UNIVERSITATEA POLITEHNICA BUCURESTI FACULTATEA DE CHIMIE APLICAT I TIINA MATERIALELOR

Popescu Elena Ale an!"a #"upa $$%% A

CUPRINS

$&Incu"s'une (n lu)ea co)*'na+''lo" co)ple e,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,%& Co)*'na+'' coo"!'na.'/e cu ac.'/'.a.e an.'.u)o"al0,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,1 -& Co)plec2' a' P.3II4,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,5 1& D's."'*u+'a celula"0 a c's pla.'nulu',,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,6 4.1. Interaciile cis platinului cu ARN....................................................................................8 4.2. Interacia cis platinului cu ADN......................................................................................8 4.3. Cis platinul i repararea ADN.........................................................................................9 4.4. Interaciunea proteinelor celulare cu Cisplatin-ADN.....................................................9 B'*l'o7"a8'e,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,$$

1.Incursiune n lumea combinaiilor complexe

Una dintre cele mai importante clase de medicamente antitumorale este cea reprezentata de combinatiile complexe ale unor metale tranzitionale. Substanta activa este alcatuita dintr-unul sau mai multi agenti de chelatare (liganzi) capabili sa lege atomul sau ionul central metalic. Se obtine astfel un compus cu reactivitate chimica asupra ADN-ului mutant din celulele canceroase. radul de reactivitate si specificitatea de actiune (capacitatea de a distinge celulele sanatoase de cele canceroase) ale acestor medicamente sunt dictate de natura liganzilor care incon!oara atomul sau ionul metalic central. Astfel" acelasi atom metalic" dar complexat cu agenti de chelatare diferiti poate duce la diferite situsuri de actiune pentru acesti compusi. #el mai utilizat si studiat medicament antitumoral de acest tip este cisplatin (cis-diaminodicloroplatina($$))" cu aplicatii in diferite forme de cancer pulmonar" ovarian" testicular etc.% #isplatin isi manifesta actiunea antitumorala prin dislocuirea celor & liganzi de clor de & molecule de apa imediat dupa administrarea in!ectabila a cisplatinului. #omplexul nou format pune in evidenta afinitatea atomului de platina pentru bazele azotate ale moleculei de ADN din celulele canceroase" guanina fiind baza azotata preferata. 'rin crosslin(-ul pe care cisplatin il face cu molecula de ADN" este impiedicat procesul multiplicarii prin mitoza a celulei canceroase" care in schimb declanseaza apoptoza (moartea programata a celule). Alti compusi antitumorali care au ca atom central atomul de platina sunt carboplatin si oxaliplatin" care actioneaza avand la baza un mecanism asemanator. Dezavanta!ul utilizarii platinei in terapia cancerului este datorat reactiilor adverse (nefrotoxicitate" ototoxicitate" neurotoxicitate" suprimarea maduvei spinarii hematopoietice) manifestate de acest metal ca urmare a activitatii sale si asupra celulelor sanatoase din organism. #u un comportament asemanator platinei este si argintul" a carei activitate anticanceroasa a fost demonstrata de-a lungul timpului si care este mult mai putin toxic pentru celulele sanatoase comparativ cu platina. $ntr-un studiu recent desfasurat" #harlotte )illans si colegii sai de la Universitatea *eeds din +area ,ritanie au utilizat complecsi ai argintului cu diferiti liganzi de tip carbena pentru a determina cat de eficient ar putea fi un astfel de compus in raport cu cisplatin. Diferite concentratii ale combinatiilor complexe cu argint au fost puse apoi in contact cu culturi de celule tumorale de la nivelul sanului si colonului timp de - zile. Acesti complecsi s-au dovedit ulterior la fel de eficienti ca si cisplatin in a ataca ambele tipuri de celulele canceroase" iar combinatiile complexe cu & sau mai multe grupari chimice (liganzi polidentati) capabile sa lege atomul de argint s-au dovedit mai eficiente decat liganzii monodentati" probabil datorita stabilitatii lor superioare" ce se transpune in metabolizare mai lenta" deci concentratii terapeutic active pentru mai mult timp. S-a constatat c. un num.r mare de /mboln.viri sunt asociate cu modific.ri ale concentra0iei ionilor metalici din 0esuturi sau fluide. #oncentra0iile normale sunt men0inute printr-un sistem complex de control. 1olul metalelor /n organism poate fi considerat din punct de vedere al surplusului (intoxica0ii) " perturb.ri /n sistemele de control (perturb.ri metabolice)" insuficien0e (/mboln.viri" uneori cu caracter genetic).

