicină, În cancerul pulmonar. Recent s-au obţinut
remisii complete la 60% dintre pacienţii cu carcinom. Toxicitatea este dependentă de doză şi constă
În mielosupresie, febră, anorexie, ameţeli, vomă. Este administrată prin cateter intravenos, fiind
necesară efectuarea hemoleucogramei În timpul tratamentului.

Bleomicina, (DCI), Blenoxan", NSC-125066

Este un amestec de glicopeptide citotoxice izolate dintr-o tulpină de Streptomyces verticillus.

Principalul component este bleomicina A2, alături de bleomicina B2. Se prezintă sub formă de
pulbere aibă, uşor solubilă În apă (sulfatul de bleomicină), de culoare albastră. Bleomicinele şi
analogii lor se găsesc În mod natural sub formă de complecşi chelaţi de cupru, acesta fiind factorul
cheie pentru modul lor de acţiune. În interiorul celulei formează un complex chelat cu ionul Fe (II).

Bleomicina este folosită În tratamentul paliativ al carcinomului. Principalele efecte toxice ale
bleomicinei se manifestă la nivelul plămânilor şi pielii. S-au obţinut remisii la pacienţii trataţi pentru
boala Hodgkin.

Peplomicin sulfat, Bleomycinamid-N1-[3-[(1-feniletil)-aminopropil)-sulfat

Este un analog al bleomicinei, obţinut prin semisinteză, un amestec de diferite antibiotice
glicopeptidice bazice izolate din tulpini de Streptomyces verticillus. Actiunea antitumorală este
explicată prin formarea de complecşi cu fierul ce reduc oxigenul molecular la superoxid şi radicali
hidroxil ce determină ruperi ale legăturilor simple şi duble din structura ADN-ului. Peplomicina este
mai activă decât bleomicina, dar utilizarea sa este limitată datorită efectelor secundare şi toxicitătii
sale. Efectele secundare se manifestă prin: eriteme, stomatite, tulburări ale funcţiei renale, fibroză
pulmonară, cardiomiopatie. Se pare că are şi efecte teratogene.

Talisomicina, Bleomicinamida, N1-[4-amino-5[[3-[( 4-aminobutil)-amino)-propil)-

carbamoil)pentil)13[(4-amino-4, 6-didesoxi-alfa-L-talopiranozil)-oxi)-19-demetil-12-hidroxi-
bleomicinamidă
Talisomicina este un antibiotic antitumoral care are structura chimică asemănătoare cu cea a
bleomicinei; ea conţine doi aminoacizi noi şi un zahăr specific numit 4-amino-4,6-didesoxi-L-taloza.
Deşi mecanismul prin care talisomicina produce ruperea moleculei de ADN ar fi similar cu cel produs
de bleomicină, adică formarea complexului cu Fe (II) şi oxigen, urmată de formarea radicalilor liberi,
există diferenţe Între două antibiotice antitumorale care pot determina modificări importante În ceea
ce privesc acţiunile lor citostatice şi antitumorale.

Mitramicina (DCl), Mithracin®, Acid aureolic", NSC-24559, Plicamicină

Acest antibiotic se obţine din culturi de Streptomyces plicatus sau Streptomyces argillaceus, sub
formă de pulbere galbenă, solubilă În solventi organici polari şi În soluţii alcaline se oxidează În soluţii
alcaline concentrate. Mitramicina formează complecşi cu magneziul sau alţi ioni metalici divalenţi,
complecşi care afectează rotaţia optică a produsului. Având acţiune citostatică faţă de anumite
neoplazii maligne, este indicată În tumori testiculare, amigdaliene, reticulosarcoame, melanoame În
stadii de diseminare. Principala utilizare În prezent este În boala Paget, În care acţionează prin
reducerea activităţii fosfatazei alcaline; de asemenea, se foloseşte În hipercalcemie şi hipercalciurie,
tulburări ce apar la pacienţii cu metastaze osoase. Ca efecte toxice pot apărea şi tulburări hepatice,
renale, medulare, cardiovasculare.

Streptozocina (DCI), Zanosar", 2-Desoxi-2-(3-metil-3-nitrozoureido)-glucopiranoză

Se obţine din culturi de Streptomyces acromogenes var. Steptozoticus.

Structura sa este D-glucozamină având gruparea N-metilnitrozouree. Se prezintă sub forma unor
cristale de culoare galbenă, foarte solubile În apă, mai puţin solubile În alcooli. Acest antibiotic are un
spectru antibacterian destul de larg. Este utilizată În tratamentul tumorilor maligne de pancreas, prin
administrare i.v, Principalele efecte toxice sunt cele hematologice şi renale.

