MEDICAMENTE

ANXIOLITICE ŞI HIPNOTICE
 Medicamente anxiolitice şi hipnotice

Medicamentul sedativ-hipnotic (terminologie)

Sedarea

Poate fi definită ca:

o supresie a responsivităţii (la un nivel constant de
stimulare), cu scăderea activităţii spontane şi ideaţiei.
 Medicamente anxiolitice şi hipnotice

Un medicament hipnotic va produce somnolenţă şi

va încuraja debutul şi menţinerea unei stări de
„somn“ care, pe cât posibil, se aseamănă cu starea de
somn natural.
Efectele hipnotice implică depresia mai pronunţată a
SNC decât s e d a rea, iar aceasta poate fi realizată şi
cu majoritatea sedativelor, prin creşterea dozei.
 Medicamente anxiolitice şi hipnotice

Anxietatea

În stările de anxietate frica (răspuns la stimuli ameninţători),

apare în manieră anticipativă, independent de evenimentele
externe.
Printre altele, răspunsul prin frică include comportamente
defensive, reflexe vegetative, stimulare şi stare de alertă,
secreţie corticoidă şi emoţii negative.

Un anxiolitic eficient trebuie să reducă anxietatea şi să

exercite un efect calmant – sedare - cu efecte minore sau
chiar fără efecte asupra funcţiilor motorii şi mentale.
 Medicamente anxiolitice şi hipnotice

Depresia graduală doză-dependentă a funcţiei SNC este o

caracteristică a sedativ-hipnoticelor. Oricum, medicamentele
diferă în ceea ce priveşte relaţia dintre doză şi gradul de
depresie al SNC (figura). Curba lineară pentru medicamentul
A este tipică pentru multe dintre sedativ-hipnoticele vechi.
Cu astfel de medicamente, o creştere a dozei peste cea
necesară pentru hipnoză poate conduce la o stare de anestezie
generală.
La doze şi mai mari, sedativ-hipnoticele pot depresa centrii
vasomotor şi respirator din măduvă, conducând la comă şi
moarte.
 Medicamente anxiolitice şi hipnotice

Deviaţia de la un răspuns linear în ceea ce priveşte relaţia

doză-răspuns (medicamentul B), va necesita creşteri
proporţional mai mari ale dozajului în scopul obţinerii
depresiei SNC, mai profundă decât hipnoza.

Acesta pare să fie cazul pentru cele mai multe medicamente

din clasa benzodiazepine, iar limita mai largă a securităţii
este un motiv important pentru utilizarea lor clinică în
tratarea stărilor de anxietate şi a tulburărilor de somn.
 Medicamente anxiolitice şi hipnotice

Tulburările anxioase includ:

- Anxietatea generalizată (o stare continuă de anxietate

excesivă fără nici un motiv clar)
- atacul de panică - atacuri de frică nestăpânită ce apar în
asociere cu simptome somatice (transpiraţii, tahicardie, dureri
toracice)
- fobii - teama puternică faţă de un lucru sau situaţie specifică
(şerpi, zborul cu avionul etc.)
- stress-ul post-traumatic (anxietate întreţinută de
rememorarea insistentă a unor experienţe trecute, fizice sau
psihice, traumatizante)
 Medicamente anxiolitice şi hipnotice

În majoritatea ţărilor dezvoltate anxioliticele sunt

printre cele mai frecvent prescrise medicamente

Clase:
• benzodiazepine
• medicamente mai noi:
agonişti ai receptorului 5 -HT1A (buspiron)
zolpidem, zaleplon
• diverse alte medicamente
sedativ-hipnotice mai vechi
• barbituraţi (arhaici)
 Medicamente anxiolitice şi hipnotice

• benzodiazepinele (BZ)
Farmacodinamie:
(BZ) acţionează selectiv asupra receptorilor pentru acidul
gamma aminobutiric A (GABAA), care mediază transmisia
sinaptică inhibitorie rapidă din SNC
BZ se leagă specific la un situs regulator al receptorului,
distinct de situs-ul de legare al GABA şi acţionează allosteric
pentru a creşte afinitatea GABA pentru receptorii săi.
Prin facilitarea deschiderii canalelor de clor activate de
GABA, BZ accentuează răspunsul la GABA.
Antagonistul – f l u m a z e n i l
 Medicamente anxiolitice şi hipnotice

Fig 2: model al complexului macromolecular numit receptor canal

ionic pentru clor GABAA.

