Curs 06 Strategii in Sinteza Organica

Cuprins
V. Compusi 1,3-difunctionali ............................................................................................... - 2 -

V.1. Generalitati ................................................................................................................ - 2 -

V.2. Condensarea de esteri Claisen................................................................................... - 3 -

V.3. Condensarea aldolica si crotonica ............................................................................. - 4 -

V.3.1. Autocondensarea ................................................................................................ - 4 -

V.3.2. Condensarea interna ........................................................................................... - 5 -

V.3.3. Condensarea mixta ............................................................................................. - 6 -

V.3.4. Condensari cu formaldehida (condensari Tollens) ............................................ - 6 -

V.4. Echivalentul de enol .................................................................................................. - 8 -

V.4.1. Echivalentul de enol al unei cetone.................................................................... - 8 -

V.4.2. Echivalentul de enol al unei aldehide ................................................................ - 8 -

V.4.3. Echivalentul de enol al unui ester ...................................................................... - 8 -

V.4.4. Enaminele ca echivalent de enol ........................................................................ - 9 -

V.4.5. Exemple de condensari mixte realizate cu echivalent de enol ......................... - 11 -

-1-
Curs 06 Strategii in Sinteza Organica

V. Compusi 1,3‐difunctionali

V.1. Generalitati

In acest capitol se discuta retrosinteza compusilor cu structura de mai jos, compusi care
contin alaturi de grupa carbonil inca o grupa functionala in pozitia 3:

O
R O
R N 3 1 N CH2 +
2
R R
4 sinton enolat

baze Mannich
R
NH + CH2O
R

Sinteza compusilor 1 (-dicetone si esteri -cetonici) are loc prin acilarea ionului enolat.
Reactia este cunoscuta sub numele de Condensare Claisen de esteri:

Compusi cu structura 2, compusi b-hidroxicarbonilici, rezulta prin alchilarea ionului enolat.

Reactia este cunoscuta sub numele de condensare aldolica (cetolica):

-2-
Curs 06 Strategii in Sinteza Organica

Compusii carbonilici -nesaturati 3 se formeaza prin deshidratarea aldolilor (cetolilor) de

mai sus. Structurile 4, compusi carbonilici substituiti in pozitia  cu o grupa de amina tertiara
se numesc baze Mannich si rezulta prin condensarea trimoleculara dintre un compus
carbonilic (cu rol de componenta metilenica), formaldehida si amina secundara (condensare
Mannich).

V.2. Condensarea de esteri Claisen

Reactia a fost descoperita de Claisen in anul 1887, la tratarea acetatului de etil cu etoxid de
sodiu:

Prin reactia intermoleculara rezulta combinatia sodata a esterului acetilacetic, reactie foarte
utila in sinteze organice de laborator si industriale. Condensarea Claisen poate avea loc si
intre doua componente diferite. Doi esteri diferiti dau condensarea mixta daca unul dintre ei
nu contine hidrogen la C (nu poate forma enolat):

Aceeasi condensare mixta decurge cu randamente foarte bune daca esterul care nu enolizeaza
se trateaza cu o cetona. In acest caz se formeaza compusi -dicarbonilici.
Condensarea Claisen intramoleculara se aplica si la diesteri. Denumita condensare
Dieckmann, reactia serveste pentru obtinerea inelelor de 5 si 6 atomi:

Esterii -cetonici se pot obtine prin acilarea esterului malonic ca enolat de magneziu sau litiu:

-3-
Curs 06 Strategii in Sinteza Organica

O alta varianta pentru sinteza esterilor -cetonici este reactia Corey:

V.3. Condensarea aldolica si crotonica

V.3.1. Autocondensarea
Compusii carbonilici (aldehide si cetone) sufera autocondensare la tratare cu acizi sau baze:

H 3C CH 3
C O + CH 3 C CH 3 H 3C C CH 2 C CH 3
H 3C O OH O
In cazul cetonelor substituite nesimetric condensarea poate decurge in doua moduri;
exemplificam pentru metil-etil-cetona:
CH3
baza H3C CH2 C CH2 C CH2 CH3
CH3 CH3
OH O
H3C CH2 C + CH2 C CH3
O O CH3
acid H3C CH2 C CH C CH3
OH CH3 O

-4-
Curs 06 Strategii in Sinteza Organica

Regioselectivitatea este asigurata de pH-ul reactiei. Astfel, primul produs se formeaza in

mediu bazic, componenta metilenica trecand in enolul marginal (cu viteza de formare mai
mare: control cinetic):

In mediu acid, componenta metilenica se izomerizeaza cu formarea enolului mai stabil.

Reactia decurge in control termodinamic:

V.3.2. Condensarea interna

Acest tip de condensare are loc la compusi dicarbonilici, la tratare cu baze, cand se formeaza
produsi ciclici cu inele stabile de 5 si 6 atomi:

Reactia decurge in trei etape:

 Formarea enolatului A;
 Aditia nucleofila la dubla legatura carbonilica (condensare aldolica), cand rezulta
compusul B;
 Formarea dublei legaturi C=C prin eliminare E1cB, (eliminare a grupei functionale in
conditii bazice).

-5-
Curs 06 Strategii in Sinteza Organica

Daca R este o grupa alcoxi are loc eliminarea acesteia cu formarea unei -dicetone
(condensare Dieckmann):

V.3.3. Condensarea mixta

O condensare mixta are valoare preparativa si reuseste atunci cand una dintre componentele
carbonilice nu are hidrogen la C (nu poate forma ionul enolat). Exemplele cele mai simple
sunt formaldehida si benzaldehida. Condensarile mixte mai pot avea loc intre compusi
carbonilici si parteneri care formeaza enoli stabili, ca de exemplu esterul acetilacetic, esterul
malonic (acidul malonic) sau nitroderivati alifatici:

V.3.4. Condensari cu formaldehida (condensari Tollens)

Deoarece formaldehida este foarte reactiva, reactiile de condensare ale acesteia sunt greu de
controlat. De exemplu, in reactie cu acetaldehida pot rezulta urmatorii produsi:
H2C CH CH O

- H2O

CH2O H2C CH2 CH O CH O HO CH2 CH2O

CH3 CH O 2
CH CH O
OH
HO CH2

CH2O HO CH2 HO CH2 CH2 OH

CH2O
HO CH C CH O C + HCOOH
2
HO CH2 CH2 OH
HO CH2

-6-
Curs 06 Strategii in Sinteza Organica

Pentaeritrolul se formeaza printr-o reactie Canizzaro mixta. Acroleina, produsul de

condensare crotonica, polimerizeaza usor (monomer vinilic). Cand se doreste o condensare
cu formaldehida se foloseste „echivalentul de formaldehida”, a carui formare implica
formarea unei baze Mannich:

Componentele reactiei sunt: compusul carbonilic (din care se formeaza enolul), formaldehida
si o amina secundara. Baza Mannich care se formeaza este stabila si se poate pastra. Prin
cuaternizarea bazei si degradarea Hofmann se formeaza -metilencetona, care se introduce
imediat in reactia dorita. Mecanismul reactiei este urmatorul:

Reactantul electrofil rezultat in urma reactiei dintre amina secundara si formaldehida, in

prezenta catalizatorului acid, se aditioneaza la enol. Se formeaza baza Mannich cu refacerea
catalizatorului. La cetonele nesimetrice substitutia in pozitia  este controlata de volumul
reactantului electrofil. Pozitia 3, impiedicata steric, este substituita de un reactant electrofil cu
volum mic:

O varianta de sinteza mai noua pentru introducerea unei grupe metilen in pozitia  este
urmatoarea:

Paraformaldehida reactioneaza cu sarea de amoniu:

-7-
Curs 06 Strategii in Sinteza Organica

apoi se adauga compusul carbonilic:

C6H5 CH2
C6H5
R CH2 C R + H2C N R C C R + NH2
CH3 CH3
O O

V.4. Echivalentul de enol

Echivalentul de enol (enolat) este un compus stabil, care se obtine cu randament bun si care
poate servi in reactii de condensare aldolica cu diferite componente carbonilice.