Streptonigrina (DCI), Bruneomicina, Acid 5-amino-6-(7-amino-5,8-dihidro-6-metoxi-5,8-dioxo-2-

chinolil)-4-(2-hidroxi-3,4-dimetoxifenil)-3-metilpicolinic

Este un antibiotic izolat din Streptomyces floccuus, cristalizat, p.t. = 275°C (descompunere), solubil În
dioxan, piridină, DMF. Are acţiune antitumorală, fiind folosit În tratamentul diferitelor forme de
cancer. Acest antibiotic este mai bine tolerat prin administrare orală decât parenteral, doza uzuală
fiind de 0,2-0,4 mg pe zi, iar pe cale i.v, 5-7 microgr/kg pe o perioadă de şase zile.

Ca efecte secundare menţionăm: confuzii mintale, reacţii alergice, depresie prelungită a funcţionării
normale a măduvei osoase. Cercetările efectuate confirmă că esterul metilic al streptonigrinei este
mai puţin toxic, având indice terapeutic mai favorabil decât antibioticul însuşi.

Antramicina (DCI), 3 - (5,10,11,11a-Tetrahidro-9, 11-dihidroxi-8-metil-5-oxo-1H-pirolo[2, 1-c] (1,4)-

benzodiazepin-2-il)-2-propenamidă; (E)-5, 10,11,11a- Tetrahidro-9, 11-dihidroxi-8-metil-5-oxo-1 H-
pirolo[2,1-c][1, 4]-benzodiazepin-2-acrilamidă.

Antibiotic izolat din Streptomyces refuineus, având În structură un heterociclu benzodiazepinic şi un

lanţ lateral acrilamidic. Are activitate accentuată În leucemie şi tumori canceroase experimentale.

Prin recristalizare dintr-un amestec de metanol-apă şi acetonitril, antramicina este transformată

parţial În 11-antramicinmetileter, existând deci doi produşi care, În diferiţi solventi, se pot transforma
unul În altul. Metilantramicina inhibă energic sinteza ADN-ului din diversele celule tumorale şi, de
asemenea, ARN-ul din celulele leucemice.

Activitatea antitumorală a acestui antibiotic, in vivo şi in vitro, se explică prin formarea unui complex
mitramicină-ADN, foarte stabil, care nu poate fi descompus prin mijloace comune fizico-chimice.
Antramicinele A şi B, izolate din Streptomyces atratus, conţin un rest de L-ramnoză legată alfa-
glicozidic de hidroxilul fenolic. Agliconii din antramicinele A şi B sunt anguciclinone cunoscute sub
numele de 3-desoxirabelomicină şi ochromicinonă.
XI.8. Angucicline
Rezistenţa bacteriilor la majoritatea antibioticelor şi aparitia unor infecţii foarte grave, greu de tratat,
au condus la studiul unor noi clase de antibiotice de urgenţă. Din această categorie fac parte
anguciclinele chinoide care, spre deosebire de antraciclinele lnrudite condensate linear, manifestă nu
numai activitate antitumorală, dar şi o multitudine de activităţi biologice, având şi proprietăţi
antibacteriene. Sinteza chimică a acestor compuşi a Început din 1991. Rohr şi Tiericke au clasificat
anguciclinonele tinând seama de gradul lor de oxigenare şi de formare a C-glicozidelor, astfel:
În afară de această clasificare, autorii menţionează şi unele trăsături structurale suplimentare, foarte
importante pentru sinteză, dintre care menţionăm câteva:

RubiginonaB 2 este o anguciclină simplă cu structură aromatică (B), fără grupă alcool tertiar la C3. În
ciuda acestei structuri simple, au o activitate de potentare a citotoxicităţii vincristinei.

Grupul de antibiotice benzo[a]antrachinonice este reprezentat de Tetrangomicină şi Tetrangulol,

izolate În 1965 de Kunstman şi Mitscher.

Tetrangomicina nu are grupă hidroxil fenolică la C6, dar posedă o grupă alcool terţiar instabilă la C3,
care este blocată rapid de o bază slabă sau prin tratare cu un acid, conducând la 1,8-
dihidroxibenzo[a]antrachinonă, simplă, denumită Tetrangulol.