$nfluen0area sistemelor de control a ionilor metalici conduce la /mboln.viri" uneori ireversibile din necunoa2terea cauzei. #ombina0iile complexe au un rol determinant 2i /n activitatea medicamentoas.. $n general" medicamentele stabilesc interac0iuni la nivelul celulei. Domeniul chimioterapiei cancerului a evoluat mul /n ultimii ani" un num.r mare de noi substan0e naturale sau de sintez. fiind testate /n acest scop. Substan0ele medicamentoase eficace /n neoplasmele umane 2i experimentale au" /n general propriet.0i chelatoare sau sunt u2or metabolizate cu compu2i cu astfel de propriet.0. +ulte dintre ele interac0ioneaz. cu acizii nucleici" inhib3nd sinteza ADN" ceea ce explic. modul lor general de ac0iune. $n scopul clinic" au fost utiliza0i antimetaboli0ii" agen0ii alchilan0i" unii produ2i naturali (alcaloizi sau antibiotice) 2i hormoni steroizi. Antimetaboli0ii prezint. o structur. asem.n.toare cu diferi0i metaboli0i normali cu care intr. /n competi0ie. #ei mai importan0i antimetaboli0i sunt cei analogi acidului folic" bazelor purinice" bazelor pirimidinice Agen0ii alchilan0i" azotiperitele" etileniminele 2i deriva0ii entersulfonici sunt substan0e donoare de grup.ri alchil reactive " cu care blocheaz. grup.ri biologic active ale proteinelor 2i nucleoproteinelor esen0iale metabolismului normal al celulelor. 4ormonii estrogeni" androgeni 2i steroizii corticosuprarenali sunt eficace fa0. de 0esuturile a c.ror cre2tere este anormal. sub control hormonal. Substan0ele anticancerigene ca agen0ii de chelare manifest. de obicei o afinitate superioar. fa0. de unele metale cancerigene (anormale) existente /n organism. Deoarece selectivitatea este redus." ele pot inactiva 2i unele enzime necesare cre2terii rapide sau anormale a celulelor. Utiliz3nd - mercaptopurina ca ligand a unor ioni metalici mai ales a 't($$) 2i 't($5) au fost sintetizate combina0ii complexe cu ac0iune citostatic.. Se presupune c." /n urma ac0iunii lor asupra virusurilor" se elibereaz. ligandul biologic activ" care inhib. /n continuare cre2terea celulelor. $mplicarea compu2ilor de coordina0ie /n aceste fenomene are drept !ustificare faptul c. diferite p.r0i ale virusurilor reprezint. agen0i de chelare" care pot /nlocui liganzii /n compu2ii de coordinare. #hiar o alterare minor. de acest gen" va conduce aproape sigur la reducerea sau la eliminarea patogenit.0ii virale. 6 alternativ. este introducerea unui ion metalic /n vecin.tatea virusului astfel /nc3t s. poat. avea loc complexarea. 6 alt. cale este utilizarea liganzilor care posed. o activitate antitumoral.. $n ceea ce prive2te explicarea ac0iunii antitumorale dup. formarea ligandului" ar avea loc dezactivarea ionilor metalelor cu ac0iune cancerigen. sau a enzimelor necesare cre2terii rapide at3t a celulelor s.n.toase c3t 2i a celor maligne. #onfigura0ia spa0ial. a ligandului cu ac0iune anticancerigen. constituie un factor important /n ceea ce prive2te ac0iunea sa farmacologic..

2. Combinaii coordinative cu activitate antitumoral Activitatea antitumoral. a combina0iilor coordinatice ale 't($$) pare a fi limitat. la cele de tipul 7'tA &8&9" neutru din punct de vedere electric caracteristic. izomerilor cis. #ombina0iile coordinative ale 't($$) cu sarcin. electric. sunt incative" chiar dac. liganzii sunt u2or schimbabili.

