Sunteți pe pagina 1din 60

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE

DIN CRAIOVA
FACULTATEA DE FARMACIE
PROGRAM MASTER
LABORATOR CLINIC ŞI DE ANALIZA MEDICAMENTULUI

LUCRARE DE DISERTAŢIE

Coordonator Ştiinţific:
Şef lucrări Dr. Genunche Amelia

Masterand:
Ştefănuţ Ana- Maria

Craiova
2019
UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE
DIN CRAIOVA
FACULTATEA DE FARMACIE
PROGRAM MASTER
LABORATOR CLINIC ŞI DE ANALIZA MEDICAMENTULUI

FACTORI ETIOLOGICI, EXPLORĂRI IMAGISTICE


ŞI ROLUL ALFA-FETOPROTEINEI ÎN DEPISTAREA
CARCINOMULUI HEPATOCELULAR

Coordonator Ştiinţific:
Şef lucrări Dr. Genunche Amelia

Masterand:
Ştefănuţ Ana- Maria

Craiova
2019
CUPRINS

PARTEA GENERALA

INTRODUCERE .....................................................................................................................

CAPITOLUL I : Factori etiologici ai carcinomului hepatocelular........................................


1.1 Rolul virusurilor hepatice în apariţia carcinomului hepatocelular ...........................
1.2. Factori favorizanţi ai carcinomului hepatocelular...................................................

CAPITOLUL II : Tabloul clinic în carcinomul hepatocelular ..............................................


2.1. Diagnosticarea carcinomului hepatocelular ............................................................
2.2 Forme clinice ale carcinomului hepatocelular .........................................................

CAPITOLUL III : Explorări biologice în carcinomul hepatocelular ....................................


3.1. Rolul alfa-fetoproteinei în diagnosticul carcinomului hepatocelular ......................

CAPITOLUL IV : Explorări imagistice în carcinomul hepatocelular ..................................

PARTEA SPECIALĂ

Materiale şi metode .................................................................................................................


Rezultate şi discuţii..................................................................................................................
Concluzii..................................................................................................................................

BIBLIOGRAFIE ...................................................................................................................
INTRODUCERE

Cancerul hepatocelular, reprezintă o afecţiune des întîlnită în practica medicală, fiind o


problemă importantă de sănătate, şi prezintă câteva aspecte care îl particularizează printre
celelalte cancere digestive.Cauzele frecvente de apariţie ale carcinomului hepatocelular sunt:
ciroza hepatică secundară consumului de alcool, hepatita virală Bsau C.
Ca incidenţă, se situează pe locul 5, cu 500.000 până la 1.000.000 de cazuri noi anual,
reprezentând o frecvenţă mai crescută asupra sexului masculin.
În ultimii ani incidenţa hepatocarcinomului s-a dublat, fiind mai frecvent la persoanele
cu vârsta peste 45 de ani şi afectând predominant sexul masculin. De asemenea rasa neagră
este mai predispusă de a dezvolta carcinom hepatocelular în comparaţie cu rasa albă.
Morbiditatea şi mortalitatea cancerului hepatic este crescută. Pacienţii netrataţi nu
prezintă supravieţuiri mai mari de 4-6 luni, rar existând cazuri cu rata de supravieţuire pînă la
2 ani. Rata de supravieţuire până la 5 ani poate exista la pacienţii supuşi unei rezecţii hepatice
cu intenţie de supravieţuire de aproximativ 25%.
Incidenţa diferă între zonele geografice, între ţări, şi uneori chiar în aceeaşi ţară. În
Europa, incidenţa carcinomului hepatocelular este de la 1,7 cazuri noi la 100.000 de
locuitori/an până la 14 cazuri noi la 100.000 de locuitori/an la bărbaţi, şi de la 0,3 cazuri noi la
100.000 de locuitori/an până la 4 cazuri la 100.000 de locuitori/an la femei. În Africa de Sud,
China şi Thailanda mortalitatea este mai ridicată unde se ajunge până la 115 cazuri noi la
100.000 de locuitori/an.
În România incidenţa este de 7,5 cazuri noi la 100.000 de locuitori/an la bărbaţi,
respectiv 3,8 cazuri noi la 100.000 de locuitori/an la femei, cu o mortalitate de 6,7/100.000
locuitori/an la bărbaţi şi 3,9/100.000 locuitori/an la femei.
Tumorile maligne hepatice cu originea în celulele parenchimatoase se numesc
carcinoame hepatocelulare; cele cu originea în celulele ductale, se numesc
colangiocarcinoame. Din punct de vedere histologic, carcinomul hepatocelular este alcătuit
din cordoane sau lame de celule vag asemănătoare parenchimului hepatic. Tumora afectează
de obicei şi vasele sanguine, (vena portă sau hepatică) . Tumora este bine vascularizată cu
trabecule largi, cu modificări celulare (atipie citologică, activitate mitotică crescută, invazie
vasculară, absenţa celulelor upffer şi dispariţia reţelei de reticulină).

4
Modele histologice de creştere celulară:
- modelul trabecular, asemănător ţesutului hepatic normal, cu celule tumorale dispuse
în cordoane de dimensiuni variabile, fiind separate de capilare sinusoide;
- modelul pseudoglandular, determinat de dilatarea canaliculelor biliare sau de
distrugerea centrală a trabeculelor;
- modelul compact (compactarea trabeculelor).
Clasificare:
1. Macroscopic , prezintă trei aspecte:
Cancerul masiv, ficatul poate fi prins în totalitate sau numai un lob, tumora are
dimensiuni gigante şi este întâlnită îndeosebi la tineri cu ficat necirotice. Ca şi incidenţă ocupă
locul al doilea.
Cancerul nodular, ficatul prezintă mai multe nodozităţi de mărimi diferite, cu
depresiuni centrale şi seamană cu cancerul secundar metastatic. Este forma cea mai des
întâlită şi apare în special pe ficatul cirotic.
Adenocancerul, în care ficatul prezintă noduli adenomatoşi de culoare albi-gălbzui pe
un fond cirotic, este foarte dur şi lemnos; în această formă de cancer se suprapune o ciroză,
sau peste ciroză se suprapune un cancer, sau apar concomitent.
2. Microscopic, se prezintă sub două forme:
Hepatomul sau carcinomul hepatocelular, în structura sa prezintă celule care şi-au
păstrat aspectul hepatic;
Colangiomul sau carcinomul colangiocelular, care prezintă o structură histologică
biliară, microchistică densă, glandulară.

Din punct de vedere al structurii şi formei celulare se poate clasifica astfel:


1. Diferenţiate
- forma trabecular (sinusoidal), este forma cea mai des întâlnită, celulele sunt grupate
în cordoane groase fiind separate prin canale sinusoidale. Celulele au formă poligonală cu
citoplasma granular eozinofilică, nucleul prezintă nucleoli proeminenţi şi cromatină
compactă. Celulele Kupffer lipsesc.
- forma acinară, celulele au forma alungită care secretă bilă şi se caracterizează sub
forma unui aranjament celular glandular, iar cordoanele celulare delimitează un canal central
plin cu bilă uscată.
2. Intermediare
- forma compactă, este caracterizată printr-o dispoziţie celulară sub forma unei mase
solide cu tendintă de necroză tumorală centrală.
5
- forma fibroasă sau scleroasă, carcaterizată prin benzi de ţesut fibros care înconjoară
celulele neoplazice aşezate dezordonat.
- forma cu celule clare, caracterizată prin celule neoplazice bogate în glicogen şi lipide
care conferă celulelor un aspect microscopic clar.
3. Nediferenţiate, cu celule de dimensiuni şi forme variabile, unele dintre ele
fuziforme, altele gigante.
4. Diverse:
- fibrolamelar, cu prognostic mai bun unde tumora creşte încet, metastazează rar şi
este rezecabilă chirurgical;
- încapsulat;
- pendunculat.

