INTOXICATII CU REZIDUURI TOXICE MEDICAMENTOASE

Medicamente de uz veterinar = substante administrate (aplicate) animalelor producatoare de hrana, fie in scop terapeutic, profilactic sau de diagnoza, fie pentru modificarea functiilor fiziologice Principalele grupe de medicamente de uz veterinar aprobate spre utilizare: 1. Medicamentele antimicrobiene (chimioterapice+antibiotice) - cea mai cunoscuta si larg utilizata clasa de medicamente naturale sintetice (sintetizate dupa modele naturale sau cu structuri diferite) Ex.: bambermicina (amestec de antibiotice din Streptomyces bambergiensis promotor de crestere), lasalocid, monensin, salinomicina (ionofore - crestere masa musculara), H3C virginiamicina, bacitracina (peptide promotor de crestere la pasari) CH3 CH2 CH OH
CH3
3

COOH O HO O O OH OH
HO H3C H3CO H3C O H CH3 COOH O H

O H O H O HO

CH3

CH3

OH

H3C O CH3

HOOC H CH3 O H CH 3

O H CH2 CH3

O H3C H

O CH3

OH CH3

lasalocid

CH3 CH2OH

salinomicina

monensin

2. Antifungice - majoritatea se folosesc in tratamente topice (de suprafata) pentru tratarea micozelor cutanate. Ex: Nistatinul poate fi folosit si pentru tratarea infectiilor gastro-intestinale

3. Antihelmintice (vermifuge) impotriva parazitilor interni (intestinali), majoritatea fiind derivati de benzoimidazol (Albendazol, Fenbendazol, Mebendazol etc.)

4. Antiparazitare derivati organofosforici (Diclorvos, Malation, Paration etc.) folositi impotriva parazitilor externi (musculite, viermisori, capuse), in special la vite si oi.
RCH2O P RCH2O O NO2 S R= CH3 - paration R = H - metilparation

5. Hormoni i substane cu structur/aciune nrudit, naturali sau sintetici

Mod de administrare
Cai de administrare: oral (prin hrana sau apa), injectabil (subcutanat, intramuscular), sub forma de implanturi

alegerea caii de administrare = f(efectul dorit, de calea de absorbtie a medicamentului, timpul necesar pentru eliminarea medicamentului/metabolitilor Scopul administrarii si modul de actiune al medicamentelor Scopuri: - terapeutic (200-1000 g medicament/t nutret) pentru tratarea bolilor infectioase - profilactic (100-400 g/t) prevenirea bolilor cauzate de bacterii sau protozoare - subterapeutic (doze < 200 g medicament/t nutret), pe perioade de cel putin 2 saptamani, in scopul accelerarii cresterii in greutate (efect eutrofic) si al cresterii eficientei consumului de hrana

Mod de actiune
actiune bacteriostatica sau bactericida Prevenirea bolilor prin administrarea profilactica de medicamente antimicrobiene - foarte eficienta pot distruge microorganismele responsabile de infectii si diminueaza producerea de toxine microbiene * metoda utila (in special) in cazul animalelor care traiesc in medii contaminate sau in conditii sanitare necorespunzatoare Antibioticele (ex. penicilina) - inhiba cresterea unui numar mare de bacterii gram-pozitive dezvoltarea bacteriilor benefice din flora intestinala sintetizeaza numeroase vitamine si aminoacizi importanti in metabolism Medicamentele antimicrobiene (administrate constant, pe baze stiintifice) - subtiaza peretele intestinal creste adaptabilitatea si devine mai eficient pentru absorbtia nutrientilor => cresterea in greutate a animalului Antimicrobienele - diminueaza nr. microorganismelor din flora intestinala (care concureaza cu organismul animal pentru nutrientii din hrana) creste gradul de absorbtie nutrienti din tractul gastro-intestinal => economisire a hranei Unele medicamente de uz veterinar modifica procesele metabolice; ex: tetraciclinele afecteaza excretia apei si a azotului

