Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
DIN CRAIOVA
FACULTATEA DE FARMACIE
PROGRAM MASTER
LABORATOR CLINIC ŞI DE ANALIZA MEDICAMENTULUI
LUCRARE DE DISERTAŢIE
Coordonator Ştiinţific:
Şef lucrări Dr. Genunche Amelia
Masterand:
Ştefănuţ Ana- Maria
Craiova
2019
UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE
DIN CRAIOVA
FACULTATEA DE FARMACIE
PROGRAM MASTER
LABORATOR CLINIC ŞI DE ANALIZA MEDICAMENTULUI
Coordonator Ştiinţific:
Şef lucrări Dr. Genunche Amelia
Masterand:
Ştefănuţ Ana- Maria
Craiova
2019
CUPRINS
PARTEA GENERALA
INTRODUCERE .....................................................................................................................
PARTEA SPECIALĂ
BIBLIOGRAFIE ...................................................................................................................
INTRODUCERE
4
Modele histologice de creştere celulară:
- modelul trabecular, asemănător ţesutului hepatic normal, cu celule tumorale dispuse
în cordoane de dimensiuni variabile, fiind separate de capilare sinusoide;
- modelul pseudoglandular, determinat de dilatarea canaliculelor biliare sau de
distrugerea centrală a trabeculelor;
- modelul compact (compactarea trabeculelor).
Clasificare:
1. Macroscopic , prezintă trei aspecte:
Cancerul masiv, ficatul poate fi prins în totalitate sau numai un lob, tumora are
dimensiuni gigante şi este întâlnită îndeosebi la tineri cu ficat necirotice. Ca şi incidenţă ocupă
locul al doilea.
Cancerul nodular, ficatul prezintă mai multe nodozităţi de mărimi diferite, cu
depresiuni centrale şi seamană cu cancerul secundar metastatic. Este forma cea mai des
întâlită şi apare în special pe ficatul cirotic.
Adenocancerul, în care ficatul prezintă noduli adenomatoşi de culoare albi-gălbzui pe
un fond cirotic, este foarte dur şi lemnos; în această formă de cancer se suprapune o ciroză,
sau peste ciroză se suprapune un cancer, sau apar concomitent.
2. Microscopic, se prezintă sub două forme:
Hepatomul sau carcinomul hepatocelular, în structura sa prezintă celule care şi-au
păstrat aspectul hepatic;
Colangiomul sau carcinomul colangiocelular, care prezintă o structură histologică
biliară, microchistică densă, glandulară.
6
PARTEA GENERALĂ
7
CAPITOLUL I
FACTORI ETIOLOGICI AI CARCINOMULUI HEPATOCELULAR
11
Virusul hepatitic C
Ca şi virusul hepatitic B, VHC reprezintă un factor important de risc pentru CHC,
apare în special la pacienţii cu ciroză hepatică virală constituită.
Riscul pentru CHC asociat cu VHC creşte în combinaţie cu alţi factori de risc, co-
infecţie cu VHB, consum de alcool, încărcarea ficatului cu Fe, prezenţa obezităţii şi a
rezistenţei la insulină, diabetul zaharat, vârsta înaintată. Genomul VHC nu este integrat în
genomul celulelor gazdă, iar replicarea sa este complet intracitoplasmatică ceea ce face ca
mecanismele oncogenezei VHC să fie mai puţin clare. Mecanismele principale ale proliferării
hepatocitelor şi dezvoltarea nodulilor displazici şi a CHC, în contextul expunerii la VHC sunt
inflamaţia cronică şi dereglarea controlului procesului de apoptoză.
Virusul Ceste un virus ARN şi nu dispune de reverstranscriptază, şi ca atare acţiunea
lui oncogenică nu poate fi explicată prin integrarea genomică în cromozomul gazdei, ceea ce
îl transformă în factor indirect carcinogen, acţionând doar ca factor cirogen. Astfel, prin
antrenarea regenerării hepatocitare sporeşte sinteza ADN. Purtătorii de virus C cu rată mare a
sintezei ADN în hepatocite înregistrează un risc de cinci ori mai mare de dezvoltare a
carcinomului hepatic. Replicarea persistentă a virusului hepatic C se corelează cu
carcinogeneza. ARN-VHC a fost evidenţiat în serul a 44% dintre cazurile de carcinom
hepatocelular.
În ceea ce priveşte genele supresoare, s-a constatat ca proteina core a virusului
hepatitic C influenţează duferite funcţii celulare, printre care apoptoza, şi reprimă activitatea
p53. Astfel, procesul malign poate fi indus chiar şi în absenţa setului complet de aberaţii
genetice, necesare carcinogenetei, în general. Aceasta ar putea explica dezvoltarea, cu
incidenţă crescută şi deseori multicentrică a carcinomului hepatocelular în infecţia cronică cu
virus hepatic C.
Asocierea virusului hepatic C şi virusului hepatic B are semnificaţie carcinogenetică,
cazurile de carcinom hepatocelular infectate cu ambele virusuri dezvoltându-se la vârste mai
tinere decât la cei cu un singur virus. În ciroza hepatică cu virus C, riscul cancerizării este de
trei ori mai mare în cazurile netratate cu interferon, iar asocierea virusului hepatitic B cu
virusul hepatitic C este de şase ori mai mare.
Ca şi manifestări clinice în hepatita C simptomele sunt urmatorele acestea pot apărea
chhiar şi în afara ariei hepatice:
- oboseală, febră, dureri musculare;
- insuficienţă renală;
- diabet de tip 2;
- parastezia;
12
- artralgie;
- purpură.
În hepatita C, ficatul nu mai poate regla cantitatea de aminoacizi eliberată în sânge, iar
complicaţiile afectează funcţia creierului. Când hepatita C afectează ficatul, acesta nu mai
produce si nu mi stochează suficient fier, iar fără fier organismul suferă datorită deficienţei.
Modul de transmitere este asemănator hepatitei B.
Tratament – Hepatita C poate fi tratată cu succes în urma unui tratament
mediccamentos urmat timp de câteva săptămâni. Dacă infecţia este depistată în faza incipientă
sau acută, tratamentul nu trebuie să se facă imediat şi se aşteaptă o perioadă de câteva
săptămâni după care se efectuează un set de analize pentru a vedea dacă organismul a luptat
cu virusul si l-a eliminat. Dacă infecţia continuă să persiste câteva luni, boala poate fi
cunoscută ca hepatită cronică cu VHC şi tratamentul medicamentos va fi recomandat.
Se recomandă teste de sânge pentru a vedea cantitatea de ARN al hepatitei C şi
anume: Anti- HCV şi HCV RNA.
