3/6/2012

ANXIOLITICE
Conf. Dr. Mariana Palage

ANXIETATEA - generaliti
Anxietatea:
insomnie, stare de nesiguran, nervozitate, dureri de cap, stomac, dispnee, tahicardie,

Forme ale anxietii:

anxietatea generalizat, atacurile de panic, strile de fobie social, afeciunea obsesiv-compulsiv, stri de stres post-traumatic

transpiraii etc.

3/6/2012

ANXIOLITICE
Reduc:
starea de tensiune psihic, anxietatea, reaciile psihomotorii i vegetative, echilibreaz reaciile emoionale (efect ataractic - stare de calm i indiferen) Efectul anxiolitic + sedativ = ACIUNE HIPNOTIC Anxioliticele se utilizeaz n tratamentul: nevrozelor, afeciunilor psihosomatice, asociat n psihoze.

ANXIOLITICE Clasificare n funcie de structura chimic

S. M. cu structur BENZODIAZEPINIC S. M. cu structur NON-BENZODIAZEPINIC

3/6/2012

ANXIOLITICE
BENZODIAZEPINE elemente structurale
d e

N c

N 2H-1,4-diazepina
a 1 2 b 6 + 3 c 4 5

4 3 b 2 1 a

N
e

2 3

3H-benzo[e]1,4-diazepina cunoscut sub denumirea de 1,4 -Benzodiazepina

N
1 5 2 3 4

N 6H-1,4-diazepina
c b 2

3H-benzo[b]1,5-diazepina cunoscut sub denumirea de 1,5 -Benzodiazepina

+d
6

Na 1N
4

N 2N

4H-benzo[d]1,2-diazepina cunoscut sub denumirea de 1,2 -Benzodiazepina

6H-1,2-diazepina

ANXIOLITICE
BENZODIAZEPINE elemente structurale
pirazol
N
a 1 2N 4 3 b

N N 3
1 4 4 12

Triazolo[4,3-a]-benzo-1,4-diazepina cunoscut sub denumirea de 1,2,4-Triazolo -benzo-1,4-diazepina

pirol
N

3 2 a

N
1

N 2
4

1N

2 3

N N

Imidazo[2,3-a]-benzo-1,4-diazepina cunoscut sub denumirea de 1,3-Imidazo-benzo-1,4-diazepina

12 43 a

N N
1 4 2 3

Imidazo[3,4-a]-benzo-1,4-diazepina

3/6/2012

ANXIOLITICE
BENZODIAZEPINE Clasificare structural
R1

Derivai de 7-Cloro-benzodiazepin DERIVAI DE DIAZEPINON Derivai de 7-Cloro- sau 7-Bromo-benzodizepinon

7

N
e
5

R2
2 3 4

R3

R7 R5

Derivai de 7-Nitro-benzodizepinon
Derivai de 7-Cloro-benzodiazepinolon Derivai de 7-Cloro-benzodiazepinon-4-carboxilici DERIVAI DE TRIAZOLO- I IMIDAZO-1,4-BENZODIAZEPINE BENZODIAZEPINE CU STRUCTURI VARIATE

BENZODIAZEPINE
Derivai de 7-Cloro-benzodiazepin
CLORDIAZEPOXID Librium, Napoton drajeuri a 5 mg, 10 mg 7-Cloro-2-metilamino-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxid
NHCH3 N
+

Cl C6H5

N O

3/6/2012

BENZODIAZEPINE
DERIVAI DE DIAZEPINON
X

R1 N

N R2

Derivai de 7-Cloro- sau 7-Bromo-benzodizepinon

D.C.I. i specialiti X R1 CH3 R2 C6H5

DIAZEPAM (DIAZEPAMUM FRX) (Valium, Cl

Calmpose) comprimate a 2 mg, 5 mg, 10 mg; fiole a 5 mg/ml de 2 ml; soluie rectal 5 mg/2.5 ml, 10 mg/2.5 ml

BROMAZEPAM
(Calmepam, Lexotanil) comprimate de 1.5 mg, 3 mg.