 Surse de reziduuri medicamentoase in alimente si consecinte

Utilizarea corecta a medicamentelor de uz veterinar = cf. cerintelor din licentele autorizate de catre agentiile de reglementare lipsa sau cel mult prezenta in cantitati foarte mici si acceptabile a reziduurilor medicamentoase in carnea animalelor In majoritatea tarilor au fost stabilite limite de toleranta pentru doza zilnica admisa (acceptable daily intake, ADI) si limitele maxime de reziduuri (maximal rezidue limits, MRL) pentru medicamente si/sau metaboliti Totusi, reziduuri medicamentoase in alimentele de origine animala conc. = f(gradul de absorbtie al medicamentelor, de doza administrata si de timpul de asteptare) Factori care conduc la generarea de reziduuri medicamentoase peste limitele admise: - supradozarea medicamentelor - ignorarea varstei, a sexului si a rasei animalelor - ignorarea sau gresirea diagnosticului - nerespectarea timpului de asteptare

 Cel mai frecvent - ignorat sau scurtat timpul de asteptare = intervalul dintre incetarea administrarii medicamentului si momentul cand concentratia reziduurilor a scazut sub MRL dupa acest interval, animalele pot fi sacrificate, iar produsele lactate si ouale pot fi consumate in siguranta = 14-30 zile (de obicei)
timpul de asteptare trebuie stabilit pentru fiecare formulatie a medicamentului, pentru fiecare specie animala, pentru fiecare cale de administrare, folosind cea mai mare doza recomandata pe durata cea mai lunga de timp fermierii si veterinarii aleg (de multe ori) formulatia cu cel mai mic timp de asteptare animalul sacrificat cat mai repede reziduurile medicamentoase din animalele vii - concentratia scade in timp reziduurile din oua si lapte nu se diminueaza => trebuie aruncate pana cind limitele de reziduuri in pasarile si vitele producatoare scad pana la valori permise => pierderi economice => nerespectarea timpul de asteptare medicamentele administrate pestilor- timpii de asteptare trebuie determinati la mai multe temperaturi (vitezele preoceselor metabolice, inclusiv eliminarea reziduurilor depind de temperatura corpului si implicit a apei in care traiesc) in cazul medicamentelor ilegale - timpii de asteptare nu sunt clar stabiliti sau sunt necunoscuti => pericolul de contaminare a alimentelor cu reziduuri

Efectele negative: * indica posibila provenienta a alimentului de la un animal bolnav/afectat de infectie * pot cauza reactii adverse: toxicitate ototoxicitate, nefrotoxicitate, toxicitate hepatica, hematotoxicitate - icter, reactii alergice si idiosincrazice la consumatorii sensibili * reziduurile din lapte pot interfera cu culturile bacteriene care declanseaza procesele fermentative in procesul de procesare a laptelui * utilizarea abuziva a antibioticelor favorizeaza aparitia de tulpini mutante, rezistente la antibiotice dificultati mari in terapeutica animala si umana cat si in tehnologia alimentara si in ceea ce priveste salubritatea produselor alimentare * probleme de moralitate si legalitate In prezent: utilizarea antibioticelor ca biostimulatoare este mult ingradita singurele medicamente acceptate pentru utilizare continua in furajarea pasarilor sunt coccidiostaticele (pentru prevenirea coccidiozei).

* Exemple: Monensin, Salinomicin, Narasin, Lasalocid etc.=> determinarea reziduurilor de coccidiostatice este o analiza uzuala in controlul alimentelor

Chimiterapice/antibiotice
Antibiotice = substante produse de anumite microorganisme (majoritatea mucegaiuri), netoxice pentru organismele producatoare, dar capabile, in concentratii mici, sa distruga sau sa inhibe cresterea unor microbi. pot fi obtinute si din plante sau prin sinteza chimica (de exemplu chinina, cloramfenicolul)
H HO H3CO N Chinina N

O2N

CH CH CH2OH OH NHCOCHCl2 Cloramfenicol

structuri diverse: in practica medicala sunt utilizate -lactame (benzilpenicilina, ampicilina, amoxicilina, oxacilina, cloxacilina etc.), tetracicline (tetraciclina, clortetraciclina, oxitetraciclina, doxiciclina etc.), aminoglicozide (streptomicina, neomicina, gentamicina, canamicina s.a.m.d.), macrolide (eritromicina, siramicina etc.)