În funcţie de rezultatul analizelor de sânge se iniţiază tratamentul antiviral cu
verificarea periodică a ALT şi a HCV RNA. Dacă vindecarea a fost atinsă nu se recomandă
teste adiţionale, cu excepţia cazului în care pacientul are ciroză.
Lăsată netratată, hepatita C cronică poate duce la ciroză şi cancer hepatic.
Profilaxia este aceeaşi ca şi in hepatita virală B.
Ciroza hepatică
Aproximativ 70-90% din cancerele hepatice apar pe ficat cirotic, sexul masculin,
vârsta avansată, severitatea bolii sunt, factorii principali de risc pentru dezvoltarea cancerului
în ciroză.
Ciroza hepatică are un efect carcinogen, datorită repetatelor cicluri de necroză şi
regenerare hepatică. Ţesutul regenerat este mai expus la carcinogeni de mediu, deoarece
focarele de displazie apar în nodulii de regenerare, urmată de transformare neoplazică.
Focare de displazie apar în nodulii de regenerare, urmate de transformare neoplazică.
Au fost descrise trei tipuri de focare hiperplazice: cu celule depozitare de glicogen, cu celule
mixte, cu celule bazofile. Focarele cu celule mixte predomină la ciroticii cu risc crescut
hepatocarcinogenetic, acestea fiind mai mari, mai proliferative şi mai implicate în formarea
nodulilor de hepatocite alterate, decât focarele cu altfel de celule. Focarele hiperplazice
13
reprezintă precursori ai hiperplaziei neoplazice.
Evoluţia de la boală cronică de ficat la carcinom se face în intervale de timp cuprinse
între 8 luni şi 16 ani, fiind influenţate de tratamentul cu cortizonice, imunosupresoare,
anabolizante, androgeni, vitamina B12 în doze mari.
Din punct de vedere histologic, ciroza hepatică este clasificată în forme :
- micronodulare, nodulii de regenerare nu sunt mai mari decât lobulii originali;
- macronodulare, nodulii sunt mai mari decât lobulii de origine şi pot conţine vene
centrolobulare;
- mixte macro-şi micronodulare.
Incidenţa CHC este mai mare în ciroza macronodulară decât în cea micronodulară,
datorită activităţii regenerative crescute.
Ca şi definiţie ciroza hepatică este o suferinţă cronică cu evoluţie progresivă,
caracterizată morfologic pri dezorganizarea arhitectonicii hepatice datorită metaplaziei
ţesutului conjuctiv,care formează benzi de scleroză ce înconjoară sau fragmentează lobulii,
care determinată de distrugerea hepatocitelor şi de regenerarea nodulară, prin alterarea severă
a sindroamelor de activare mezenchimală, de hipertensiunea portală şi de insuficienţa
hepatocitară.
Cuzele de apariţie a cirozei hepatice sunt :
- infecţiile virale;
- carenţe de proteine, factori lipotropi sau de vitamine;
- consumul exagerat de alcool;
- toxicele industriale.
Tratamentul cirozei hepatice se face cu medicaţie corespunzătoare suferinţei
hepatocelulare, prin regim igieno-dietetic, evitarea alcoolului,expunerea la diferiţi toxici,
tratarea complicaţiilor apărute pe perioada evoluţiei bolii.
Consumul de aflatoxine
Aflatoxinele sunt metaboliţi toxici produşi de anumite ciuperci din sau de pe produsele
alimentare şi furaje.
Aflatoxina este o substanţă care atacă în primul rând ficatul, această substanţă este
produsă de nişte ciuperci microscopice, care pot fi cancerigene. Sporii ciupercilor Aspergilus
flavus şi Aspergilus parastiticus, se dezvoltă în seminţele oleoginoaselor, produse secundare
de la fabricarea uleiului şi produse de origine animală.Dezvoltarea acestor mucegaiuri poate fi
influenţată de condiţiile de depozitare ale cerealelor şi plantelor.Ele cresc în medii umede,
unde lipseşte ventilaţia şi unde temperaturile sunt ridicate.
14
Aflatoxina b1 derivată din fungi (Aspergilus flavus), indică o puternică corelaţie între
ingestie şi incidenţa a CHC, datorită unei relaţii între prezenţa unei mutaţii specifice în
codonul 249 al genei p53 supresoare tumorală la pacienţii cu CHC. Această mutaţie a fost
regăsită la populaţiile expuse consumului de aflatoxine.Aflatoxina b1 se leagă de ADN-ul
hepatic reprezentând astfel riscul de hepatocarcinogeneză. Gradul legării depinde de factorii
endogeni sau factorii de mediu. Vârsta avansată, fumatul, alcoolul şi infecţia cu VHB pot mări
riscul carcinogenetic al aflatoxinei.
Hemocromatoza
Este o boală ereditară în care organismul absoarbe şi stochează prea mult fier.
Acumulările excesive de fier se produc la nivelul unor organe, în special al ficatului, şi
pot provoca afectare severă, de aceea riscul de CHC este crescut în hemocromatoză mai ales
în prezenţa cirozei, deşi CHC se poate dezvolta şi în ficatul necirotic, confirmând că excesul
de fier este el însuşi carcinogen. Mecanismul carcinogenezei este produs de radicalii liberi şi
efectul fibrogenetic al fierului. În plus, prin facilitarea persistenţei infecţiilor cu VHB şi VHC,
fierul poate deveni un co-factor în hepatocarcinigeneză.
Ciroza biliară primitivă
Este o afecţiune cronică hepatică, caracterizată prin distrucţia ductelor biliare
intrahepatice şi prin colestază. Boala poate evolua insidios, adeseori poate fi depistată
întâmplator, prin evidenţierea unor nivele crescute ale fosfatazei alcaline. Deşi există puţine
date epidemiologice, ciroza biliară primitivă poate fi asociată cu un risc crescut de dezvoltare
a CHC.
Alcoolul
Consumatorii cronici de alcool pot dezvolta o ciroză alcoolică, 10-15% din pacienţii
cu ciroză alcoolică dezvoltă CHC. Chiar dacă alcoolul nu este carcinogen, în cirozele virale,
la muncitorii expuşi la clorură de vinil, sau la marii fumători acesta poate avea un rol
important în carcinogeneză prin mai multe mecanisme:
- induce o leziune precanceroasă, ciroza hepatică,
- modulează carcinogeneza iniţiată de alţi agenţi, cum ar fi VHB şi VHC.
Fumatul
Potenţialul carcinogenetic al unor compuşi ai fumului de ţigară, şi rolul ficatului în
metabolizarea acestora indică o incidenţă crescută a CHC la marii fumători,precum şi efectul
aditiv al fumului la alţi factori carcinogenetici- VHB, VHC, aflatoxine.
