Farmacocinetica

Eficacitatea medicamentelor

• Curba Dosă-Răspuns (DR):

Descrie relația dintre doza de
drog și magnitudinea efectelor
medicamentului
• Drogurile pot avea mai mult
decât un singur efect
• Drogurile variază în eficiență:
– Locuri diferite de acțiune
– Afinități diferite pentru
receptori
– Eficiența unui drog este
considerată în relație cu
securitatea sa (indice
terapeutic)
Curbe Doză-Efect
Indice Terapeutic
Eficiența și securitatea drogului
• Nu toți subiecții răspund, la o doză similară de
drog, în exact aceeași manieră; această
variabilitate se bazează pe diferențele individuale
și este asociată cu toxicitatea. Această variabilitate
se crede că este determinată de:
– Factorii Farmacocinetici contribuie la realizarea de
concentrații diferite ale drogului în aria “țintă”.
– Factorii Farmacodinamici contribuie la răspunsuri
fiziologice diferite (la aceeași concentrație de drog).
– Răspunsuri neobișnuite, idiosincratice, determinate
genetic sau alergice (sensibilizare imunologică).
 Farmacocinetica
• Moleculele de drog interacționează cu locurile țintă
pentru a influența sistemul nervos
– Drogul trebuie să fie absorbit în torentul sanguin și apoi
transportat la locul (locurile) țintă.
• Farmacocinetica este studiul absorbției, distribuției în
organism, metabolizării și eliminării drogului, în timp.
– Absorbția depinde de calea de administrare
– Distribuția drogului depinde de cât de solubilă este molecula
în grăsimi (pentru a trece prin membrane) și în ce măsură
drogul se leagă de proteinele plasmatice (albumină)
– Eliminarea drogului este realizată prin excreția în urină și/sau
prin inactivarea enzimatică la nivelul ficatului.
“Overview”
Studiul drogului în timp
Farmacocinetica
 Disponibilitatea drogurilor

The disposition of chemicals entering the body (from C.D. Klaassen, Casarett and Doull’s Toxicology, 5th ed., New
York: McGraw-Hill, 1996).
 Căi de administrare
• Oral:
• Rectal:
• Inhalator:
• Absorbție prin membranele mucoase:
• Topic:
• Parenteral:
– Intravenos:
– Intramuscular:
– Subcutanat:
Căi de administrare
 Sisteme de administrare a
drogului
• Tablete • Bomboane
• Injectabil (Siringă) • Gumă
• Țigarete • Implante
• Băuturi • Gaze
• “Patches” • Creme
• Supozitoare • Altele?
– Timbre
– Bandane
 Membranele
Tipuri de membrane:
• Membrane celulare: Această barieră este permeabilă
pentru multe molecule de droguri în funcție de solubilitatea
lor în lipide. Pori mici (8 angstromi), permit moleculelor
mici (cum ar fi alcoolul și apa), să treacă.
• Pereții capilarelor: Porii dintre celule sunt mai mari decât
majoritatea moleculelor de medicamente permițându-le să
treacă liber (fără ca solubilitatea în lipide să fie un factor
determinant).
• Bariera hemato-encefalică: Această barieră oferă un
mediu protectiv pentru creier. Viteza transportului prin
această barieră este limitată de solubilitatea în lipide a
moleculelor psihoactive.
• Bariera placentară: Această barieră separă două ființe
umane distincte dar este foarte permeabilă pentru drogurile
solubile în lipide.
 Distribuția drogurilor

• Dependent de calea sa de administrare și aria “țintă”, fiecare drog trebuie să

fie absorbit, prin difuziune, într-o varietate de țesuturi ale corpului.
• Țesutul este compus din celule care sunt acoperite de membrane constând
din 3 straturi, 2 straturi de molecule lipidice complexe, solubile în apă
(fosfolipide) și un strat de lipide lichide între straturile precizate anterior. În
aceste straturi sunt suspendate proteine mari, unele dintre ele (cum ar fi
receptorii), traversând toate cele 3 straturi.
• Permeabilitatea unei membrane celulare, pentru un drog specific, depinde de
raportul solubilității apă/lipide a acelui drog. În organism drogurile pot
exista ca un amestec interschimbabil al celor două forme, fie solubile în apă
(ionizate) fie solubile în lipide (ne-ionizate). Concentrația celor două forme
depinde de caracteristicile moleculei de drog (pKa, pH-ul la care 50% din
medicament este ionizat) și pH-ul fluidului în care este dizolvat.
• Sub formă solubilă în apă, drogurile nu pot trece prin membranele lipidice
dar pentru a ajunge la locurile țintă ele trebuie să traverseze o varietate de
tipuri de membrane.
 Farmacocinetică vs
Farmacodinamie
• Fluoxetin crește concentrația plasmatică a
amitriptilinei. Aceasta este o interacțiune
farmacocinetică a drogurilor