Br

H
N

TETRAZEPAM
(Myolastan, Relaxam comprimate filmate divizabile a 50 mg)

Cl

-CH3

BENZODIAZEPINE DERIVAI DE DIAZEPINON

O 2N

R1 N

N X

Derivai de 7-Nitro-benzodiazepinon
D.C.I. i specialiti NITRAZEPAM (Nitrazepamum comprimate a 2.5 mg i 5 mg) FRX) (Eunoctin X H Cl R1 H H

CLONAZEPAM (Rivotril comprimate a 0.5 mg, 2 mg; fiole a 1 mg/2 ml).

FLUNITRAZEPAM (Nilium, comprimate a 1 mg i 2 mg).

Rohypnol,

Roxypnol

CH3

3/6/2012

BENZODIAZEPINE DERIVAI DE DIAZEPINON

Cl

R1 N

O OH N X

Derivai de 7-Cloro-benzodiazepinolon
D.C.I. i Specialiti OXAZEPAM comprimate a 10 mg. LORAZEPAM (Anxiar, Lorans, Lorivan, Merlit comprimate a 1 mg, 2 mg, 2.5 mg) CINOLAZEPAM (Gerodorma comprimate a 40 mg) X H Cl F R1 H H (CH2)2CN

BENZODIAZEPINE
DERIVAI DE DIAZEPINON
Derivai de 7-Cloro-benzodiazepinon-4-carboxilici
CLORAZEPAT sare dipotasic (1) - capsule a 5 mg, 10 mg, 20 mg, pulbere pentru soluie injectabil - Tranxene LOFLAZEPAT de etil (2) comprimate a 2 mg - Victan

H N

O COOK.KOH

H N

O COOC2H5

Cl

Cl

N F

(1)

(2)

3/6/2012

BENZODIAZEPINE DERIVAI DE TRIAZOLO1,4-BENZODIAZEPINE

H3C N N N

ALPRAZOLAM

Cl

comprimate a 0.25 mg, 0.50 mg, 1 mg; comprimate cu eliberare prelungit a 0.5 mg, 1 mg i 2 mg , 3 mg Alprox, Frontin, Helex, Neurol, Prazolex, Xanax, Zolarem

BENZODIAZEPINE DERIVAI DE IMIDAZO1,4-BENZODIAZEPINE

N H3C N Cl

N F

MIDAZOLAM
Comprimate a 7.5 mg, fiole a 1mg/ml-5ml, a 5mg/ml-1ml)
Dormicum, Fulsed

3/6/2012

BENZODIAZEPINE
CU STRUCTURI VARIATE
Derivat de 1,4-Benzodiazepin
MEDAZEPAM Comprimate sau capsule a 10 mg Ansilan, Rudotel
Cl CH3 N

BENZODIAZEPINE CU STRUCTURI VARIATE

Derivat de 1,5-Benzodiazepin-2,4-diona (1) CLOBAZAM (Frisium comprimate a 10 mg i 20 mg) Derivat de 1,2-Benzodiazepina (2) TOFISOPAM (Grandaxin comprimate a 50 mg)

CH3 N Cl

C2H5 CH 3

H3CO N H3CO N

N O

2
OCH3

OCH3

3/6/2012

BENZODIAZEPINE Derivat de Imidazo-1,4-benzodiazepin-5-ona

FLUMAZENIL
fiole a 0.1 mg/ml de 5 i 10 ml
Anexate
N F O N COOC2H5

N CH3

BENZODIAZEPINE Relaii structur aciune - terapeutic

NHCH3

CLORDIAZEPOXID funcia N-oxid dubla legtur din poziia 1-2, 4-5

Cl

N
1 5

2 4 +

N C6H5

! NU sunt indispensabile pentru activitate: - funcia N-oxid - dubla legtur 1-2

3/6/2012

BENZODIAZEPINE Relaii structur aciune (RSA)