6
PARTEA GENERALĂ

7
CAPITOLUL I
FACTORI ETIOLOGICI AI CARCINOMULUI HEPATOCELULAR

Etiopatogenia CHC este în prezent descifrată şi există patru cauze majore de


dezvoltare a CHC. Acestea sunt:
- hepatita virală B,
- hepatita virala C,
- ciroza hepatică ;
- consumul de aflatoxine.
Există de asemenea şi o serie de cauze minore:
- hemocromatoza,
- deficitul de alfa 1 antitripsină,
- boala Wilson,
- ciroza biliară primitivă,
- estrogenii,
- consumul de alcool,
- fumatul,
- boli metabolice (steatohepatita non-alcoolică, diabetul zaharat),
- sexul,
- geografia şi etnia,
- susceptibilitate genetică.
Alţi factori de risc: steroizi anabolizanţi, contraceptive orale, chimicale (Thorotrast,
Arsenic, clorula de vinil,etc).
Carciogeneza hepatică cuprinde un proces în mai multe stadii. Există mulţi factori care
acţioneaza succesiv sau concomitent.
1.1. ROLUL VIRUSURILOR HEPATICE ÎN APARIŢIA CARCINOMULUI
HEPATOCELULAR
Patogenia oncogenică în cazul VHB asupra ficatului este iniţiată pe mai multe căi:
1. - directe, în acest caz ADN-ul viral este linearizat şi prin reverstranscriptazei este
integrat în genomul hepatocitelor unde se produc trnspoziţii, translocaţii, deleţii şi rearanjări
repetitive cu excizii de ADN. Există mai multe mecanisme care explică legătura dintre
inserţia ADN-ului VHB integrat genomic, mutaţii şi oncogeneză:
- cis-activarea prin intermediul promotorilor sau amplificatorilor din fragmentul viral
integrat în genomul hepatocitelor;
- trans-activarea post-transcripţională de către proteina virală X sau secvenţa pre- S2/S;
8
- depresia oncogenelor prin pierderea controlului transcripţional normal exercitat de
genele supersoare limitrofe. Riscul oncogenezei şi destabilizarea genomului gazdă creşte cu
cât numărul şi lungimea inserţiilor genomice sunt mai mari. În anumite situaţii mutaţiile
genomice cresc expresia genelor care codifică factorii mitogeni, creşterea celulară, diviziunea
şi diferenţierea hepatocitelor.
2. - indirecte, VHB iniţiază oncogeneza prin preocesele inflamatorii şi de regenerare
hepatică ;aceste inflamaţii si regenerări sunt reprezentate de limfocitele T citoroxice
sensibilizate şi de acumularea antigenelor virale.În funcţie de vechimea şi gradul de încărcare
endoplasmatică, se produc leziuni hepatocitare hidropice, eozinofilice, degenerative şi
necrotizante. În timp apar leziuni reparatorii cu hiperplazie multifocală nodulară.
În cazul VHC oncogeneza din punct de vedere al inserţiei genomului viral în celula
hepatocitară şi mutageneză este absentă, riscul de dezvoltare a CHC îl reprezintă implicaţia
indirectă a VHC prin intermediul leziunilor inflamatorii şi reparatorii hepatice.
La fel ca şi VHB şi VHC, aflatoxinele sunt considerate agenţi mitogeni hepatice.
Aflatoxina B1 care se fixează pe rezidiuul G provoacă treansversii G-T şi G-C în urma cărora
arginina înlocuieşte serina. Cel mai afectat de aflatoxine este codonul 249 al genei p53 de pe
braţul scurt al cromozomului 17.Mutaţiile care apar pe gena p53 pierd capacitatea supresoare
asupra oncogenelor ras şi c-myc şi de activare transcripţională a unor gene supresoare.
În hepatitele cronice, cirozele hepatice, hepatopatiile alcoolice se produc produc
regenerări şi supraîncărcarea cu fier a hepatocitelor ceea ce duce spre oncogeneză.
Consumul de steroizi anabolizanţi, contraceptive orale, diverse medicamente şi
expunerea la diverse substanţe chimice industriale reprezintă factori de risc în producerea
oncogenezei.
În concluzie oncogeneza hepatică este iniţiată şi promovată de o serie de factori despre
care am discutat.
Virusul hepatitic B
Este cel mai important factor de risc al CHC. În prezent, se estimează că ar fi peste
300 de milioane de purtători de VHB, iar peste doua miliarde de persoane au trecut prin
infecţia cu VHB. Riscul de a dezvolta CHC asociat cu VHB depinde de mai mulţi factori:
- încărcătura virală VHB-ADN;
- persistenţa Hbe Ag. Pozitiv;
- prezenţa unor mutaţii core-precore;
- durata infecţiei;
- transmiterea perinatală;
- coinfecţia cu VHC;
9
- prezenţa cirozei;
- ALAT persistent crescute;
- sexul masculin şi vârsta avansată;
- expunerea concomitentă la alţi factori de risc.
La pacienţii cu cancer şi hepatită cronică cu virus B, materialul genetic viral este
frecvent găsit în celulele tomorale.Acest material genetic alterează structura normală a
genomului celulelor hepatice determinând transformarea lor malignă.
Carcinomul hepatocelular apare la persoanele care au fost infectate cu virus hepatic B
devreme, în viaţa de adult tânăr.
Unele mutaţii ale virusului hepatitic Bpot interveni în hepatocarcinogeneză, în special
mutaţii în codonii genei X. Produsul acestei gene, proteina X, este capabilă să inducă cancer
hepatic, inactivînd apoptoza şi inhibînd reapariţia ADN-ului celular lezat.
Secvenţele ADN-VHB integrate apar în cromozomul hepatocitelor carcinomatoase în
aproximativ 80% din cazuri. ADN-VHB este considerat un agent de inserţie mutagenic
neselectiv, care manifestă deleţie genomică în ADN-ul celular. Integrarea activează sau
inactivează genele celulare implicate în reluarea creşterii celulei, elementul major
constituindu-l gena X.
Colorabilitatea cu orceină a AgHBs, la nivelul tumorii hepatice, se datorează expresiei
în exces a genelor pre-S şi S ale genomului virusului B integrat în ADN-ul hepatic.
Infecţia cronică cu virus hepatitic B produce inflamaţie, turn-over hepatocitar crescut
şi ciroză, care în final conduc spre carcinom hepatocelular. Ciroza dezviltată din infecţia
cronică cu virus hepatitic Breprezintă la nivel global cel mai important factor etiologic în
apariţia carcinomului hepatocelular.
Asocierea cu infecţia cu virus C sau D, cu consumul de aflatoxine măresc riscul
carcinogenetic al virusului hepatitic B.
Transmiterea virusului hepatitic B se face astfel:
- pe cale parenterală şi expunerea la sânge şi instrumente chirurgicale incorect
sterilizate;
- prin utilizarea în comun a truselor de manichiură, lame de ras, ace contaminate;
- prin contact sexual neprotejat;
- pe cale verticală , de la mamă la făt.
Manifestările clinice se declanşează la 4-12 săptămâni de la momentul infecţiei şi
poate debuta cu simptome de febră, tuse, dureri în gât, dureri musculare, oboseală,greaţă,
vărsături, disconfort în partea dreaptă a abdomenului, dureri articulare, mancărimi, lipsa poftei
de mâncare.
10
Urmează apoi faza icterică cu îngălbenirea ochilor, a tegumentelor, urini inchise la
culoare, scaune decolorate şi cu dispariţia simptomelor de la debut.
În multe cazuri aceste simptome lipsesc.
La aproximativ 1-10 saptamani de la infecţie este detectabil in ser antigenul HBs ,în
majoritatea cazurilor, boala acută este auutolimitantă şi evoluează către vindecare cu
dispariţia AgHBs dupa 4-6 luni.
Persistenţa AgHBs mai mult de 6 luni conduce la apariţia de hepatită cronică cu viruus
B care este o complicaţie majoră a infecţiei acute cu VHB şi poate duce la instalarea cirozei
hepatice şi a carcinomului hepatocelular.
Hepatita B cuprinde 4 stadii de evoluţie:
- faza de imunotoleranţă, virusul se multiplică rapid, însă inflamaţia este slabă, În
această fază analizele de laborator ( GOT,GPT) sunt în limite normale, ADN-ul viral >1
milion IU/ml, AgHBe pozitiv, inflamaţie şi fibroză a ficatului este slabă;
- faza imunoactivă, în această fază se abservă ALT crescut, ADN viral> 20.000 IU/ml,
AgHBe pozitiv, inflamaţie şi fibroză a ficatului moderată.
- faza cronică inactivă, cu ALT normale, ADN viral <2.000 IU/ml, AgHBe negativ,
inflamaţie minimă a ficatului şi fibroză variabilă în funcţie de cât de afectat a fost ficatul în
stadiile anterioare.
- faza de reactivare imună AgHBe negativă, cu ALT mărit, ADN viral > 2.000 IU/ml,
AgHBe negativ, inflamaţie şi fibroză moderată sau severă.
Complicaţiile hepatitei B sunt extrem de serioase cum ar fi: ciroza hepatică, cancerul
hepatic, insuficienţă hepatică şi hepatita B fulminantă care au urmări grave asupra persoanelor
infectate cu VHB.
Tratamentul pentru hepatita B este stabilit în funcţie de stadiul hepatitei şi de riscul de
ciroză la care se expune această afecţiune. În faza acută a bolii tratamentul nu este necesar
deoarce virusul va fi eliminat de la sine , se recomandă doar regimul alimentar şi evitarea
efortului fizic. În faza cronică a bolii se recomandă tratament antiviral cu dozarea periodică a
viremiei si ALT, internarea este obligatorie doar în terapiile cu interferon.
Profilaxia constă în evitarea contactelor sexuale neprotejate , folosirea în comun a
obiectelor ascuţite care pot veni în contact cu sângele şi vaccinarea contra hepatitei B a
persoanelor expuse la risc de infectare.

11
Virusul hepatitic C
Ca şi virusul hepatitic B, VHC reprezintă un factor important de risc pentru CHC,
apare în special la pacienţii cu ciroză hepatică virală constituită.
Riscul pentru CHC asociat cu VHC creşte în combinaţie cu alţi factori de risc, co-
infecţie cu VHB, consum de alcool, încărcarea ficatului cu Fe, prezenţa obezităţii şi a
rezistenţei la insulină, diabetul zaharat, vârsta înaintată. Genomul VHC nu este integrat în
genomul celulelor gazdă, iar replicarea sa este complet intracitoplasmatică ceea ce face ca
mecanismele oncogenezei VHC să fie mai puţin clare. Mecanismele principale ale proliferării
hepatocitelor şi dezvoltarea nodulilor displazici şi a CHC, în contextul expunerii la VHC sunt
inflamaţia cronică şi dereglarea controlului procesului de apoptoză.
Virusul Ceste un virus ARN şi nu dispune de reverstranscriptază, şi ca atare acţiunea
lui oncogenică nu poate fi explicată prin integrarea genomică în cromozomul gazdei, ceea ce
îl transformă în factor indirect carcinogen, acţionând doar ca factor cirogen. Astfel, prin
antrenarea regenerării hepatocitare sporeşte sinteza ADN. Purtătorii de virus C cu rată mare a
sintezei ADN în hepatocite înregistrează un risc de cinci ori mai mare de dezvoltare a
carcinomului hepatic. Replicarea persistentă a virusului hepatic C se corelează cu
carcinogeneza. ARN-VHC a fost evidenţiat în serul a 44% dintre cazurile de carcinom
hepatocelular.
În ceea ce priveşte genele supresoare, s-a constatat ca proteina core a virusului
hepatitic C influenţează duferite funcţii celulare, printre care apoptoza, şi reprimă activitatea
p53. Astfel, procesul malign poate fi indus chiar şi în absenţa setului complet de aberaţii
genetice, necesare carcinogenetei, în general. Aceasta ar putea explica dezvoltarea, cu
incidenţă crescută şi deseori multicentrică a carcinomului hepatocelular în infecţia cronică cu
virus hepatic C.
Asocierea virusului hepatic C şi virusului hepatic B are semnificaţie carcinogenetică,
cazurile de carcinom hepatocelular infectate cu ambele virusuri dezvoltându-se la vârste mai
tinere decât la cei cu un singur virus. În ciroza hepatică cu virus C, riscul cancerizării este de
trei ori mai mare în cazurile netratate cu interferon, iar asocierea virusului hepatitic B cu
virusul hepatitic C este de şase ori mai mare.
Ca şi manifestări clinice în hepatita C simptomele sunt urmatorele acestea pot apărea
chhiar şi în afara ariei hepatice:
- oboseală, febră, dureri musculare;
- insuficienţă renală;
- diabet de tip 2;
- parastezia;
12
- artralgie;
- purpură.
În hepatita C, ficatul nu mai poate regla cantitatea de aminoacizi eliberată în sânge, iar
complicaţiile afectează funcţia creierului. Când hepatita C afectează ficatul, acesta nu mai
produce si nu mi stochează suficient fier, iar fără fier organismul suferă datorită deficienţei.
Modul de transmitere este asemănator hepatitei B.
Tratament – Hepatita C poate fi tratată cu succes în urma unui tratament
mediccamentos urmat timp de câteva săptămâni. Dacă infecţia este depistată în faza incipientă
sau acută, tratamentul nu trebuie să se facă imediat şi se aşteaptă o perioadă de câteva
săptămâni după care se efectuează un set de analize pentru a vedea dacă organismul a luptat
cu virusul si l-a eliminat. Dacă infecţia continuă să persiste câteva luni, boala poate fi
cunoscută ca hepatită cronică cu VHC şi tratamentul medicamentos va fi recomandat.
Se recomandă teste de sânge pentru a vedea cantitatea de ARN al hepatitei C şi
anume: Anti- HCV şi HCV RNA.
În funcţie de rezultatul analizelor de sânge se iniţiază tratamentul antiviral cu
verificarea periodică a ALT şi a HCV RNA. Dacă vindecarea a fost atinsă nu se recomandă
teste adiţionale, cu excepţia cazului în care pacientul are ciroză.
Lăsată netratată, hepatita C cronică poate duce la ciroză şi cancer hepatic.
Profilaxia este aceeaşi ca şi in hepatita virală B.

1.2. FACTORI FAVORIZANŢI AI CARCINOMULUI HEPATOCELULAR

Ciroza hepatică
Aproximativ 70-90% din cancerele hepatice apar pe ficat cirotic, sexul masculin,
vârsta avansată, severitatea bolii sunt, factorii principali de risc pentru dezvoltarea cancerului
în ciroză.
Ciroza hepatică are un efect carcinogen, datorită repetatelor cicluri de necroză şi
regenerare hepatică. Ţesutul regenerat este mai expus la carcinogeni de mediu, deoarece
focarele de displazie apar în nodulii de regenerare, urmată de transformare neoplazică.
Focare de displazie apar în nodulii de regenerare, urmate de transformare neoplazică.
Au fost descrise trei tipuri de focare hiperplazice: cu celule depozitare de glicogen, cu celule
mixte, cu celule bazofile. Focarele cu celule mixte predomină la ciroticii cu risc crescut
hepatocarcinogenetic, acestea fiind mai mari, mai proliferative şi mai implicate în formarea
nodulilor de hepatocite alterate, decât focarele cu altfel de celule. Focarele hiperplazice
13
reprezintă precursori ai hiperplaziei neoplazice.
Evoluţia de la boală cronică de ficat la carcinom se face în intervale de timp cuprinse
între 8 luni şi 16 ani, fiind influenţate de tratamentul cu cortizonice, imunosupresoare,
anabolizante, androgeni, vitamina B12 în doze mari.
Din punct de vedere histologic, ciroza hepatică este clasificată în forme :
- micronodulare, nodulii de regenerare nu sunt mai mari decât lobulii originali;
- macronodulare, nodulii sunt mai mari decât lobulii de origine şi pot conţine vene
centrolobulare;
- mixte macro-şi micronodulare.
Incidenţa CHC este mai mare în ciroza macronodulară decât în cea micronodulară,
datorită activităţii regenerative crescute.
Ca şi definiţie ciroza hepatică este o suferinţă cronică cu evoluţie progresivă,
caracterizată morfologic pri dezorganizarea arhitectonicii hepatice datorită metaplaziei
ţesutului conjuctiv,care formează benzi de scleroză ce înconjoară sau fragmentează lobulii,
care determinată de distrugerea hepatocitelor şi de regenerarea nodulară, prin alterarea severă
a sindroamelor de activare mezenchimală, de hipertensiunea portală şi de insuficienţa
hepatocitară.
Cuzele de apariţie a cirozei hepatice sunt :
- infecţiile virale;
- carenţe de proteine, factori lipotropi sau de vitamine;
- consumul exagerat de alcool;
- toxicele industriale.
Tratamentul cirozei hepatice se face cu medicaţie corespunzătoare suferinţei
hepatocelulare, prin regim igieno-dietetic, evitarea alcoolului,expunerea la diferiţi toxici,
tratarea complicaţiilor apărute pe perioada evoluţiei bolii.

