Universitatea “Ovidius” din Constanța

Facultatea de Farmacie

Specializarea Farmacie

REFERAT
Modelare chimică și proiectarea medicamentului
SINTEZA DIAZEPAMULUI

Prof. coordonator : Student:

Ș.L. dr. Lipșa Constantin Oumlil Zeineb

Tsiflidis Isaak

Vlăsceanu Beatrice

2018
 Sinteza diazepamului

Diazepam (C16H13ClN2O), cunoscut și ca valium, este un medicament din

categoria benzodiazepinelor. Este utilizat pentru tratarea a o serie de afecțiuni,
printre care anxietatea, sindromul abstinenței alcoolice, sindromul abstinenței de
benzodiazepină, spasme musculare, insult, insomnie și sindromul Wittmaack-
Ekbom. Poate fi utilizat pentru inducerea amneziei în cadrul anumitor proceduri
medicale. Poate fi administrat pe care orală, anală, cu ajutorul injecțiilor în
mușchi sau în sânge. Fiind administrat în sânge, efectul începe a fi observat în
decurs de cinci minute și durează până la o oră. Administrat pe cale orală, este
nevoie de aprox. 40 de minute pentru ca să apară primele efecte.
Efectele secundare provocate de obicei de diazepam includ somnolența și
probleme de coordinație. Cazuri în care efectele secundare sunt mai puternice
de atât sunt puține. Acestea din urmă includ tendința de suicid, respirație
îngreunată și un risc sporit de insult în cazul bolnavilor de epilepsie. De
asemenea, pot avea loc agitații. Efectele pe termen lung pot
include toleranță și dependență. Încetarea subită a administrării de valium poate
fi periculoasă, rezultând în apariția problemelor cognitive care se pot manifesta
șase luni sau mai mult. Medicamentul nu este recomandat în timpul sarcinii și
alăptării. Mecanismul de funcționare constă în sporirea efectului
neurotransmițătorului acidul gamma-aminobutiric (GABA).

Diazepamul a fost sintetizat pentru prima dată de Leo Sternbach și fabricat în

premieră de Hoffmann-La Roche în 1963. Este unul din cele mai prescrise
medicamente în lume. Între anii 1968–1982, a fost cel mai bine vândut
medicament în Statele Unite, cu două miliarde de pastile vândute în 1978.
Patentul a expirat în 1985, moment în care piața a fost inundată de peste 500 de
brand-uri. Diazepamul se regăsește în World Health Organization's List of
Essential Medicines (lista medicamentelor de bază a Organizației Mondiale a
Sănătății).

1
Diazepamul este eficient în tratarea convulsiilor de diferite cauze (Pieri ş.a.,
1981); totuşi toleranţa la efectele anticonvulsive ale benzodiazepinelor poate
creşte, şi în consecinţă, benzodiazepinele sunt rareori utilizate în tratarea pe
termen lung a epilepsiei (Sellström, 1992).

Principalul loc de acţiune a diazepamului, ca şi a altor benzodiazepine, este la

receptorul acidul gama – aminobutiric (GABA). Receptorul GABAA este un
ligand-barieră a ionului clorură şi aparţine unei mari familii de receptoricare
includ de asemenea receptorul nicotinic acetilcolină şi receptorul glicină (Ortells
& Lunt, 1995). GABA este principalul inhibitor neurotransmiţător al sistemului
nervos central al mamiferelor. Benzodiazepinele inclusiv diazepamul modifică
GABA legîndu-l la receptorul GABAA în mod allosteric dar aceste
medicamente nu activează în mod direct receptorii (Charney ş.a, 2001), care
poate avea importanţă parţială pentru protecţia lor. De aceea benzodiazepinele
pot fi examinate ca mărind efectele receptorilor GABA in sistemul nervos
2
central (Costa & Guidotti, 1979). Astfel, benzodizepinele fac posibil controlul
endogen al sistemului nervos central împotriva hiper-excitaţiei (Sellström,
1992) şi inhibă căile calciului (Rampe ş. a., 1987). Descoperirea receptorilor
benzodiazepinici specifici în sistemul nervos central a condus şi la dezvoltarea
unui antagonist specific eficient (flumazenil). Receptorul GABAA este format
din cinci subunităţi şi unele din acestea au fost clonate. Este probabil ca
majoritatea receptorilor sunt compuşi din alfa, beta şi gama subunităţi dar pot
exista şi alte subunităţi (delta, epsilon, pi). S-a sugerat că diferitele acţiuni ale
benzodiazepinelor pot fi mediate de diferite subtipuri de receptori GABAA
(Johnston, 1996 şi Sieghart & Sperk, 2002).