C6H5

CO

H3C Peniciline semisintetice H3C

S N

NH

HN O

Oxacilina
CH3

C6H5 CH CO

Ampicilina

O HOOC
H 2C OH N-metil-glucozamina

NH2

HO HO

NH H 3C O HO Strepoza CH3 O O HO HN

NH C NH 2 OH

NH OH NH C NH2

O CH

Streptobiozamina

Streptomicina

Streptidina

S. griseus

R1 R

OH R3
5

N(CH3)2
4 3 2

OH CONH2

OH
12 1

OH

R1 Cl H H H

R2 CH3 CH3 CH3 CH3

R3 H OH OH OH

Denumire Clortetraciclin Oxitetraciclin Tetraciclin Doxiciclin

Tetracicline
CH3 O H3C HO HO H3C H5C2 OH CH3 CH3 O CH3 O O HO O Eritromicina OCH3 CH3 OH CH3 Cladinoza O HO O N(CH3)2 Dezoxamina CH3

Eritronolida

 Chimioterapicele de sinteza (f.numeroase) - cele mai utilizate: sulfonamidele (in special in tratamentul porcinelor pentru prevenirea bolilor respiratorii), chinolonele, fluorochinolonele etc.
CH3 N H2N SO2 NH N Sulfametazina H3C H2N SO2 NH O Sulfizoxazol CH3 CH3 N H2N SO2 NH N Sulfamerazina Sulfadiazina CH3 N H2N SO2 NH N N

Difuzarea, metabolizarea si eliminarea antibioticelor

Difuzarea antibioticelor in organismul animal - rapida la nivelul tesuturilor si organelor cu buna vascularizatie Eliminarea (prin bila, lapte, urina, fecale) greu in sange si tesuturi antibioticele sunt legate de proteine ingreunarea filtrarii la nivelul rinichilor. eliminarea antibioticelor prin lapte (in special tetraciclina si cloramfenicolul) - foarte importanta modifica gustul, aroma si flora de fermentatie Metabolizarea are loc in special in ficat si rinichi prin sulfatare si conjugare glucuronica Legislatie: Regulamentul Consiliului Comunitatii Economice Europene 2337/1990

 Hormonii i substane cu aciune nrudit

Mijloace endocrine, hormonale, de fortare a cresterii in greutate a animalelor (in special cresterea masei musculare) acoperirea cererii mari de produse alimentare de origine animala, in special a celor cu continut proteic ridicat,

Hormonii introdusi in zootehnie ca aditivi de crestere - obtinuti pe care biologica sau prin sinteza chimica restrictii de folosire in multe tari
CH3 OH CH3 CH3 CH3 O CH3 OH

O Testosterona CH3 CH3 O C CH3

HO

H Androsterona CH3 OH OH

HO Estradiol CH3 O

O Progesterona

HO Estriol

HO Estrona

Disputa:
SUA foloseste tratamentele hormonale avand ca argument lipsa dovezilor care sa ateste pericolul acestei practici pentru sanatatea oamenilor

Tarile din Comunitatea Economica Europeana sunt impotriva folosirii hormonilor, opunandu-se importului de carne de vita din SUA
Administrarea hormonilor: pentru cresterea masei musculare si pentru cresterea productiei de lapte => sporuri de 16-26 % pentru greutatea corporala si 25-40 % pentru productia de lapte Hormonii = substante secretate de celule organizate in glande cu secretie interna care pot regla, pe cale sanguina, limfatica sau prin lichidul cefalo-rahidian, activitatea altui grup de celule sau organe. Activitatea lor este coordonata de sistemul hipotalamo-hipofizar