Consumul de aflatoxine
Aflatoxinele sunt metaboliţi toxici produşi de anumite ciuperci din sau de pe produsele
alimentare şi furaje.
Aflatoxina este o substanţă care atacă în primul rând ficatul, această substanţă este
produsă de nişte ciuperci microscopice, care pot fi cancerigene. Sporii ciupercilor Aspergilus
flavus şi Aspergilus parastiticus, se dezvoltă în seminţele oleoginoaselor, produse secundare
de la fabricarea uleiului şi produse de origine animală.Dezvoltarea acestor mucegaiuri poate fi
influenţată de condiţiile de depozitare ale cerealelor şi plantelor.Ele cresc în medii umede,
unde lipseşte ventilaţia şi unde temperaturile sunt ridicate.
14
Aflatoxina b1 derivată din fungi (Aspergilus flavus), indică o puternică corelaţie între
ingestie şi incidenţa a CHC, datorită unei relaţii între prezenţa unei mutaţii specifice în
codonul 249 al genei p53 supresoare tumorală la pacienţii cu CHC. Această mutaţie a fost
regăsită la populaţiile expuse consumului de aflatoxine.Aflatoxina b1 se leagă de ADN-ul
hepatic reprezentând astfel riscul de hepatocarcinogeneză. Gradul legării depinde de factorii
endogeni sau factorii de mediu. Vârsta avansată, fumatul, alcoolul şi infecţia cu VHB pot mări
riscul carcinogenetic al aflatoxinei.
Hemocromatoza

Este o boală ereditară în care organismul absoarbe şi stochează prea mult fier.
Acumulările excesive de fier se produc la nivelul unor organe, în special al ficatului, şi
pot provoca afectare severă, de aceea riscul de CHC este crescut în hemocromatoză mai ales
în prezenţa cirozei, deşi CHC se poate dezvolta şi în ficatul necirotic, confirmând că excesul
de fier este el însuşi carcinogen. Mecanismul carcinogenezei este produs de radicalii liberi şi
efectul fibrogenetic al fierului. În plus, prin facilitarea persistenţei infecţiilor cu VHB şi VHC,
fierul poate deveni un co-factor în hepatocarcinigeneză.
Ciroza biliară primitivă
Este o afecţiune cronică hepatică, caracterizată prin distrucţia ductelor biliare
intrahepatice şi prin colestază. Boala poate evolua insidios, adeseori poate fi depistată
întâmplator, prin evidenţierea unor nivele crescute ale fosfatazei alcaline. Deşi există puţine
date epidemiologice, ciroza biliară primitivă poate fi asociată cu un risc crescut de dezvoltare
a CHC.
Alcoolul
Consumatorii cronici de alcool pot dezvolta o ciroză alcoolică, 10-15% din pacienţii
cu ciroză alcoolică dezvoltă CHC. Chiar dacă alcoolul nu este carcinogen, în cirozele virale,
la muncitorii expuşi la clorură de vinil, sau la marii fumători acesta poate avea un rol
important în carcinogeneză prin mai multe mecanisme:
- induce o leziune precanceroasă, ciroza hepatică,
- modulează carcinogeneza iniţiată de alţi agenţi, cum ar fi VHB şi VHC.
Fumatul
Potenţialul carcinogenetic al unor compuşi ai fumului de ţigară, şi rolul ficatului în
metabolizarea acestora indică o incidenţă crescută a CHC la marii fumători,precum şi efectul
aditiv al fumului la alţi factori carcinogenetici- VHB, VHC, aflatoxine.

15
Hormonii estrogeni
Consumul de anticoncepţionale orale şi dezvoltarea CHC conduce la o analiză
contradictorie, deşi la unele femei anticoncepţionalele par să aibă efect carcinogen, iar acesta
este legat de durata consumului.
Dieta
Reducerea consumului de fructe şi vegetale proaspete reprezintă în unele studii
incidenţa CHC, ele având efect protector faţă de procesul malign. Unele plante tropicale au în
compoziţia lor substanţe hepatotoxice cu un intens potenţial carcinogen: capsicaina
(condiment din China), unele plante din genul seneccion, heliotropium utilizate în decocturi
medicinale.
Genetica
Sunt cunoscute o serie de aspecte genetice ale dezvoltării carcinomului hepatocelular:
aberaţii cromozomiale, rolul substanţial al p53 în iniţierea şi diferenţierea CHC, implicaţiile
Wnt şi a beta-cateninei, a TGFbeta, hiperexpresia Ras, aspecte comune procesului de
carcinogeneză în general.

Prevenţia Carcinomului hepatocelular


Presupune interferarea cu factorii de risc.
1. Recomandări generale:
- educaţie sanitară pentru prevenirea hepatitelor virale;
- educaţie pentru prevenirea consumului de alcool;
- stocarea adecvată a alimentelor pentru a preveni contaminarea cu aflatoxine;
- educaţie pentru prevenirea sindromului metabolic.
2. Prevenirea infecţiilor virusuri hepatitice B şi C:
- vaccinarea contra hepatitei B la nou-născut;
- tratament cu HBIG la copii născuţi din mame Hbe Ag.pozitiv;
- vaccinarea contra hepatitei B la persoanele cu risc pentru infecţie;
- profilaxie faţă de hepatita B după expunere accidentală;
- prevenirea infecţiei cu virusuri hepatice B şi C prin promovarea utilizării
materialelor sanitare de unică folosinţă, etc.
3. Infecţie preexistentă cu virusuri hepatitice B şi C:
- tratamentul pacienţilor cu hepatita B,
- tratamentul pacienţilor cu hepatita C.

16
CAPITOLUL II
TABLOUL CLINIC ÎN CARCINOMUL HEPATOCELULAR

Simptomatologia variază în funcţie de forma anatomopatologică a neoplasmului.


Simptomul cel mai frecvent este durerea care apare prin distensia capsulei Glisson
însoţită de slăbire în greutate, astenie marcată, inapetenţă, saţietate precoce sau disconfort
postprandial.
În ţările dezvoltate, carcinomul hepatocelular, este de obicei, precedat de o boală
cronică de ficat cu evoluţie îndelungată, cum asunt hepatita cronică virală sai ciroza hepatică.
Îm multe cazuri boala hepatică care precede dezvoltarea carcinomului hepatocelular este
adesea necunoscut, astfel carcinomul devenind direct manifest clinic prin dureri abdominale,
hepatomegalie şi tumoră palpabilă în hipocondrul drept.
Frecventa asociere cu ciroza hepatică aduce pe plan clinic manifestările cirozei,
stopându-le pe cele ale carcinomului hepatocelular, ajugându-se chiar până la exitus pri
insuficienţă hepatică în cazul unei ciroze avansate.
Evoluţia manifestărilor este rapidă, uneori agravarea clinică producându-se în câteva
săptămâni după apariţia simptomelor. Rareori creşterea nodulului tumoral este lentă,
permiţând bolnavului o supravieţuire de cinci ani. În cazurile de infecţie cronică cu virus
hepatitic C boala este de regulă avansată în momentul depistării carcinomului hepatocelular.
La examenul obiectiv se constată hepatomegalia, ficatul cu suprafaţă neregulată,
nodulară şi cu consistenţă mult crescută. În regiunea hepatică, la presiunea cu stetoscopul se
poate auzi un suflu de tip arterial datorită compresiei arterei hepatice sau un zgomot cu
caracter de frecătură, care, de cele mai multe ori, este întâlnit în metastaze.
Unii pacienţi pot dezvolta ascită în cavitatea abdominală, cauzată de hipertensiunea
portală în cadrul cirozei, de invazia vasculară sau de metastazele peritoneale, caz în care
lichidul ascitic este sero-hemoragic.
Splenomegalia poate fi prezentă. Pacientul este denutrit, chiar emaciat în stadiile
finale. Tumora poate bloca ductele biliare sau hepatice, conducând la icter sclero-tegumentar
cu urină închisă şa culoare. Icterul este o manifestare tardivă.
În forma masivă a CHC, debutul poate fi insidios, dar cu manifestări dispeptice:
greţuri, anorexie pentru carne şi grăsimi, balonări, scaune moi, aceste semne se asociază cu
astenia şi anemia. Bolnavul poate prezenta febră, subicter, ascită minoră. Când tumora este
dezvoltată apare durerea ,permanentă, ca o apăsare cu iradieri în umărul drept şi flancuri.
La examenul obiectiv se constată hepatomegalia mare, iar în fazele avansate apare
17
icter, splenomegalie şi circulaţie colaterală. Evoluţia este rapidă, spre caşexie, paloare, iar
sfârşitul survine în 3-4 luni, comă hepatică sau hemoragii.
Forma nodulară – este mai frecventă, tulburările generale sunt asemănătoare.
La examenul obiectiv se constată hepatomegalia, marginea ficatului este neregulată,
dură şi sensibilă, iar suprafaţa prezintă induraţii mamelonate, nodulare şi neregularităţi.
Cancerul hepatic pe fond de ciroză, este greu de diagnosticat. Pledează pentru acest
diagnostic evoluţia gravă şi ireductibilă a cirozei. Apariţia bruscă a ascitei, eventual şi cu
lichid de ascită sangvinolent, sugerează tromboza venei porte sau hepatice, prin tumoră sau
prin sângerare la nivelul tumorii necrozate.
Manifestări paraneoplazice:
- Porfiria cutanea tarda- variază de la fragilitate uşoară la cicatrizare cronică severă
fotosensibilă, asociindu-se cu depunere tegumentară excesivă a porfirinelor, excreţie urinară a
uroporfirinei şi coproporfirinei, şi uneori cu cancer hepatocelular.
- Hipercalcemia- apare la 10-20% din pacienţii cu carcinom hepatocelular. Este o
consecinţă a tumorii ce produce proteine parahormon-like, fiind frecvent fatală.
- Sindromul Cushing- secreţie inadecvată de hormon adrenocorticotrop care este
responsabilă de acest sindrom al hiperkaliemiei, hiperglicemiei, edemului, slăbiciunii
musculare şi hipertensiunii. Suprastimularea glandei suprarenale induce hiperplazia
suprarenală bilaterală şi hipercortizolemia.
- Secreţia ectopică de gonadotropină (FSH, LH,HCG). În mod normal, glanda hipofiză
secretă FSH şi LH, HCG, fiind secretate de placentă,motiv pentru care se găseşte doar la
femeile gravide. În carcinomul hepatic se monitorizează nivelul hormon beta-HCG pentru
aprecierea sindromului paraneoplazic.
- Hipoglicemia- întâlnită în cancerele care produc somatomedine cu activitate insulin-
like nonsupresibile. Boala hepatică extiinsă, cancer sau hepatită etanolică, sunt cauze ale
hipoglicemiei neoplazică.
- Melanoza- este asociată cancerului hepatocelular. Precursorii melaninei sunt
depozitaţi în ţesuturi, inclusiv în derm, determinând tegumentele să devină gri în loc de maro
închis. Urina devine neagră în urma expunerii la oxigen prin oxidarea precursorilor melanici
la nivel urinar.
- Eritrocitoza- asociată tumorilor reprezintă creşterea fiziologică neadecvată a masei
eritrocitare şi apare în 20% din cazurile de tumori hepatice prin creşterea nivelului din
eritropoietină sau prin producţia de progesteron.
- Tromboflebita migratorie este, de asemenea, frecvent întâlnită ca sindrom
paraneoplazic în carcinomul hepatocelular.
18
2.1. DIAGNOSTICAREA CARCINOMULUI HEPATOCELULAR

Diagnosticul este simplu în cazul unei tumori în stadiu avansat, când sunt prezente
semne şi simptome caracteristice. În stadiile timputii, diagnosticul este dificil pentru că nu
există manifestări clinice patogenice. Din această cauză se pune accent pe anamneză care
trebuie să fie completă pentru a evidenţia factorii de risc asociaţi carcinomului hepatocelular.
Perioada lungă între creşterea tumorală şi primele semne ale bolii este prima cauză a
mortalităţii crescute în rândul pacienţilor.

2.2. FORME CLINICE ALE CARCINOMULUI HEPATOCELULAR

Din punct de vedere clinic există trei stadii evolutive ale carcinomului hepatocelular:
stadiul I cu tablou clinic dominat de tulburările dispeptice, stadiul II caracterizat prin
hepatomegalie dureroasă şi stadiul III cu hepatomegalie, febră, ascită hemoragică, icter,
hemoragie digestivă superioară şi metastaze pulmonare, osoase, suprarenale şi cerebrale.
După prezenţa sau absenţa cirozei hepatice ca boală de bază, se diferenţiază trei forme
clinice:
1. Ciroza hepatică cu evoluţie malignă care se prezintă sub două forme: decompensare
brutală a unei ciroze hepatice cunoscute cu hepatomegalie sau ciroză cu evoluţie malignă,
explozivă de la început.
2. Forma tumorală fără ciroză hepatică, cu tablou clibnic dominat de hepatomegalia
dureroasă şi alterarea stării generale, ascită şi edeme ale membrelor inferioare.
3. Alte forme clinice care pot împrumuta tabloul abcesului hepatic, colecistitei acute,
icterul colestatic, hemmoperitoneu.
După predominanţa sau asocierea simptomelor, se disting şapte forme clinice:
1. Tipul franc dominat de scăderea ponderală masivă şi rapidă, stare de indispoziţie
generală, distensie abdominală. Durerea localizată în epigastru, în hipocondrul drept sau
hemitoracele drept este de intensitate moderată, şi devine severă numai în cazul rupturii
tumorii când se însoţeşte de contractură şi rigiditate a peretelui abdominal.
2. Tipul febril cu tablou clinic dominat de febră mare (39 grade C), frisoane, astenie,
anemie, dureri în hipocondrul drept. Febra se datorează necrozării sau sângerării tumorii.
3. Tipul cu abdomen acut cu debut brutal, dureri vii abdominale, greţuri, vărsături,
tahcardie, scăderea tensiunii arrteriale, transpiraţii reci, stare de şoc. Abdomenul este destins,
sensibil şi rezistent la palpare.
4. Tipul icteric, formă rar întâlnită care produce hemobilie şi obstrucţia coledocului cu
19
cheaguri de sânge. Tumora invadează şi se rupe în căile biliare.
5. Tipul metastatic descoperit tardiv prin manifestări clinico-radiologice ale
metastazelor pulmonare, osoase, medulare. Biopsia metastazelor relevă natura şi originea
hepatică a acestora.
6. Tipul ocult sau forma asimptomatică, este descoperit accidental cu ocazia unei
laparotomii sau a unui examen imagistic de rutină.
7. Formele paraneoplazice caracterizate prin predominanţa manifestărilor
paraneoplazice:hipercalcemia, gipoglicemia, poliglobulie, hipercolesterolemie, etc.

