Universitatea "BABE-BOLYAI" Cluj-Napoca

Facultatea de Chimie i Inginerie Chimic

Departamentul de Chimie

Proiect Medicamente de sintez

Instalaie tehnologic
n regim discontinuu de fabricare a
Medazepamului

Coordonatori tiinifici:

Absolvent:

Conf. Dr. Miclu Vasile

Mateh Thabita
Specializarea: C.I.S.O.P.C

Cluj-Napoca
2016

CUPRINS
Partea I
1. Tema i obiectivele proiectului. Prezentarea general a produsului
1.1. Tema proiectului
1.2. Obiectivele proiectului
1.3. Prezentarea general a produsului
2. Studiu de literatur al procedeelor de obinere a Medazepimei. .......................................
2.1. Introducere
2.2. Metode i procedee de obinere
2.2.1. Metode existente de obinere
3. Analiza desfurrii procesului
3.1. Chimismul procesului de baz
3.2. Modelarea procesului
3.2.1. Modelul de bilan de mas pentru reactor

1. Tema i obiectivele proiectului. Prezentarea general a produsului

1.1. Tema proiectului

S se ntocmeasc proiectul de inginerie tehnologic de fabricare a Medazepamului, cu o

productivitate de 152.5 kg/arj.

1.2. Obiectivele proiectului

a) Obiectivul parii de proiectare tehnologic: fabricarea Medazepamului.

b) Obiectivul parii de cercetare experimental: sinteza i analiza unor noi metode de ob inere a
medazepamului

1.3. Prezentarea general a produsului

Caracterizarea compusului

Denumire IUPAC: 7-clor-2,3-dicloro-1-metil-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepina

Denumire farmaceutic: Medazepam
Formula brut:C16H15ClN2
Formula de structur:
CH3
N
N

Cl
C6H5

Proprieti fizice:-substan cristalin

-punct de topire:95-97 oC

Aciune

terapeutic:

Tranchilizant

si

echilibrant

neurovegetativ

din

grupa benzodiazepinelor, cu actiune sedativa centrala minima si efecte miorelaxante

neinsemnate. Este util pentru tratamentul ambulator, fiind caracterizat ca tranchilizant
"diurn".

Indicaii: Sindromuri psihice care implica tulburari neurovegetative primare de tip cardiac
(tahicardie angoasa precordiala), respirator (opresie toracica, crize dispneiforme) sau
digestiv (inapetenta, senzatie de nod in gat, tulburari de tranzit); simptome psihotice care
insotesc diferite boli somatice: stari nevrotice anxioase cu irascibilitate, neliniste, greutate
de concentrare, senzatie de oboseala.

Contraindicaii: Medazepamul nu se va administra la miastenii grave, la intoxicatii cu

alcool sau medicamente deprimante centrale, la dependenta de alcool, droguri sau
hipersensibilitate fata de benzodiazepine si in timpul alaptarii.

Utilizri: Benzodiazepinele (BZDs), au aciune de antianxietate, hipnotic, i relaxarea

muchilor, au nlocuit barbituricele tradiionale.

2. Studiu de literatur al procedeelor de obinere a Medazepamului.

Justificarea alegerii procesului adoptat
2.1. Introducere
Medazepamul este un derivate al benzodiazepimei. Are aciuni anxiolitic, anticonvulsivant,
sedativ, i proprieti relaxante ale musculaturii scheletice. Acest medicament este cunoscut sub
urmtoarele denumiri: Oxazepam, Nobrium, Tranquirax,Rudotel, Raporan, Ansilan i Mezapam.
Descoperirea de noi medicamente, anxiolitice care au aciune rapid i sunt ipsii de efecte
secundare nedorite asociate cu benzodiazepine traditionale (BZD) continu s fie o preocupare tiinific
important.
Multe medicamente neuroactive, inclusiv benzodiazepine,interacioneaz cu receptorul GABAA,
principalul inhibitor al sistemului nervos la mamifere.
Scurt istoric:
Metodele de obinere a medazepamunui cuprinse n literature de specialitate din perioada 19601980 se refer la patru mari grupe de sintez care difer att prin materia prim de porinire ct i prin
calea de transformare a acestiua din produs finit.
n trecut, modificrile moleculare n medicamentele deja existente au condus la nbunta irea
acestora. Medicamentele tranchilizante care erau deja pe pia a fost studiate n mod intensive, astfel
singura obiune a fost de a cerceta o nou clas de medicamente cu aciuni similar. Sternbach a ob inut
civa compui uor modificate, n timpul activitii sale post doctorale la Universitatea din
Cracovia,Polonia n anul 1930.n acel moment foarte puine lucrri au fost publicate pe acest grup de
compui, ceea ce a dus la creterea interesului.

