Curs 04

Strategii in Sinteza Organica

Cuprins
III. Disconexii C-C................................................................................................................ - 2 - III.3. Alchilarea compusilor organici la C....................................................................... - 2 - III.4. Metode speciale pentru prepararea cetonelor si acizilor .......................................... - 4 - III.5. Probleme rezolvate................................................................................................... - 5 - IV. Strategii cu compusi alifatici .......................................................................................... - 7 - IV.1. Sinteza Wittig a alchenelor (olefinare Wittig) ......................................................... - 7 - IV.1.1. Generalitati. Mecanism ..................................................................................... - 7 - IV.1.2. Domeniul de aplicare ........................................................................................ - 7 - IV.1.3 Baze folosite ...................................................................................................... - 8 - IV.1.4. Derivatul halogenat ........................................................................................... - 8 - IV.1.5. Varianta Horner-Emmons ................................................................................. - 8 - IV.1.6. Reactia Wittig in sinteza de compusi naturali .................................................. - 9 - IV.2. Sinteze cu acetilena.................................................................................................. - 9 - IV.2.1. Obtinerea acetilurilor ........................................................................................ - 9 - IV.2.2. Reactiile acetilurilor.......................................................................................... - 9 - IV.2.3. Reactiile acetilenelor ...................................................................................... - 10 -

-1-

Curs 04

Strategii in Sinteza Organica

III. Disconexii CC
III.3. Alchilarea compusilor organici la C
Pentru realizarea acestei reactii este necesara transformarea compusului organic care urmeaza a fi alchilat in echivalentul specific de enol. Ilustram in continuare acest echivalent de enol pentru diferite clase de compusi organici. a). Cetone: prin succesiunea urmatoare, cetonele se transforma in enolati de litiu si respectiv sililenoleteri:

Transformarea unei cetone (pKa ~ 20) in enolat de litiu se face cu litiudiizopropilamida (LDA), o baza foarte tare (pKa ~ 35). Enolatul de litiu se silanizeaza cu trimetilclorosilan. Enolatul de litiu se alchileaza cu derivati halogenati intr-o reactie de tip SN2:

Sililenoleterul, mai putin reactiv, se alchileaza cu derivati halogenati tertiari, in prezenta de acizi Lewis (TiCl4, SnCl4), intr-o reactie de SN1.

La cetonele nesimetrice, care pot forma doi enolati izomeri, pentru favorizarea unuia dintre ei si a asigura astfel regioselectivitatea reactiei de alchilare, se procedeaza astfel: 1. Se introduce o grupa activatoare (ex. grupa esterica) in pozitia , care stabilizeaza enolatul si care se indeparteaza dupa alchilare:

2. Se introduce o grupa usor de indepartat, care sa impiedice formarea enolatului:

-2-

Curs 04

Strategii in Sinteza Organica

3. Folosirea trimetilsililenol eterilor (separati prin distilare), care se transforma in enolati de litiu usor de alchilat:

Pentru alchilarea cetonelor in pozitia pot fi luate in considerare si urmatoarele doua variante, pornind de la -bromocetone. 1. Reactia cu cuprati (reactivi Gilman):

2. Reactia cu trialchilborani in mediu bazic (fenoxid):

b). Adehide: datorita reactivitatii mai mari a grupei carbonil din aldehide, pentru a preveni reactia de autocondensare, aldehidele se transforma in baze Schiff, dupa care urmeaza litierea, alchilarea si hidroliza:

Derivatul halogenat folosit poate fi primar, alilic sau benzilic. Daca amina cu care se prepara baza Schiff este chirala, se poate obtine ca produs o aldehida chirala cu puritate optica avansata. c). Acizi carboxilici: pentru -alchilarea lor se procedeaza astfel: -3-

Curs 04

Strategii in Sinteza Organica

Dianionul format prin reactia acidului carboxilic cu LDA (2 moli) reactioneaza cu centrul mai nucleofil. Prin repetarea operatiei se pot obtine acizi trisubstituiti in pozitia :