R1 N
7

R2
2

R1 = H, CH3, CH2 R3

A
6

1 5

B 3
4

R7

N
2'

6'

R'

etc. R2 = 2H, O, S R3 = H, OH, COOH, COOR R7 = Cl, F, Br, NO2 R' = H, Cl, F

Modificri la nivelul ciclurilor A B C Introduceri de cicluri suplimentare pe latura 1,2

BENZODIAZEPINE (RSA) Modificri la nivelul ciclului A

R1

nucleul A
R7

N A N X

aromatic sau heteroaromatic implicat ntr-o conjugare de tip ,

10

3/6/2012

BENZODIAZEPINE (RSA) Modificri la nivelul ciclului A

R1 N O

substituentul R7 este indispensabil:

Cl, F, NO2, Br, CF3.

A N X

R7

Aciunea se intensific cu substituentului.

capacitii electronoatrgtoare a

dac R7: NO2 - hipnotice i antiepileptice Flunitrazepam, Nitrazepam, Clonazepam

Absena substituentului R7: efect

BENZODIAZEPINE (RSA) Modificri la nivelul ciclului A

substituenii donori de electroni
puin voluminoi dispariia aciunii miorelaxante (Tofisopam)
OCH3 C2H5 CH 3 H3CO
1 2

H3CO

substitueni suplimentari nlocuirea nucleului benzenic cu tiofen substituent electronodonor (Clotiazepam)

H5C2 S CH3 O N

OCH3

N Cl

11

3/6/2012

BENZODIAZEPINE (RSA) Modificri la nivelul ciclului B

R1 O
2

hidrogenarea dublei legturi 1-2: hidrogenarea dublei legturi 4-5: R1 = CH3 R1 - voluminos
R7

N
1 5

B4 N X

R3

R2 = O - funcia lactam (diazepinone) R2 = 2H: efectului sedativ i hipnotic, cu pstrarea celui anxiolitic

nlocuirea izosteric a O cu S

BENZODIAZEPINE (RSA) Modificri la nivelul ciclului B

Natura substituenilor R3:
R1 N
1 5 2

O R3

HIDROGEN
nepolar, timp de njumtire mai lung, metabolizare oxidativ, la nivel hepatic HIDROXIL mai polari produi care urmeaz a fi glucuronidai i apoi excretai,
R7

B4 N X

mai bine tolerai de persoanele cu probleme hepatice.

ALCHIL:

12

3/6/2012

BENZODIAZEPINE (RSA) Modificri la nivelul ciclului B

R1

Prezena unui substituent n poziia 3 carbon stereogenic - 2 enantiomeri (racemici)

R7

O
2

N
1 5

B4 N X

R3

1-2 sau 1-5 benzodiazepinele

anxiolitice miorelaxant (Tofisopam, Clobazam)
C2H5 CH 3 H3CO H3CO
1 2

CH3 N
1 5

Cl
OCH3 OCH3

N O

BENZODIAZEPINE (RSA) Modificri la nivelul ciclului C

Substitueni pe ciclul C
n poziia 2 (orto) sau orto, orto (2, 6) i sunt electronoatrgtori: F > Cl > H, nlocuirea izosteric a nucleului benzenic: Piridinic: Bromazepam
C N

R1 N

R7
6'

N
2'

Hidrogenarea parial a benzenului: ciclohexenil Miorelaxante Tetrazepam

C

13

3/6/2012

BENZODIAZEPINE (RSA) Dispariia ciclului C

N F

N COOC2H5

N O CH3

dispariia ciclului C + nucleu imidazolic condensat n poziia 1-2

ANTAGONIST Flumazenil antidot n intoxicaiile cu benzodiazepine.