În structura acvaiamicinei, un inhibitor al tirozin- şi dopaminhidrolazei, o glucida .(olivoză) este

ataşată in poziţia orto a grupei fenolice la C8. Aceasta face parte tot din seria anguciclinelor deoarece
nu are o glucidă hidrolizabilă. Este un compus folosit ca model pentru un grup foarte larg de
angucicline glicozidice, cum sunt multe urdamicine, P-1894 (un inhibitor al prolilhidrolazei) sau Pi-083
(un inhibitor al agregării plachetare)

. În structura sa mai sunt caracteristice cele două grupe cis-hidroxi la C4 şi C12b, precum şi dubla
legătură Între C5 şi C6.

Tot din grupa antibioticelor cu structură de benzo[a]naftacenchinonă fac parte şi prodimicinele,

având efect antifungic foarte important, deşi nu sunt angucicline În sens strict.

În ultimii cinci ani au fost descoperite mai multe angucicline. Folosind diferite metode de cercetare,
s-a dovedit că unele structuri neobişnuite se pot obţine prin biosinteză din anguciclinonele tipice.
Este evident faptul că Înainte de scheletul tipic al moleculei anguciclinonelor, forma tetraciclică
derivată din benzo[a]antracene a jucat un rol dominant În căile de biosinteză ale polichetidelor de tip
II, În timp ce grupa anguciclinelor depăşeşte numeric grupele de decachetide tetraedrice. Analizând
noile structuri, se constată că acestea sunt clasificate pe baza caracteristicelor biosintezei, conducând
la elemente structurale comune tipice de aglicon, respectiv jumătatea C-glicozidică şi atomi de oxigen
angulari localizatl la unirea inelelor A şi B (C4 şi C12b).

CLASIFICAREA ANGUCICLINELOR

I. Jumătate tipică de benzo[a]antracen derivată de la aglicon

1. tip tetrangomicina

- Fără oxigen angular

- Fără jumătate C-glicozidică

2. tip SS-228Y

- Cu oxigeni angulari

- Fără jumătate C-glicozidică

3. tip urdamicină B

- Fără oxigeni angulari

- Cu jumătate C-glicozidică
4. Tip acvaiamicină

- Cu oxigeni angulari

- Cu jumătate C-glicozidică

II. Jumătate aglicon atipică

1. TIpul kinamicină (conţine N) (după rearanjare)

2. Tipul jadomicină

3. Tipul emicina (după modificare prin oxigenare)

4. Tipul WP 3688-4
Anguciclinonele tipice şi cele lipsite de oxigen atât la fuziunea inelelor AB, cât şi În partea C-
glicozidică reprezintă subgrupa de angucicline noi şi cele mai simple din punct de vedere al structurii
chimice. Inelele aromatice tetraciclice au fost prezente În Clortetrangulol. Se crede că atomul de clor
de la C13 influenţează o iniţiere neobişnuită a biosintezei cloroacetatului.

Au fost obţinute prin sinteză numeroase angucicline sau anguciclinone, În majoritatea lor tipice, care
posedă un ciclu A parţial saturat şi un cromofor antrachinonic (ciclurile B-D), dintre care amintim:
homatorubicine A-D şi antramicinele A şi B.

Dintre angucicline sau anguciclinone cu caracter puternic aromatic de tip tetrangomicin, menţionăm:
Homatorubicinele, izolate din Streptomyces sp., sunt antibiotice antitumorale, care cresc
citotoxicitatea colchicinei asupra celulelor neoplazice (În carcinom).

Compusul notat convenţional 34-1 este cel mai nou antibiotic, activ În infecţiile produse de bacterii
gram-pozitive, izolat din Streptomyces fradiae, tulpina 34.

Datorită extinderii studiilor biosintezei Landomicinei A, au fost reviziute şi structurile landornicinelor

izolate din Streptomyces cyanogenus S-136. Astfel s-a constatat că lanţurile de desoxizaharoză sunt
legate la hidroxilul din poziţia 8, nu la cel din poziţia 11, cum s-a crezut anterior.
Landomicina A are molecula cu cel mai lung lanţ dezoxizaharidic. Acest antibiotic are acţiune
antitumorală remarcabilă, În special În cancerul de prostată. Se pare că activitatea sa se datorează
unei interferenţe cu ADN-ul din celula tumorală.

X1.9. Agenti antineoplazici obtinuti din plante superioare , , ,

ALCALOIZI

Utilizarea plantelor superioare În tratamentul neoplasmului datează Încă din Antichitate, chiar
Dioscorides descriind folosirea colchicinei În acest scop În secolul 1. În ultimii ani oamenii de ştiinţă
au Încercat să selecţioneze plantele presupuse a avea principii active cu acţiune antitumorală. Astf.el
a fost izolată podofilotoxina din Podophylum peltatum şi P. emodi (Fam. Berberidaceae) care s-a
dovedit a avea activitate antineoplazică, dar aceasta este foarte toxică.