• Fluoxetin inhibă metabolismul amitriptilinei și

crește concentrația plasmatică a acesteia
 Farmacocinetică vs
Farmacodinamie
• Dacă fluoxetin este administrat cu tramadol,
poate rezulta sindromul serotoninic. Aceasta
este o interacțiune farmacodinamică a
drogului.
• Fluoxetin și tramadol cresc amândouă
disponibilitatea serotoninei conducând la
“supraîncărcare cu serotonină”. Aceasta se
întâmplă fără modificări ale concentrației
celor două droguri.
 Parametri de bază
În continuare vor fi descrise și explicate conceptele
și parametrii de bază.

• În farmacocinetică, corpul este reprezentat ca un

singur sau multiple compartimente în care se
distribuie drogul.

• Unii dintre parametri sunt, de aceea, un pic

“abstracți“ atâta timp cât știm că organismul este
mult mai complicat!
Volumul de Distribuție, Clearance-ul și
Constanta Ratei de Eliminare
V

Volum 100 L

Clearance
10 L/hr
Volumul de Distribuție, Clearance-ul și
Constanta Ratei de Eliminare
V
V2
Cord și
Mușchi scheletic

Volume 100 L (Vi)

Clearance
10 L/hr
 V2
Cord și
Mușchi scheletic
V
Volum 100 L (Vi)

Clearance
10 L/hr

Volum de distribuție =

Doza_______
Concentrația plasmatică
 V2
Cord și
Mușchi scheletic
V
Volum 100 L (Vi)

Clearance
10 L/hr

Clearance =
Volumul de sânge din care este “curățat” un
drog într-o unitate de timp
 V2
Cord și
Mușchi scheletic
V
Volum 100 L (Vi)

Clearance
10 L/hr

Clearance = 10 L/hr
Volum de Distribuție = 100 L
Ce este Constanta Ratei de Eliminare (k)?
 CL = kV
k = 10 Lhr -1 = 0.1 hr -1
100 L

10 % din “Volum” este epurat (de drog) pe oră

k = Fracția de drog din organism înlăturată într-o
oră.
 CL = kV
Dacă V crește atunci k trebuie să scadă
atâta timp cât CL este constant
 Concepte importante

• VD este Volum teoretic și determină doza

de încărcare.
• Clearance-ul este o constantă și
determină doza de menținere.
• CL = kVD.
• CL și VD sunt variabile independente.
• k este o variabilă dependentă.
Volumul de Distribuție (Vd)

Volumul aparent de distribuție este volumul

teoretic care ar trebui să fie disponibil pentru un
drog pentru a se dispersa dacă concentrația
oriunde în organism ar fi aceeași ca și în plasmă
sau ser (locul de unde se determină, de obicei,
concentrația drogului).
 Volumul de Distribuție

• Un concept abstract

• Dă informații despre CUM drogul este

distribuit în organism
• Este utilizat pentru a calcula doza de
încărcare.
 Doza de încărcare

Doza = Cp(țintă) x Vd
 Clearance (CL)
• Abilitatea organelor de eliminare (de ex.
rinichi, ficat) de a “curăța” drogul din
torentul sanguin.
• Volumul de fluid care este complet
“curățat” de drog per unitate de timp.
• Unitățile sunt în L/hr sau L/hr/kg
• Termen farmacocinetic utilizat în
determinarea dozelor de întreținere.
 Clearance
• Volumul de sânge dintr-o regiune definită a
corpului care este “curățat” de un drog într-
o unitate de timp.
• În realitate, Clearance-ul este un concept
mult mai util decât t 1/2 sau kel deoarece ia în
considerare rata fluxului sanguin.
• Clearance-ul variază cu greutatea corporală.
• De asemenea variază cu gradul de legare de
proteine.
 Clearance
• Rata de eliminare = kel D,
– Amintindu-ne că C = D/Vd
– Și de aceea D= C Vd
– Rata de eliminare = kel C Vd
• Rata de eliminare pentru tot corpul = CLT C
Combinând cele două,
CLT C = kel C Vd și simplificând se obține:
CLT = kel Vd
 Calcularea dozei de
întreținere

• Doza de Întreținere = CL x CpSSav

• CpSSav este concentrația medie țintă “steady

state” a drogului

• Unitățile CL sunt în L/hr sau L/hr/kg

• Doza de întreținere va fi în mg/hr iar pentru

doza totală zilnică este necesară
multiplicarea cu 24.
 Semi-viața și k

• Semi-viața este timpul necesar pentru

concentrația unui drog să scadă la
jumătate din valoarea originală.