R1
O
N

X
R2

Benzodiazepin
n timpul experimentelor de hidrogenare

oxigenul cu un ciclu de apte atomi din nucleul

heptoxdiazinei a fost ndeprtat cu uurin i chinalozina a fost obinut cu un randament foarte bun.
Prodiii astfel obinui sunt prezentate n schema urmtoare:

R1

N
X
N
R2

inazolin-3-oxizi

Faptul c aceti compui au fost uor accesibile i interesante au dus la sinteza unui nou set de
compui pentru testare farmacologic. Nici o lucrare suplimentar nu a fost fcut n acest domeniu pn
n 1957, cnd Sternbach i colaboratorii au descoperit o amin cristalin.Acest compus nu a fost publicat
pentru testarea farmacologic n 1955, dar a avut compoziia ateptat asemenea celorlali compu i care
au fost testai a acel moment.
Prepararea chinazolin-3-oxid
CH2Cl

CH3NH2
N

Cl
Ph

CH2NHCH3

N
N

Cl

Ph

n 1959, un brevet a fost publicat susinnd prepararea noilor 2-amino-1,4-4-oxizi (5) cu diferii
substitueni. Din pcate, nici unul dintre analogii sau omologi care au fost preparate nu au aratat o
activitate biologica ca derivatul metilamino (5). Dup studii intensive clinice, i doi ani i jumtate dup
prima testare farmacologic a fost fcut, 7-clor-2 (metilamino) -5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxid (5)
a fost introdus, n categoria medicamentelor anxiolitice, pe piaa farmaceutic cu denumirea de Librium.
Medicamente valoroase sunt adesea fie amare, higroscopice sau instabile. Librium a avut toate
cele trei probleme. Urmtoarea provocare a fost de a gsi o form mai adecvat a medicamentului.
Instabilitate a fost legat de substituentul din poziia 2, care a fost uor de ndeprtat prin hidroliz.
Hidroliza chlordiazepoxide
CH2NHCH3

H3
N

Cl
Ph

H
N

O+

Cl

Ph

Odat ce valoarea clinic cunoscut a lui Librium, a devenit important au droit s se gseasc mai
mult produse selective i mai puternice. Cei mai muli dintre compuii care au fost testa i au avut efecte
similar sau mai slab, cu excepia uneia. 7-clor-1,3-dihidro-1-metil-5-fenil-2H-1,4 6benzodiazepin-2on a fost semnificativ mai puternic dect clordiazepoxid. Dup efectuarea testelor clinice i toxicologice
aprofundate, primul benzodiazepin care prezint activitate biologic ridicat a fost introdus n practica
6

clinic n 1963.Acest medicament a artat un comportament anxiolitice i s-a dat numele generic
diazepam. A fost introdus pentru comunitatea medicamente ca Valium
Diazepam, Valium
CH3
O
N
N

Cl
Ph

Din moment ce aceast colecie mare de 1,4-benzodiazepime, i cele hetero-diazepin au fost

dezvoltate i testate pentru activitatea biologic. Cercetarea n acest domeniu este nc activ i de la
prima introducere de benzodiazepine (acum aproximativ 37 de ani) au devenit una dintre medicamentele
cele mai utilizate pe scar larg.