Cei mai importanţi agenţi antitumorali izolaţi din plante sunt alcaloizii izolaţi din specii de Vinca şi
anume: vincristina, vinblastina, vinrosidina şi vinleurozina. Dintre aceştia prezintă importanţă
vincristina şi vinblastina, obţinute prin extracţie, ei acţionând asupra fusului de diviziune distrugându-
I, oprind ireversibil mitozele În metafază. De asemenea, s-au obţinut prin semisinteză vinblastina şi
vinorelbina, având ca punct de plecare catharantina şi vindolina, ambele rezultate prin extracţie.

Vinblastina (DCI), Velban®, vincaleucoblastinsa", VLB, NSC-49842

Acest alcaloid antitumoral a fost izolat din Vinca rosea Linnaeus, Fam. Apocinaceae.
 Se întrebuintează sub formă de pulbere liofilizată. Vinblastina este un compus cristalin, insolubil În
apă, solubil În alcool, acetonă, cloroform. Structura sa este alcătuită dintr-un nucleu indolic şi un
nucleu dihidroindolic. Se foloseşte sub formă de sulfat solubil În apă. A fost folosită În tratamentul
paliativ al multor forme de cancer. Este unul din cei mai eficienţi agenţi În boala Hodgkin folosit
singur, În special În formele generalizate. Poate fi folosit În chimioterapia combinată la pacienţii cu
recidive. Este activ În limfosarcom, reticulosarcom, micoze fungice, sarcomul Kaposi, coriocarcinom
rezistent la tratament hormonal. Toxicitatea se manifestă prin leucopenie, simptome
gastrointestinale şi neurologice, În funcţie de doza administrată. Tratamentul se face sub strictă
supraveghere hematologică.

Vincristina (DCI), Oncovin", Leucocristina, VCR, LCR, NSC-67574

Alcaloid extras din aceeaşi specie de Vinca, având structură moleculară apropiată de vinblastină. Se
foloseşte sub formă de sulfat, produs cristalin, solubil În apă.

Vincristina este eficientă În leucemia acută. În combinaţie cu prednison produce remisia completă la
90% din cazurile de leucemie Iimfoblastică acută la copii. În combinaţie cu alţi agenţi antineoplazici
are efecte satisfăcătoare În limfosarcom, rabdomiosarcom, neuroblastom. Vincristina are efect
mielosupresiv mai slab decât vinblastina. Ca fenomene secundare apar tulburări neurologice cu
parestezii, pierderea reflexelor, durere şi slăbiciune musculară. Aceste simptome sunt reversibile
după întreruperea tratamentului. Actiunea rapidă a vincristinei de distrugere a celulelor canceroase
poate determina apariţia hiperuricemiei, complicaţie care poate fi prevenită prin administrare de
allopurinol.

Vindesina (DCI), Eldisine®, Desacetilvinblastinamidă.

Se obţine prin semisinteză plecând de la vinblastină, prin hidroliză, urmată de amidare la C16.

Este utilizată În tratamentul leucemiilor acute, limfoame, tumori de uter şi sân (tumori solide). Ca
efecte toxice pot apărea tulburări hematologice şi neurologice mai crescute decât după administrare
de vinblastină.

Vinorelbina (DCI), Navelbine®, 5'-Noranhidrovinblastină

Se obţine prin semisinteză utilizând ca materie primă monomeri obţinuţi prin extracţie, ca de
exemplu catharantina şi vindolina.

Este utilizată În cancerul pulmonar şi de sân cu metastaze, fiind administrată oral şi injectabil (i.v.).
Toxicitatea este mai scăzută decât la vinblastină.

Elipticina (DCI) .

Este un alcaloid izolat din Ochrosia elliptica sau alte specii de Ochrosia, Fam. Apocynaceae.

Are acţiune anticanceroasă, dar se utilizează mai frecvent substanţele analoage obţinute prin sinteză,
printre care Celiptium (acetat de eliptium).

Se Întrebuinţează În tratamentul cancerului de sân cu metastaze, În special În metastaze osoase.

Toxicitatea este crescută, prezentând risc de nefrotoxicitate şi tulburări hemolitice grave.
Colchicina

Colchicina Este un alcaloid izolat din Colchicum autumnale, Fam. Liliaceae.