Complexul constă din cinci sau mai multe subunităţi

transmembranare. GABA pare să interacţioneze cu
subunităţile alfa sau beta activând deschiderea canalului de
clor ceea ce are ca rezultat hiperpolarizarea membranei
neuronale.

Legarea BZ la subunităţile gamma facilitează procesul de

deschidere al canalului.
 Medicamente anxiolitice şi hipnotice
benzodiazepine (BZ)

Farmacocinetică:
- absorbţie: bine absorbite după administrare orală, Cmax
atinsă în aproximativ o oră
- legare: legare puternică de proteinele plasmatice
- distribuţie: Vd mare: acumulare în ţesutul adipos
(solubilitate înaltă în lipide)
- metabolism: (Fig 3):
hidroxilare
conjugare cu acid glucuronic
BZ cu acţiune scurtă-, medie-, lungă-.
rolul N-desmetildiazepamului
 Medicamente anxiolitice şi hipnotice
benzodiazepine (BZ)
Fig. 3
 Medicamente anxiolitice şi hipnotice
benzodiazepine (BZ)

Fig. 3 : demonstrează
• medicamentele cu acţiune scurtă sunt cele metabolizate
direct prin conjugarea cu glucuronid
• creşterea graduală şi dispariţia lentă din plasmă a
nordazepamului determină existenţa medicamentelor cu
acţiune lungă

De amintit VÂRSTA: vârsta înaintată afectează rata

reacţiilor oxidative, mai mult decât pe cea a conjugării.
efectele BZ cu durată lungă de acţiune tind să
crească cu vârsta (somnolenţă şi confuzie)
 Medicamente anxiolitice şi hipnotice
benzodiazepine (BZ)

Efecte farmacologice şi utilizări:

Efectele importante:
• reducerea anxietăţii şi agresiunii
• sedare şi inducerea somnului
• reducerea tonusului muscular şi coordonării
• efecte anticonvulsivante
• amnezie anterogradă
 Medicamente anxiolitice şi hipnotice
benzodiazepine (BZ)

• reducerea anxietăţii şi agresiunii

Notă: BZ paradoxal produc o creştere a iritabilităţii și

agresiunii la unii indivizi (în particular după utilizarea
medicamentelor cu durată scurtă de acţiune – triazolam)

• sedarea şi inducerea somnului

BZ scad timpul necesar pentru apariţia somnului
cresc durata totală a somnului (numai la subiecţii
care în mod normal dorm mai puţin de 6 ore în
fiecare noapte)
 Medicamente anxiolitice şi hipnotice
benzodiazepine (BZ)

Somnul REM (rapid eye movement) este mai puţin

afectat comparativ cu acelaşi efect al altor hipnotice.

Este important?
Da deoarece întreruperea artificială a somnului REM
determină iritabilitate şi anxietate chiar dacă durata
(„cantitatea“) totală de somn nu este redusă.
 Medicamente anxiolitice şi hipnotice
benzodiazepine (BZ)
• reducerea tonusului muscular şi coordonării
Pot fi utile clinic: tonusul muscular crescut este o
caracteristică comună a stărilor de anxietate şi poate
contribui la generarea durerii (cefaleea).
Influenţează îndemânarea (!)
efectele anticonvulsivante (receptorii GABAA)
clonazepam pentru tratamentul epilepsiei
diazepam (i.v.) status epilepticus pentru controlul
convulsiilor care ameninţă viaţa
• amnezie anterogradă - BZ „obliterează“ memoria
evenimentelor trăite sub influenţa medicamentelor
 Medicamente anxiolitice şi hipnotice
benzodiazepine (BZ)
Efecte adverse
• supradozaj acut
• efecte ce apar pe durata utilizării terapeutice normale
• toleranţa şi dependenţa

• supradozaj acut (BZ sunt relativ sigure la supradozare)

BZ produc somn prelungit, fără depresia serioasă a funcţiilor
respiratorie şi cardiovasculară
Depresie respiratorie severă, chiar ameninţătoare pentru viaţă
poate apare la combinarea BZ cu alte depresante ale SNC, de
exemplu alcoolul etilic.
Supradozajul acut poate fi contracarat cu flumazenil
 Medicamente anxiolitice şi hipnotice
benzodiazepine (BZ)