• Constanta ratei de eliminare (k) este

fracția drogului din organism care este
înlăturată per unitate de timp.
Semi-viața drogului
 Semi-viața
• C = Co e - kt
• C/Co = 0.50 pentru jumătate din nivelul original
• 0.50 = e – k t
• ln 0.50 = -k t ½
• -0.693 = -k t ½
• t 1/2 = 0.693 / k
Eliminarea drogului

C
 KC
t
dC
 KC
dt
Kt
Ct  C0e
 Utilizarea datelor t ½ și kel

• Dacă drogul are durată scurtă de acțiune, se

concepe un medicament cu un t ½ mai mare
și o kel mai mică.
• Dacă drogul este prea toxic, design-ul
acestuia va fi cu t ½ mai mic și kel mai mare.
Drug Concentration
C1

Scădere exponențială
dC/dt  C
= -k.C
C2

Timp
 Log Concn.
C0

C0/2
t1/2

t1/2

t1/2

Timp
Timp de eliminare ~ 4 t1/2
Integrând:
Cp2 = Cp1.e-kt

Transformare logaritmică:
lnC2= lnC1 - kt
logC2 = logC1 - kt/2.303
Semi-viață de eliminare:
t1/2 = ln2/k

t1/2 = 0.693/k
 “Steady-State”
• “Steady-state“ apare după ce un drog a fost
administrat pentru aproximativ 5 semi-vieți de
eliminare.
• La “steady-state“ rata administrării drogului
egalează rata de eliminare și concentrația
plasmatică – curbele timpului determinate după
fiecare doză ar trebui să fie aproximativ
superpozabile.
Acumularea la “Steady State“
100 mg dat la fiecare semi-viață

194 … 200
187.5
175
150

100

97 … 100
87.5 94
75
50
Ce este “Steady State“ (SS) ?
De ce este important ?
• Rata “in“ = Rata “Out“
• Atins în 4 – 5 semi-vieți (kinetică
lineară)
• Important atunci când interpretăm
concentrațiile drogului în manieră
dependentă de timp sau când studiem
răspunsul clinic.
Monitorizarea terapiei cu
medicamente
Câteva principii
 Index terapeutic

• Index terapeutic = doza toxică/doza

eficientă

• Acesta este o măsură a securității drogului

– Un număr mare = margini largi de securitate
– Un număr mic = margini înguste de securitate
Concentrațiile drogului pot fi
utile când:
• Există o relație stabilită între concentrație și
răspuns sau toxicitate
• Se derulează un studiu sensibil și specific
• Un studiu care este relativ ușor de realizat
• O latitudine terapeutică îngustă
• Necesitatea de a accentua răspunsul/preveni
toxicitatea
 De ce se măsoară
concentrațiile drogului?
• Lipsa răspunsului terapeutic
• Efecte toxice evidente
• Potențial pentru non-acceptabilitate
• Variabilitate în relația doză și concentrație
• Acțiuni terapeutice/toxice greu de
cuantificat prin elemente clinice
 Potențial de eroare prin
utilizarea TDM
• Asumă că pacientul este la steady-state
• Asumă că pacientul chiar ia medicamentul după
recomandare
• Asumă că pacientul primește drogul după cum a fost
prescris
• Nu se cunoaște când drogul a fost măsurat în relație cu
doza administrată
• Asumă că pacientul este static și că modificări ale
condiției nu afectează clearance-ul
• Nu se iau în considerare interacțiunile medicamentoase.
 Eliminarea prin rinichi
• Excreție - major
1) filtrare glomerulară

2) reabsorbție/secreție tubulară
- acidifiere/alcalinizare,
- transport activ, competitiv/saturabil,
acizi/baze organice
- legarea de proteine