Se prezintă sub formă de pulbere cristalină, gălbuie, fără miros, cu gust amar, solubilă 1:2 În apă,
foarte solubilă În alcool şi cloroform. Colchicina este un alcaloid În structura căruia intră un nucleu
tropolonic, adică 3,5,7-cicloheptatrien-1-ol-2-onă.

Colchicina este cunoscută de mult timp pentru activitatea sa antitumorală, Însă astăzi nu este
folosită pentru acest scop, principala sa utilizare constă În combaterea atacurilor acute de gută.
Colchicina este toxică, de aceea utilizarea sa este limitată.

Demecolcina (DCI), Colcemid", N-Dezacetil-N-metilcolchicină

Este un derivat al colchicinei izolat tot din Colchicum autumnale, dar se poate obţine şi prin
semisinteză, aceasta fiind mai puţin toxică. Este activă În leucemia mieloidă şi În boala Hodgkin.
Inhibă diviziunea celulară În metafază prin dezorganizarea fusului de diviziune.

HORMONI

În unele forme de cancer, anumiţi hormoni, cum ar fi hormonii steroizi, incluzând estrogenii,
androgenii, progestativele şi glucocorticoizii, acţionează favorabil la celulele ţintă corespunzătoare
transcripţiei ADN, efectul lor fiind distrugerea celulelor tumorale prin imposibilitatea lor de a se
multiplica. Celulele ţintă conţin În citoplasma lor receptori specifici proteici cu afinitate foarte mare
pentru hormoni. Legarea hormonului de receptor determină o transformare În structura
receptorului, care este urmată de migrarea complexului rezultat În interiorul nucleului, unde
interacţionează cu un situs acceptor pentru influenţarea transcripţiei. Celulele ţintă normale şi cele
neoplazice bine diferenţiate posedă un număr de receptori pentru hormoni şi depind de hormoni
pentru stimulare. Celulele neoplazice mai puţin diferenţiate devin independente de controlul
hormonal şi Îşi pierd receptorii specifici. Astfel, unele neoplasme sunt dependente de hormoni şi
răspund la terapia pe bază de hormoni, În timp ce altele sunt independente şi nu răspund la
tratament. Numărul de receptori hormonali prezenţi În celulele neoplazice ar trebui să fie mare
pentru a se obţine un răspuns favorabil la tratament. Administrarea de hormoni estrogeni la femeile
În premenopauză cu cancer de sân metastazat a avut ca rezultat remisii În aproximativ 30% din
cazuri. Hormonii androgeni sunt şi ei activi În cancerul de sân metastazat la 20% din femeile În
premenopauză. Mecanismul lor de acţiune nu este pe deplin elucidat. Estrogenii pot fi folosiţi pentru
inducerea remisiilor cancerului de prostată diseminat. Progesteronul şi analogii săi sunt activi
Împotriva anumitor tipuri de neoplasme stimulate de estrogeni, ei având efecte antiestrogenice, dar
mecanismul nu este cunoscut. Glucocorticoizii au activitate pronunţată În ţesuturile limfoide, deci
sunt utilizaţi În tratamentul leucemiei şi bolii Hodgkin, când se obţin remisii temporare profunde
după administrare de derivaţi ai cortizonului şi ACTH. În acest scop este utilizat prednisonul În
combinaţie cu alte chimioterapice cum ar fi clormetina, vincristina, procarbazina, combinaţii eficiente
pentru obţinerea şi menţinerea remisiilor În multe cazuri. Glucocorticoizii mai sunt folosiţi În tratarea
cancerului de prostată metastatic la pacienţii cu recidive după castrare. Ei inhibă eliberarea de ACTH
din hipofiză, ceea ce duce la atrofie adrenală şi scăderea de hormoni androgeni. Prednisonul şi
acetatul de cortizon sunt utilizaţi În tratamentul cancerului de sân metastazat. Valoarea lor, În acest
caz, nu rezultă din efectul antineoplazic pe care-I posedă, ci din ameliorarea complicaţiilor specifice
acestei boli, ca hipercalcemia şi anemia.

Mitotan (DCI), Lysodren®, o,p-DDD, CB-133, 1,1-dicloro-2-(o-clorofenil)-2-(p-clorofenil)-etan

Acest compus se obţine ca fiind un constituent al cunoscutului produs comercial DDT, care se
prepară prin condensarea 2,2-dicloro-1-(o-clorofenil)-etanol, clorobenzen şi acid sulfuric. Se prezintă
sub formă de cristale solubile În alcool şi alţi solventi organici.