2.2. Metode i procedee de obinere

2.2.1. Metode existente de obinere :
Pentru obinerea medazepamului au fost propuse diverse tipuri de sinteze. Primul dintr-e
acestea este reducerea gruprii carbonil n diazepam sub aciunea hidrurii de litiu i aluminiu.
CH3
O
N

CH3
N

LiAlH4

Cl

Cl

C6H5

C6H5

Al doile mod de a obine medazepamul const n reducerea greupei carbonil sub aciunea hidrurii
de aluminiu i litiu n 7-cloro-5-fenil-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepam-2-on. Primul produs
intermediar n sinteza diazepamului-care a fost sintetizat prin ciclocondensarea a 2-amino-5clorobenzofenonei cu esterul etil gilin n 7-cloro-5-fenil-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepam, iar
metilarea ulterioar a aminei secundare cu iodur de metil utiliznd hidrur de sodiu ca baz.
H
N

LiAlH4
N

Cl
C6H5

H
N

Cl
C6H5

CH3
N

NaH
CH3I

Cl
C6H5

Al treilea metod de obinere a medazepamului const n obinerea 7-cloro-5-fenil-2,3-dihidro1H-1,4-benzodiazepam pe o cale nou. Aceasta const n heterocilcizarea 1-(2,5-diclorfenil-1-feniliimn
cu etilendiamin.

MgBr
Cl
Cl

Cl

C N

NH2-CH2-CH2-NH2
NH

Cl

CH3
N

H
N

Cl

Cl

C6H5

C6H5

Ultima metod pentru obinerea medazepamului este sugerat prin pornirea de la 4-cloro- Nmetilanilin. 4-cloro-N-metilanilin reacioneaz cu etilenimin n prezen de clorhidrat de aluminiu
rezultnd N-(4-clorofenil)-N-meti-etilen-diamin. Acilarea produsului rezultat cu benzoil clorhidrat dnd
amina respectiv, care prin ciclizare conduce la medazepamul dorit, utiliznd oxiclorur de fosfor.
H
N

CH3
N
H

CH3
N

/AlCl3

Cl

Cl

CH3
N

COCl

NH2

POCl3
NH

Cl

CH3
N
N

Cl

C6H5

Au fost propuse diferite modificari n realizarea acestor sinteze.

Medazepamul are aciune miorelaxant,anticonvulsiv i anxiolitic.
Metode care pornesc din benzofenon substituit
Se bazeaz pe introducerea gruprii etilenice la azot din poziia 2-al 2-aminobenzofurinei
substituite n poziia 5, urmat de nchiderea ciclului. Compusul etilenic poate s con in deja azot din
poziia 4-al benzodiazepinei rezultate (etilendiamin, etilenimin etc) sau introducerea azotului se face
ulterior cu clorhidrat de hidroxilamin.
Metode care folosesc compui etilenici coninnd azot
-Etilendiamina
+
O2N

O2N
H
N

CH3ONa
(CH3) SO4

NH2-CH2-CH2-NH2

CO
C6H5

Cl

H
N

NH-CH2-CH2-NH2
+

Cl

C6H5

CO
C6H5

Cl
C6H5

3. Analiza desfurrii procesului

3.1. Chimismul procesului de baz
Procesul de sintez are loc n 4 faze n care se realizeaz condensarea p-nitrobenzenului cu
cianura de benzil.
- metilare i condensare
- alchilarea
- ciclizarea
1. CONDENSAREA
H2C CN

Cl

MeOH + NaOH

+
O2N

O
C
C6H5

Cl

Reacia are loc n faza omogen n mediu de CH3OH reacia perfectndu-se 4 h.

Mecanism:
O
N O

O
N O

O
N O

O
N O

O
N O

A.N
Cl

Cl

Cl

Cl

Cl
HC CN

H2C CN
+ NaOH

O
N OH
Cl

CH CN
C6H5

O
N
Cl

CH CN
C6H5

Cl

O
N

C CN
C6H5

O
C
C6H5

Cl

2.METILAREA I REDUCEREA
N
Cl

O
C
C6H5

1.BSM
2.Fe/HCl

H
N CH3
C O
C6H5

CH CN
C6H5

Reacia (metilarea) are loc n faza heterogen n mediu de alcool metilic la reflux timp de 3 h,
dup rcire se realizeaz reducerea cu Fe n prezena de HCl la reflux nc o or.
Mecanism:

C6H5-SO3-CH3

C
C6H5

Cl

CH3
N
O
CH
C6H5

Cl

C6H5-SO3

H
N CH3

FeHCl

C O
C6H5

3.ALCHILAREA
H
N CH3

H2
H2C C Br
N CH3
+ Br-CH2-CH2-Br
C O
C6H5

C O
C6H5

Reacia are loc n mediu omogen, folosindu-se C6H6 ca i solvent, durata reaciei fiind de 2 h.
Mecanism:
H
N CH3

+ Br-CH2-CH2-Br

H2
H2C C Br
N CH3

CH3
NH CH2
H2C BrH NaCHO3
-NaBr
C O
C6H5

C6H6

C O
C6H5

C O
C6H5

4. CILIZAREA
H2
H2C C Br
N CH3

CH3
N

(CH2)6N4

Cl

C O
C6H5

C6H5

Reacia are loc n mediu de alcool metilic, la reflux timp de 22 h.