• Metabolism - minor
 Eliminarea prin ficat
• Metabolism - major
1) Faza I și reacții de fază II
2) Funcție: schimbă o moleculă solubilă în
lipide într-o moleculă mai solubilă în apă care este
excretată prin rinichi
3) Posibilitatea formării metaboliților activi cu
aceleași sau proprietăți diferite de ale moleculei
inițiale
• Secreție biliară – transport activ, 4 categorii
 Sistemele P450 hepatice
• Enzimele hepatice inactivează unele molecule de
drog
– Efectul de prim pasaj (induce activitatea enzimelor)
• Activitatea P450 este determinată genetic:
– Unele persoane nu au această activitate  conduce la
un nivel plasmatic crescut al drogului (acțiuni adverse)
– Unele persoane au nivele crescute  conduc la nivele
plasmatice scăzute (și acțiune redusă a drogului)
• Alte droguri pot interacționa cu sistemele P450
– Fie induc activitatea (aparentă toleranță)
– Inactivează un sistem enzimatic
 Cum este măsurat drogul

• Invaziv: sânge, fluid spinal, biopsie

• Non-invaziv: urină, fecale, respirație, salivă

• Majoritatea metodelor analitice sunt

concepute pentru analiza plasmei
• C-14, H-3
 “Fereastră” terapeutică
• Limitele utile ale concentrației în care un drog este
benefic terapeutic. “Fereastra“ terapeutică poate
varia de la pacient la pacient.
• Drogurile cu “fereastra“ terapeutică îngustă
necesită doze mai frecvente și mai mici sau o
metodă diferită de administrare.
• Drogurile cu rată de eliminare lentă se pot
acumula rapid la nivele toxice…se poate alege
administrarea unei doze inițiale mari urmată
numai de doze mici.
 Distribuția

• Rata & extensia depind de:

– Structura chimică a drogului
– Rata fluxului sanguin
– Ușurința transportului prin membrane
– Legarea drogului de proteinele plasmatice
– Procesele de eliminare
• Coeficientul de partiție: raportul
solubilității unui drog în apă sau un buffer
apos și solubilitatea sa într-un solvent
lipofilic, non-polar
• pH și ionizarea: captarea ionică
 Model compartimental

• Ne putem gândi în general la corp ca o serie

de compartimente bine delimitate,
interconectate între care drogul rămâne
aproape constant. DAR mișcarea ÎNTRE
compartimente este importantă în a
determina când și pentru cât timp un drog
va fi prezent în organism.
 Repartizarea în grăsimea
corporală și alte țesuturi
•Un compartiment mare, non-polar. Grăsimea are
un aport sanguin scăzut – mai puțin de 2% din
debitul cardiac astfel încât drogurile sunt direcționate
la grăsime relativ lent.
•Pentru scopuri practice: partiția în grăsimea
corporală este importantă după administrarea acută
numai pentru câteva droguri înalt solubile în lipide și
contaminanți din mediu care sunt greu metabolizați
și rămân în organism pentru o lungă perioadă de
timp.
 Efecte importante ale
partiției funcție de pH

• Acidifierea urinară va accelera excreția bazelor slabe

și va întârzia pe acizilor slabi; alcalinizarea are efecte
opuse
• Creșterea pH-ului plasmei (prin administrarea
NaHCO3) va determina drogurile slab acide să fie
extrase din SNC în plasmă; reducerea pH-ului
plasmei (prin administrarea inhibitorilor anhidrazei
carbonice), va determina drogurile slab acide să se
concentreze în SNC, crescându-le toxicitatea.
 Eliminarea renală

• Filtrarea glomerulară: moleculele sub 20 kDa trec

în filtrat. Drogul trebuie să fie liber, nu legat de
proteine.
• Secreția/reabsorbția tubulară: transport activ.
Urmat de pasiv și. DP=D + P. Pe măsură ce D
este transportat apare o schimbare a echilibrului
pentru a elibera mai mult D liber. Drogurile cu
solubilitate înaltă în lipide sunt reabsorbite pasiv și
de aceea slab excretate. Ideea captării ionice poate
fi utilizată pentru a crește rata excreției – captează
drogul în filtrat.
 Proteinele plasmatice care
leagă droguri

albumine: leagă multe droguri acide și

câteva droguri bazice

b-globulinele și o a1glicoproteină acidă

leagă unele droguri bazice
 Un drog legat nu are efect!
• Nivelul legat depinde de:
• 1) concentrația drogului liber
• 2) concentrația proteinelor
• 3) afinitatea pentru locurile de legare