Mitotanul este unic printre agenţii antitumorali pentru efectul său. foarte selectiv asupra
corticosuprarenalei, el având acţiune toxică directă asupra celulelor corticale suprarenale, alterând
profund mitocondriile, ducând la moarte celulară şi atrofia glandei tumorale. Este indicat numai În
tratamentul carcinomului cortical suprarenal inoperabil. Efectele secundare sunt destul de frecvente
şi se manifestă prin disfuncţii gastrointestinale, deprimarea SNC, toxicitate cutanată. Se
administrează zilnic 8-10 9 pe zi, divizat În 3-4 doze.

Dromostanolon (propionat) (DCl), Drolban®, Propionet de 17-beta-Hidroxi-2-alfa-metil-5alfa-

androstan-3-onă.

Este hormon androgen semisintetic care se obţine din dihidrotestosteron pe o cale ce implică
condensarea cu formiat de etil, urmată de hidrogenare, ajungându-se la derivatul 2-alfa-metilic, care
apoi se tratează cu anhidridă propionică.

Dromostanolonul este indicat În tratamentul cancerului de sân datorită efectului antiestrogenic

marcat. Este contraindicat la femeile În premenopauză şi În carcinomul de sân la bărbaţi. Efectul
secundar cel mai frecvent este virilizarea, deşi aceasta este mai puţin intensă decât cea produsă de
propionatul de testosteron. Ocazional apar şi edeme, care sunt trecătoare.

Testolactona (DCl), Teslac", D-Homo-17alfa-oxa-androsta-1,4-dien-3,17-dionă; 1-

Dehidrotestolactonă
Se obţine prin transformarea microbiană a progesteronei. Este solubilă În alcool şi puţin solubilă În
apă. Se foloseşte sub formă de suspensie sterilă sau comprimate. Testolactona este folosită În
tratamentul paliativ al cancerului de sân diseminat sau avansat la femeile În postrnenopauză. Este
contraindicată În cancerul de sân la bărbaţi. Administrat În doze uzuale este lipsit de activitate
androgenică.

Megestrol acetat (DCl), Megace®, Niagestin®, Acetat de 17-hidroxi-6-metilpregna-4,6-dien-3,20-

dionă

Acest compus se obţine prin sinteză, În mai multe etape, din 17-a-hidroxi-pregnadienolonă.

Acetatul de megestrol este indicat În tratamentul paliativ al carcinomului de sân sau de endometru
avansat, atunci când alte metode de tratament nu sunt adecvate. Nu au fost semnalate efecte
secundare sau grave. Totuşi există un risc crescut de anomalii la copiii ale căror mame folosesc acest
medicament În timpul primelor patru luni de sarcină. Se comercializează sub formă de tablete
divizate, colorate albastru inchis.

Tamoxifen (DCI), Nolvadex®, (Z)-2-[4-(1,2-Difenil-1-butenil)-fenoxi)-N,N-dimetil-etil-amină (citrat)

Se obţine prin tratarea 2-etildeoxibenzoinei cu bromură de 4-[(2-N,N-dimetilamino)-etoxi]-fenil-

magneziu, urmată de deshidratarea şi separarea izomerilor E şi Z. Citratul izomerului Z este solubil În
apă. Tamoxifenul este un compus derivat de la Clomifen. Prezintă izomerie E şi Z; izomerul Z are
activitate antiestrogenică, iar izomerul E are activitate estrogenică.

Clomifen
Tamoxiferul are activitate antiestrogenică marcată. Se fixează pe receptorii tisulari ai estrogenilor
antagonizând estradiolul. Este indicat În cancerul de sân hormonodependent şi la femeile În
postmenopauză. Inductor de gonadotrofine, care favorizează secretia de estrogeni În asociere cu un
progestagen antigonadotrop (megestrol), poate bloca producţia de gonadotrofine antagonizând
estrogenii la nivel mamar. Efectele secundare cele mai frecvente sunt ameţeli, vomă, bufeuri, care
necesită reducerea dozelor. Se comercializează sub formă sub formă de tablete.