BENZODIAZEPINE (RSA) Introducere de nuclee suplimentare

Anelare heterocicluri pe latura 1-2 a nucleului B: anxiolitic
N H3C N B Cl N
Cl

sedativ

N H3C N B N F

ALPRAZOLM

MIDAZOLAM

14

3/6/2012

BENZODIAZEPINE (RSA) cu nuclee suplimentare

Metabolizare
1. hidroxilarea gruprilor metil 2. hidroxilarea poziiei 3
Cl H3C N B
3

N F MIDAZOLAM

Nu este obligatorie prezena substituentului atrgtor de electroni din poziia 7

Stereoselectivitatea benzodiazepinelor
R1 N O C H H

Nucleul B (diazepinic): 2 conformaii tip barc. Afinitatea de legare fa de receptori i aciunea anxiolitic se datorete izomerului S.
R7

Enantiomerul S enantiomerul R

a b.
R7 R1

a
O N
B

N H

15

3/6/2012

BENZODIAZEPINE Obinerea DIAZEPAMULUI

NH2 + R7 CO H5C6 2-Amino-benzofenona H2N O Py CH2 R7 H5C6 H N N O

HO C

CH3 H N Cl H5C6 N O
ICH3/HO-

O N Cl H5C6 N

BENZODIAZEPINE Obinerea NITRAZEPAMULUI

NH2
H2SO4/HNO3

NH2 + CO H5C6 O2N

Br Br

CO CH2 - HBr

NH CO H5C6

CO CH2

CO H5C6

O2N

Br

+ NH3 - HBr

NH

CO CH2
- H2O

H N O2N H5C6 N

O2N

CO H N 2 H5C6

16

3/6/2012

BENZODIAZEPINE Proprieti fizico-chimice

sunt substane solide cristaline, albe, alb-glbui (clordiazepoxid, clonazepam, flunitrazepam etc.) sau galbene (nitrazepam), insolubile n ap, solubile n alcool, uor solubile n eter sau aceton.

BENZODIAZEPINE Proprieti farmacocinetice

Absorbie oral bun
Compuii 3-hidroxilai care au un caracter polar sunt mai ncet absorbii comparativ cu cei nepolari. Excepie: CLORAZEPATUL n primul rnd decarboxilat n poziia 3 i apoi absorbit.

H N

O COOK

Cl

- CO2

17

3/6/2012

BENZODIAZEPINE Proprieti farmacocinetice

Se leag intens de proteinele plasmatice ca atare ct i sub forma metaboliilor,

Proporia de legare:
70% n cazul compuilor polari (alprazolam) 99% n cazul celor cu lipofilicitate crescut (diazepam)

Distribuie bun la nivelul creierului i n organele bine vascularizate

BENZODIAZEPINE Schema de metabolizare

N
OH H N N H5C6 O

NHCH3

N N H5C6

NH2

Cl H5C6

N O Clordiazepoxid

Cl

Cl

N-Desmetilclordiazepoxid

9-Hidroxidesoxidemoxepam H3C N Cl H5C6

H N
Cl

H N Cl N

H N Cl N

OH

H N N

Cl

H5C6 N-Desmetildiazepam

H5C6 O H5C6 O 9-Hidroxidemoxepam Demoxepam

NH2 COOH

H N
Cl

H N Cl N H5C6 Oxazepam

Cl H5C6

N O

N O

OH 4'-Hidroxidesoxidemoxepam
OH OH

4'-Hidroxidemoxepam Glucuronoconjugai

18

3/6/2012

Metabolizare loflazepat de etil

H N COOC2H5 Cl N F
-C2H5OH

H N

O COOH

H N

O H

Cl

N
-CO2

Cl F

N F

Loflazepat de etil

BENZODIAZEPINE Aciuni terapeutice

Anxiolitic Sedativ Hipnotic Miorelaxant este consecina unui efect central Anticonvulsivant Antiemetic