Activitatea antitumoral. a complec2ilor 't($$) " de tipul 7'tA &8&9 depinde de natura liganzilor. #ele mai bune rezultate au fost ob0inute cu #l - 2i ,r-" liganzi anionici monodenta0i cu capacitate de schimb intermediar. 2i cu anionii oxalat" malonat" liganzi carboxila0i bidenta0i. :n ceea ce prive2te natura anionilor cu molecule de amoniac 2i de diamine ciclice saturate /n ceea ce prive2te pe cea a aminelor. 'rin urmare" cis-diclorodiaminoplatina ($$)" cis 7't(N4 ;)&#l&9 cuoscut. 2i sub denumirea de Sarea lui 'e<rone" introdus. /n terapeutic. de c.tre 1osenberg 2i 5an #amp prezint. cea mai ridicat. activitate antitumoral.. Din =>?@" cis platinul ca preparat unic sau combinat cu alte citostatice (vinblastinul" bloemicina" adriamicina" ciclofosfamid) a fost folosit /n tratamentul carcinoamenlor ovariene" pulmonare" ale vezicii 2i zona cap-g3t. #ele mai frecvente efecte seundare ce apar /n terapia cu cis-platin sunt afectarea zonei gastrointestinale (apari0ia de gre0uri 2i st.ri de vom.) 2i a rinichilor" datorit. inhib.rii enzimatice prin coordinarea platinei la grup.rile sulfhidrice ale proteinelor. De aceea" se recomand. administrarea unor combina0ii cu sulf ca Netilditiocarbamatul de sodiu" tiouree 2i chiar diuretice ce /mpiedic. legarea platinei la atomii de sulf ai proteinelor. 6dat. descoperit un medicament cu propriet.0i terapeutice benefice pentru o anumit. boal. cercet.torii caut. s.-i /mbun.t.0easc. mereu performan0ele. Acest lucru este posibil prin sinteza 2i studiul compu2ilor analogi (medicamentelor de a doua genera0ie). Analogii" pot fi capabili s. /mbun.t.0easc. eficacitatea medicamentului de referin0. datorit. faptului c. o concentra0ie mai mic. de medicament poate produce acela2i efect. 'e de alt. parte" propriet.0ile toxicologice ale medicamentului pot fi mult /mbun.t.0ite. Deci analogii pot avea efecte toxice secundare mai pu0ine dec3t produsul de baz.. $n al doilea r3nd" medicamentele de genera0ia a doua pot fi utiliza0i /n tratamentul cazurilor /n care s-a manifestat o rezisten0. la medicamentul original. $n func0ie de profilul toxicologic 2i eficacitatea acestor medicamente de genera0ia a doua se pot ob0ine prin studiu 2i sintez. analogi ai acestor tip de medicamente. Acest din urm. analog poart. denumirea de medicament de genera0ia a treia. Au fost sintetiza0i mul0i analogi ai cis platinului" unii produc acelea2i efecte terapeutice ca 2i cis paltinul dar sunt necesare cantita0i mult mai mici 2i prezint. efecte secundare mai mici. Arei dintre ace2ti analogi sunt craboplatinul" spiroplatinul 2i iproplatinul a c.ror structur. este indicat. mai !os.

#arboplatinul s-a dovedit a fi cel mai eficace dintre ace2ti trei analogi 2i a fost aprobat pentru a fi folosit /n tratamentul cancerului ovarian. #arboplatinul 2i cis platinul formeaza un un aduct identic cu DNA-ul 2i are prezint. activit.0i similare /mpotriva tumorilor ovariene" pulmonare. #arboplatinul este mai pu0in toxic pentru sistemul nervos periferic 2i pentru rinichi. Aoxicitatea sc.zut. se datoreaz. structurii carboplatinului. 'rezen0a ligandului dicarboxilat bidentat indicat mai !os" conduce la /ncetinirea degrad.rii carboplatinului /n deriva0i greu metabolizabili. $ntr-adev.r" timpul de /n!um.t.0ite a carboplatinului la ;?B# /n plasma sanguin. este de ;C ore pe c3nd a cisplatinului este ="D-;"- ore. Aoxicitatea sc.zut. a carboplatinului 2i activitatea acestuia asupra unor tumori rezistente la ac0iunea cisplatinului au condus la utilizarea carboplatinului. Al.turi de carboplatin 2i al0i analogi de genera0ia a doua" s-au sintetizat medicamente de a treia genera0ie. Ace2ti compu2i au structura indicat. mai !os iar cea mai mare realizare a acestor compu2i fa0. de cisplatin a fost c. ace2ti analogi pot fi administra0i oral" /n compara0ie cu cis platinul care este administrat intravenos. Ace2ti complec2i sunt suficient de stabili pentru trece prin tractul digestiv. Ei traverseaz. mucoasa gastrointestinal. 2i trec /n circuitul sanguin. Dup. absorb0ia sanguina ace2ti compu2i sunt metaboliza0i pentru a forma analogi 't($$) tetracoordina0i ai cisplatinului. Aceste combina0ii complexe reprezint. forma activ. a medicamentului. Au mai fost testa0i analogi complec2i hexacoordian0i ai 't($5) folosind 2ase linii celulare de cancer ovarian uman. #ercet.torii au descoperit c. pe m.sur. ce m.rimea restului 1 din ligand cre2te" cu at3t complec2ii devin mai eficien0i /n distrugerea celulelor canceroase. #ercet.torii consider. c. aceste medicamente de a treia genera0ie sunt mult mai eficace dec3t cis platinul pentur c. ace2tia se acumuleaz. /n celul. /n concentra0ii mai mari dec3t cis-platinul.