COMPLICAŢII:
- invazia venei porte sau venelor suprahepatice care agravează hipertensiunea portală
şi creşte riscul de hemoragii digestive superioare prin ruperea varicelor esofagiene;
- invazia sau compresia căilor biliare intrahepatice, determinând colestază;
- hemoperitoneu;
- invazia diafragmului şi pleurei, carcinomatoză peritoneală;
- metastaze pulmonare, peritoneale, suprarenale, osoase;
- caşexie, hemoragii digestive superioare, ascita.

PROGNOSTIC:
Carcinomul hepatocelular înregistrează o dezvoltare rapidă şi o răspândire precoce
intrahepatică, evoluţia sa fiind în general severă. Prognosticul depinde de dimensiunile
tumorii, de viteza de creştere a acesteia, de recurenţa cancxerului, de stadiul cirozei şi de
dezvoltarea metastazelor extrahepatice.
Factorul de prognostic esenţial este dimensiunea tumorii, un prognnostic bun existând
în condiţiile unui diametru mai mic de doi centrimetri.
Pentru evaluarea prognosticului în stadializarea carcinomului hepatocelular se
foloseşte schema lui Okuda: în clasa I se înregistrează supravieţuiri de peste doi ani iar în
clasa a III-a toţi bolnavii decedează în primele trei luni.
Tipul difuz de carcinom hepatocelular are o evoluţie mai scurtă decât cel nodular,
pacienţii rareori supravieţuiesc trei luni. Carcinoamele hepatocelulare infiltrative, au un
prognostic mai sumbru decât cele expansive. Supravieţuirea este redusă considerabil în cazul
metastazelor pulmonare sau al creşterii nivelului bilirubinei serice.
În ciuda progreselor făcute în ultimele două decenii în tratamentul chirurgical şi cel
nechirurgical al carcinomului hepatocelular, acesta continuă să prezinte o rată a recurenţei
crescută, rămânând o afecţiune letală. Intervenţiile chirurgicale sunt grevate de o rată mare a
20
recidivelor carcinomatoase, la distanţă de doi ani, datorită microfocarelor metastatice
nedetectate înaintea intervenţiei. Factorii care cresc recurenţa sunt invazia capsulei, mărimea
tumorii mai mare de cinci centrimetri, localizarea multiplă şi invazia vasculară.
O tomografie computerizată este necesară la o lună după rezecţie pentru a asigura
extirparea completă a tumorii.
Factori prognostice nefavorabili:
- Prezenţa cirozei hepatice, şi mai ales stadiul avansat al acesteia
- Prezenţa metastazelor ganglionare
- Timpul de protrommbină crescut
- Sexul masculin
- Vârsta mai mare de 60 de ani
- Durata simptomelor mai mică de trei luni
- Ruptură tumorală
- Procent mare de celule în faza S
- Status prost de performanţă
Există şi o analiză univariată care evidenţiază următorii factori predictivi pentru o
supravieţuire scurtă: absenţa tratamentului, stadiul III după procedeul Okuda, stadiu avansat al
cirozei hepatice, nivelul de alfa-fetoproteină mai mare de 400 ng/ml, prezenţa simptomelor
clinice, prezenţa ascitei, tumoră care invadează ambbii lobi, model ecografic mixt tip
multinodular sau masiv.
Analiza multivariată identifică numai trei factori de prognostic nefavorabil: modelul
ecografic intermediar mixt, prezenţa ascitei, stadiul III Okuda.
Prevenţia rămâne strategia preferată în ceea ce priveşte carcinomul hepatocelular, prin
vaccinul antihepatitic B sau tratamentul cu alfa-interferon la pacienţii cu hepatită cronică
activă de tip C sau ciroză hepatică.
TRATAMENT :
- poate fi conservator:
- Chimiolipioenbolizarea arterială: injectarea unui amestec chimioterapice şi agenţi
ocluzivi în artera hepatică,
- Combaterea durerii: morfină, opiacee.
Tratamentul chirurgical:
- Hepatectomia parţială- indicată în tumorile mici, fără extensie extrahepatică,
- Hepatectomia totală- cu transplant.
Supravieţuirea la 5 ani este de 20% pentru tumorilenmari, iar pentru cele mici de 70%.

21
CAPITOLUL III
EXPLORĂRI BIOLOGICE ÎN CHC

În momentul actual sunt utilizate mai multe explorări biologice cu scop diagnostic ,
dar şi de supraveghere al tratamentului.
Testele biologice sunt necesare la toţi pacienţii cu carcinom hepatocelular cunoscut
sau suspicionat în urma anamnezei şi examenului obiectiv.
Explorarea hematologică poate evidenţia niveluri scăzute ale hemoglobinei prin
pierdere externă de sânge (hemoragii gastrointestinale), anemia asociată frecvent bolilor
cronice sau mielosupresia indusă de radiochimioterapie. Pot exista şi niveluri crescute de
hemoglobină, în cazul eritrocitozei caracteristice carcinomului hepatocelular, de asemenea,
leucocitoza este frecvent observată, uneori depăşind 20.000 de leucocite pe milimetru cub.
Pancitopenia poate fi expresia hipersplenismului din cadrul hipertensiunii portale.
Hemoleucograma completă constă în masurarea urmatorilor parametrii: număr de
leucocite, numar de eritrocite, concentraşia de hemoglobină, hematocrit, indici eritrocitari
(VEM, HEM,CHEM,RDW), număr de trombocite şi indici trombocitari (VTM, RDW),
formulă leucocitară, numărul de reticulocite.
Hemograma se poate recolta dimineaţa pe nemâncate sau postprandial, din sânge
venos recoltat pe anticoagulant: EDTA (vacuntainer cu capac mov- K3 EDTA), se amestecă
conţinutul prin inversiunea uşoară a tubului.
În CHC, hemoleucograma arată o anemie accentuată, atunci când concentraţia Hb <
13g/dL la bărbaţi şi < 12 g/dL la femei; leucocitoză, care arată un număr crescut de leucocite
(peste 25.000/mm3 ), datorită procesului inflamator şi infecţios al bolii; neutrofilie, creşterea
numărului de neutrofile peste 8000/µL(explica de ce cresc neutrofilele leucocitele, etc)
- viteza de sedimentare a hematiillor (VSH) este crescută datorită procesului
inflamator.
Probele funcţionale hepatice nu aduc elemente caracteristice pentru diagnosticul CHC.
Testele sunt modificate în raport cu hemopatia preexistentă. Hipercolesterolemia este prezentă
la peste 10% din pacienţi şi poate fi sugestivă în absenţa colestazei. Enzimele de colestază,
gama-glutamiltranspeptidază, pot fi modificate, unii izomeri fiind specifici pentru carcinomul
hepatocelular.
Pentru a ne interesa de profilul funcţional hepatic sunt necesare urmatoarele
investigaţii de laborator:

22
albumina serică – este o proteină non-glicozilată sintetizată de celulele parenchimului
hepatic, reprezintă un component proteic important fiind responsabilă de menţinerea presiunii
oncotice şi de transportul diverşilor compuşi (acizi graşi liberi, bilirubină, ioni de metale, etc).
Se recoltează pe nemancate din sânge venos într-un recipient de recoltare fără
anticoagulant cu sau fără gel separator. După recoltare se separă serul prin centrifugare; serul
separat este stabil 10 săptămâni la 15-20 grade C, 5 luni la 2-4 grade C, nelimitat la -70 grade
C.
Valori de referinţă:
- nou-nascut 0-4 zile = 2,8 - 4,4 g/dL;
- copii 4 zile – 14 ani = 3,8 – 5,4 g/dL;
- copii 14 ani – 18 ani = 3,2 – 4,5 g/dL;
- adult = 3,5 – 5,2 g/Dl
Intrepretarea rezultatelor:
Creşteri – când albumina serică este crescută nu se înregistrează în nicio condiţie
fiziologică sau patologică, însă când apar valori crescute la determinările de laborator acesta
constituie un indicator de deshidratare severă.
Scăderi – apar în numeroase situaţii clinice: malnutriţie, sindromul de malabsorbţie,
hipertiroidism, ciroză hepatică, alcoolism cronic, infecţii, neoplazii, hemoragii, arsuri, etc.
Transaminazele hepatice (GPT, GOT)
Pot să nu reflecte fidel realitatea în prezenţa cirozei din cauza unei rezerve hepatice
limitate. Prezenţa nivelurilor serice crescute ale transaminazelor poate indica. Prezenţa unei
tumori hepatice, coexistenţa bolii hepatice acute sau cronice, toxicitatea indusă de
chimioterapie.
ALT (ALAT), alaninaminotransferaza sau transaminaza glutampiruvică, este o enzimă
ce face parte din clasa transferazelor şi catalizează transferul reversibil al grupării amino
(NH2) de la un aminoacid (alanina) α- cetoglutaratului ducând la formarea de acid piruvic şi
glutamat. Se găseşte în principal în ficat, când metabolismul energetic al celulei hepatice este
afectat prin agenţi infecţioşi sau toxici, se produce o creştere a permeabilităţii membranei
celulare, cu trecerea în ser a componentelor citoplasmatice (citoliza). Aşadar, ALT este
indicatorul de citoliză indicat pentru depistarea leziunilor hepatice.
Valori de referinţă:
Sunt dependente de vârstă, sex şi de metoda de lucru.
- 0-12 ani = < 71 U/L;
- 1-3ani = < 31 U/L;
- 4- 6 ani = <36 U/L;
23
- 7-12 ani = < 43 U/L;
- 13-17 ani = <45 U/L;
- F: >17ani = <35U/L;
- B: >17ani = <50U/L.
Interpretarea rezultatelor:
- Creşteri ALT (de 20 -100 ori valoarea normală), au fost depistate în hepatitele virale
acute şi toxice; în hepatita acută cu virus A , ALT prezintă o valoare peste 500 U/L; în
hepatitele virale B şi C , valoarea ALT prezintă creşteri şi scăderi imprevizibile, revenind la
valori normale, în hepatita cronică persistentă valorile apar intermitent crescute, iar în hepatita
cronică activă pot apărea creşteri ale ALT, dar nu la nivelul celor din hepatita acută.
ALT mai poate fi crescut şi în icterele obstructive ale ductelor biliare,în metastazele
hepatice, steatoza hepatică, ciroza hepatică, hepatite alcoolice, boli infecţioase, etc.
- Scăderi- neoplazii, infecţii virale, malnutriţie
AST (GOT)- aspartataminotransferaza, este o enzimă ce face parte din clasa
transaminelor şi catalizează transferul grupării amino de la aspartat grupului cetonic al
cetoglutaratului cu forme de acid axalacetic.
AST este întâlnită în ţesuturi fiind mai puţin specific funcţiei hepatice. Valorile AST
cresc împreună cu ALT în aproape toate hepatopatiile, dar nivelul seric crescut al AST poate
fi întâlnită în afecţiuni extrahepatice (infarctul miocardic maladii ale muşchiului striat).
Valori de referinţă:
- 0-12 luni = <96 U/L;
- 1-3 ani = <71 U/L;
- 4- 6 ani = <53U/L;
- 7- 12 ani = < 50U/L;
- 13- 17 ani = <46U/L;
- F: > 17 ani = < 35U/L;
- B: > 17 ani = < 50U/L.