19

3/6/2012

BENZODIAZEPINE Indicaii terapeutice

Tratamentul anxietii, Tratamentul alcoolismului Clorazepat, Diazepam, Lorazepam. Anestezia general: diazepamul, lorazepamul, midazolamul Explorrii endoscopice, radiologice, cateterism cardiac Intervenii stomatologice dificile i de lung durat Diazepamul Tratamentul insomniilor Nitrazepamul, Lorazepamul Tratamentul adjuvant al spasmelor de la nivelul musculaturii scheletale Tetrazepamul, Diazepamul Tratamentul strilor de grea sau a vomismentelor

BENZODIAZEPINE Indicaii terapeutice

Tratamentul cefaleelor de natur tensional

Clordiazepoxid, Diazepam, Lorazepam Tratamentul tremurturilor de natur senil Alprazolam, Diazepam, lLrazepam Tratamentul adjuvant al tulburrilor psiho-somatice: Tratamentul convulsiilor: tratamentul epilepsiilor: status epilepticus Diazepam, Lorazepam administrai parenteral

Clonazepam
Tratament asociat n unele afeciuni patologice grave

20

3/6/2012

BENZODIAZEPINE Antidot
F

N COOC2H5 N

Flumazenil

N O CH3

antidot n intoxicaii cu benzodiazepine sau alte deprimante ale SNC ce acioneaz pe receptorii benzodiazepinici.

administrat exclusiv i.v.

Indicat:
trezirea din anestezia general, n care s-au administrat benzodiazepine, combaterea sedrii produse de benzodiazepine la pacienii supui unor manevre endoscopice diagnosticarea i tratamentul specific al comelor produse prin ingestia masiv de benzodiazepine.

BENZODIAZEPINE- Reacii adverse

slbiciune muscular,

oboseal i lips de concentrare, somnolen, stare ebrioas,

tulburri de memorie (amnezie anterograd), reacii paradoxale (agresivitate, excitabilitate) persoane cu susceptibilitate crescut (alcoolici, toxicomani) TOLERAN I RISC DE DEPENDEN

ntreruperea tratamentului se face treptat evitare abstinen

21

3/6/2012

BENZODIAZEPINE Reacii adverse

Administrarea parenteral: apnee, hipotensiune, bradicardie i stop cardiac Diazepamul: tuse, deprimare respiratorie, dispnee, hiperventilaie, laringospasm, dureri n gt i la nivelul pieptului.

BZD + anestezice generale, barbiturice, alcool

HIPOTENSIUNE I SLBICIUNE MUSCULAR

BENZODIAZEPINE Contraindicaii
insuficien respiratorie, miastenie, apneea din timpul somnului, sarcin (n special n primul trimestru) i alptare

22

3/6/2012

BENZODIAZEPINE Interaciuni medicamentoase

Alcoolul, deprimante ale SNC: Analgezicele opioide: cu 1/3 dozelor ambelor componente

cimetidina, contraceptivele orale ce conin estrogeni, disulfiramul, eritromicina, izoniazida, omeprazolul

Metabolismul BZD Eliminarea

oxazepamul, lorazepamul, temazepamul sunt mai puin afectate.

BENZODIAZEPINE Interaciuni medicamentoase

Clozapinul deprimare respiratorie ntreruperea tratamentului cu BZD cu o sptmn naintea administrrii clozapinului
Levodopa la asociere cu BZD i pierde din efectul antiparkinsonian Scopolamina - accentuarea sedrii i crete incidena halucinaiilor, Zidovudinul BZD cresc toxicitatea antiviralului

Inhib glucuronoconjugarea hepatic i scade eliminarea

23

3/6/2012

ANXIOLITICE NON-BENZODIAZEPINICE Reprezentani

Derivai difenil-metanici: HIDROXIZIN

Esteri carbamici: MEPROBAMAT (EMA suspendat)