Hormonii naturali cu implicatii in crestere sunt hormonii: - hipofizari, - tiroidieni, - sexuali (estrogeni, androgeni) - cortico-suprarenali. Efectele lor favorabile dezvoltarii si cresterii organismului sunt: -favorizarea sintezei proteice, -stimularea lipolizei, -cresterea sistemului osos, -cresterea masei musculare etc. Dintre acetia se folosesc: -hormonii sexuali (testosterona si estradiolul), ca promotori de crestere ai bovinelor (ageni anbolizani). -hormoni steroidici sintetici (Trenbolona) sau -medicamente nesteroidice (Zeranol). In Europa a fost interzisa utilizarea hormonilor ca promotori de crestere (in 1988), insa acestia sunt permisi pentru alte scopuri (prevenirea avorturilor, sincronizarea estrului). Hormonul lactotrop (hormon hipofizar) este cel care favorizeaza lactatia. Dintre hormonii sintetici estrogeni nesteroidici cteva exemple sunt: Hexestrol, Zeranol, Dietilstilbestrol.

C 2H 5 HO C C C2H5 Dietilstilbestrol OH HO C2H5

C2H5 CH CH OH

Hexoestrol (hexestrol)

OH
CH3 O COCH3

O O

H CH3

HO R
O
Acetat de trenbolon Zeranol (zearalanol) R = -OH Zearalenon: R = =O

Somatotropinele = hormoni de crestere, cu structura peptidica, prezenti in toate speciile *pot fi obtinuti si prin sinteza (utilizand ADN recombinant) *administrate (spre exemplu) vacilor de lapte pentru cresterea productiei de lapte Hormoni de sinteza cu cea mai larga si recenta utilizare : - hormonul de crestere bovin (bovine somatotropine, BST) produs in mod natural in organismul bovin de catre glanda pituitara sintetic - obtinut prin tehnologie cu ADN recombinant. utilizat pentru cresterea productiei de lapte - somatotropina porcina (porcine somatropine, PST) obtinuta prin aceeasi tehnologie, realizeaza cresterea in greutate si cresterea eficientei consumului de hrana (imbunatatirea indicelui de consum), scazand continutul de grasime si crescand continutul proteic si de apa. Pericolul folosirii hormonilor consta in: -posibila favorizare a actiunii carcinogenetice si tumorale -toxicitatea hormonilor de sinteza.

 Trebuie facuta diferenta intre hormonii naturali si cei de sinteza: - reziduurile de hormoni naturali din alimente nu reprezinta un pericol, acestia nefiind absorbiti pe cale digestiva -substantele anabolizante de sinteza sau a hormonilor modificati chimic pot prezenta activitate puternica, metaboliti toxici si capacitatea de a fi absorbiti pe cale digestiva Utilizarea hormonilor atentat la sanatatea publica => provocare pentru gasirea celor mai bune mijloace de folosire si control

Beta-agonistii = substante ce activeaza receptorii -2-adrenergici <=> receptori care sunt tinte pentru catecolamine (in special noradrenalina si adrenalina), in tesuturile musculare netede si scheletice, in tesutul adipos, pancreas, ficat => utilizati n principal pentru tratamentul tulburrilor respiratorii (astm bronsic), att la om ct i la animale => Efectele : relaxarea muschilor netezi (spre exemplu in bronhii), favorizarea lipolizei, a anabolismului in muschii scheletici, a glicogenolizei si glucogenezei s.a.m.d.
OH Cl H 2N Cl HO H N OH H N HO O OH N

Clenbuterol

Salbutamol

Propranolol

utilizarea beta-agonistilor ca factor de cretere la animalele de ferm destinate consumului uman poate antrena anumite riscuri pentru sntatea consumatorilor Reziduurile de beta-agoniti (Clenbuterolul) prezente n carnea animalelor tratate cu doze masive => cazuri de intoxicare masiv simptome: accelerarea ritmului cardiac, dureri de cap, tremur i palpitaii, nervozitate sau tetanie muscular timp de cteva zile

Utilizarea interzis n Uniunea European

Alte exemple de beta-agonisti: Clenproparol, Brombuterol, Mabuterol, Salbutamo, Mapenterolul, Terbutalina etc.

Legislatie: Directiva Parlamentului European si Consiliului Uniunii Europene 97/2008 Regulamentul Comisiei Europene 37/2010