Mecanism:
H2
H2C C Br
N CH3
C O
C6H5

to

CH3H H
2 2
N C C Br

CH3
N

CH3H H
2 2
N C C Br
+NH3 exces
C N NH4
C6H5

C NH
C6H5

10

Cl
C6H5

3.2. Modelarea procesului

3.2.1. Modelul de bilan de mas pentru reactor
Model de bilan pentru alchilare
INTRAT
Denumire
materie prima

Consu
m
specific

Concentrati
a

Cantitate
subst
100%

MeAB uscat
C6H6
DBE
H2O slapare
NaHCO3
H2O
H2O de
spalare
TOTAL

0.819
6.675
0.941
5.006
0.750
4.253
10.012

98 %
98 %
98 %
100%
15%
100%
100%

84.7
694.2
97.8
550
78
443
2x550

Cantitate
materie
prima
technica
87
708
100
550
550
550
1100

Densitate

Volum

1.2
0.8
2.18
1
1
1
1

72
335
71
550
550
550
1100

3095

0.96

3239

IESIT
Ape nereactionate
Solutie de
NaHCO3
Apa de spalare
Strat benzenic
TOTAL

100 %
15 %

550

550
550

1
1

550
550

1100
995
3095

1
0.9
0.96

1100
1032
3232

Mod de lucru
In reactorul de sinteza se incarca MeAb, benzen din rezervor prin intermediul vasului de masura.
Acest amestec se trateaza timp de 50 min cu DBE la 10-15 oC. Se perfecteaza amestecul. In reactotul se
face o splare cu apa, apoi o spalare cu solutie de NaHCO 3 15 % prin intermediul vasului de masurala
pH=7.8. Se face aopi din nou o spalare cu apa la pH=6.5-7. Stratul benzenic se distila cand se obtine
cantitatea de benzen recuperat, iar apoi masa de reactie se raceste la 10 oC.
Se filtreaza produsul bromurat si se optine produsul de reactie.