15
Hormonii estrogeni
Consumul de anticoncepţionale orale şi dezvoltarea CHC conduce la o analiză
contradictorie, deşi la unele femei anticoncepţionalele par să aibă efect carcinogen, iar acesta
este legat de durata consumului.
Dieta
Reducerea consumului de fructe şi vegetale proaspete reprezintă în unele studii
incidenţa CHC, ele având efect protector faţă de procesul malign. Unele plante tropicale au în
compoziţia lor substanţe hepatotoxice cu un intens potenţial carcinogen: capsicaina
(condiment din China), unele plante din genul seneccion, heliotropium utilizate în decocturi
medicinale.
Genetica
Sunt cunoscute o serie de aspecte genetice ale dezvoltării carcinomului hepatocelular:
aberaţii cromozomiale, rolul substanţial al p53 în iniţierea şi diferenţierea CHC, implicaţiile
Wnt şi a beta-cateninei, a TGFbeta, hiperexpresia Ras, aspecte comune procesului de
carcinogeneză în general.
16
CAPITOLUL II
TABLOUL CLINIC ÎN CARCINOMUL HEPATOCELULAR
Diagnosticul este simplu în cazul unei tumori în stadiu avansat, când sunt prezente
semne şi simptome caracteristice. În stadiile timputii, diagnosticul este dificil pentru că nu
există manifestări clinice patogenice. Din această cauză se pune accent pe anamneză care
trebuie să fie completă pentru a evidenţia factorii de risc asociaţi carcinomului hepatocelular.
Perioada lungă între creşterea tumorală şi primele semne ale bolii este prima cauză a
mortalităţii crescute în rândul pacienţilor.
Din punct de vedere clinic există trei stadii evolutive ale carcinomului hepatocelular:
stadiul I cu tablou clinic dominat de tulburările dispeptice, stadiul II caracterizat prin
hepatomegalie dureroasă şi stadiul III cu hepatomegalie, febră, ascită hemoragică, icter,
hemoragie digestivă superioară şi metastaze pulmonare, osoase, suprarenale şi cerebrale.
După prezenţa sau absenţa cirozei hepatice ca boală de bază, se diferenţiază trei forme
clinice:
1. Ciroza hepatică cu evoluţie malignă care se prezintă sub două forme: decompensare
brutală a unei ciroze hepatice cunoscute cu hepatomegalie sau ciroză cu evoluţie malignă,
explozivă de la început.
2. Forma tumorală fără ciroză hepatică, cu tablou clibnic dominat de hepatomegalia
dureroasă şi alterarea stării generale, ascită şi edeme ale membrelor inferioare.
3. Alte forme clinice care pot împrumuta tabloul abcesului hepatic, colecistitei acute,
icterul colestatic, hemmoperitoneu.
După predominanţa sau asocierea simptomelor, se disting şapte forme clinice:
1. Tipul franc dominat de scăderea ponderală masivă şi rapidă, stare de indispoziţie
generală, distensie abdominală. Durerea localizată în epigastru, în hipocondrul drept sau
hemitoracele drept este de intensitate moderată, şi devine severă numai în cazul rupturii
tumorii când se însoţeşte de contractură şi rigiditate a peretelui abdominal.
2. Tipul febril cu tablou clinic dominat de febră mare (39 grade C), frisoane, astenie,
anemie, dureri în hipocondrul drept. Febra se datorează necrozării sau sângerării tumorii.
3. Tipul cu abdomen acut cu debut brutal, dureri vii abdominale, greţuri, vărsături,
tahcardie, scăderea tensiunii arrteriale, transpiraţii reci, stare de şoc. Abdomenul este destins,
sensibil şi rezistent la palpare.
4. Tipul icteric, formă rar întâlnită care produce hemobilie şi obstrucţia coledocului cu
19
cheaguri de sânge. Tumora invadează şi se rupe în căile biliare.
5. Tipul metastatic descoperit tardiv prin manifestări clinico-radiologice ale
metastazelor pulmonare, osoase, medulare. Biopsia metastazelor relevă natura şi originea
hepatică a acestora.
6. Tipul ocult sau forma asimptomatică, este descoperit accidental cu ocazia unei
laparotomii sau a unui examen imagistic de rutină.
7. Formele paraneoplazice caracterizate prin predominanţa manifestărilor
paraneoplazice:hipercalcemia, gipoglicemia, poliglobulie, hipercolesterolemie, etc.
COMPLICAŢII:
- invazia venei porte sau venelor suprahepatice care agravează hipertensiunea portală
şi creşte riscul de hemoragii digestive superioare prin ruperea varicelor esofagiene;
- invazia sau compresia căilor biliare intrahepatice, determinând colestază;
- hemoperitoneu;
- invazia diafragmului şi pleurei, carcinomatoză peritoneală;
- metastaze pulmonare, peritoneale, suprarenale, osoase;
- caşexie, hemoragii digestive superioare, ascita.
PROGNOSTIC:
Carcinomul hepatocelular înregistrează o dezvoltare rapidă şi o răspândire precoce
intrahepatică, evoluţia sa fiind în general severă. Prognosticul depinde de dimensiunile
tumorii, de viteza de creştere a acesteia, de recurenţa cancxerului, de stadiul cirozei şi de
dezvoltarea metastazelor extrahepatice.
Factorul de prognostic esenţial este dimensiunea tumorii, un prognnostic bun existând
în condiţiile unui diametru mai mic de doi centrimetri.
Pentru evaluarea prognosticului în stadializarea carcinomului hepatocelular se
foloseşte schema lui Okuda: în clasa I se înregistrează supravieţuiri de peste doi ani iar în
clasa a III-a toţi bolnavii decedează în primele trei luni.
Tipul difuz de carcinom hepatocelular are o evoluţie mai scurtă decât cel nodular,
pacienţii rareori supravieţuiesc trei luni. Carcinoamele hepatocelulare infiltrative, au un
prognostic mai sumbru decât cele expansive. Supravieţuirea este redusă considerabil în cazul
metastazelor pulmonare sau al creşterii nivelului bilirubinei serice.
În ciuda progreselor făcute în ultimele două decenii în tratamentul chirurgical şi cel
nechirurgical al carcinomului hepatocelular, acesta continuă să prezinte o rată a recurenţei
crescută, rămânând o afecţiune letală. Intervenţiile chirurgicale sunt grevate de o rată mare a
20
recidivelor carcinomatoase, la distanţă de doi ani, datorită microfocarelor metastatice
nedetectate înaintea intervenţiei. Factorii care cresc recurenţa sunt invazia capsulei, mărimea
tumorii mai mare de cinci centrimetri, localizarea multiplă şi invazia vasculară.
