Curs 05

Strategii in Sinteza Organica

Cuprins
IV. Strategii cu compusi alifatici .......................................................................................... - 2 - IV.3. Sinteza dien (Diels-Alder) ....................................................................................... - 2 - IV.3.1. Generalitati ....................................................................................................... - 2 - IV.3.2. Regioselectivitatea sintezei dien ....................................................................... - 4 - IV.3.3. Stereoselectivitatea sintezei dien ...................................................................... - 5 - IV.3.4. Stereospecificitatea sintezei dien ...................................................................... - 5 - IV.3.5. Sinteza dien intre componente cu cerinte electronice inverse .......................... - 6 - IV.3.5. Sinteza dien cu heterodienofile ......................................................................... - 6 - IV.3.5. Sinteza dien intramoleculara............................................................................. - 7 - IV.4. Sinteze de amine ...................................................................................................... - 7 - IV.4.1. Prepararea aminelor primare............................................................................. - 7 - IV.4.2. Obtinerea aminelor primare alifatice pornind de la compusi carbonilici, prin intermediul oximelor ..................................................................................................... - 8 - IV.4.3. Prepararea aminelor secundare si tertiare ......................................................... - 8 - IV.4.3. Amine primare cu grupa amino legata de un atom de carbon tertiar................ - 9 - IV.5. Sinteze cu nitroderivati alifatici ............................................................................... - 9 - IV.5.1. Prepararea nitroderivatilor ................................................................................ - 9 - IV.5.2. Reactiile nitroderivatilor ................................................................................. - 10 - IV.5.3. Reactia Nef ..................................................................................................... - 10 - IV.5.4. Condensarea cu compusi carbonilici .............................................................. - 11 -

-1-

Curs 05

Strategii in Sinteza Organica

IV. Strategii cu compusi alifatici

IV.3. Sinteza dien (DielsAlder)
IV.3.1. Generalitati Reactia unei diene conjugate cu o alchena (sau alchina), la incalzire, conduce la ciclohexena substituita:

Sinteza dien este un proces de cicloaditie numit reactie Diels-Alder, dupa numele descoperitorilor. Reactia D-A este extrem de utila in sinteza organica deoarece se formeaza doua legaturi noi carbon-carbon. Reactia decurge printr-o stare de tranzitie ciclica, in care legaturile C-C se formeaza in acelasi timp (reactie concertata). Diena adopta in reactie conformatia cis:

Ciclopentadiena, cu conformatie s-cis rigida, este foarte reactiva in sinteza dien. Urmatoarele doua diene conjugate nu pot participa la sinteza dien:

Diena bicilclica are o legatura s-trans rigida, iar la 2,4-hexadiena conformatia s-cis este defavorizata de cele doua grupe metil voluminoase vecine in spatiu. Reactivitatea dienei, componenta nucleofila a sintezei D-A, este mai mare cand aceasta contine grupe donoare de electroni. 1-Etoxibutadiena se obtine din aldehida crotonica, prin succesiunea de mai jos:

Pentru izomerul cu grupa etoxi in pozitia 2 se porneste de la vinil-metil-cetona:

-2-

Curs 05

Strategii in Sinteza Organica

Aceeasi cetona nesaturata serveste si la prepararea 2-trimetilsililoxi-1,3-butadienei:

CH 2 CH C CH3 O + ClSiMe 3 Et3N CH 2 CH C CH 2 OSiMe 3

Diena Danischefsky, 1-metoxi-3-trimetilsililoxibutadiena contine doua grupe activatoare si este un precursor excelent pentru structuri ciclohexenonice:

Enaminele pot participa de asemenea la sinteze dien cu rol de heterodiena:

Acelasi rol il poate avea si furanul:

Alchena, numita dienofila (sau filodiena), este componenta electrofila a reactiei. Dubla legatura din etena (alchena) si tripla legatura din acetilena (acetilena) sunt putin reactive in sinteza dien. Pentru a mari reactivitatea respectivelor legaturi acestea trebuie sa fie substituite cu grupe atragatoare de electroni (alchene Michael). Exemple de dienofile:

Prezentam in continuare cateva exemple de sinteze dien cu dienofile continand functiuni mascate:

-3-

Curs 05

Strategii in Sinteza Organica

+ SOPh sulfoxid echivalent de acetilena + NO2 echivalent de cetena NO2 SOPh

t + PhSOH

reactie Nef O

IV.3.2. Regioselectivitatea sintezei dien In cazul dienelor 1-substituite sau 2-substituite prin sinteza D-A se pot forma cate doi aducti:

In primul caz predomina aductul orto, iar in al doilea caz aductul para. Daca reactia se efectueaza in prezenta de acizi Lewis regioselectivitatea este mai avansata:

Reactia DA in prezenta de catalizator nu este o reactie concertata. Regioselectivitatea avansata se datoreaza formarii ca intermediar a unui carbocation mai stabil. Ilustram prin exemplul urmator:

-4-

Curs 05

Strategii in Sinteza Organica

IV.3.3. Stereoselectivitatea sintezei dien Reactia ciclopentadienei cu o filodiena conduce la doi aducti:

Dupa cum se vede din datele prezentate in amestec predomina stereoizomerul endo. Stereoselectivitatea este in favoarea acestui izomer daca sinteza dien se efectueaza in prezenta de acizi Lewis. IV.3.4. Stereospecificitatea sintezei dien Formarea ciclohexenei in urma sintezei dien are loc prin: Miscarea disrotatorie a dienei; Pastrarea configuratiei dublei legaturi a filodienei. Cele doua caracteriistici sunt prezentate in exemplele de mai jos:

-5-

Curs 05

Strategii in Sinteza Organica

IV.3.5. Sinteza dien intre componente cu cerinte electronice inverse Acest caz se intalneste daca la o reactie participa o diena electrofila (cu grupe atragatoare de electroni) si o filodiena nucleofila (cu grupe donoare de electroni):

IV.3.5. Sinteza dien cu heterodienofile Rolul filodienei poate fi preluat de duble legaturi din compusi carbonilici, nitrozoderivati, baze Schiff, ester azodicarboxilic, precum este prezentat in exemplele urmatoare:

-6-

Curs 05

Strategii in Sinteza Organica

IV.3.5. Sinteza dien intramoleculara Daca cele doua componente (diena si filodiena) fac parte din aceeasi molecula, sinteza dien va decurge intramolecular:

IV.4. Sinteze de amine

IV.4.1. Prepararea aminelor primare Pentru obtinerea aminelor primare alifatice, pornind de la derivati halogenati, sunt recomandate doua variante: a) Varianta Gabriel cu ftalimida de potasiu:

Se alchileaza ftalimida de potasiu cu derivatul halogenat, iar N-alchilftalimida formata se scindeaza cu hidrat de hidrazina. Ftalhidrazida formata, insolubila, se filtreaza.

b) Varianta cu cianura alcalina:

Nitrilul obtinut prin reactia derivatului halogenat cu cianura de sodiu (sau de potasiu) se transforma in amina primara (cu un atom de carbon in plus) prin hidrogenare catalitica, H2/Ni-Raney, sau prin reducere cu Na/EtOH sau LiAlH4/eter.

-7-

Curs 05

Strategii in Sinteza Organica

IV.4.2. Obtinerea aminelor primare alifatice pornind de la compusi carbonilici, prin intermediul oximelor

Oximele se obtin prin condensarea compusilor carbonilici cu hidroxilamina. Reducerea la amina se poate face cu Na/EtOH, Zn/AcOH, LiAlH4 sau cu H2/Ni-Raney. Transformarea unui compus carbonilic in amina primara se poate face si prin reactie cu amoniac, urmata de reducerea iminei intermediare:

R' CH NH2 R

R' C O R

IV.4.3. Prepararea aminelor secundare si tertiare Aminele secundare se obtin pornind de la amine primare prin acilare si reducerea amidei intermediare. Prin condensarea aminei primare cu compusi carbonilici se formeaza baze Schiff, care apoi se reduc:

R NH CH2 R' R' R NH CH R''

IGF IGF

R NH CO R' R' R N C R''

C-N

R R

NH2 NH2

+ +

HOOC R' R' O C R''

Aminele tertiare se prepara din amine secundare prin alchilare sau prin acilare urmata de reducere:

-8-

Curs 05
R' CH2 Br R R R' COCl R R N C R' O R R NH

Strategii in Sinteza Organica

N CH2 R' LiAlH4 eter

IV.4.3. Amine primare cu grupa amino legata de un atom de carbon tertiar Pentru sinteza acestor amine se foloseste reactia Ritter. Componentele sintezei sunt: Un alcool tertiar (sau alchena rezultata prin eliminarea apei); Acetonitril; Acid sulfuric (catalizatorul reactiei).

Succesiunea de etape este urmatoarea:

taut.

H3C C NH CR3 O

+ H2O

H3C C OH O

+ NH2 CR3

Carbocationul stabil, format din alcool (sau prin protonarea alchenei), se aditioneaza la acetonitril. Prin reactie cu apa rezulta acetamida substituita, care la hidroliza formeaza acid acetic si amina primara cu grupa amino legata de un atom de carbon tertiar:

IV.5. Sinteze cu nitroderivati alifatici

IV.5.1. Prepararea nitroderivatilor a) Nitrometanul, produs comercial, se obtine pornind de la acid cloracetic:

Nitroacetatul de sodiu format intermediar, in solutie apoasa la circa 80C, se decarboxileaza; nitrometanul se obtine cu un randament modest, de 40%. b) Oxidarea oximelor cu acid trifluoroperacetic:

-9-

Curs 05

Strategii in Sinteza Organica

c) Nitroderivati se formeaza prin condensare Claisen cu nitrati de alchil:

IV.5.2. Reactiile nitroderivatilor a) Reducerea nitroderivatilor alifatici cu LiAlH4 conduce la amine primare:

b) Alchilarea. Grupa nitro, puternic atragatoare de electroni, determina o acidifiere pronuntata a atomilor de hidrogen de la C. Nitrometanul are pKa = 10. Reactia nitroderivatilor cu baze decurge astfel:

Monoanionul format prin deprotonare, ionul nitronat, se alchileaza preferential la oxigen. Pentru a realiza alchilarea la C se prefera dianionul:

Prin alchilare se obtine astfel o gama foarte variata de nitroderivati primari (daca se porneste de la nitrometan) si nitroderivati secundari. IV.5.3. Reactia Nef Nitroderivatii primari si secundari se dizolva in hidroxid de sodiu si apoi, prin acidulare cu acid sulfuric, rezulta aldehide, respectiv cetone:

- 10 -

Curs 05

Strategii in Sinteza Organica

In varianta moderna (McMurry), transformarea se face prin tratarea nitroderivatilor cu TiCl3/H2O. IV.5.4. Condensarea cu compusi carbonilici Reactia de condensare decurge in doua etape:

Nitroalcoolul format intermediar (condensare Henry) se deshidrateaza si rezulta o nitroalchena (alchena Michael). Nitroalchenele participa in sinteze dien cu rol de filodiena sau se pot reduce cu NaBH4/metanol cu formare de nitroderivati saturati:

- 11 -