V.4.1. Echivalentul de enol al unei cetone

 Enolatul de litiu se obtine prin tratarea cetonei cu LDA in THF, la -78°C;

In aceste conditii se formeaza enolatul in control cinetic (cu viteza de formare cea mai
mare).
 Sililenoleterii se obtin prin reactia unui compus carbonilic cu o baza slaba, in prezenta
trimetilclorosilanului:

Sililenoleterii sunt stabili si pot fi izolati. Reactioneaza cu aldehide sau cetone in

prezenta acizilor Lewis, cel mai adesea TiCl4 (reactia Mukaiyama).

V.4.2. Echivalentul de enol al unei aldehide

Se obtine prin transformarea unei aldehide in baza Schiff si deprotonarea acesteia prin tratare
cu LDA (metoda Wittig):

Ionul azaalilic format este ambident:

Atacul electrofil la azot se impiedica folosind la prepararea bazei Schiff o amina primara cu
radicalul R’ voluminos (t-Bu sau ciclohexil).

V.4.3. Echivalentul de enol al unui ester

 Esterii-cetonici (si -dicetonele) contin hidrogen acid si formeaza enolat stabil:

-8-
Curs 06 Strategii in Sinteza Organica

 Esterul malonic formeaza de asemenea enolat stabil:

 Enolatul unui ester rezulta si prin intermediul compusilor cu fosfor (vezi reactia
Wittig):

 Un alt echivalent de enol al unui ester este reactivul Reformatsky (enolat de zinc):

 Esterul fenilacetic si esterul cianoacetic pot servi de asemenea pentru generarea

acestui enolat:

V.4.4. Enaminele ca echivalent de enol

Enaminele rezulta prin condensarea unui compus carbonilic cu o amina secundara, cele mai
folosite fiind pirolidina, piperidina si morfolina:

Din structurile limita de mai sus se vede ca atomul C din enamina este nucleofil. In aceasta
pozitie se produc substitutii electrofile:

Reactiile enaminelor cu diferiti reactanti electrofili sunt urmatoarele:

a) Reactia cu derivati halogenati (reactie Stork) conduce la compusi -alchilati. Reactia
de tip SN2 decurge bine la iodura de metil, derivati alilici si benzilici precum si la -
clorocetone si -cloroesteri:

-9-
Curs 06 Strategii in Sinteza Organica

Pentru alchilari cu derivati halogenati primari si secundari se folosesc saruri ale

enaminelor preparate din baze Schiff si compusi Grignard. Succesiunea este
urmatoarea:

b) Acilarea cu cloruri acide (R’-COCl, Cl-COOEt, Cl-CN) sau anhidride acide conduce,
dupa hidroliza, la compusi 1,3-dicarbonilici:

c) In reactia enaminelor cu epoxizi rezulta -hidroxicetone (compusi 1,4-difunctionali):

d) Reactia cu alchene Michael constituie o metoda comoda pentru sinteza compusilor

1,5-difunctionali:

- 10 -
Curs 06 Strategii in Sinteza Organica

e) Participarea enaminelor in reactii de cicloaditii [2+2] (va fi prezentata in capitolul

XI).

V.4.5. Exemple de condensari mixte realizate cu echivalent de enol

a. condensarea unei aldehide cu o cetona:

Varianta A:

Varianta B:

Mod de realizare: se prepara separat enolatul de litiu, respectiv sililenoleterul cetonei,

apoi se adauga aldehida cu care se face condensarea.
b. condensarea unei cetone cu o aldehida:

c. condensarea unui compus carbonilic cu un ester (varianta Reformatsky):

- 11 -