Un alt mod de alchilare a acizilor este sinteza Meyers:

Dupa cum se observa, prin aceasta metoda se pot -alchila acizii si se poate sintetiza o aldehida -alchilata (prin alchilare si reducere). d). Nitrilii si esterii: acesti derivati functionali ai acizilor carboxilici se alchileaza la C, similar cu cetonele:

e). Cetonele, nitrilii, esterii -nesaturati: dupa transformare in enolat de litiu se alchileaza, formandu-se doi produsi:

Alchilarea compusilor carbonilici (aldehide si cetone) prin intermediul enaminelor (ca echivalent de enol) va fi prezentata in Capitolul V.

III.4. Metode speciale pentru prepararea cetonelor si acizilor

Fenonele cu structura Ar-CO-R se obtin prin reactia Friedel-Crafts de acilare discutata amanuntit in Capitolul I. Pentru sinteza acizilor carboxilici, trebuie luata in considerare reactia haloforma, ce consta in urmatoarea succesiune: -4-

Curs 04

Strategii in Sinteza Organica

Metilcetonele, usor accesibile prin tratarea cu hipoclorit de sodiu (Cl2/NaOH), se clorureaza complet la gruparea metil. Triclorocetona nu se poate izola, in prezenta bazei dand reactie de scindare, care conduce la sarea acidului carboxilic cu un atom de carbon mai putin decat cetona de plecare si cloroform.

III.5. Probleme rezolvate

a). 1-fenil-2-butanol: AR1:

Sinteza: aditia compusului organo-magnezian la aldehida. AR2:

Sinteza: aditia magnezianului bromobenzenului la 1-butenoxid. b). 2-heptanona (utilizata in parfumerie pentru obtinerea uleiului artificial de garoafe) AR1:

AR2:

AR3:

-5-

Curs 04 AR4:

Strategii in Sinteza Organica

AR5:

Sinteze recomandate: 1. aditia compusului organo-magnezian al bromurii de n-pentil la acetonitril; 2. alchilarea esterului acetilacetic sodat cu bromura de n-butil.

c). Acid 2-etil-2-metilvalerianic: AR1:

Sinteza: se obine alcoolul tertiar, care se trateaza cu PBr3; derivatul bromurat se transforma in magnezian, care se carbonateaza cu CO2 uscat. AR2:

Sinteza: pentru alchilarea acidului propionic se folosete dianionul corespunztor:

Care se trateaza cu bromoderivatii respectivi.

-6-

Curs 04

Strategii in Sinteza Organica

IV. Strategii cu compusi alifatici

IV.1. Sinteza Wittig a alchenelor (olefinare Wittig)
IV.1.1. Generalitati. Mecanism Pentru obtinerea unei alchene prin reactie Wittig sunt necesare patru componente: Un derivat halogenat; Un compus carbonilic; Trifenilfosfina; O baza.

Succesiunea etapelor este urmatoarea: 1. Alchilarea trifenilfosfinei cu derivatul halogenat cu formarea unei sari cuaternare de fosfoniu:

2. Deprotonarea sarii de fosfoniu, in prezenta bazei, cu formarea fosforilidei (fosforan):

3. Reactia fosforilidei (reactant nucleofil) cu compusul carbonilic:

Intermediarul acestei reactii este oxafosfetanul cu inel de 4 atomi care, prin eliminare sin, formeaza alchena. Dupa cum se vede pot rezulta doua alchene stereoizomere. IV.1.2. Domeniul de aplicare Reactia Wittig serveste pentru obtinerea alchenelor cu pozitia dublei legaturi bine precizate si cu o anumita stereochimie a acesteia. Pentru a obtine alchena E (alchena mai stabila) trebuie folosita o fosforilida stabilizata cu grupari atragatoare de electroni (vinil, fenil, ester). In cazul