• efecte nedorite ce apar pe durata utilizării terapeutice

--- Influenţează îndemânarea (de ex. condusul auto) datorită
somnolenţei, confuziei, amneziei şi afectării coordonării
--- întăresc acţiunea depresantă a altor medicamente (într-o manieră
mai mult decât aditivă)
• toleranţa , dependenţa
Toleranţa (creşterea graduală a dozei necesară pentru a produce
efectul dorit) apare la toate BZ. Toleranţa pare să reprezinte o
schimbare la nivel de receptor.
Dependenţa – La subiecţii umani şi pacienţi, stoparea tratamentului
cu BZ, după săptămâni şi luni, determină o creştere a simptomelor
anxietăţii, alături de tremor şi stare generală de rău.
 Medicamente anxiolitice şi hipnotice
benzodiazepine (BZ)

Sindromul de abstinenţă: BZ cu acţiune scurtă determină

efecte mai intense la întreruperea tratamentului

Addicţia (-“foamea“ – dependenţă psihologică severă) nu este

o problemă majoră.
 Medicamente anxiolitice şi hipnotice
agoniştii receptorului 5 -HT1A

• medicamentele noi
agoniştii receptorului 5 -HT1A
Buspiron – sunt necesare zile sau săptămâni pentru
instalarea efectelor anxiolitice. Acesta este cel mai deosebit
medicament în termenii acţiunilor anxiolitice, deoarece acestea
sunt realizate cu efecte minime asupra funcţiilor psihomotorii.
Efecte nedorite
Par să fie mai puţin supărătoare : ameţeli, greaţă, cefalee,
NU sedare sau pierderea coordonării.
 Medicamente anxiolitice şi hipnotice
zoplidem, zaleplon

Zolpidem farmacodinamie
• se leagă selectiv la subtipul de receptor pentru BZ, BZ1 şi
facilitează inibiţia neuronală mediată de GABA
• ca şi BZ, acţiunile zolpidemului sunt antagonizate de
flumazenil
• acţiuni minime asupra relaxării musculare şi efectelor
anticonvulsivante
• riscul instalării toleranţei şi dependenţei
după utilizarea îndelungată este mai redus decât după
utilizarea hipnoticelor BZ.
farmacocinetică
Metabolizat rapid în ficat la metaboliţi inactivi, t1/2 1.5-3.5
ore. Doze reduse pentru cei cu disfuncţii hepatice şi la
vârstnici.
 Medicamente anxiolitice şi hipnotice
zoplidem, zaleplon

Indicaţii – tratamentul de scurtă durată al insomiei

Zaleplon
Aminteşte de zolpidem, t1/2 = 1oră
Instalarea rapidă şi durata scurtă de acţiune sunt proprietăţile
favorabile pentru acei pacienţi care au dificultăţi cu instalarea
somnului.
 Medicamente anxiolitice şi hipnotice
diverse alte medicamente

diverse alte medicamente -

sedativ-hipnotice mai vechi:
meprobamat, glutetimid
Rar utilizate
 Medicamente anxiolitice şi hipnotice
barbituraţi (BA)

• barbituraţii (consideraţi „arhaici“)

BA: proprietăţile de inducere a somnului au fost descoperite la
începutul secolului XX. Până în anii 1960, au format cel mai
larg grup de hipnotice şi sedative cu utilizare clinică.

Farmacodinamie:
BA împart cu BZ capacitatea de a întări acţiunea GABA,
dar se leagă la un alt site al receptorului GABAA – acţiunea lor
este mai puţin specifică.
 Medicamente anxiolitice şi hipnotice
barbituraţi (BA)

Dezavantajele utilizării:
• administrate în doze mari – moarte prin depresie
respiratorie şi cardiovasculară (flumazenil - fără efect)
• înalt grad de toleranţă: BA induc puternic sinteza şi activitatea
CYP450 hepatic şi enzimelor de conjugare (crescând astfel rata
degradării metabolice și a multor altor medicamente)

--- interacţiuni medicament-medicament

BA sunt acum puţin utilizate
ca medicamente anxiolitice şi hipnotice
 Medicamente anxiolitice şi hipnotice
barbituraţi (BA)

BA în utilizarea practică

• utilizarea ca agenţi sedativi şi hipnotici nu mai este

recomandată
BA în special utilizaţi:
• în anestezie - tiopental (i.v.)
• tratamentul epilepsiei - fenobarbital
Medicamente anxiolitice şi hipnotice
benzodiazepine (BZ)