3. Compleci ai Pt(II)
'ropriet.0ile unui medicament depind de structura /ntregii molecule sau a unei anumite p.r0i capabil s. se combine cu un centru receptor.

Din figura de mai sus" putem s. stabilim o serie de corela0ii structur. reactivitate% -combina0iile octaedrice ale 't($5) prezint. activitate citostatic. mai redus. dec3t cele plan p.trate ale 't($$)" se presupune c. speciile ce con0in 't($5) sunt reduse in vivo la deriva0i ai 't($$). -activitatea citostatic. a fost pus. /n eviden0. numai la combina0iile cu configura0ie cis" izomerii trans ap.r3nd ca inactivi. -complexul trebuie s. con0in. dou. grup.ri nelabile sub form. de doi liganzi monodenta0i sau un ligand bidentat -ligandul clor se comport. ca un membru activ pe c3nd leg.turile amin.platin. sunt foarte stabile 2i inerte la atacul nucleofilc -liganzii amin. ca grup.ri nelabile trebuie s. con0in. o !onc0iune N-4 2i prin acesta " posibilitatea de a forma pun0i de hidrogen -speciile neutre nu au dat dovad. de activitate antitumoral." chiar dac. s-a respectat criteriul de labilitate. Acest fapt este adesea corelat 2i cu transportul prin membranele celulare 2i cu imposibilitatea de a atinge concentra0iile dorite.

. !istribuia celular a cis platinului

#is platinul este administrat intravenos sub form. de solu0ie Na#l C.>F steril.. 6dat. a!uns /n circula0ia sanguin." el r.m3ne intact datorit. concentra0iei relativ crescute de ioni de #l-(G=CCm+). #ompusul neutru intr. apoi /n celul. at3t prin difuzie pasiv. c3t 2i prin distribu0ie celular.. $n celul." molecula neutr. de cis platin sufer. un proces de hidroliz. /n care ligandul #l este /nlocuit cu o molecul. de ap. gener3nd specii cu sarcin. pozitiv.. 4idroliza decurge /n interiorul celulei la concentra0ii mult mai mici ale ionului clorur. (;-&C m+) H2i deci la concentra0ii mai mari de ap.. In interiorul celulei: ['t$$(N4;)&#l&9 I 4&6 -J 7 't$$(N4;)&#l(4&6)9I I #l$$ 7't (N4;)&#l(4&6)9I I 4&6 -J 7't$$(N4;)&(4&6)&9&I

6dat. intrat /n celul. cis platinul are mai multe 0inte poten0iale% ADN"A1N" enzimele care con0in sulf ca de exemplu metalotioneina sau glutationulK 2i mitocondria. Efectele ADN /n mitocondrie nu sunt /nc. bine elucidate" dar este posibil ca efectele asupra ADN mitocondrial ale cis platinului s. conduc. la moartea celular.. $nterac0iunea cis platinului cu enzimele care con0in sulf este mai bine /n0eles. Se consider. c. aceste enzime sunt implicate /n rezisten0a celular. la cis platin. Efectele cis platinului asupra A1N 2i ADN au fost studiate pe larg. 4.1. Interaciile cis platinului cu ARN De2i cis platinul poate forma un compus coordinativ cu A1N" nu se consider. c. aceast. interac0ie !oac. un rol important /n mecanismul de ac0iune in organism al cis platinului din dou. motive. 'rimul" o singur. molecula de A1N afectat. poate fi rapid /nlocuit. de una nou sintetizat.K studiile au indicat c. cis platinul nu afecteaz. sinteza A1N (dar afecteaz. sinteza ADN). $n al doilea r3nd" administrarea in vitro a cis platinului /n doze letale unor celule tumorale a condus la concluzia c. numai o mic. frac0iune (= p3n. la =CF) din moleculele de A1N au fost afectate. 4.2. Interacia cis platinului cu ADN #is platinul formeaz. combina0ii coordinatice cu ADN /n principal prin intermediul anumitor atomi de azot din perechile de baz. ale ADN. Ace2ti atomi de azot (/n special atomul N? a purinelor) sunt liberi s. se coordineze cu cis platinul pentru c. ei nu particip. la formarea leg.turilor de hidrogen cu alte baze ale moleculelor de ADN. Se pot forma multe tipuri de aduc0i sau combina0ii complexe cis platin-ADN. #ele mai importante dintre acestea" par s. fie cele /n care & liganzi #l ai cis platinului sunt /nlocui0i de atomi de azot purinici din baze adiacente ale aceleia2i catene de ADN. ,azele purinice implicate /n mod normal /n formarea acestor aduc0i sunt guaninele. S-au eviden0iat /ns. 2i aduc0i care implica o molecul. de 2i una de A.