O metodă de sinteză a diazepamului a fost descrisă de Sternbach şi colab. în

1961. Clorura de benzil reacţionează cu p-cloroanilină cu formare de 2-amino-
5-clorobenzofenonă. Aceasta este transformată la oximă cu hidroxilamină. După
ciclizare cu clorură de cloroacetil şi mărirea inelului prin tratament cu alcalii, 7-
cloro-1,3-dihidro-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-onă-4-oxid este redus şi

Denumirea şi formula chimică a medicamentului

Denumire internaţională: Diazepam

Sinonime: Metil diazepinonă, diacepin

Denumire IUPAC: 7-clor-1,3-dihidro-1-metil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2
onă
Număr CAS: 439-14-5

Formulă chimică: C16H13ClN20

Masă moleculară: 284.74

Proprietăţi fizico-chimice
Punct de topire: 131-135 0C

Stare fizică: Diazepamul se prezintă sub formă de cristale albe sau gălbui. Este
lipsit de gust dar după consum are gust amar.
Solubilitate: Solubil în apă (1:333), etanol (1:25) şi cloroform (1:2)

pKa: 3.4

pH: Soluţia intravenoasă standard (5 mg/mL) are un pH de 6.2-6.9 (McEvoy,

2003)
3
Incompatibilităţi farmaceutice: Diazepamul nu trebuie amestecat cu alte
medicamente în aceeaşi soluţie infuzabilă sau în aceeaşi seringă (Roche, 1988a)
deoarece există numeroase incompatibilităţi (Trissel,2003).

Diazepamul trebuie protejat de lumină. Roche prevede un termen de valabilitate

a fiolelor de 3 ani şi recomandă depozitarea la o temperatură de 30 0C (Roche,
1988a). Soluţia injectabilă îşi păstrează potenţialul timp de 3 luni la temperatura
camerei când este ambalată în casete cilindrice (Levin et al., 1973). Diazepamul
poate fi absorbit pe suprafeţe plastice.

Benzodiazepinele de interes terapeutic cuprind un nucleu benzenic

condensat cu un heterociclu cu 7 atomi, dintre care 2 atomi de N in pozitiile 1 şi
4 (1 şi 5 sau 2 şi 3 pentru un număr mic de compuşi). Sunt caracteristici
substituenţii 5 aril şi 7 Cl, CF3 sau NO2.
H CH O
O
N N

N Cl N
O
2
N

Nitrazepam Diazepam

Farmacocinetica benzodiazepinelor
Proprietăţile fizico-chimice şi farmacocinetice ale benzodiazepinelor
influenţează într-o mare măsură utilitatea lor clinică. Toate au în forma
neionizată un coeficient de distribuţie lipide-apa înalt. Liposolubilitatea variază
cu polaritatea şi electronegativitatea diferiţilor compuşi.

DENUMIR FORM MASA METABO EXCR CALE

E ULA MOLEC LISM EŢIA
BENZODIA ULARĂ ADMI
NIST
4
ZEPINE CHIMI RARE
CĂ

DIAZEPAM C16H1 284,7 g/mol HEPATIC RENA ORA

3ClN2 L L,
O IM,IV
,IR.