X1.10. Imunoterapie

Este cunoscut faptul că celulele cu potenţial neoplazic se produc continuu În organismul uman şi că
sistemul nostru imunitar are capacitatea de le distruge. Dezvoltarea tumorilor implică faptul că acest
sistem nu funcţionează corect. Probele acestei disfuncţii În carcinogeneză includ o proporţie mare de
cancer la pacienţii cu transplant de organe, ale căror sisteme imunitare sunt deprimate de
tratamentul medicamentos (azatioprina), existând şi o corelaţie Între cancer şi bolile
imunodeficiente. Stimularea sistemului imunitar al organismului trebuie să furnizeze o metodă de
tratament al cancerului, deoarece acesta este capabil de eradicarea completă a celulelor neoplazice.
Cercetările În acest domeniu se extind, având rezultate promitătoare. Prima Încercare de
imunoterapie a fost făcută În 1890 de Cohy, care a infectat toxine bacteriene la pacienţii cu cancer.
Astăzi se foloseşte un vaccin Împotriva bacteriei tuberculozei numit Bacillus Calmette-Guerin (BCG),
administrat la anumiţi pacienţi care prezintă un sistem imunitar funcţional, determinat de
sensibilitatea la dinitroclorobenzen. S-au obţinut remisii În melanomul malign, cancer de sân şi
leucemie. Din nefericire, BCG produce o serie de efecte nedorite incluzând febră, hipersensiblitate şi
disfuncţii hepatice. Alte imunostimulante cu structuri chimice mai simple, au rezultate mai bune.
Unul dintre aceştia este Levamisolul, un agent antihelmintic descoperit a avea şi proprietăţi
imunostimulante de Renoux În 1972.

Levamisol (2,3,5,6- Tetrahidro-6-fenil[2,1 b]-imidazo-tiazol)

Se pare că este cel mai eficient la pacienţii cu tumori mici, acţionând prin stimularea răspunsului
limfocitelor la antigeni tumorali. Avantajele Levamisolului constau şi În faptul că poate fi administrat
oral şi că efectele secundare sunt absente.

Tiloron, 2, 7-bis[2-(Dietilamino)-etoxi)-fluoren-9-onă (diclorhidrat)

Este un compus al unei mari familii de medicamente ce prezintă activitate imunostimulantă.

Trloronul stimulează producerea de interferon, ceea ce determină activitate antivirală. Efectul său
este mai mult general. Principala cauză a acţiunii sale antitumorale pare să fie efectul asupra
celulelor "T" originare În timus. Efectele secundare se manifestă prin ameţeli, dureri de cap, tulburări
gastro-intestinale.

XI.11. Amestecuri de compusi ,

Cispaltin, Platinol", NSC 119875

Se obţine prin tratarea cloroplatinatului de potasiu cu amoniac. Este o substanţă albă, solubilă În apă
1 mg/1 mL. Este condiţionat În fiole conţinând 10 mg cisplatin sub formă liofilizată. Pentru utilizare se
adaugă 10 mL apă distilată, iar soluţia rezultată este diluată În 2 litri dextroză 5%.

Cisplatin se foloseşte În combinaţie cu bleomicina şi vinblastina pentru tratarea tumorilor

metastatice. Această combinaţie determină o ameliorare semnificativă a tratamentelor cu alte
medicamente. Singur sau În asociere cu doxorubicina, cisplatin se foloseşte pentru remisia tumorilor
ovariene metastazate. Este utilizat, de asemenea, În cancerul celulelor mici pulmonare, cancerul
cervical, cancerul de gât şi cap. Toxicitatea majoră constă În apariţia insuficienţei renale,
mielosupresie, ameţeli, vomă, ototoxicitate. Doza uzuală pentru tumorile testiculare metastatice este
de 20 mg/m2 i.v. zilnic, timp de 5 zile, o dată la 3 săptămâni. Tumorile ovariene metastazate sunt
tratate cu 50 mg/m2 i.v. o dată la 3 săptămâni. În ambele cazuri este necesară hidratarea pacientului
Înainte de Începerea tratamentului.

Hidroxiuree, Hydrea®, Hidroxicarbamida", NSC-32065

Acest compus a fost obţinut din clorhidrat de hidroxilamină şi cianură de potasiu.

Este o substanţă solidă, cristalină, solubilă În apă. Se administrează sub formă de capsule conţinând
500 mg hidroxiuree. Hidroxiureea este activă asupra melanomului, leucemiei mieloide cronice şi
carcinomului ovarian metastatic. Se foloseşte În combinaţie cu radioterapie pentru cancerul de cap şi
gât. Principalele efecte toxice sunt deprimare medulară, leucopenie, anemie şi trombocitopenie.

Pipobroman, vercyte", NSC-25154, 1,4-Bis-(3-Bromopropionil}-piperazină

Se obţine din piperazină şi bromură de 3-bromopropionil.

Se utilizează sub formă de tablete conţinând 10 mg sau 25 mg. Pipobromanul se foloseşte În primul
rând În tratamentul policitemiei vera. De asemenea, se foloseşte la pacienţii cu leucemie
granulocitară cronică, refractară la busulfan. În timpul tratamentului pot apărea reacţii secundare
manifestate prin vomă, crampe abdominale, diaree şi erupţii cutanate.