Derivai spiranici: BUSPIRONA Derivat benzoxazinic: ETIFOXINA

DERIVAI DIFENIL - METANICI HIDROXIZIN

Cl
+ +

CH N H

N H

CH2

CH2

CH2

CH2

OH 2Cl

N-(p-Cloro-benzhidril)-N-(2-hidroxi-etoxi-etil)-piperazina Proprieti fizico-chimice caracter bazic, formeaz sruri cu acizii diclorhidratul de hidroxizin pulbere cristalin, alb, cu gust amar, solubil n ap, soluiile sunt instabile n prezena luminii p.t 1390C

24

3/6/2012

ESTERI CARBAMICI MEPROBAMAT (MEPROBAMATUM FRX)

H3C C H7C3 CH2 O CH2 O CO NH2 CO NH2
2,2-Bis-(carbamoil-oximetil)-pentan

Proprieti fizico-chimice
pulbere cristalin sau amorf, alb, cu gust amar, uor solubil n aceton i alcool, solubil n cloroform, greu solubil n ap, se dizolv n soluii de hidroxizi alcalini, p.t. este de 103-1070C, se pstreaz la SEPARANDA.

MEPROBAMAT
Aciune
anxiolitic, miorelaxant, n doze mari i hipnotic, inductor enzimatic.

Indicat n:
stri de anxietate, delirium tremens, contracturi musculare dureroase

25

3/6/2012

DERIVAI DE ARIL-PIPERAZIN BUSPIRONA

O N N O
8-[4-[4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil]-butil]-8-azaspiro[4,5]-decan-7,9-diona

(CH2)4

N N

Proprieti fizice: pulbere cristalin alb, are caracter bazic sub form de clorhidrat este solubil n ap.

BUSPIRONA - Proprieti farmacocinetice

Absoarbie rapid - oral

Sufer intens efectul primului pasaj hepatic

Picul plasmatic (nemodificat), este sczut, apare dup 40-90 de minute n administrri repetate, doza terapeutic este atins dup 2 zile. Se leag intens de proteinele plasmatice (95%), T variaz n limite largi (2-11 ore). Se metabolizeaz prin oxidare compui hidroxilai
N HN N N

1-pirimidinil-piperazina (1-PP) este activ Are un pic plasmatic mare, T este dublu fa de buspirona Se elimin renal.

26

3/6/2012

BUSPIRONA
Indicaii:
anxietatea cronic (cu sau fra depresie), terapia strilor de panic, cure de dezintoxicare:

tutun,
cocain, amfetamin, heroin.

Nu prezint efecte anticonvulsivante sau miorelaxante

BUSPIRONA
Reacii adverse:
cefalee, stri de ameeal, oboseal, scderea capacitii de concentrare, comar, stri de nelinite, tremor, tulburri de micare, creteri ale TA, tulburri sexuale, grea.

Contraindicaii:
afectare sever hepatic, renal, sarcin, alptare, copii.

27

3/6/2012

BUSPIRONA
Interaciuni medicamentoase:
IMAO, ISRS (Fluvoxamina) - pericol crize hipertensive Alcool - potenare efect deprimant SNC, Alimentele cresc biodisponibilitatea buspironei - consecutiv reducerii efectului primului pasaj hepatic, Sucul de grapefruit (inhibitor enzimatic) determin o cretere a concentraiei plasmatice de buspiron.

Trecerea de la terapia cu BZD la Buspiron impune:

o reducere progresiv a dozei de benzodiazepin pauz de cteva zile ntre cele dou tipuri de medicamente

BUSPIRONA
Specialiti:
STRESSIGAL comprimate a 10 mg,

Posologie:
oral, iniial 5 mg de 3 ori pe zi; n funcie de rspunsul la terapie, doza poate fi crescut cu 5 mg/zi la fiecare 2-3 zile. doza uzual este de 20-30 mg/zi, iar cea maxim de 60 mg/zi. n cazul persoanelor vrstnice, doza nu va depi 30 mg/zi, iar tratamentul nu va fi mai lung de 4 sptmni.

28