CLORDIAZ C16H1 299,8 HEPATI RENA ORA

EPOXID 4C1N3 g/mol C L L, IM
O

CLORAZEP C16H1 408,9 HEPATI RENA ORA

AT 1ClN2 g/mol C L L
DISODIC O

MEDAZEP C16H1 270,8 HEPATI RENA ORA

AM 5ClN2 g/mol C L L

BROMAZE C16H1 326,2 HEPATI RENA ORA

PAM 0BrN3 g/mol C L L
O

OXAZEPA C15H1 286,71 HEPATI RENA ORA

M 1ClN2 g/mol C L L
O2

LORAZEPA C15H1 321,2 HEPATI RENA ORA

M 0Cl2N2 g/mol C L L,
O2 IM,IV
,IR,ID

ALPRAZOL C17H1 308,765 HEPATI RENA ORA

AN 3ClN4 g/mol C L L

TOFISOPA C22H2 382,5g/m HEPATI RENA ORA

5
 M 6N2O4 ol C L L

Toate benzodiazepinele sunt absorbite complet, cu excepţia

clorazepatului; acesta este rapid decarboxilat în sucul gastric la N-
desmetildiazepam (nordazepam) care ulterior e absorbit în totalitate. Viteza
absorbţiei diferă de la o substanţă la alta. Diazepamul, medazepamul,
triazolamul şi altele se absorb în timp scurt, realizând concentraţie plasmatică
maximă la 1-2 ore de la administrare orală, efectul lor apare rapid, ceea ce
este avantajos în stări de anxietate acută sau pentru inducerea somnului, dar
vârful plasmatic poate fi cauza de somnolenţă (nedorită, când se urmăreşte
tranchilizarea).
Pentru clordiazepoxid şi prazepam absorbţia este lentă, concentraţia
plasmatică se obţine după circa 4 ore, ceea ce face ca efectul (după o singură
doză) să se instaleze lent. Oxazepamul, lorazepamul şi alte benzodiazepine se
comportă intermediar.
Disponibilitatea pentru absorbţia din intestin poate varia şi în funcţie
de calitatea substanţei active şi a formei farmaceutice. În cazul injectării i.m.,
absorbţia este lentă şi inegală. Injectarea i.v. realizează concentraţii
plasmatice mari (care pot fi utile în scop anestezic; absorbţia rectală este
foarte rapidă la copii mici, în condiţiile introducerii sub forma de soluţie).
Benzodiazepinele se leagă în proporţie mare 85-99% de proteinele
plasmatice. Gradul de fixare variază cu liposolubilitatea şi este de 70% pentru
alprazolam, aproape 99% pentru diazepam; flurazepamul se leagă mai puţin.
Deşi poate avea loc o competiţie pentru situsurile de fixare pe proteine, nu au
fost raportate exemple clinice semnificative. Benzodiazepinele difuzează bine
în creier, trec bariera placentară şi în lapte. Concentraţia în lichidul
cefalorahidian (LCR) este aproximativ egală cu cea a medicamentului care
circula liber prin plasma.

Redistribuirea de la creier la alte ţesuturi este importantă pentru

terminarea efectului. Redistribuirea se realizează mai rapid pentru
medicamentele cu liposolubilitate crescută. În tratamentul pentru stare
nocturnă, rata de redistribuţie poate avea uneori o importanţă mai mare
asupra duratei efectelor la nivelul SNC decât rata de biotransformare (Dettli
in Symposium, 1986 a). Astfel, diazepamul, care este foarte liposolubil, se
distribuie şi redistribuie rapid, având efect rapid şi de durată relativ scurtă
(deşi are un timp de înjumătăţire lung). În cazul tratamentului prelungit,

6
procesul de redistribuire devine mai puţin important odată cu saturarea
ţesuturilor, terminarea efectului depinzând în măsura mai mare de procesul de
epurare. Lorazepamul, mai puţin lipofil, are o durată de acţiune prelungită,
deoarece se redistribuie lent de la creier (deşi are un timp de înjumătăţire
scurt).

DENUMIRE SEMIVIAT BIODISPONIBILITA

BENZODIAZEPI A TE
ME

DIAZEPAM 20-100h 93%

CLORDIAZEPOX 5-30h 100%

ID

CLORAZEPAT 48h 91%

DISODIC

MEDAZEPAM 35-150h ?

BROMAZEPAM 10-20h 84%

OXAZEPAM 4-15h 95,5%

LORAZEPAM 10-20h 85%

ALPRAZOLAN 6-12h 80-90

TOFISOPAM 6-8h ?

Benzodiazepinele sunt metabolizate în principal în ficat. Majoritatea

compuşilor suferă la început procese de oxidare microzomală, urmate de
glucuronoconjugare; câteva benzodiazepine sunt metabolizate prin
glucuronoconjugare de la inceput.
7
 N dezalchilarea şi hidroxilarea alifatică sub influenţa oxidazelor
microzomale hepatice cu funcţie mixtă determină de multe ori formarea de
metaboliti activi, care pot avea timpul de înjumătăţire lung, prelungind
efectul.