O tomografie computerizată este necesară la o lună după rezecţie pentru a asigura
extirparea completă a tumorii.
Factori prognostice nefavorabili:
- Prezenţa cirozei hepatice, şi mai ales stadiul avansat al acesteia
- Prezenţa metastazelor ganglionare
- Timpul de protrommbină crescut
- Sexul masculin
- Vârsta mai mare de 60 de ani
- Durata simptomelor mai mică de trei luni
- Ruptură tumorală
- Procent mare de celule în faza S
- Status prost de performanţă
Există şi o analiză univariată care evidenţiază următorii factori predictivi pentru o
supravieţuire scurtă: absenţa tratamentului, stadiul III după procedeul Okuda, stadiu avansat al
cirozei hepatice, nivelul de alfa-fetoproteină mai mare de 400 ng/ml, prezenţa simptomelor
clinice, prezenţa ascitei, tumoră care invadează ambbii lobi, model ecografic mixt tip
multinodular sau masiv.
Analiza multivariată identifică numai trei factori de prognostic nefavorabil: modelul
ecografic intermediar mixt, prezenţa ascitei, stadiul III Okuda.
Prevenţia rămâne strategia preferată în ceea ce priveşte carcinomul hepatocelular, prin
vaccinul antihepatitic B sau tratamentul cu alfa-interferon la pacienţii cu hepatită cronică
activă de tip C sau ciroză hepatică.
TRATAMENT :
- poate fi conservator:
- Chimiolipioenbolizarea arterială: injectarea unui amestec chimioterapice şi agenţi
ocluzivi în artera hepatică,
- Combaterea durerii: morfină, opiacee.
Tratamentul chirurgical:
- Hepatectomia parţială- indicată în tumorile mici, fără extensie extrahepatică,
- Hepatectomia totală- cu transplant.
Supravieţuirea la 5 ani este de 20% pentru tumorilenmari, iar pentru cele mici de 70%.
21
CAPITOLUL III
EXPLORĂRI BIOLOGICE ÎN CHC
În momentul actual sunt utilizate mai multe explorări biologice cu scop diagnostic ,
dar şi de supraveghere al tratamentului.
Testele biologice sunt necesare la toţi pacienţii cu carcinom hepatocelular cunoscut
sau suspicionat în urma anamnezei şi examenului obiectiv.
Explorarea hematologică poate evidenţia niveluri scăzute ale hemoglobinei prin
pierdere externă de sânge (hemoragii gastrointestinale), anemia asociată frecvent bolilor
cronice sau mielosupresia indusă de radiochimioterapie. Pot exista şi niveluri crescute de
hemoglobină, în cazul eritrocitozei caracteristice carcinomului hepatocelular, de asemenea,
leucocitoza este frecvent observată, uneori depăşind 20.000 de leucocite pe milimetru cub.
Pancitopenia poate fi expresia hipersplenismului din cadrul hipertensiunii portale.
Hemoleucograma completă constă în masurarea urmatorilor parametrii: număr de
leucocite, numar de eritrocite, concentraşia de hemoglobină, hematocrit, indici eritrocitari
(VEM, HEM,CHEM,RDW), număr de trombocite şi indici trombocitari (VTM, RDW),
formulă leucocitară, numărul de reticulocite.
Hemograma se poate recolta dimineaţa pe nemâncate sau postprandial, din sânge
venos recoltat pe anticoagulant: EDTA (vacuntainer cu capac mov- K3 EDTA), se amestecă
conţinutul prin inversiunea uşoară a tubului.
În CHC, hemoleucograma arată o anemie accentuată, atunci când concentraţia Hb <
13g/dL la bărbaţi şi < 12 g/dL la femei; leucocitoză, care arată un număr crescut de leucocite
(peste 25.000/mm3 ), datorită procesului inflamator şi infecţios al bolii; neutrofilie, creşterea
numărului de neutrofile peste 8000/µL(explica de ce cresc neutrofilele leucocitele, etc)
- viteza de sedimentare a hematiillor (VSH) este crescută datorită procesului
inflamator.
Probele funcţionale hepatice nu aduc elemente caracteristice pentru diagnosticul CHC.
Testele sunt modificate în raport cu hemopatia preexistentă. Hipercolesterolemia este prezentă
la peste 10% din pacienţi şi poate fi sugestivă în absenţa colestazei. Enzimele de colestază,
gama-glutamiltranspeptidază, pot fi modificate, unii izomeri fiind specifici pentru carcinomul
hepatocelular.
Pentru a ne interesa de profilul funcţional hepatic sunt necesare urmatoarele
investigaţii de laborator:
22
albumina serică – este o proteină non-glicozilată sintetizată de celulele parenchimului
hepatic, reprezintă un component proteic important fiind responsabilă de menţinerea presiunii
oncotice şi de transportul diverşilor compuşi (acizi graşi liberi, bilirubină, ioni de metale, etc).
Se recoltează pe nemancate din sânge venos într-un recipient de recoltare fără
anticoagulant cu sau fără gel separator. După recoltare se separă serul prin centrifugare; serul
separat este stabil 10 săptămâni la 15-20 grade C, 5 luni la 2-4 grade C, nelimitat la -70 grade
C.
Valori de referinţă:
- nou-nascut 0-4 zile = 2,8 - 4,4 g/dL;
- copii 4 zile – 14 ani = 3,8 – 5,4 g/dL;
- copii 14 ani – 18 ani = 3,2 – 4,5 g/dL;
- adult = 3,5 – 5,2 g/Dl
Intrepretarea rezultatelor:
Creşteri – când albumina serică este crescută nu se înregistrează în nicio condiţie
fiziologică sau patologică, însă când apar valori crescute la determinările de laborator acesta
constituie un indicator de deshidratare severă.
Scăderi – apar în numeroase situaţii clinice: malnutriţie, sindromul de malabsorbţie,
hipertiroidism, ciroză hepatică, alcoolism cronic, infecţii, neoplazii, hemoragii, arsuri, etc.
Transaminazele hepatice (GPT, GOT)
Pot să nu reflecte fidel realitatea în prezenţa cirozei din cauza unei rezerve hepatice
limitate. Prezenţa nivelurilor serice crescute ale transaminazelor poate indica. Prezenţa unei
tumori hepatice, coexistenţa bolii hepatice acute sau cronice, toxicitatea indusă de
chimioterapie.