11

3.3. Schema de operaii

a) Faza I condensarea

NaOH

Cianura de benzil

MeO
H

p-NCB
MeOH
Amestecare reactani

Preparare metanol

Condensare

Masa de
reactie

H2O
Precipitare de ap

Masa de
reactie
H2O splare

Me

FeSO4 20%
Cetrifugare
Ape mume
Coninutul brut

12

b.) Faza a II-a metilarea i reducerea

BSM
MeOH
Metilarea

HCl

Mas de
reacie

Fe

Reducerea

Mas de
reacie

Filtrare
Precipitare pe ap
Centrifugare
Uscare
MAFB

Start 13
benzenic
Prelucrare
Distilarea

c.) Faza a III-a alchilarea

DBr2Et

C6H5
MeO
H

Alchilare
Preparare sol NaHCl3

H2O

C6H6 nereacionat

Cristalizare

Filtrare

Uscare

Derivat Bromurat

14

d.) Faza a IV-a cilclizareae

Compus bromurat

MeOh

H2O

(CH2)6N4
Derivat Bromurat

Ciclizare

Filtrare la cald

Cristalizare

Centrifugare

Uscare

Analiza CTC

Ambalare

Rudotel

15

Descrierea fluxului technologic

n reactorul din poziia 8 se ncarc din rezervorul 4 rin intermediul vasului de msur 1050 kg
de CH3OH. Se ncarc apoi 350 kg NaOH sub agitare continua, i rcirea meninnd temperatura ntre 3040 oC. Se nchide reactorul i sub agitare se refluxeaz la 80-87 oC timp de 2 h, dup care se rcete (cu
ap) la 30 oC.
Prepararea soluiei de NaOH dureaz 8h. n acelai timp n reactorul din pozi ia 7 se ncarc 300 l
CH3OH i sub agitare se adaug 89 kg p-NCB. Se nclzete la 40-45 oC i se ca p-NCB s intre n
soluie, apoi se adauga 74 kg (sol), cianura de benzil din rezervoril (1) prin intermediul VM-3. Dup care
VM se spal cu 5l CH3OH care se ncarc tot n reactorul din poziia 7.
Prepararea amestecului de reacie dureaz 3 h.
Amestecul de reacie din reactorul R-7,cu autorul presiunii de azot se adaug n uvi e sub ire n
reactor se adaug peste soluia metanilic de NaOH din R-8, rcit la 30 oC. Dup care R-7 se spal cu 6l
Me OH n clzit la 35-45 oC i se adaug la arjele din R-8.
Durata adugrii este circa o or, apoi masa de reacie se rcete la 32 oC, unde se menine timp
de 4 h , sub continu agitarea.
n R-10 se ncarc 1800 l ap potabil prin conductorul (C) din masa de reac ie peste care cu
ajutorul rezidului se ncarc 1/3 din masa de reacie 663 l din R-8.
Coninutul r-10 dup o or de perfectare sub agitare i rcire se centrifugaleaz cu Cf-11. Apele
mume se colecteaz cu ajutorul rezidului n vasul de colectare 15 prin intermediul bazinului 13 n care sau introdus n prealabil 50 de kg FeSO4 dizolvat n 200 l ap n R-16 unde a fost preparat n prealabil.
Substana se spal pe centrifug cu mult ap, 1500 l pn la pH=6.6. Apa de splare se
colecteaz n bazinul 13. Substana se centrifugeaz, apoi se spal cu 95 l CH 3OH. CH3OH se colecteaz
peste apele mume din bazinul 13.
Antranil derivatul bine uscat se cntrete se scoate o parte pentru determinarea umiditii i punct
de topire apoi se depoziteaz n saci de polietilen nchii.
Dup golirea R-10 se ncarc din nou 1800 l ap peste care se adaug con inutul R-8. Se las
sub agitare i rcire h dup care se centrifugeaz, se spal i se depoziteaz ca la prima parte.
Dup golirea R-10 se procedeaz la fel cu partea III-a din R-8. n total condensarea dureaz 40 de
h.
Rezult circa 153 kg antracit derivat umed corespunztor la 106 kg antracil uscat cu punci de
topire 113-115 oC. Randamentul fa de p-NCB este 85 %.
1. Obs. -sub 30 % p-NCB se cristalizeaz
2. Obs.-reacia este uor exoterm

16

3. Obs.-Dup fiacare porie de antracil centrifugat i splat apele mume din R-15 se agit
prin barbotare pentru perfectare se scoate o parte pentru analize.Concentra ia ionilor CNnu poate fi mai mare de 0.02 %. Dac concentraia de ioni CN - este mai mic coninutul R15 se golete n canalizre, iar n caz contrar se continu barbotarea de aer sau adugarea de
Fe2SO4 dizolvat n ap pn la scderea concentraiei n ioni CN- sub 0.02 %
4. Obs.-dup terminarea centrifugrii aparatura se spal cu o soluie preparat din 200l ap
10 kg NaOH i 14 kg Fe2SO4.

17

Bibliografie
1.
2.
3.
4.

Stephanie Lee MacQuarrie, Design and Synthesis of Novel Benzodiazepines,2005,1-17.

Ruben Vardanyan, Victor Hruby, Shynthesis of Essential Drugs,Elsevier,2006,
Ponghan Chanamont,T.A.Hamor, Medaepam Hidrocloryde,Acta Christallogafia section B.,1979
Anna W. Sobanska, Grazyna Zydek, Piotr Wodno, Elzbieta Brzezinska, Comparative (Q)SAR
analysis of benzodiazepine derivatives with different biological activity, European Journal of
Medicinal Chemistry,2014

5. Kumaraswamy S., Chien-Shu C.,Chi-Fen C., Srinivas Pusuluri K. M. 2, Chi-Rei W., Ta-Hsien C.,

Synthesis,

Anticonvulsant,

Sedative

and

Anxiolytic

Activities

ofNovel

Pyrrolo[1,4]benzodiazepines, Int. J. Mol. Sci. 2014, 15, 16500-16510.

18

Annulated