(a) structura cisplatinului coordinat la o molecul. de dinuclotid. ce con0ine dou. . $n mod normal" cele & ar trebui s. fie paralele. (b) Structura cisplatinului coordinat /n interiorul unui duplex de ADN Lin3nd seama de geometria sa" trans-DD' nu poate forma aduc0i ="& intracatenari. De aici reiese 2i caracterul inactiv /n eliminarea celulelor canceroase. Se consider. c. tocmai formarea acestor coordin.ri ="& intracatenare sunt importante pentru activitatea anticanceroas. a cis platinului. Am eviden0iat modul de legare al cis platinului la ADN s. observ.m acum cum acesta conduce la moartea celular. programat. (apoptoz.). #ercet.torii au observat c. legarea cisplatinului la ADN afecteaz. at3t replicarea c3t 2i transcrip0ia ADN" precum 2i mecanismele de repararea a ADN. Au fost studiate efectele cis platinului c3t 2i ale trans-platinului asupra replic.rii ADN at3t /n vitro (folosind extracte celulare din organismul gazd.) c3t 2i in vivo (in organismul gazd.). Studiile in vitro efectuate asupra celulelor procariote c3t 2i asupra eu(ariotelor au eviden0iat c. at3t cis platinul c3t 2i transplatinul ac0ioneaz. asupra ADN polimerazei (enzim. implicat. /n procesul de replicare). $n mod particular" aduc0ii ="& intracatenari ai cisplatinului cu ADN au stopat func0iile nu numai a ADN polimerazei ci a tuturor polimerazelor. $n mod identic" studiile in vivo au eviden0iat c. cis DD' c3t 2i transDD' inhib. replicarea /n egal. m.sur.- Alte studii au ar.tat /ns. c. cis-DD' este un agent antitumoral efectiv" pe c3nd trans-DD' nu. Aceste rezultate sugereaz. c. replicarea ADN nu este singurul factor important pentru activitatea clinic. a cis-DD' /n distrugerea celulelor tumorale. Efectele cis-DD' 2i trans-DD' sunt mult mai greu de interpretat dec3t efectele asupra replic.rii. 6ricum" cis-DD' nu pare s. inhibe transcrip0ia" /n acest fel conduc3nd probabil c.tre apoptoz..

.3. Cis platinul i repararea "!# Activitatea citotoxic. a cisplatinului poate proveni din imposibilitatea celulei de a repara moleculele de ADN afectate. $ntr-adev.r studiile in vitro asupra extractelor celulare au eviden0iat c. cei mai /nt3lni0i aduc0i cisplatin-ADN (aduc0ii ="& intracatenari) nu sunt elimina0i prin reparare. Acest proces ar trebui s. aib. loc prin intermediul sistemului de reparare prin excizie. Este oarecum periculos s. tragem prea multe concluzii din aceste studii datorit. faptului c. /n organism pot apare procese de reparare care nu sunt eviden0iate /n studiile efectuate pe culturile celulare.

. . Interaciunea proteinelor celulare cu Cisplatin$"!# #ercet.torii au coordonat mai multe studii pentru a observa dac. activitatea citotoxic. a cisplatinului poate rezulta dintr-o Mc.dereN a sistemului de reparare prin excizie.