Bilirubină totală, directă şi indirectă


Bilirubină totală – bilirubina este produsă în macrofage prin catabolismul enzimatic al
fracţiunii hem din diverse hemoproteine. Aproximativ 80% din bilirubina circulantă derivă
din eritrocitele îmbătrânite care ajung la sfârşitul vieţii fiind distruse de celulele
reticuloendoteliale.
Oxidarea hemului produce biliverdina, care este metabolizată în bilirubină , restul de
20 % din bilirubina circulantă rovine din alte surse.
24
Bilirubina astfel formată circulă în sânge fiind transportată la ficat sub forma unui
complex solubil bilirubină- albumină.
Nivelurile bilirubinei serice cresc atunci când producţia depăşeşte metabolismul şi
excreţia acesteia. Clinic hiperbilirubinemia apare ca icter – pigmentarea galbenă a
tegumentului şi sclerelor, care se instalează la valori ale bilirubini de 2 – 2,5 mg/dL.
Tulburările metabolismului bilirubinei pot fi împărţite în patru categorii:
- producţie crescută de pigment;
- preluare hepatică scăzută;
- conjugare hepatică inadecvată;
- excreţie redusă de pigment conjugat din ficat în bilă.
Bilirubina serică totală prezintă valori crescute în următoarele cazuri:
- hemoliza necomplicată;
- icter hepatocelular;
- obstrucţie biliară extrahepatică;
- hepatită virală;
- hepatită alcoolică.
În laborator se măsoară două fracţiuni ale pigmentului, fracţiunea hidrosolubilă
conjugată, care dă reacţie directă cu reactivul diazo (bilirubina conjugată) şi fracţiunea
hiposolubilă (bilirubina neconjugată).
Bilirubina indirectă- este bilirubinna neconjugată care se obţine prin diferenţa dintre
valoarea bilirubinei totale şi a celei directe.
Concentraţia plasmatică este determinată de :
- rata cu care bilirubina non sintetizată intră în plasmă;
- rata utilizării bilirubinei de către ficat.
Creşterile valorilor pot avea următoarele cauze:
- anemiile hemolitice,
- icterul datorat de infarctele tisulare;
- preluare hepatică alterată;
- conjugare alterată;
- icter neonatal;
- deficitul ereditar de glucuroniltransferază;
- inhibiţie medicamentoasă.
Bilirubina directă – este bilirubina conjugată, hidrosolubilă şi ca reactivitate crescută
dă o reacţie de culoare cu reactivul diază, fiind cunoscută sub denumirea de bilirubină directă.
Creşterea volorilor in ser se datorează excreţiei reduse de pigment conjugat din ficat n
25
bilă şi apare în icterele colestatice sau în cele hepatocelulare.
Valori crescute apar în :
- obstrucţie intrahepatică,
- colestaza indusă de medicamente;
- icter postoperator,
- hepatită si ciroză hepatică;
- obstrucţia extrahepatică.
Valori de referinţă:
Bilirubina totală:
- copii > 1 lună = < 1mg/dL
- adulţi = < 0,3 mg/Dl
Bilirubina directă = < 0,3 mg/Dl
Bilirubina indirectă = < 1 mg/dL

Sindromul de colestază
Este caracterizat prin pertubări ale mecanismului de elaborare şi eliminare a bilei.
În funcţie dde localizare şi factorii de risc se descriu mai multe forme clinice de
colestază:
- Sindromul colestatic obstructiv de cauză hepatică , secundare a unor inflamaţii
hepatice, formaţiuni tumorale hepatice sau a cirozei biliare primitive, metastaze hepatice,
infecţia cu virusurile hepatice, hepatita toxică, etc.
Din punct de vedere morfopatologic se caracterizează prin dilatarea canaliculelor
biliare şi apariţia unor trombi la nivelul canaliculelor biliare centrolobulare.
Clinic, sindromul colestatic se caracterizează prin apariţia urmatoarelor
manifestări:icter sclero-tegumentar, prurit, urinări hipercrome, steatoree.
Examenul biochimic al sângelui indică creşteri ale valorilor enzimelor hepatice
(fosfataza alcalină, GGT,GOT,GPT,bilirubina conjugată.
Ecografia abdominală oferă informaţii cu privire la gradul de funcţionalitate a căilor
biliare şi permite depistarea factorului care a determinat apariţia sindromului colestatic
(calculi, formaţiuni tumorale). Ca şi tratament se recoomandă intervenţia chirurgicală dacă
sindromul colestatic obstructiv nu este determinat de o cauză hepatică. În cazul sindromului
colestatic neobstructiv de cauză hepatică se administrează corticoizi.
Fosfataza alcalină
Este o enzimă ce face parte din clasa hidrolazelor şi este alcătuită din trei forme
izoenzimatice (hepatobiliară, osoasă, intestinală) , la care se adaugă în timpul sarcinii o formă
26
tranzitorie (forma plancetară).
Determinarea FA este folosită pentru diagnostic diferenţial al bolilor hepatice, în
afecţiunile osoase şi în hiperparatiroidism. În tumorile de diverse etiologii FA are valoare de
marker tumoral (depistarea metastazelor hepatice sau osoase).
Valori de referinţă:
Sunt dependente de vârstă şi sex.
- 0- 6 luni = < 449 U/L;
- 7- 12 luni = < 462 U/L;
- 1 -3 ani = < 281 U/L;
- 4- 6 ani = < 269 U/L;
- 7- 12 ani = < 300 U/L;
- M: 13- 17 ani = < 390 U/L;
- F: 13- 17 ani = < 187 U/L;
- M: > 17 ani = < 129 U/L;
- F: > 17 ani = < 104 U/L.
Gama- glutamiltransferaza (GGT)
Este o proteină localizată la nivelul membranei citoplasmatice şi are un rol important
în metabolismul mediatorilor inflamaţiei, cum ar fi leucotrienele, substanţelor carcinogene şi
toxice.
GGT în ser provine în special din ficat, cea mai mare parte este legată de lipoproteine,
în de alcoool şi de dozele terapeutice ale unor medicamente.
Nivelul GGT este crescut în celulele tumorale din hepatom, în hepatocitele
comprimate de tumori hepatice şi în ariile regenerative din ficatul cirotic( vezi cresterile in
hep cronica, acuta, etc)
Recomandări pentru determinarea GGT :
- depistarea alcoolismului, nivelul seric al GGT poate ajunge la valori de 50 de ori
peste valoarea normală;
- în bolile hepato- biliare;
- în depistarea unor hepatopatii în prezenţa unei afecţiuni osoase.
Evaluarea depozitelor de fier din organism poate fi necesară dacă carcinomul
hepatocelular este secundar unei hemocromatoze.
Testele de coagulare anticipeată perioperator eventualele probleme hemoragice, iar
indicele INR este semnificativ pentru o posibilă rezecţie hepatică. Timpul de protrombină
evaluează funcţia sintetică a ficatului, fiind scăzut (<75%) într-un carcinom hepatocelular.
Trombina care converteşte fibrinogenul în fibrină, este inactivată de antitrombina III,
27
care reprezintă un parametru sensibil al generării trombinei. Concentraţia complexului
trombină-antitrombină III depăşeşte 2 mg/ml în 80% din cazurile de carcinom hepatocelular.
Concentraţia vitaminei B12 este crescută în serul bolnavilor cu carcinom hepatocelular
datorită creşterii transcobalaminei I, o proteină fixatoare de vitamina B12. Această modificare
este frecvent observată în carcinomul fibrolamelar, care se asociază şi cu creşterea
concentraţiei neurotensivei, un hormon intestinal.
Antigenul carcino-embrionar (CEA) este un marker obişnuit al cancerelor digestive în
stadiul avansat, mai ales al cancerului recto-colonic şi al metastazelor hepatice extinse. Estwe
sintetizat şi excretat ca atare de celulele intestinale maligne şi nemaligne. În cele din urmă
antigenul carcino-embrionar se acumulează în hepatocit, ficatul fiind răspunzător de captarea
iniţială a acestuia.
Bolile de ficat se îsoţesc în proporţii variabile de creştere a concentraţiei antigenului
carcino-embrionar: 22% în hepatita cronnică, 4-6% în ciroza biliară primitivă, 63% în
carcinomul hepatocelular, 78% în ciroza hepatică şi 88% în ciroza alcooloică. ( Lucian
Buligescu- Tratat de Hepato-GastroEnterologie, vol.II, pg. 685).
Utilitatea lui pentru diagnosticarea unui carcinom hepatocelular este redusă fiind
folosit mai ales pentru diferenţierea unui carcinom de metastazele hepatice.
Antigenul Hbs
Aparţine virusului hepatitic B care este o particulă alcătuită dintr-un înveliş şi un
nucleu, genomul său conţine un ADN circular, parţial dublu catenar.
Virionul întreg măsoară 42 nm, se află extracelular şi este format dintr-o anvelopă
glicoproteică ce se identifică cu antigenul de suprafaţă HBs. Are trei proteine importante
antigenice: S1, pre- S.1 şi pre- S.2. Anvelopa rămâne extracelular şi se regăseşte în circulaţia
liberă în sânge, limfă, salivă, lacrimi, laptele matern, în lichidul spermatic şi în secreţia
vaginală.
Virusul penetrează doar nucleocapsida prin aderarea lui la membrana celulei cu
ajutorul unor situsuri existente la nivelul proteinelor pre- S.1 şi pre- S.2. Nucleocapsida
măsoara 21-22 nm şi este formată din:
- capsida propriu-zisă, la nivelul căreia se distinge antigenul central HBc; prin clivare
enzimatică intracelulară se desprinde din acesta antigenul Hbe ce poate apărea extracelular;
proteina X (sau AG.HBx), cu rol în transcripţia virusulzui şi a unor gene celulare în hepatocit,
ce pot degeneracarcinogen.
- mai multe enzime: protein-fosfokinaza şi ADN polimeraza
- ADN, dispus în două lanţuri inegale (L-lung şi S-scurt); lanţul lung posedă întreaga
capacitate de codare genetică, fiind constituit din numeroase nucleotide dispuse în patru gene
28
distincte (S, C, P şi X); lungimea lanţului S este variabilă şi pare a se continua cu ADN
polimeraza.
Prezenţa virionilor în celulele ficatului(hepatocite) produc o inflamaţie cronică a
ficatului, fibroză cu focare de regenerare al ţesutului displazic care reprezintă un risc de
neoplazie al ţesutului regenerat in mai multe repetări.
În concluzie, infecţia cronică cu VHB produce inflamaţie, turno-ver hepatocitar
crescut şi ciroză, ceea ce poate duce la apariţia CHC.
Virusul se transmite parenteral, prin sânge infectat sau contact intim neprotejat sau se
poate transmite şi vertical, de la mamă la făt. Perioada de incubaţie a bolii este între 40 – 160
de zile. Detectarea Ag.HBs în ser indică prezenţa infecţiei cu virusul hepatitic B, fiind primul
marker imunologic al infecţiei şi este prezent în ser cu câteva săptămâni înainte de debutul
clinic.
În infecţia acută Ag.HBs rămâne detectabil o perioadă de 1- 4 luni, după care se
negativează. În cazul în care Ag.HBs persistă mai mult de 6 luni, se consideră că infecţia s-a
cronicizat. Aproximativ 5-10% din adulţi şi 90% din nou-născuţi nu pot elimina virusul după
infecţie şi devin purtători cronici de Ag.HBs şi pot dezvolta hepatită cronică care poate
evolua spre ciroză hepatică sau în unele cazuri spre carcinom hepatocelular.
În practica medicală recomandările pentru determinarea Ag.HBs se face în
următoarele cazuri:
- diagnostic de infecţie acută sau cronică cu virusul hepatic B;
- monitorizarea evoluţiei infecţiei şi a tratamentului antiviral; -
screening-ul produselor de sânge şi al donatorilor;
- screening-ul prenatal în scopul prevenirii transmiterii infecţiei la făt;
- diagnosticul infecţiei neo-natale.
Recoltarea pentru determinarea Ag.HBs se face din sânge venos, pe nemâncate într-un
recipient de recoltare (vacutainer) fără anticoagulant cu sau fără gel separator. După recoltare
se separă serul prin centrifugare şi se lucrează imediat sau se păstrează la 2-8 grade C, dacă nu
este posibilă lucrarea imediată a probei.
Metoda de lucru este imunochimică cu detecţie prin electrochemiluminiscenţă
(ECLIA).
Valoarea de referinţă este - Ag.HBs negativ. În unele cazuri de hepatită acută B sau
hepatită cronică, Ag.HBs rămâne nedetectabil, iar diagnosticul se poate stabili prin
determinarea anti HBc- IgM sau a ADN viral hepatita B. Dacă rezultatul este slab pozitiv se
recomandă efectuarea altor markeri de hepatită B sau determinarea Ag.HBs printr-o altă
metodă.
29
Anticorpii anti- HCV
Virusul hepatitic C (VHC) este răspunzător ca şi virusul hepatitic B de apariţia
hepatitelor acute sau cronice precum şi de instalarea cirozei hepatice şi evoluţia cătzre
carcinomul hepatocelular.
Virusul hepatitic C (VHC), este un virus ARN şi măsoară 55-56 nm fiind alcătuit din:
- o anvelopă lipidică ce proiectează la exterior două proteine E.1 şi E.2; E.1este o
proteină hidrofobă care fixează virusul pe mebrana hepatocitului, iar E.2 este o proteină care
contribuie şi ea la fixarea pe hepatocit şi are si capacitate antigenică specifică. Ambele
proteine formează un strat protector virusului cu ajutorul unor betalipoproteine plasmatice,
care îl apără de acţiunea anticorpilor neutralizanţi circulanţi.
- o nucleocapsidă care măsoară 33 mm şi conţine: o capsidă proteică cu multiple funcţi
în replicare; ARN viral, unicatenar, format din trei regiuni funcţionale genomic:
- o regiune 5, la extremitatea N,
- o regiune la capătul opus, -COOH terminală, determinată 3,
- regiunea intermediară care este direct implicată în replicarea virală.
VHC circulă în sânge sub două forme:
- o formă liberă (foarte contagioasă),
- o formă cuplată unor macromolecule lipoproteice sau în complexe imune (mai puţin
contagioasă).
Virusul poate fi găsit atât intrahepatic, cât şi liber, în sânge sau macronuclearle
circulante.
Transmiterea este asemănătoare virusului hepatitic B prin contactul cu sânge sau
produse de sânge infectat: transfuzii, folosirea acelor şi seringilor de la o persoană la alta,
nesterilizarea corespunzătoare a instrumentarului chirurghical, de stomatologie, etc, tatuarea
corpului, folosirea în comun a periuţei de dinţi, aparatului de ras, pensetei, trusei de
manichiură.
Este prezent ca şi virusul B şi în produse biologice (salivă, lapte matern, secreţii
vaginale şi uretrale, lichid spermatic), dar în concentraţie mai mică.
Testele pentru depistarea infecţiei cu VHC se împart în două categorii:
- teste serologice pentru depistarea anticorpilor;
- teste moleculare pentru detectarea particulelor virale.
Debutul este insidios, anticorpii se depistează în medie la 7-8 săptămâni de la debutul
infecţiei. În cazul eradicării spontane, anti HCV pot să persiste toată viaţa sau să scadă treptat
până la dispariţie ;dacă infecţia s-a cronicizat anti- HCV persistă indefinit.
Rezultatele pozitive trebuie confirmate printr-o analiză suplimentară – RIBA
30
(recombirat immunoblot assay) care indică reactivitatea faţă de două antigene virale.
Testarea pentru ARN-VHC (prin PCR) confirmă diagnosticul şi arată numărul de copii
virale în sânge (viremia).
Recomandările pentru determinarea anti- HCV sunt aceleaşi ca şi în cazul infecţiei cu
virus hepatic B.
Recoltarea, păstrarea şi metoda de lucru este descrisă la infecţia cu Ag.HBs.
Valoarea de referinţă este anti- HCV negativ. Rezultatele fals negative pot fi întâlnite
la imunodeprimaţi (HIV pozitivi), pacienţi cu insuficienţă renală, crioglobulinemie mixtă
esenţială şi in caz de pastrare inadecvată a serului. Rezultatele fals pozitive pot apărea în boli
autoimune, poliartrită nodoasă, prezenţa de factor reumatoid, hipergamaglobulinemie,
paraproteinemie, transfer pasiv de anticorpi, anticorpi antisuperoxid dismutoză (enzimă
utilizată în procesul de clonare). Pentru confirmarea diagnosticului de infecţie activă cu
virusul hepatitic C este necesar dozarea de ARN- VHC.