-7-

Curs 04

Strategii in Sinteza Organica

in care se urmareste obtinerea alchenei Z (alchena mai putin stabila), se foloseste o fosforilida nestabilizata prin conjugare. Sinteza Wittig se aplica pentru obtinerea cu randamente bune si foarte bune a alchenelor disi trisubstituite. Pentru alchenele tetrasubstituite randamentele sunt mai mici. Reactia Wittig este o metoda foarte buna pentru sinteza metilenalchenelor (exemplu: alchenele exociclice). IV.1.3 Baze folosite In cazul acestei reactii bazele folosite sunt foarte diferite, de la baze foarte tari ca nBuLi, NaNH2, NaH, alcoxizi, KOH (NaOH), la baze slabe ca K2CO3 (Na2CO3), amine tertiare. IV.1.4. Derivatul halogenat In sinteza Wittig se folosesc derivati halogenati primari si secundari. Daca se foloseste un bromoester, atunci dupa eliminare in prezenta bazei, fosforilida formata, care este stabilizata prin conjugare, este un echivalent de ion enolat:

Daca alchilarea trifenilfosfinei se face cu a-cloroeter, prin sinteza Wittig cu o cetona rezulta un eter vinilic din care, prin hidroliza acida rezulta aldehida omoloaga cetonei folosite:

R1

O C R2

R1 R2

- Ph3PO

C CH OCH3

H+/H2O - CH3OH

R1 CH CH O R2

IV.1.5. Varianta HornerEmmons Reactia consta in inlocuirea trifenilfosfinei cu fosfit de etil, etapele fiind:

Fosfonatul format in urma reactiei Arbuzov-Michaelis se deprotoneaza:

Urmeaza reactia cu compusul carbonilic:

-8-

Curs 04

Strategii in Sinteza Organica

Aceasta varianta are o serie de avantaje fata de reactia Wittig: 1. Reactia este mult mai reactiva; 2. Ilida stabilizata cu grupe atragatoare de electroni reactioneaza cu cetone care sunt inerte fata de fosforani; 3. Fosfatul final este solubil in apa. IV.1.6. Reactia Wittig in sinteza de compusi naturali Reactia wittig s-a folosit in sinteza de produsi naturali: vitamina A, carotinoide, steroizi metilenici, vitamina D, poliacetilene.

IV.2. Sinteze cu acetilena

IV.2.1. Obtinerea acetilurilor Legatura C-H din acetilene este polara, atomul de carbon hibridizat sp fiind electronegativ. Din acest motiv acetilenele marginale reactioneaza cu metalele electropozitive si cu bazele tari:

IV.2.2. Reactiile acetilurilor Acetilurile obtinute mai sus sunt utile in sinteza organica. In continuare se dau unele aplicatii: a). Alchilarea cu derivati halogenati primari conduce la acetilene superioare:

-9-

Curs 04 b). Aditia la compusi carbonilici (reactia Favorski):

R C C + R1 R2 1) AN C O 2) H2O R1 R C C C R 2 OH

Strategii in Sinteza Organica

Se formeaza alcooli acetilenici. c). Aditia la epoxizi:

d). Carbonatarea (carboxilarea) este reactia acetilurilor cu dioxidul de carbon, cu formare de acizi carboxilici:

IV.2.3. Reactiile acetilenelor Aplicatiile sintetice ale acetilenelor sunt prezentate in schema urmatoare:

1-Pentina, preparata prin alchilarea acetilurii de sodiu, se foloseste la obtinerea cupratilor (reactivi Gilman):
HC C Na + nPr Br nPr C CH CuI nPr C C Cu A R Li R nPr C C Cu Li

Cupratii reactioneaza cu derivati halogenati alifatici, vinilici si aromatici. In urma cuplarii se formeaza hidrocarburi cu o noua legatura carbon-carbon:

Reamintim succesiunea de etape pentru sinteza unei metilcetone: - 10 -

Curs 04

Strategii in Sinteza Organica

Acelasi rezultat se poate obtine si prin succesiunea:

- 11 -