ALT (ALAT), alaninaminotransferaza sau transaminaza glutampiruvică, este o enzimă
ce face parte din clasa transferazelor şi catalizează transferul reversibil al grupării amino
(NH2) de la un aminoacid (alanina) α- cetoglutaratului ducând la formarea de acid piruvic şi
glutamat. Se găseşte în principal în ficat, când metabolismul energetic al celulei hepatice este
afectat prin agenţi infecţioşi sau toxici, se produce o creştere a permeabilităţii membranei
celulare, cu trecerea în ser a componentelor citoplasmatice (citoliza). Aşadar, ALT este
indicatorul de citoliză indicat pentru depistarea leziunilor hepatice.
Valori de referinţă:
Sunt dependente de vârstă, sex şi de metoda de lucru.
- 0-12 ani = < 71 U/L;
- 1-3ani = < 31 U/L;
- 4- 6 ani = <36 U/L;
23
- 7-12 ani = < 43 U/L;
- 13-17 ani = <45 U/L;
- F: >17ani = <35U/L;
- B: >17ani = <50U/L.
Interpretarea rezultatelor:
- Creşteri ALT (de 20 -100 ori valoarea normală), au fost depistate în hepatitele virale
acute şi toxice; în hepatita acută cu virus A , ALT prezintă o valoare peste 500 U/L; în
hepatitele virale B şi C , valoarea ALT prezintă creşteri şi scăderi imprevizibile, revenind la
valori normale, în hepatita cronică persistentă valorile apar intermitent crescute, iar în hepatita
cronică activă pot apărea creşteri ale ALT, dar nu la nivelul celor din hepatita acută.
ALT mai poate fi crescut şi în icterele obstructive ale ductelor biliare,în metastazele
hepatice, steatoza hepatică, ciroza hepatică, hepatite alcoolice, boli infecţioase, etc.
- Scăderi- neoplazii, infecţii virale, malnutriţie
AST (GOT)- aspartataminotransferaza, este o enzimă ce face parte din clasa
transaminelor şi catalizează transferul grupării amino de la aspartat grupului cetonic al
cetoglutaratului cu forme de acid axalacetic.
AST este întâlnită în ţesuturi fiind mai puţin specific funcţiei hepatice. Valorile AST
cresc împreună cu ALT în aproape toate hepatopatiile, dar nivelul seric crescut al AST poate
fi întâlnită în afecţiuni extrahepatice (infarctul miocardic maladii ale muşchiului striat).
Valori de referinţă:
- 0-12 luni = <96 U/L;
- 1-3 ani = <71 U/L;
- 4- 6 ani = <53U/L;
- 7- 12 ani = < 50U/L;
- 13- 17 ani = <46U/L;
- F: > 17 ani = < 35U/L;
- B: > 17 ani = < 50U/L.
Sindromul de colestază
Este caracterizat prin pertubări ale mecanismului de elaborare şi eliminare a bilei.
În funcţie dde localizare şi factorii de risc se descriu mai multe forme clinice de
colestază:
- Sindromul colestatic obstructiv de cauză hepatică , secundare a unor inflamaţii
hepatice, formaţiuni tumorale hepatice sau a cirozei biliare primitive, metastaze hepatice,
infecţia cu virusurile hepatice, hepatita toxică, etc.
Din punct de vedere morfopatologic se caracterizează prin dilatarea canaliculelor
biliare şi apariţia unor trombi la nivelul canaliculelor biliare centrolobulare.
Clinic, sindromul colestatic se caracterizează prin apariţia urmatoarelor
manifestări:icter sclero-tegumentar, prurit, urinări hipercrome, steatoree.
Examenul biochimic al sângelui indică creşteri ale valorilor enzimelor hepatice
(fosfataza alcalină, GGT,GOT,GPT,bilirubina conjugată.
Ecografia abdominală oferă informaţii cu privire la gradul de funcţionalitate a căilor
biliare şi permite depistarea factorului care a determinat apariţia sindromului colestatic
(calculi, formaţiuni tumorale). Ca şi tratament se recoomandă intervenţia chirurgicală dacă
sindromul colestatic obstructiv nu este determinat de o cauză hepatică. În cazul sindromului
colestatic neobstructiv de cauză hepatică se administrează corticoizi.
Fosfataza alcalină
Este o enzimă ce face parte din clasa hidrolazelor şi este alcătuită din trei forme
izoenzimatice (hepatobiliară, osoasă, intestinală) , la care se adaugă în timpul sarcinii o formă
26
tranzitorie (forma plancetară).
Determinarea FA este folosită pentru diagnostic diferenţial al bolilor hepatice, în
afecţiunile osoase şi în hiperparatiroidism. În tumorile de diverse etiologii FA are valoare de
marker tumoral (depistarea metastazelor hepatice sau osoase).
Valori de referinţă:
Sunt dependente de vârstă şi sex.
- 0- 6 luni = < 449 U/L;
- 7- 12 luni = < 462 U/L;
- 1 -3 ani = < 281 U/L;
- 4- 6 ani = < 269 U/L;
- 7- 12 ani = < 300 U/L;
- M: 13- 17 ani = < 390 U/L;
- F: 13- 17 ani = < 187 U/L;
- M: > 17 ani = < 129 U/L;
- F: > 17 ani = < 104 U/L.
Gama- glutamiltransferaza (GGT)
Este o proteină localizată la nivelul membranei citoplasmatice şi are un rol important
în metabolismul mediatorilor inflamaţiei, cum ar fi leucotrienele, substanţelor carcinogene şi
toxice.
GGT în ser provine în special din ficat, cea mai mare parte este legată de lipoproteine,
în de alcoool şi de dozele terapeutice ale unor medicamente.
Nivelul GGT este crescut în celulele tumorale din hepatom, în hepatocitele
comprimate de tumori hepatice şi în ariile regenerative din ficatul cirotic( vezi cresterile in
hep cronica, acuta, etc)
Recomandări pentru determinarea GGT :
- depistarea alcoolismului, nivelul seric al GGT poate ajunge la valori de 50 de ori
peste valoarea normală;
- în bolile hepato- biliare;
- în depistarea unor hepatopatii în prezenţa unei afecţiuni osoase.
Evaluarea depozitelor de fier din organism poate fi necesară dacă carcinomul
hepatocelular este secundar unei hemocromatoze.
Testele de coagulare anticipeată perioperator eventualele probleme hemoragice, iar
indicele INR este semnificativ pentru o posibilă rezecţie hepatică. Timpul de protrombină
evaluează funcţia sintetică a ficatului, fiind scăzut (<75%) într-un carcinom hepatocelular.
Trombina care converteşte fibrinogenul în fibrină, este inactivată de antitrombina III,
27
care reprezintă un parametru sensibil al generării trombinei. Concentraţia complexului
trombină-antitrombină III depăşeşte 2 mg/ml în 80% din cazurile de carcinom hepatocelular.