Diazepam

P.F.: Diazepam, Valium, Seduxen

Farmacocinetica:
Diazepamul este foarte liposolubil. Se
absoarbe digestiv repede şi aproape complet,
realizând nivel plasmatic maxim la o oră de la
administrarea orală. Se leagă în proporţie de
98,7% de proteinele plasmatice. Se distribuie
repede la creier, apoi se redistribuie la alte
ţesuturi. Este practic metabolizat în totalitate în ficat, prin intervenţia
sistemului oxidazic cu funcţie complexă, se transformă în N-
desmetildiazepam sau nordazepam (pp. Metabolit), apoi în oxazepam, ambii
activi biologic. Timpul de înjumătăţire prin distribuire este de 2,5 ore, prin
epurare 43 de ore, iar pentru metaboliţi ajunge la 90 de ore. Metabolizarea
mai înceată la bătrâni, nou-născuţi, insuficienţa hepatică. Alcoolul creşte
absorbţia şi întârzie metabolizarea.

Acţiune terapeutică:

 Tranchilizant, sedativ, miorelaxant, antispastic uterin, slab

parasimpatolitic

Indicaţii:

 Tranchilizant

Pentru a combate anxietatea în nevroze şi psihoze, sau anxietatea care

însoţeşte tulburările funcţionale sau anumite boli organice medicale şi
chirurgicale. Rezultate bune se obţin în anxietatea cu insomnie, unde linişteşte
bolnavul, favorizând în acelaşi timp somnul. Este indicat în pavor nocturn şi
somnambulism. Efecte bune în cura de dezintoxicare a alcoolicilor.

 Efect miorelaxant

8
 În contracturi musculare şi stări spastice, spasme musculare în boli
reumatice, traumatism, fracturi.

 Efect anticonvulsivant

Util în stări convulsive, tetanos, stare de rău epileptic, iminenţă de avort,

naştere prematură.

 Folosit în chirurgie pentru pregatire preanestezică şi îngrijire

postoperatorie.

Reacţii adverse
Somnolenţă, oboseală, ameţeli, slăbiciune musculară, uscăciunea gurii,
constipaţie, tulburări de vedere, hipotensiune.

Doze mari administrate timp îndelungat pot provoca dependenţă.

Injectarea i.v. => deprimare respiratorie marcată.

Contraindicaţii:
– Stări comatoase, colaps, miastenie, insuficienţă cardio-respiratorie, la
bătrâni, cerebro-vasculari.

– În primul trimestru de sarcină (risc de malformaţie), la sugari mai

mici de o lună.

– Injectarea trebuie evitată în insuficienţa respiratorie, prudentă în

ateroscleroza cerebrală.

– Nu se administrează la şoferi, alte profesiuni care impun concentrare

intensă.
– Nu se asociază cu alcool, alte deprimante centrale

Prezentare farmaceutică
Diazepam comprimate:

 2 mg

 10 mg

Diazepam fiole:

9
  10 mg / 2 ml

Diazepam soluţie rectală:

 5 mg / 2,5 ml

 10 mg / 2,5 ml

Concluzii:
Diazepamul este o diazepină ce acţionează ca sedativ şi calmant al sistemului
nervos central. Este folosit în principal în stările de anxietate şi este un sedativ
eficient. Acest medicament are proprietăţi de relaxare a muşchilor (Diamantis
& Kletzin, 1966) şi are efecte minore asupra sistemului cardiovascular
(Baldessarini, 1980).

Utilizarea pe timp îndelungat poate cauza dependenţă şi un sindrom de

contractare, care poate include convulsii.
Diazepamul nu trebuie amestecat cu alte medicamente în aceeaşi soluţie
infuzabilă sau în aceeaşi seringă (Roche, 1988a) deoarece există numeroase
incompatibilităţi
Putem gasi diazepam ca: fiole, soluție rectală, comprimate.

10
BIBLIOGRAFIE
1) C. Lipșa, Dorelia Simona Lipșa, Alexandru C. Lipșa, Liviu Stafie,
“Modelarea Chimică și Proiectarea Medicamentului, Studis, Iași, 2017

2) J.M.Cintron, L.A.Colon, Analyst, 127, 2002, 701

3) https://www.google.ro/search?q=diazepamul&source=lnms&tbm=isch&
sa=X&ved=0ahUKEwispeHRqs7YAhXMNJoKHfHvDf8Q_AUICigB&
biw=1366&bih=588#imgrc=hbgIRSRXsYkZIM:

4) https://www.google.ro/search?q=diazepamul&source=lnms&tbm=isch&
sa=X&ved=0ahUKEwispeHRqs7YAhXMNJoKHfHvDf8Q_AUICigB&
biw=1366&bih=588#imgrc=eIOr3p7qAPxMSM:

11