3.1. ROLUL ALFA-PROTEINEI ÎN DIAGNOSTICUL CARCINOMULUI


HEPATOCELULAR
Este o glicoproteină produsă de ţesuturile fetale (ficat, sac vitelin, epiteliu intestinal)
sintetizată în cursul perioadei fetale şi de tumorile diferenţiate din structuri embrionare.
Electroforetic, aparţine fracţiei alfa – 1 globulinelor şi împreună cu CEA (antigen
carcinomoembrionar) face parte din grupul antigenelor oncofetale.
În practica medicală AFP este considerat un marker tumoral în următoarele afecţiuni :
carcinom hepatocelular primar, tumori testiculare şi ovariene, care ajută la depistarea precoce
a diagnosticului precum şi în monitorizarea tratamentului.
Creşterea alfa-fetoproteinei peste 20ng/ml poate implica dezvoltarea unui carcinom
hepatocelular, iar creşterea peste 500 ng/ml diagnostichează un carcinom hepatocelular.
Studiul alfa-fetoproteinei serice este o opţiune pentru screeningul populaţional pentru
detectarea cancerelor hepatice precoce. Este senzitivă în până la 65% din cazuri deoarece nu
toate tumorile produc alfa-proteină. Proteina este rezultatul sintezei tumorale sau al
regenerării hepatocitelor, fapt ce poate produce confuzii în hepatite cronice cu virus hepatitic
C sau alte afecţiuni hepatice benigne. Creşteri fals pozitive pot fi întâlnite şi în tumori
nediferenţiate ovariene sau testiculare. În absenţa tertoamelor gonadale, valoarea alfa-
fetoproteinei peste 500 ng/ml este patognomonică pentru carcinomul hepatocelular. Există şi
situaţii când nivelul de alfa-fetoproteină să fie normal sau minim crescut, în cazul în care este
un hepatocarcinom mic. Asta face ca prezenţa alfa-fetoproteinei să nu fie esenţială pentru
diagnosticul pozitiv.
31
Alfa-fetoproteina poate reveni la normal după rezecţţia cu succes a tumorii şi în acest
caz, poate fi un test util monitorizării postoperatorii şi depistării eventualei recidive. Timpul
de dispariţie al alfa-fetoproteinei după exereza tumorii, este apreciat în jur de 18 zile.
Persistenţa alfa-fetoproteinei după exereza totală a tumorii poate fi datorată pe de o parte
concentraţiei mari a acesteia înainte de intervenţia chirurgicală, şi pe de altă parte persistenţei
unei cantităşi reduse până la distrucţia imunitară a celulelor tumorale restante după
intervenţie.
În CHC, utilizarea AFP constă în monitorizarea şi evoluţia CHC, care se dezvoltă
secundar cirozei hepatice şi hepatitelor virale cronice.La pacienţii diagnosticaţi cu ciroză
hepatică dozarea AFP este folosită ca metodă de screening pentru depistarea precoce a CHC.
Dozarea se face anul.În general persoanele cu CHC, au valori crescute ale AFP, care
pot varia ca şi valori într 100 ng/ml – 10 000 ng/ml, concentraţia de AFP se colereată cu
mărimea tumorii. Nu există o corelaţie între concentraţia de AFP şi progresia, stadiul sau
gradul de malignitate al tumorii, dar determinarea AFP permite depistarea persoanelor cu risc
crescut de a dezvolta CHC.
Există şi alţi markeri tumorali care nu sunt utilizaţi la scară largă: alfa-fetoproteina
fucozilată, des-gamma-carboxiprotrombina, alfa-L-fucozidaza. Aceştia nu au o specificitate
înaltă pentru diagnosticarea carcinomului hepatocelular.
Dozarea periodică a alfa-fetoproteinei şi des-gamma-carboxiprotrombina este utilă în
detectarea timpurie a recurenţelor carcinomului hepatocelular după tratament.
În deficitele de vitamina K sau în timpul tratamentului cu antagonnişti ai acestuia,
reziduri de acid glutamic în compoziţia moleculei de protrombină nu sunt complet carboxilaţi.
În locul protrombinei se sintetizează des-gamma-carboxiprotrombina, fără activitate
coagulantă. Des-gamma-carboxiprotrombina esre determinată printr-o metodă care foloseşte
stafilocoagularea, iar creşterea ei este mai specifică pentru diagnosticul de carcinom
hepatocelular decât cea a alfa-fetoproteinei.
Datorită costului, simplităţii şi performanţei, aşfa-fetoproteina este markerul tumoral
cel mai frecvent utilizat pentru diagnosticul carcinomului hepatocelular şi pentru screening.

32
CAPITOLUL IV
EXPLORĂRI IMAGISTICE ÎN CHC

Testele curente de screening şi diagnostic folosite pentru depistarea CHC sunt:


- ecografia abdominala;
- CT abdominal;
- RMN abdominal;
- ecografia cu substanţă de contrast.
ECOGRAFIA ABDOMINALĂ
Ecografia abdominală este o metodă de imagistică utilizată în practica medicală care
nu presupune niciun risc pentru pacienţi. Este adesea folosită datorită costului redus,
siguranţei şi utilităţii sale pentru vizualizarea organelor abdominale. Un alt avantaj al
ecografiei abdominale este dat de faptul ca pacienţii nu se expun la raze X deoarece această
tehnică utilizează ultrasunete emise de o sondă. Ecografia trece prin piele şi ţesut, ajunge la
organe, iar acestea în funcţie de densitatea lor reflectă ultrasunete dispozitivului care le
treduce în imagini.
Ficatul sănătos se prezintă ecografic cu o structură omogenă, cu dimensiuni în limite
normale şi contur regulat.
După cum ştim, cele mai frecvente tumori hepatice sunt:n hepatocarcinomul,
colangiocarcinomul şi metastazele hepatice. Numai după aspectul ecografic este foarte dficl
să ne pronunţăm asupra bengntăţ sau malignităţi formaţiunii, dferenţerea este dată de evaluări
imagistice cu contrast sau puncţia cu examen histopatologic .
Ecografic, CHC se prezintă ca o zonă neomogenă hiperecogenă, contur neregulat şi cu
semnal Doppler prezent, uneori poate fi vizibilă o capsulă. Tumorile mici pot fi omogene cu
ecogenitate hiper- hipo- sau izoecogenă, datorită degenerării grase.
Colangiocarcinomul, este un carcnom cu punct de plecare în epitelul biliar. După
localizare exstă trei tipuri: periferic, hilar şi extrahepatic.
Colangicarcinomul hilar este greu de diagnosticat imagistc, avand dimensiuni mici,
ecografic se vizualizează dilatarea căilor biliare intra hepatice la nivelul ambilor lobi hepatici
sau la nivelul anumitor segmente; coledoc şi vezică biliară de dimensiuni normale.
Colangiocarcinomul periferic, poate apărea ca o tumoră periferică, hiperecogenă sau
hipoecogenă, neomogenă.

33
Metastazele hepatice, reprezintă diseminarea hepatică unică sau multiplă a unei tumori
cu punct de plecare în alte organe. Aspectul ecografic al metastazelor nu este tipic ele pot fi
hiperecogene sau hipoecogene în funcţie de evoluţia tumorii primare.

COMPUTER TOMOGRAFIA ( CT)


Reprezintă o metodă de diagnostic imagistic ce foloseşte rayele X pentru a realiza
imagini detaliate ale structurilor corpului.
În timpul investigaţiei pacientul este aşezat pe o masă glisantă ataşată la scanner-ul
CT, acesta trimite raze X prin zona corpului care urmează să fie studiată. Fiecare rotaţie a
scanner- ului oferă o imagine în secţiune transversală a regiunii examinate. Uneori este
necesar administrarea unei substanţe de contrast pe bază de iod pentru o vizualizare mai clară
a structurii organelor.
CT abdominal este metoda de elecţie în screeningul şi diagnosticul precoce al CHC.
Acesta permite evaluarea tumorilor in faza timpurie oferind informaţii despre forma
tumorilor, dimensiunea si poziţia acestora precum şi a adenopatiilor şi a metastazelor
dezvoltate. CT- ul cu injectare de contrast depistează tumorile în faza arterială, în faza
parenchimatoasă şi în faza venoasă portală. Chiar şi cele mai mici tumori, sunt
hipervascularizate, dezvoltând un flux arterial crescut în faza arterială cu mese hiperdense
omogene sau heterogene cu spalare rapidă a contrastului şi aspect de masă uşor hipodensă în
faza portal venoasă. Dacă leziunile sunt mai mici de un centimetru, sunt omise de comuperul
tomograf. Recent, tomografia comuterizată cu protografie arterială s-a dovedit a fi cea mai
bună metodă pentru studiul tumorilor hepatice. În tomografia computerzată cu protografie
arterială, substanţa de contrast este injectată în artera mezenterică superioară sau în artera
splenică şi se efectuează imagini întârziate, când substanţa a ajuns în sistemul venos port.
Carcinomul hepatocelular apare ca o arie cu densitate redusă faţă de parenchimul
hepatic adiacent, nefiind bine perfuzat de sistemul port.