Concentraţia vitaminei B12 este crescută în serul bolnavilor cu carcinom hepatocelular
datorită creşterii transcobalaminei I, o proteină fixatoare de vitamina B12. Această modificare
este frecvent observată în carcinomul fibrolamelar, care se asociază şi cu creşterea
concentraţiei neurotensivei, un hormon intestinal.
Antigenul carcino-embrionar (CEA) este un marker obişnuit al cancerelor digestive în
stadiul avansat, mai ales al cancerului recto-colonic şi al metastazelor hepatice extinse. Estwe
sintetizat şi excretat ca atare de celulele intestinale maligne şi nemaligne. În cele din urmă
antigenul carcino-embrionar se acumulează în hepatocit, ficatul fiind răspunzător de captarea
iniţială a acestuia.
Bolile de ficat se îsoţesc în proporţii variabile de creştere a concentraţiei antigenului
carcino-embrionar: 22% în hepatita cronnică, 4-6% în ciroza biliară primitivă, 63% în
carcinomul hepatocelular, 78% în ciroza hepatică şi 88% în ciroza alcooloică. ( Lucian
Buligescu- Tratat de Hepato-GastroEnterologie, vol.II, pg. 685).
Utilitatea lui pentru diagnosticarea unui carcinom hepatocelular este redusă fiind
folosit mai ales pentru diferenţierea unui carcinom de metastazele hepatice.
Antigenul Hbs
Aparţine virusului hepatitic B care este o particulă alcătuită dintr-un înveliş şi un
nucleu, genomul său conţine un ADN circular, parţial dublu catenar.
Virionul întreg măsoară 42 nm, se află extracelular şi este format dintr-o anvelopă
glicoproteică ce se identifică cu antigenul de suprafaţă HBs. Are trei proteine importante
antigenice: S1, pre- S.1 şi pre- S.2. Anvelopa rămâne extracelular şi se regăseşte în circulaţia
liberă în sânge, limfă, salivă, lacrimi, laptele matern, în lichidul spermatic şi în secreţia
vaginală.
Virusul penetrează doar nucleocapsida prin aderarea lui la membrana celulei cu
ajutorul unor situsuri existente la nivelul proteinelor pre- S.1 şi pre- S.2. Nucleocapsida
măsoara 21-22 nm şi este formată din:
- capsida propriu-zisă, la nivelul căreia se distinge antigenul central HBc; prin clivare
enzimatică intracelulară se desprinde din acesta antigenul Hbe ce poate apărea extracelular;
proteina X (sau AG.HBx), cu rol în transcripţia virusulzui şi a unor gene celulare în hepatocit,
ce pot degeneracarcinogen.
- mai multe enzime: protein-fosfokinaza şi ADN polimeraza
- ADN, dispus în două lanţuri inegale (L-lung şi S-scurt); lanţul lung posedă întreaga
capacitate de codare genetică, fiind constituit din numeroase nucleotide dispuse în patru gene
28
distincte (S, C, P şi X); lungimea lanţului S este variabilă şi pare a se continua cu ADN
polimeraza.
Prezenţa virionilor în celulele ficatului(hepatocite) produc o inflamaţie cronică a
ficatului, fibroză cu focare de regenerare al ţesutului displazic care reprezintă un risc de
neoplazie al ţesutului regenerat in mai multe repetări.
În concluzie, infecţia cronică cu VHB produce inflamaţie, turno-ver hepatocitar
crescut şi ciroză, ceea ce poate duce la apariţia CHC.
Virusul se transmite parenteral, prin sânge infectat sau contact intim neprotejat sau se
poate transmite şi vertical, de la mamă la făt. Perioada de incubaţie a bolii este între 40 – 160
de zile. Detectarea Ag.HBs în ser indică prezenţa infecţiei cu virusul hepatitic B, fiind primul
marker imunologic al infecţiei şi este prezent în ser cu câteva săptămâni înainte de debutul
clinic.
În infecţia acută Ag.HBs rămâne detectabil o perioadă de 1- 4 luni, după care se
negativează. În cazul în care Ag.HBs persistă mai mult de 6 luni, se consideră că infecţia s-a
cronicizat. Aproximativ 5-10% din adulţi şi 90% din nou-născuţi nu pot elimina virusul după
infecţie şi devin purtători cronici de Ag.HBs şi pot dezvolta hepatită cronică care poate
evolua spre ciroză hepatică sau în unele cazuri spre carcinom hepatocelular.
În practica medicală recomandările pentru determinarea Ag.HBs se face în
următoarele cazuri:
- diagnostic de infecţie acută sau cronică cu virusul hepatic B;
- monitorizarea evoluţiei infecţiei şi a tratamentului antiviral; -
screening-ul produselor de sânge şi al donatorilor;
- screening-ul prenatal în scopul prevenirii transmiterii infecţiei la făt;
- diagnosticul infecţiei neo-natale.
Recoltarea pentru determinarea Ag.HBs se face din sânge venos, pe nemâncate într-un
recipient de recoltare (vacutainer) fără anticoagulant cu sau fără gel separator. După recoltare
se separă serul prin centrifugare şi se lucrează imediat sau se păstrează la 2-8 grade C, dacă nu
este posibilă lucrarea imediată a probei.
Metoda de lucru este imunochimică cu detecţie prin electrochemiluminiscenţă
(ECLIA).
Valoarea de referinţă este - Ag.HBs negativ. În unele cazuri de hepatită acută B sau
hepatită cronică, Ag.HBs rămâne nedetectabil, iar diagnosticul se poate stabili prin
determinarea anti HBc- IgM sau a ADN viral hepatita B. Dacă rezultatul este slab pozitiv se
recomandă efectuarea altor markeri de hepatită B sau determinarea Ag.HBs printr-o altă
metodă.
29
Anticorpii anti- HCV
Virusul hepatitic C (VHC) este răspunzător ca şi virusul hepatitic B de apariţia
hepatitelor acute sau cronice precum şi de instalarea cirozei hepatice şi evoluţia cătzre
carcinomul hepatocelular.
Virusul hepatitic C (VHC), este un virus ARN şi măsoară 55-56 nm fiind alcătuit din:
- o anvelopă lipidică ce proiectează la exterior două proteine E.1 şi E.2; E.1este o
proteină hidrofobă care fixează virusul pe mebrana hepatocitului, iar E.2 este o proteină care
contribuie şi ea la fixarea pe hepatocit şi are si capacitate antigenică specifică. Ambele
proteine formează un strat protector virusului cu ajutorul unor betalipoproteine plasmatice,
care îl apără de acţiunea anticorpilor neutralizanţi circulanţi.