$n acest sistem de reparare" /nainte ca por0iunea din catena de ADN defect. s. fie excizat." este necesar ca aceasta trebuie s. fie recunoscut. de c.tre celul.#elula detecteaz. catena de ADN defect. prin ac0iunea proteinelor de recunoa2tere. Deci ca un prim pas /n studierea sistemului de reparare prin excizie cercet.torii au urm.rit eviden0ierea proteinelor ata2ate aduc0ilor cisplatin-ADN. Exist. mai multe metode de diferen0iere a ADN legat de protein. sau a ADN liber. #ercet.torii au folosit aceste metode pentru a izola proteinele care se leag. tocmai de ace2ti aduc0i. Aceste proteine con0in toate o por0iune comun. (care prezint. secven0e de aminoacizi similare sau chiar identice) numit. grup cu mobilitate crescut. (4+ ). 'roteinele din aceast. clas. se numesc proteine cu domeniu-4+ . +etodele de mai sus au ar.tat c. aceste proteine leag. aduc0ii cisplatin-ADN in vitro. #omplexul ternar care con0ine cisplatinul" ADN 2i proteina 4+ . ruparea fenil care este constituent al proteinei 4+ este inserat /ntr-un gol creat de formarea complexului ADN platinat. Determin.rile in vivo au eviden0iat c. proteinele cu domenii 4+ sunt importante pentru activitatea cis platinului. $n absen0a genei care codifica pentru aceste proteine 4+ celulele devin mai pu0in sensibile la cis platin dec3t celulele posed. aceast. gen. /nsemn3nd c. cis platinul este mai neeficace /n uciderea acestor celule. Aceste rezultate sugereaz. c. proteinele 4+ !oac. un rol important /n activitatea citotoxic.. Exist. dou. teorii care explic. rolul proteinelor 4+ in activitatea cisplatinului. +ulte din aceste proteine sunt factori de transcrip0ie" deci ei sunt necesari pentru sinteza A1N din catena ADN. 6 teorie spune c." dac. factorii de trancrip0ie ce con0in regiun 4 + se leag. preferen0ial la aduc0ii cisplatin-ADN" atunci ace2tia pot dezordona /ntregul mecanism de transcrip0ie. A doua teorie sugereaz. c. proteinele 4+ se leag. la aduc0i- Aduc0ii nu mai pot fi recunoscu0i pentru reparare. $n acest caz" repararea ADN ului este incetinit.. Deci" aductul cisplatinum-ADN este mai persistent dec3t ar fi /n absen0a proteinelor 4+ " iar repararea este mul /ncetinit.. Aceste procese interfer. cu func0iile celulare normale (printre ele replicarea 2i transcrip0ia) 2i devin cauza mor0ii celulare. $n afar. de activitatea antitumoral." cis platinul a dovedit a fi un bunt agent antiviral. S-a presupus c. virusurile sunt singurii agen2i care transform. celulele normale /n celule tumorale" dar totodat. s-a constatat c. particulele virale sunt rareori reg.site /n celulele tumorilor" ceea ce ar conduce la concluzia c. transformarea are loc dup. infec0ia viral. prin imprimarea caracterului viral celulor normale. $ncerc3nd o muta0ie la celulele mamiferelor" putem presupune c. leziunile primare ale ADN provocate de complec2ii platinici ac0ioneaz. eliber3nd genomul viral. Aceasta duce la multiplicarea activ. a particulelor virale care pot sau nu avea defecte. +odificarea survine /n sistemul imunologic care va fi stimulat s. produc. anticorpi /mpotriva celulelor tumorale. S-ar putea ca prin eliminarea genomului viral 2i a particulelor virale f.r. distrugerea celulelor care le-au con0inut celulele s. revin. la starea normal.K aceste presupuneri sunt posibile dar insuficient studiate. $n prezent" direc0iile de cercetare urm.resc ob0inerea de complec2i cu activitate anticancer performant. pe baza parametrilor fizici" chimici 2i structurali.

,ibliografie

$& Ma"'nescu Dana

note de curs Master C&i"ie '( Aci!i Nucleici

n!i"olo#ie Aplicat$ %ac.

%99%

%&Io"!0c:escu Dana -& M':0escu #"'7o"e 1& Pala)a"u M&N; Io"!an A& R&; Cecal Ale & =& #"ecu I; Nea)+u M; Enescu L

ditura '( ditura '( ditura (I-

%99$ %999 $<<5

Micro)iolo#ie #eneral$ i *irolo#ie +C&i"ie )ionaor#anic$ i "etalele *ieii, +I"plicaii )iolo#ice i "edicale ale c&i"iei anor#anice, le"ente de c&i"ie )ioanor#anic$

ditura .uni"ea ditura Dacia

$<6%

>& S."0?escu M':a'; Teo!o" Fel'c'a

$<5<