REZONANŢA MAGNETICĂ NUCLEARĂ ( RMN )


RMN-ul abdominal este o tehnică imagistică, care utilizează un câmp magnetic pentru
a putea examina în interiorul corpului.
Aplicaţiile RMN-ului în patologia hepatică sunt:
- depistează şi caracterizează leziunile solide intrahepatice: leziuni primare
(hiperplazia focală nodulară, adenom, hepatocarcinom, colangiocarcinom intrahepatic) şi
leziuni secundare (metastaze);
34
- diferenţiază nodulii regenerativi hepatici de nodulii displazici;
- caracterizează, în patologia hepatică difuză, steatoza hepatică, hemosideroza şi
hemocromatoza;
- diferenţiază leziunile chistice hepatice: chiste simple, abcese, determinări secundare
chistice;
- caracterizează leziuni hepatice vasculare.
Pentru a face diferenţa dintre malign şi benign metoda indicată este examinarea RMN
cu administrare de contrast.
În tumorile hepatice examinarea RMN poate fi variabilă, tumorile pot fi hiperintense,
izointense sau hipointense.
Aspectul hiperintens este prezent în aproape toate CHC. Aceste intensităţi sunt însă
mai puţin sensibile şi specifice decât hipervascullarizarea arterială.
Agenţii de contrast specifici ai rezonanţei magnetice pentru ficat, sunt utili în
evaluarea tumorilor în ficatul cirotic. Aceşti agenţi sunt preparate de bază de gadolinum care
cresc contrstul în spaţiile extracelulare, sau pe bază de oxizi de fier superparamagnetici care
sunt preluate de celulele Kupffer la nivelul ficatului şi scad intensitatea în parenchimul normal
al ficatului. Astfel se accentuează diferenţa de intensitate dintre parenchimul normal şi
leziunile tumorale, care nu conţin celule Kupffer. Alţi agenţi, cum este mangafodipirul, sunt
încorporaţi în hepatocitele funcţionale şi distrug astfel masele non-hepatocelulare. O problemă
dificilă o constituie carcinomul hepatocelular cu o înaltă duferenţiere, care conţine celule
Kupffer sau hepatocite funcţionale. Sunt necesare faze multiple de examinare la computer
tomograf sau rezonanţă magnetică nucleară, o administrare intravenoasă de substanţă de
contrast, pentru vizualizarea tumorilor mici. Rezonanţa magnetică nucleară furnizează
informaţii în plus faţă de tomografia computerizată precum evaluarea fluxului sanguin, şi are
capacitatea de a diferenţia hemangiomul de carcinom, hemangiomul înregistrând valori mai
mari în T2decât carcinomul.

ECOGRAFIA CU SUBSTANŢĂ DE CONTRAST


Reprezintă o metodă asemănătoare ecografiei abdominale simple, însă diferenţa o face
apariţia utilizării a substanţelor de contrast (contrast enhanced ultrasound: CEUS).
Semnalul ecografic este amplificat in CEUS cu ajutorul microbulelor care sunt nişte
substanţe iodate injectate intravenos.
Examinarea ecografică cu contrast se bazează pe dubla vascularizaţie a ficatului
(venoasă- din vena portă şi arterială- din artera hepatică). Urmărirea comportamentului
35
leziunilor hepatice după administrarea substanţei de contrast în cei trei timpi vasculari
(arterial, venos şi parenchimatos) permite o mai bună caracterizare a leziunilor.
Astfel, după injectarea contrastului într-o venă antecubitală, aceata ajunge în ficat pe
calea arterei hepatice, timpul arterial durând până la începutul timpului portal (venos).
În funcţie de natura lor, formaţiunile hepatice au un comportament tipic după
administrarea contrastului, umplerea se face în secvenţe, fiind astfel posibilă caracterizarea
lor.
Cea mai importantă este diferenţierea malign/ benign, pe care CEUS o face.
Alte examinări imagistice folosite pentru depistarea carcinomului hepatocelular sunt:
radiografia toracică care evidenţiază leziuni pulmonare în cazul metastazelor pulmonare,
poate depista , de asemenea, metastaze osoase sau mediastinale; elastografia care evaluează
fibroza ficatului prin măsurarea diferenţei de duritate dintre ţesurul patologic şi cel
normal;scintigrafia cu administrare intravenoasă de Galiu 69, Indiu 101 sau Tehneţiu 99m
evidenţiază leziunile tumorale hepatice ca imagini pozitive, calde. Galiu este captat de ţesutul
tumoral, dar poate să reproducă şi numeroase imagini fals pozitive. Nefiind o metodă cu
specificitate înaltă, scintigrafia nu este uzual folosită în diagnosticarea carcinomului
hepatocelular; arteriografia cu lipiodol este folosită pentru evaluarea carcinoamelor
hepatocelulare mici. Lipiodolul este un derivat uleios al seminţei de mac care se injectează
direct în artera hepatică. Acesta este captat de celulele carcinnomului hepatocelular
vizualizate după una-două săptămâni la tomografie computerizată. Cu această tehnică pot fi
depistate leziuni de până la câţiva milimetri; angiografia hepatică care reprezintă tehnica cea
mai fiabilă în diagnosticul carcinomului hepatocelular prin plasarea cateterului în artera
hepatică comună sau în ramurile acesteia. Din punc de vedere angiografic, pe lângă
hipervascularizaţie, carcinomul hepatocelular prezintă şi neovascularizaţie, colorabilitatea
celulelor tumorale, deplasarea sau lărgirea arterelor, lacuri vasculare şi canale în interiorul
tumorii, şunţuri arterio-portale.
In concluzie, diagnosticul de carcinom hepatocelular se stabileşte fie prin două tehnici
imagistice care evidenţiază un nodul mai mare de doi centimetri hipervascularizat, fie printr-o
singură tehnică imagistică (ecografie, computer tomograf, rezonanţă magnetică nucleară,
arteriografie) asociată cu un nivel de alfa-fetoproteină mai mare de 400 ng/ml. Aceste criterii
nu includ situaşiile când este necesar examenul histopatologic pentru diagnosticarea
carcinomului hepatocelular.
O leziune focală mică care creşte în ficatul cirotic asociată cu un nivel de alfa-
fetoproteină în creştere, sau o tumoră hipervascularizată arterial în ficat necirotic însoţită de
un nivel mult crescut de alfa-fetoproteină, sunt specifice pentru carcinomul hepatocelular.
36
PARTEA SPECIALĂ

37
MATERIAL ŞI METODĂ

Studiul s-a efectuat pe un lot de 78 de pacienţi cu carcinom hepatocelular internaţi în


Clinica Medicală I- Gastroenterologie, pe o perioadă de trei ani.
Criterii de includere în lot au fost pacienţi cu vârsta peste 45 de ani cu carcinom
hepatocelular, excluzând pacienţii care au prezentat un alt cancer concomitent sau care au
urmat o terapie specifică pentru infecţia virală.
Baza de date alcătuită a luat în calcul parametrii multiplii:
- Vârstă, sex, rasă, mediul urban sau rural;
- Date constituţionale;
- Obiceiuri alimentare;
- Antecedente personale patologice şi antecedente heredocolaterale;
- Parametrii biochimici (GPT,GOT, fosfataza alcalină, GGT, bilirubină totală, indicele
de protrombină, albumina serică, raportul albumine/globuline);
- Parametrii hematologici (hemoglobină, hematocrit, numărul de hematii, trombocite
şi leucocite) cu determinarea markerilor tumorali: alfa-fetoproteina, des-gamma-
carboxiprotrombina, antigenul carcino-embrionar;
- Markeri imunologici (antigen HBs, anticorpi anti-VHC, anticorpi anti- VHB);
- Pentru confirmarea diagnosticului de carcinom hepatocelular s-au folosit metode
imagistice: ecografie abdominală, ecografie cu substanţă de contrast, tomografie
computerizată, la care s-au urmărit structura ficatului, semnele de hipertensiune portală,
marimea şi numărul tumorilor.
Diagnosticul carcinomului hepatocelular s-a bazat pe anamneză, tablou clinic,
explorări biologice şi imagistice.
L-a pacienţii studiaţi s-a urmărit aspectul clinic prin prezenţa icterului
sclerotegumentar, steluţelor vasculare, circulaţiei colaterale, edemelor gambiene şi lichidului
de ascită.
Palparea abdomenului a constatat hepatomegalie, mărirea de volum a abdomenului
prin instalarea ascitei.Unele cazuri au fost remarcate prin palparea formaţiunii tumorale în
hipocondrul drept sau epigastru.
Majoritatea pacienţiilor cu carcinom hepatocelular au prezentat scădere ponderală,
diminuarea maselor musculare.

38
Pacienţii cu ascită au fost încadraţi în funcţie de cantitatea acesteia, în următoarele
grade:
- Gradul I – cantitate mică de ascită detectabilă prin examinări cu ultrasunete;
- Gradul II – licgid de ascită în cantitate moderată ce cauzează uşoară distensie
simetrică a abdomenului;
- Gradul III – lichid de ascită în cantitate mare ce determină distensie abdominală
marcată.
La aceşti pacienţi s-a efectuat paracenteză abdominală în scop terapeutic şi diagnostic.
Ca şi definiţie, paracenteza este o explorare a lichidului de ascită obligatorie care
confirmă prezenţa lichidului de ascită şi permite cercetarea caracterelor biologice, chimice,
citologice şi bacteriologice ale acestuia. Paracenteza preupune evacuarea lichidului de ascită
în cantităţi variabile prin puncţie la unirea treimii externe a liniei ce uneşte spina iliacă antero-
superioară cu ombilicul, cu cele două treimi interne. Pentru efectuarea paracentezei, pacienţii
sunt aşezaţi în decubit lateral stâng pentru a permite acumularea ascitei în fosa iliacă stângă.
După prelevarea lichidului se poate urmări aspectul macroscopic care poate fi: serocitrin,
seroicteric, serohemoragic şi chilos, precum şi cantitatea acestuia.
În vederea diferenţierii lichidului de ascită în exudat sau transudat, acesta a fost
analizat prin dozarea cantităţii de proteine, examen citologic şi prin reacţia Rivalta. În urma
dozării cantităţii de proteine a rezultat un lichid de tip exudat cu nivel crescut de proteine,
peste 5g/decilitru.
Clasificarea revărsatului ca exudat sau transudat este primul pas în stabilirea etiologiei
acestuia. Dozarea cantităţii de proteine este utilă şi pentru evidenţierea pacienţilor cu risc
crescut de peritonită bacteriană spontană (nivel de proteine <2g/dl).
Reacţia Rivalta diferenţiază exudatele de transudate prin precipitarea fibrinei care se
găseşte din abundenţă în exudate. Din analiza lichidului de ascită prelevat de la pacienţii
studiaţi, a rezultat reacţia Rivalta pozitivă.

Tipul lichidului de Cantitatea de Cantitatea de lactat- Număr de celule


ascită proteine dehidrogeneză
Exudat >5g/dl >300 UI > 600 celule/mm3

Transudat <2g/dl <200 UI <600 celule/mm3

39
Examenul citologic al ascitei este util pentru evidenţierea celulelor maligne din
carcinomul hepatocelular, existând citologie bogată cu peste 600 de celule/milimetru cub cu
prezenţa de hematii, polimorfonucleare şi limfocite.
La unii pacienţi din lotul studiat a fost detrminată si nivelul alfa-fetoproteinei. În cazul
pacienţilor cu carcinom hepatocelular nivelul de alfa-fetoproteină a fost crescut şi cu valori
persistente peste 500 ng/ml, având însă o specificitate înaltă în diagnosticarea
hepatocarcinomului. Există însă şi pacienţi diagnosticaţi cu carcinom hepatocelular, cu valori
normale ale alfa-fetoproteinei.

Pacienţii studiaţi au fost exploraţi imagistic cu ajutorul : ecografiei abdominale,


Doppler, Ecografiei cu substanţă de contrast, tomografiei computerizate şi rezonanţei
magnetice nucleare, pentru vizualizarea formaţiunilor tumorale şi diagnosticarea carcinomului
hepatocelular.
Ecografia abdominală . La pacienţii studiaţi, imaginea ecografică a variat cu histologia
carcinomului hepatocelular, demarcându-se de aspectul hipoecogen al parenchimului
înconjurător. În general, carcinomul hepatocelular este vizualizat ca izoecogen sau
hiperecogen.
Ecografic au fost identificate trei tipuri de tumori:
- tumori hipoecogene, omogene;
- tumori neomogene;
- tumori hiperecogene.

40
Fig. 1: Aspect de carcinom hepatocelular

41
Fig. 2

42
Fig.3

43
Fig.4: Halou hipoecogen

44
Fig.5: Umbrele laterale şi întarire acustică posterioară.

Ecografia Doppler color a evidenţiat tromboza tumorală prin vizualizarea


permeabilităţii vaselor hepatice şi a arătat prezenţa şi tipul vascularizaţiei tumorale, fiind utilă
şi în detectarea recurenţei carcinomatoase după embolizarea arterială. Ecografia Doppler a
diferenţiat carcinomul hepatocelular, intens vascularizat, de hemangioame care sunt slab
vascularizate.