- o nucleocapsidă care măsoară 33 mm şi conţine: o capsidă proteică cu multiple funcţi
în replicare; ARN viral, unicatenar, format din trei regiuni funcţionale genomic:
- o regiune 5, la extremitatea N,
- o regiune la capătul opus, -COOH terminală, determinată 3,
- regiunea intermediară care este direct implicată în replicarea virală.
VHC circulă în sânge sub două forme:
- o formă liberă (foarte contagioasă),
- o formă cuplată unor macromolecule lipoproteice sau în complexe imune (mai puţin
contagioasă).
Virusul poate fi găsit atât intrahepatic, cât şi liber, în sânge sau macronuclearle
circulante.
Transmiterea este asemănătoare virusului hepatitic B prin contactul cu sânge sau
produse de sânge infectat: transfuzii, folosirea acelor şi seringilor de la o persoană la alta,
nesterilizarea corespunzătoare a instrumentarului chirurghical, de stomatologie, etc, tatuarea
corpului, folosirea în comun a periuţei de dinţi, aparatului de ras, pensetei, trusei de
manichiură.
Este prezent ca şi virusul B şi în produse biologice (salivă, lapte matern, secreţii
vaginale şi uretrale, lichid spermatic), dar în concentraţie mai mică.
Testele pentru depistarea infecţiei cu VHC se împart în două categorii:
- teste serologice pentru depistarea anticorpilor;
- teste moleculare pentru detectarea particulelor virale.
Debutul este insidios, anticorpii se depistează în medie la 7-8 săptămâni de la debutul
infecţiei. În cazul eradicării spontane, anti HCV pot să persiste toată viaţa sau să scadă treptat
până la dispariţie ;dacă infecţia s-a cronicizat anti- HCV persistă indefinit.
Rezultatele pozitive trebuie confirmate printr-o analiză suplimentară – RIBA
30
(recombirat immunoblot assay) care indică reactivitatea faţă de două antigene virale.
Testarea pentru ARN-VHC (prin PCR) confirmă diagnosticul şi arată numărul de copii
virale în sânge (viremia).
Recomandările pentru determinarea anti- HCV sunt aceleaşi ca şi în cazul infecţiei cu
virus hepatic B.
Recoltarea, păstrarea şi metoda de lucru este descrisă la infecţia cu Ag.HBs.
Valoarea de referinţă este anti- HCV negativ. Rezultatele fals negative pot fi întâlnite
la imunodeprimaţi (HIV pozitivi), pacienţi cu insuficienţă renală, crioglobulinemie mixtă
esenţială şi in caz de pastrare inadecvată a serului. Rezultatele fals pozitive pot apărea în boli
autoimune, poliartrită nodoasă, prezenţa de factor reumatoid, hipergamaglobulinemie,
paraproteinemie, transfer pasiv de anticorpi, anticorpi antisuperoxid dismutoză (enzimă
utilizată în procesul de clonare). Pentru confirmarea diagnosticului de infecţie activă cu
virusul hepatitic C este necesar dozarea de ARN- VHC.
32
CAPITOLUL IV
EXPLORĂRI IMAGISTICE ÎN CHC
33
Metastazele hepatice, reprezintă diseminarea hepatică unică sau multiplă a unei tumori
cu punct de plecare în alte organe. Aspectul ecografic al metastazelor nu este tipic ele pot fi
hiperecogene sau hipoecogene în funcţie de evoluţia tumorii primare.
37
MATERIAL ŞI METODĂ
38
Pacienţii cu ascită au fost încadraţi în funcţie de cantitatea acesteia, în următoarele
grade:
- Gradul I – cantitate mică de ascită detectabilă prin examinări cu ultrasunete;
- Gradul II – licgid de ascită în cantitate moderată ce cauzează uşoară distensie
simetrică a abdomenului;
- Gradul III – lichid de ascită în cantitate mare ce determină distensie abdominală
marcată.
La aceşti pacienţi s-a efectuat paracenteză abdominală în scop terapeutic şi diagnostic.
Ca şi definiţie, paracenteza este o explorare a lichidului de ascită obligatorie care
confirmă prezenţa lichidului de ascită şi permite cercetarea caracterelor biologice, chimice,
citologice şi bacteriologice ale acestuia. Paracenteza preupune evacuarea lichidului de ascită
în cantităţi variabile prin puncţie la unirea treimii externe a liniei ce uneşte spina iliacă antero-
superioară cu ombilicul, cu cele două treimi interne. Pentru efectuarea paracentezei, pacienţii
sunt aşezaţi în decubit lateral stâng pentru a permite acumularea ascitei în fosa iliacă stângă.
După prelevarea lichidului se poate urmări aspectul macroscopic care poate fi: serocitrin,
seroicteric, serohemoragic şi chilos, precum şi cantitatea acestuia.
În vederea diferenţierii lichidului de ascită în exudat sau transudat, acesta a fost
analizat prin dozarea cantităţii de proteine, examen citologic şi prin reacţia Rivalta. În urma
dozării cantităţii de proteine a rezultat un lichid de tip exudat cu nivel crescut de proteine,
peste 5g/decilitru.
Clasificarea revărsatului ca exudat sau transudat este primul pas în stabilirea etiologiei
acestuia. Dozarea cantităţii de proteine este utilă şi pentru evidenţierea pacienţilor cu risc
crescut de peritonită bacteriană spontană (nivel de proteine <2g/dl).
Reacţia Rivalta diferenţiază exudatele de transudate prin precipitarea fibrinei care se
găseşte din abundenţă în exudate. Din analiza lichidului de ascită prelevat de la pacienţii
studiaţi, a rezultat reacţia Rivalta pozitivă.
39
Examenul citologic al ascitei este util pentru evidenţierea celulelor maligne din
carcinomul hepatocelular, existând citologie bogată cu peste 600 de celule/milimetru cub cu
prezenţa de hematii, polimorfonucleare şi limfocite.
La unii pacienţi din lotul studiat a fost detrminată si nivelul alfa-fetoproteinei. În cazul
pacienţilor cu carcinom hepatocelular nivelul de alfa-fetoproteină a fost crescut şi cu valori
persistente peste 500 ng/ml, având însă o specificitate înaltă în diagnosticarea
hepatocarcinomului. Există însă şi pacienţi diagnosticaţi cu carcinom hepatocelular, cu valori
normale ale alfa-fetoproteinei.
40
Fig. 1: Aspect de carcinom hepatocelular
41
Fig. 2
42
Fig.3
43
Fig.4: Halou hipoecogen
44
Fig.5: Umbrele laterale şi întarire acustică posterioară.