% legat: __[drog legat]__________ x 100

[drog legat] + [drog liber]
 % legat

• Insuficiența renală, inflamația, malnutriția

pot avea efect asupra legării la proteinele
plasmatice.
• Competiția cu alte droguri poate de
asemenea afecta % de legare.
 Un exemplu
• Warfarin (anticoagulant) legare de proteine ~ 98%
• De aceea, pentru o doză de 5 mg, numai 0.1 mg de
drog este liber în organism pentru acțiune!
• Dacă pacientul ia în același timp doze normale de
aspirină (normal ocupă 50% din locurile de legare),
aspirina dezlocuiește warfarin astfel încât 96% din
doza de warfarin este legată de proteine --> 0.2 mg
warfarin este liberă --> este dublată doza.
 Volumul de distribuție
• C = D/V
Vd este volumul aparent de distribuție
C= [drog] în plasmă la un moment dat
D= total [drog] în sistem

Vd dă o estimare a cât de bine este distribuit drogul. Vd

< 0.071 L/kg indică faptul că drogul este mai ales în
sistemul circulator.
Vd > 0.071 L/kg indică faptul că drogul a intrat în
țesuturi specifice.
 Tipuri de kinetică întâlnite în
mod obișnuit
Kinetică de ordin UNU
Kinetică de ordin Zero
• Rata = k C
• Rata = k • C = Co e-kt
• C = Co - kt • Rata eliminării este
proporțională cu
• Rată constantă de
concentrația plasmatică.
eliminare indiferent de
• Fracție constantă de drog
[D]plasmă
eliminată per unitatea de
• Graficul C vs. t este timp.
LINEAR • Graficul C vs. t NU este
linear scăzând
exponențial. Graficul log
C vs. t este linear.
 Example de eliminare de ordin Zero :
farmacocinetica etanolului

• Etanolul este distribuit în apa din tot organismul.

• Intoxicație medie la 1 mg/ml în plasmă.
• Cât trebuie ingerat pentru a atinge această
concentrație?
Răspuns: 42 g sau 56 ml de etanol pur (VdxC)
Sau 120 ml de băutură alcoolică puternică (whiskey)
• Etanolul are o rată de eliminare constantă = 10
ml/h
• Pentru a menține intoxicația medie, cât etanol
trebuie consumat?
10 ml/h etanol pur, sau 20 ml/h de băutură.
Kinetică de ordin UNU
 Reiterând: comparație
• Eliminare de ordin Zero
– [drog] scade linear în
timp
– Rata eliminării este
constantă
– Rata eliminării este
independentă de [drog]
– Nu este un adevărat t 1/2
• Eliminare de ordin unu
– [drog] descrește
exponențial w/ timp
– Rata de eliminare este
proporțională cu [drog]
– Curbele log [drog] sau
ln[drog] vs. timp sunt
lineare
– t 1/2 este constant
indiferent de [drog]
Calea de administrare determină
biodisponibilitatea
AUC: un indicator al biodisponibilității

• Doza este proporțională cu [drog] în țesuturi.

• [drog], în schimb, este proporțională cu AUC (Area
Under the Curve) într-o curbă concentrație-scădere.
• Astfel, avem k = doza/AUC
• Deoarece administrarea orală este plină de bariere,
fracția, F, care este disponibilă prin intrarea în
circulația generală poate să nu fie semnificativă.
• Astfel, FD = k(AUC)
sau k = FD/AUC
• Combinând aceste 2 ecuații se obține:
FDpo/AUCpo = Div/AUCiv

• Și astfel, F = AUCpoDiv
AUCivDpo

• Mai general, biodisponibilitatea relativă,

F = AUCADozaB
AUCBDozaA
 AUC

• Pentru bolus IV, AUC reprezintă cantitatea

totală de drog care ajunge în sistemul
circulator la un timp dat.
• Doza = CLT AUC
 Biodisponibilitatea

• Fracția dintr-o doză a unui drog (F) care intră în

sistemul circulator,
F= cantit. de drog care intră în circul. sistemică
Doza administrată
F = AUC/Doza
 Biodisponibilitatea
• Un concept pentru administrarea orală.
• Util pentru a compara două droguri diferite sau
forme de dozaj diferite ale aceluiași drog

• Rata absorbției depinde, parțial, de rata disoluției

(care la rândul ei depinde de structura chimică,
pH, coeficientul de partiție, aria suprafeței regiunii
de absorbție etc). De asemenea, metabolismul de
prim pasaj este un factor determinant.
 Interacțiuni P450
• Substrat: Este drogul metabolizat via o izoenzimă
specifică?
• Inhibitor: un drog specific inhibă o izoenzimă
specifică?
– De așteptat ca acestea să interfere cu inactivarea
drogului
• Inductor: un drog specific crește activitatea unei
izoenzime specifice hepatice?
– De așteptat ca aceasta să grăbească inactivarea drogului