Leucogenul, Leijogen, Leukogen, Acid 2-(alfa-Etoxicarbonilbenzil)-tiazolidin-4-carboxilic

Pulbere cristalină, aibă sau uşor gălbuie, practic insolubilă În apă, foarte greu solubilă În alcool,
solubilă În soluţii de hidroxizi alcalini.

Leucogenul este un medicament antineoplazic utilizat În special În tratamentul diferitelor forme de

leucemie, În boala Hodgkin, sarcoame, mieloame, etc.

Spirobromina (DCl), N,N"'-di([beta-Bromopropionil)-N,N"-di-spiro-tri-piperazin diclorură

Substanţă cristalină, aibă, nu are punct de topire net, solubilă În apă, insolubilă În solvenţi organ ici.
Acest medicament este activ În formele de cancer inoperabil.
X1.12. Diverse
Teroxirone, 1,3,5-Triazin-2,4,6-(1H, 3H, 5H)-trionă; 1,3,5-Tri-(Oxiranil metil)-[1 (R"), 3(R"), 5(S*) (±)

Teroxiron este un triepoxid

aparţinând grupului de medicamente alchilante de sinteză. Are activitate citotoxică În tipurile de
leucemie P388 şi L1210 rezistente faţă de alţi agenţi alchilanţi.

Se administrează i.v. timp de 5 zile consecutiv, apoi se reia tratamentul după 4 săptămâni. Efectele
secundare se manifestă prin flebită, reacţii cutanate, ameţeli, vomă şi mielosupresie.

Teniposide, Furo[3',4':6, 7]-nafto-[2,3-d]-1,3-dioxol-6(5aH)-onă; 5,8,8a,9-Tetrahidro-5-(4-Hidroxi3,5-

dimetoxifenil)-9-[[4,6-O-(2-tienilmetilen)-[beta-D-glucopiranozil}-oxi]-[5R-[5alfa, 5a beta, 8a alfa,
9beta (R")]]
Teniposide, Furo[3',4':6, 1]-nafto-[2,3-d]-1,3-dioxo/-6(5aH)-onă; 5,B,Ba,9-Tetrahidro-5-(4-Hidroxi-
3,5-dimetoxifenil)-9-[[4,6-0-(2-tienilmeti/en)-[3-D-g/ucopiranozil}-oxi]-[5R-[5a, 5a[3, Bea, 9[3 (R")]]

Antineoplazic care interferă cu creşterea celulelor canceroase, Încetinind-o. Se foloseşte În

tratamentul leucemiei limfoblastice acute la copii. Este contraindicat În sindromul Down, deprimare
medulară, afecţiuni hepatice, nivele scăzute de albumină, sarcină. Reacţii adverse: alergii (dificultăţi
În respiraţie, inflarnatia feţei, limbii, buzelor, urticarie), diminuarea funcţiei măduvei, tulburări
sanguine. De asemenea, În timpul tratamentului cu Teniposid este contraindicată administrarea de
vaccinuri.

Sparsomicina, 2-Propenamid-N-{ 1-(hidroximetil)-2-{{ metiltio)-metil)-sulfinil)-etil)-3-(1.2.3.4-tetra-

hidro-6-metil-2,4-dioxo-5pirimidil)-(S-(E))
Este, ca şi edeina sau pactamicina (puromicina) un antibiotic universal, care inhibă sinteza proteică În
majoritatea organismelor.

Din acest motiv nu se utilizează ca agent antiinfecţios, ci ca medicament antitumoral. Alături de

aceasta, este un material excelent pentru studiul diferitelor etape ale sintezei proteice. Actiunea
inhibitoare a acestui compus este, În ciuda studiilor de structură efectuate, Încă neelucidată. Poziţia
sparsomicinei pe subunitatea SOS a fost dedusă de grupul de cercetători alcătuit din Yonath, Fucini şi
Steitz. Ei au demonstrat că sparsomicina se fixează pe aceeaşi bază azotată din ARNr, dar pe latura
opusă acesteia. Actiunea primară a sparsomicinei se bazează pe interacţiunea cu situsul P al ARNt,
ceea ce este În concordanţă cu studiile biochimice anterioare care demonstrau că sparsomicina
măreşte afinitatea ARNt pentru situsul P (ARNt rămâne fixat pe situsul P, blocând translocarea şi
astfel blochează sinteza proteică)