45
Fig.6: Reţea fină peritumorală
46
Fig.7: Flux sangvin care se ramifică intratumoral.
47
Fig.8: B, 68 ani, CH virală B – Nodul hepatic în seg. VII-VIII, 10cm.
48
Fig.9 A.
Fig.9 B: B,69 ani,CH etanolică,un nodul seg.III 2,2,2 cm,un nodul seg. Vde 1,7/1,9 cm,SP 0,
fără boli asociate.
49
Ecografia cu substanţă de contrast este utilă la unii pacienţi din lotul studiat
identificând leziuni specifice carcinomului hepatocelular cu ajutorul agenţilor de contrast
ecografici Sono Vue.
Substanţa de contrast Sono Vue este formată din microbule de gaz (hexafloorură de
sulf) stabilizate într-o capsulă fosfolipidică. La 4-5 minute, gazul transversează capsula şi este
expirat; învelişul fosfolipidic este metabolizat în ficat.
Fig.10
50
Fig.11
51
Tomografia computerizată efectuată la pacienţii din lotul studiat s-au evidenţiat
calcificări, zone de necroză sau hemoragii recente. Tumora este hipodensă, omogenă sau
heterogenă. Prin examinarea cu substanţă de contrast, tomografia computerizată este o
examinare imagistică esenţială, observând curbele densitate-timp şi aspectul tomografic al
carcinomului hepatocelular în faza arterială şi portală. Tumorile hipervascularizate au fost
vizualizate ca hiperdense şi heterogene în faza arterială şi hipodense în faza portală. Tumorile
hipovascularizate apar hipodense în faza portală.
Când sistemul port a fost invadat, se vizualizează o formaţiune intrluminală,
hipodensă, care nu s-a încărcat după administrarea substanţei de contrast.
Tomografia computerizată a evidenţiat tromboza venelor suprahepatice, a venei cave
inferioare, extensiile la diafragm sau la organele învecinate, şi adenopatiile asociate.
Fig.12
52
Rezonanţa magnetică nucleară efectuată pe lotul de pacienţi vizualizează formaţiuni
tumorale cu intensităţi variabile, cu halou periferic hipointens, sau tumori cu aspect
hiperintens, evidenţiind invazia vasculară. Rezonanţa magnetică nucleară a diferenţiat
carcinomul hepatocelular de nodulii displazici de tip 1, cu încărcare mare cu fier sau de tipul 2
cu încărcare grasă şi cupru.
Fig.13
53
REZULTATE ŞI DISCUŢII
GRAFIC
54
Distribuţia factorilor de risc ai CHC
GRAFIC
GRAFIC
55
Tipurile de carcinom hepatocelular diagnosticate, din punct de vedere macroscopic, au
fost:
- Solitar (masiv) – 31 cazuri, 32% ;
- Paucifocal (2-3 noduli) – 12 cazuri, 13% ;
- Multifocal (nodular, mai mult de 3 noduli- Fig.14) – 22 cazuri, 23% ;
- Infiltrativ (difuz) – 13 cazuri, 14%.
GRAFIC
56
Valorile alfa-fetoproteinei au fost corelate semnificativ cu dimensiunile tumorale.
Valorile alfa-fetoproteinei au fost mai mari la cei cu tumori ale căror dimensiuni erau peste 5
milimetri.
Timpul de dedublare a nivelului de alfa-fetoproteină a putut fi corelat, în unele cazuri,
cu timpul de dedublare al masei tumorale.
Creşterea peste 20 ng/ml a alfa – fetoproteinei, în special creşterea progresivă a apărut
la pacienţii cu ciroză hepatică sau hepatită cronică virală cu virus B sau C, sugerând prezenţa
unui carcinom hepatocelular. Valorile alfa-fetoproteinei, în dinamică, au fost utile şi pentru
evaluarea tratamentului.
În lotul studiat s-au regăsit 16 pacienţi (18%) cu valori normale ale alfa-fetoproteinei
(sub 20 ng/ml, 22 de pacienţi ( 24%) cu valori ale alfa-fetoproteinei cuprinse între 20-200
ng/ml şi 37 de pacienţi (40%) cu valori ale alfa-fetoproteinei peste 200 ng/ml.
GRAFIC
57
CONCLUZII
58
BIBLIOGRAFIE
59
17. Restian Adrian, Matei Dumitru, Ardeleanu Elena, Beldean Luminiţa, Cârstea
Constantin, Enăchescu Viorela, Ilicea Eugeniu, Jompan Afilon, Kikeli Pal Istvan, Lazăr
Aurel, Mătăsaru Silvia, Oprea Sabin, Petrovanu Rodica, Sinitchi Georgeta, Revista Societăţii
Academice de Medicină a Familiei – Practică medicală – vol. VII,nr 3, Editura Medicală
Amaltea, Bucureşti, 2012
18. Ryder S.D.,Guidelines for the diagnosis and tratament of hepatocellular
carcinoma in adults în Gut – vol.52 (suppl.III),2003
19. Simona Vălean, Cancere Digestive, 2011
20. Tateishi R., Yoshida H., Shiina S., Imamura H., Hasegawa K., Teratani T ., Obi
S., Sato S., Koike Y., Fujishima T., Makuuchi M., Omata M., Proposal of a new prognostic
model for hepatocelular carcinoma în Gut – vol.55 nr.5,2006
21. The Cancer of the Liver Italian Program ( CLIP) Investigators, A new prognostic
system for hepatocelular carcinoma : a retrospective study of 435 patiens în Hepatology
– vol.28,1998
22. The Cancer of the Liver Italian Program (CLIP) Investigators, Prospective
validation of the CLIP score: a new prognostic system for patiens with cirrhosis and
hepatocellular carcinoma în Hepatology – vol.31,2000
23. Tomoyzki Kawakita, Katsuya Shiraki, Yutaka Yamanaka, Yumi Yamaguchi,
Yukiko Saitou, Naoyuki Enokimura, Norihiko Yamamoto, Hirsoshi Okano, Kazaushi
Sugimoto, Kazumoto Murata, Koichirou Yamakado, Kan Takeda, Takeshi Nakano, A new
prognostic scoring system involving des-gamma-carboxy prothrombin as a useful
marker for predicting prognosis in pacients with hepatocellular carcinoma în
International Journal of Oncology – vol. 23,2003
www.mymed.ro-cancerul
www.romedic.ro
www.umft.ro>data_filesPDF
https://oncopedia.ro>tipuri-de-cancer
www.cdt-babes.ro>articole<
https://medinst.ro>rmn<rmn-ficat
www.umft.ro>data_filesPDF
https://www.synevo.ro
60