45
Fig.6: Reţea fină peritumorală

46
Fig.7: Flux sangvin care se ramifică intratumoral.

47
Fig.8: B, 68 ani, CH virală B – Nodul hepatic în seg. VII-VIII, 10cm.

48
Fig.9 A.

Fig.9 B: B,69 ani,CH etanolică,un nodul seg.III 2,2,2 cm,un nodul seg. Vde 1,7/1,9 cm,SP 0,
fără boli asociate.

49
Ecografia cu substanţă de contrast este utilă la unii pacienţi din lotul studiat
identificând leziuni specifice carcinomului hepatocelular cu ajutorul agenţilor de contrast
ecografici Sono Vue.
Substanţa de contrast Sono Vue este formată din microbule de gaz (hexafloorură de
sulf) stabilizate într-o capsulă fosfolipidică. La 4-5 minute, gazul transversează capsula şi este
expirat; învelişul fosfolipidic este metabolizat în ficat.

Fig.10

50
Fig.11

51
Tomografia computerizată efectuată la pacienţii din lotul studiat s-au evidenţiat
calcificări, zone de necroză sau hemoragii recente. Tumora este hipodensă, omogenă sau
heterogenă. Prin examinarea cu substanţă de contrast, tomografia computerizată este o
examinare imagistică esenţială, observând curbele densitate-timp şi aspectul tomografic al
carcinomului hepatocelular în faza arterială şi portală. Tumorile hipervascularizate au fost
vizualizate ca hiperdense şi heterogene în faza arterială şi hipodense în faza portală. Tumorile
hipovascularizate apar hipodense în faza portală.
Când sistemul port a fost invadat, se vizualizează o formaţiune intrluminală,
hipodensă, care nu s-a încărcat după administrarea substanţei de contrast.
Tomografia computerizată a evidenţiat tromboza venelor suprahepatice, a venei cave
inferioare, extensiile la diafragm sau la organele învecinate, şi adenopatiile asociate.

Fig.12

52
Rezonanţa magnetică nucleară efectuată pe lotul de pacienţi vizualizează formaţiuni
tumorale cu intensităţi variabile, cu halou periferic hipointens, sau tumori cu aspect
hiperintens, evidenţiind invazia vasculară. Rezonanţa magnetică nucleară a diferenţiat
carcinomul hepatocelular de nodulii displazici de tip 1, cu încărcare mare cu fier sau de tipul 2
cu încărcare grasă şi cupru.

Fig.13

53
REZULTATE ŞI DISCUŢII

 La lotul studiat, s-a remarcat o tendinţă crescătoare în timp a incidenţei


pacienţilor diagnosticaţi cu carcinom hepatocelular între anii 2010- 2013. Din cei 78 de
pacienţi, 22 au fost diagnosticaţi în anul 2010 (aproximativ 22%), 26 în 2011 (26%), 29 în
2012 (29%), şi 32 în anul 2013 (32%).

Incidenţa CHC între anii 2010-2013

GRAFIC

 Analiza statistică a lotului a evidenţiat predominanţa pacienţilor de sex


masculin, regasindu-se 58 de bărbaţi (aproximativ 59%) şi 20 de femei (21%).
Repartiţia pe sexe a CHC
GRAFIC

 Factorii de risc pentru dezvoltarea carcinomului hepatocelular au fost:


- Ciroza hepatică (40 de cazuri – 41%);
- Hepatita virală cu virus B (14 cazuri – 15%);
- Hepatita virală cu virus C (10 cazuri – 11%);
- Hepatită virală cu virusurile B şi C (10 cazuri – 11%);
- Alte cauze de etiologie necunoscută (4 cazuri – 5%).

54
Distribuţia factorilor de risc ai CHC

GRAFIC

În acest studiu se observă predominanţa cirozei hepatice şi a hepatitei virale cu virus


B, ca factori de risc majori ai carcinomului hepatocelular.

Din punct de vedere al simptomatologiei, pacienţii lotului studiat au acuzat


urmatoarele manifestări clinice: durere abdominală ( 71 de cazuri- 72%), distensie
abdominală (54 de cazuri – 55%), scădere ponderală ( 45 de cazuri – 46%), astenie marcată (
29 de cazuri – 30%), inapetenţă (16 cazuri – 17%). Au existat şi pacienţi asimptomatici, care
au fost descoperiţi cu carcinom hepatocelular în urma examenului ecografic (13 cazuri –
14%).
Durerea abdominală, prezentă la 71 de cazuri cu carcinom hepatocelular din cele 78
studiate, a fost localizată în cadranul superior drept, fiind descrisă ca o durere continuă cu
iradiere posterioară.
Distensia abdomenului a fost datorată acumulării lichidului de ascită şi a fost prezentă
la 54 de cazuri. Alte
simptome: inapetenţă, saţietate precoce, disconfort postprandial, icter, astenie marcată,
scădere ponderală, febră, au fost acuzate de majoritatea pacienţilor.

Manifestările clinice de CHC în lotul studiat

GRAFIC

55
Tipurile de carcinom hepatocelular diagnosticate, din punct de vedere macroscopic, au
fost:
- Solitar (masiv) – 31 cazuri, 32% ;
- Paucifocal (2-3 noduli) – 12 cazuri, 13% ;
- Multifocal (nodular, mai mult de 3 noduli- Fig.14) – 22 cazuri, 23% ;
- Infiltrativ (difuz) – 13 cazuri, 14%.

GRAFIC

Fig.14 : Carcinom hepatocelular multifocal.

56
Valorile alfa-fetoproteinei au fost corelate semnificativ cu dimensiunile tumorale.
Valorile alfa-fetoproteinei au fost mai mari la cei cu tumori ale căror dimensiuni erau peste 5
milimetri.
Timpul de dedublare a nivelului de alfa-fetoproteină a putut fi corelat, în unele cazuri,
cu timpul de dedublare al masei tumorale.
Creşterea peste 20 ng/ml a alfa – fetoproteinei, în special creşterea progresivă a apărut
la pacienţii cu ciroză hepatică sau hepatită cronică virală cu virus B sau C, sugerând prezenţa
unui carcinom hepatocelular. Valorile alfa-fetoproteinei, în dinamică, au fost utile şi pentru
evaluarea tratamentului.

În lotul studiat s-au regăsit 16 pacienţi (18%) cu valori normale ale alfa-fetoproteinei
(sub 20 ng/ml, 22 de pacienţi ( 24%) cu valori ale alfa-fetoproteinei cuprinse între 20-200
ng/ml şi 37 de pacienţi (40%) cu valori ale alfa-fetoproteinei peste 200 ng/ml.

Valorile alfa-fetoproteinei la pacienţii studiaţi

GRAFIC

57
CONCLUZII

 Infecţia virală cu virus B a fost mai frecvent întâlnită în etiologia carcinomului


hepatocelular decât infecţia virală cu virus C.
 Sexul masculin, vârsta avansată şi severitatea cirozei hepatice sunt alături de
etiologie, factori principali de risc pentru dezvoltarea carcinomului hepatocelular.
 Sindroamele paraneoplazice pot precede diagnosticul de carcinom
hepatocelular, pot apare concomitent sau ulterior acestuia.
 Consumatorii cronici de alcool,fumătorii şi aflatoxinele, reprezintă factori
importanţi de dezvoltare a carcinomului hepatocelular.
 Ecografia abdominală, tomografia computerizată şi rezonanţa magnetică
nucleară au fost utile pentru evaluarea structurii, omogenităţii, localizării şi dimensiunilor
carcinomului hepatocelular.
 Alfa-fetoproteina, marker tumoral , nu este suficient de friabil pentru a
identifica pacienţii cu carcinom hepatocelular. Acest marker este util pentru diagnosticarea şi
monitorizarea carcinomului hepatocelular, deşi există pacienţi cu carcinom hepatocelular şi
valori normale ale alfa-fetoproteinei.
 Valorile alfa-fetoproteinei au fost semnificativ corellate cu dimensiunea
tumorii.

58
BIBLIOGRAFIE

1. A.S.Fauci, E.Braunwald, K.J.Isselbacher, J.D.Wilson, J.B.Martin, D.L.Kasper,


S.L.Hauser,DL.Longo, Harrison-Principiile Medicinei Interne, ed.XV,2001
2. Badulescu Adriana, Bădulescu Florinel, Clinică şi Chirurgie Oncologică,
Editura Medicală Universitatea, Craiova, 2003
3. Buligescu Lucian, Copaci Ion, Tratat de Hepato-GastroEnterologie,
volII,Editura Medicală
4. Bruxi Jordy, Sherman Morris, Mangement of hepatocellular carcinoma în
Hepatology – vol. 42,nr.5.2005
5. Bemedict Gheorghescu, Mircea Diaconescu, Lidia Boicescu, Sergiu Tacorian,
Acsente Viişoreanu, Gastroenterologie Clinică, Editura Militară, Bucureşti, 1982
6. Ciurea Tudorel , Oliviu Pascu, Carol Stanciu, Gastroenterologie şi Hepatologie,
Editura medicală Bucureşti, 2003
7. Ciurea Tudorel, Săftoiu Adrian, Cazacu Sergiu, Rogoveanu ion, Ciurea Paulina,
Cupşa Augustin, Hepatologie Clinică, Editura Didactică Şi Pedagogică R.A.
8. C.Stanciu, Gastroenterologie practică, vol.1, Editura Junimea, Iaşi,1976
9. Corneliu Borundel, Medicină Internă Pentru Cadre Medii, Editura ALL
10. Fattovich G., Stroffolini T., Zagni I., Donato F., Hepatocellular carcinoma in
cirrhosis: incidence and risk factors în Gastroenterology – nr.127,2004
11. I .Teodorescu Exarcu, Explorarea Paraclinică, Editura Medicală, Bucureşti,
1970
12. Jacques Wallach, Interpretarea testelor de diagnostic, Ediţia a VII- a, Editura
Ştiinţelor medicale
13. Lawrence M. Tierney, Maxine A. Papadakis, Stephen J. McPhee, DIACNOSTIC
ŞI TRATAMENT ÎN PRACTICA MEDICALĂ, Ediţie internaţională, 2011,
14. M.Grigorescu, O.Pascu, Tratat de Gastroenterologie Clinică, vol. I, Editura
Tehnică, Bucureşti, 1996
15. Okuda K, Ohtsuki T, Obata H., Natural history of hepatocelular carcinoma
and prognosis in relation to tratament. Study of 850 patiens în Cancer – vol.56, nr.4,1985
16. Prof. Dr. Mircea Chiotan, Boli Infecţioase, Editura naţional.

59
17. Restian Adrian, Matei Dumitru, Ardeleanu Elena, Beldean Luminiţa, Cârstea
Constantin, Enăchescu Viorela, Ilicea Eugeniu, Jompan Afilon, Kikeli Pal Istvan, Lazăr
Aurel, Mătăsaru Silvia, Oprea Sabin, Petrovanu Rodica, Sinitchi Georgeta, Revista Societăţii
Academice de Medicină a Familiei – Practică medicală – vol. VII,nr 3, Editura Medicală
Amaltea, Bucureşti, 2012
18. Ryder S.D.,Guidelines for the diagnosis and tratament of hepatocellular
carcinoma in adults în Gut – vol.52 (suppl.III),2003
19. Simona Vălean, Cancere Digestive, 2011
20. Tateishi R., Yoshida H., Shiina S., Imamura H., Hasegawa K., Teratani T ., Obi
S., Sato S., Koike Y., Fujishima T., Makuuchi M., Omata M., Proposal of a new prognostic
model for hepatocelular carcinoma în Gut – vol.55 nr.5,2006
21. The Cancer of the Liver Italian Program ( CLIP) Investigators, A new prognostic
system for hepatocelular carcinoma : a retrospective study of 435 patiens în Hepatology
– vol.28,1998
22. The Cancer of the Liver Italian Program (CLIP) Investigators, Prospective
validation of the CLIP score: a new prognostic system for patiens with cirrhosis and
hepatocellular carcinoma în Hepatology – vol.31,2000
23. Tomoyzki Kawakita, Katsuya Shiraki, Yutaka Yamanaka, Yumi Yamaguchi,
Yukiko Saitou, Naoyuki Enokimura, Norihiko Yamamoto, Hirsoshi Okano, Kazaushi
Sugimoto, Kazumoto Murata, Koichirou Yamakado, Kan Takeda, Takeshi Nakano, A new
prognostic scoring system involving des-gamma-carboxy prothrombin as a useful
marker for predicting prognosis in pacients with hepatocellular carcinoma în
International Journal of Oncology – vol. 23,2003

www.mymed.ro-cancerul
www.romedic.ro
www.umft.ro>data_filesPDF
https://oncopedia.ro>tipuri-de-cancer
www.cdt-babes.ro>articole<
https://medinst.ro>rmn<rmn-ficat
www.umft.ro>data_filesPDF
https://www.synevo.ro

60