Utilitati folosite in Industria

Medicamentului
Energia, aerul si apa.
Elemente fundamentale in
industria farmaceutica

1. Surse de energie
Sursele de energie se pot calsifica in:
1.surse de energie primara sau naturala;
2.surse de energie secundara - provin din transformarea energiei primare.

Sursele de energie primara pot fi exploatate pe scara industriala (carbuni, titei, gaze naturale,
lemn, energie hidraulica, energie eoliana, geotermica sau solara - mai putin exploatate).

Dintre sursele de energie secundara mentionam: energia termica, energie electrica, coxul,
gazul de sinteza, benzina si alte produse rezultate la prelucrarea titeiului.

Dintre diferitele forme de energie, industria farmaceutica foloseste cu precadere energia

termica si cea electrica.

Energia termica este folosita pentru:

1. procese fizice ca evaporare, topire, uscare, distilare etc.,

2. pentru incalzirea reactantilor in procesele chimice endoterme.
3. mentinerea conditilor de lucru in spatiile de productie (umiditate, temperatura)

Pentru obtinerea cantitatilor mari de energie calorica la scara industriala, se foloseste arderea
combustibililor sub toate cele trei forme de agregare (solida - carbuni, lichida - pacura, gazoasa -
metan sau gaz de sinteza). Energia termica poate fi obtinuta prin transformarea energiei electrice.

Echipamente folosite pt. Producerea energiei termice:

1. Chiller produce apa rece cu ajutorul energiei electrice

2. Centrala termica produce apa calda cu ajutorul energiei electrice/arderea gazelor.
3. Pompa de caldura produce apa calda cu ajutorul energiei electrice combinata cu energia
geotermala
4. Panouri solare produce apa calda cu ajutorul energiei solare
5. Generator de abur produce abur cu ajutorul energiei electrice/arderea gazelor

Energia electrica se foloseste foarte mult datorita transportului usor la distante mari si
datorita usurintei cu care se transforma in alte forme de energie.

1
 Este folosita pentru:
1. Energia electrica este folosita ca atare pentru realizarea proceselor electrolitice,
electromagnetice, precum si in unele procese electroionice aplicate la controlul si
automatizarea productiei chimice in general.
2. Energia electrica prin transformare in energie mecanica este utilizata pentru realizarea
unor procese de divizare, clasare, centrifugare, amestecare, granulare, tabletare, etc.
3. Energia electrica prin transformare in energie termica, este folosita in diferite procese de
incalzire, uscare, topire,etc
Echipamente folosite pt. Producerea energiei electrice:
1. Reteaua nationala de transport si furnizare a energiei electrice
2. Hidrocentrale
3. Termocentrale
4. Panouri fotovoltaice
5. Turbine eoliene
6. Generatoare gaze

2. Apa
Pentru toate ramurile industriale apa are importanta deosebita, fiind utilizata in cele mai
diverse scopuri.
In industria farmaceutica, apa poate servi ca:
- fluid de racire sau incalzire
- solvent pentru purificarea unor substante
- mediu de reactie
- materie prima in realizarea diferitelor forme farmaceutice :
1. comprimate, granulate si capsule
2. geluri, creme
3. solutii, suspensii, etc.
- lichid de spalare a utilajelor.

Din punctul de vedere al utilizarii lor, apele pot fi clasificate in: ape industriale, ape potabile
sau alimentare si ape purificate

2.1. Apele purificate

Conform farmacopeii europene (editia 8), apele purificate se impart in:

1. Apa purificata
2. Apa inalt purificata
3. Apa pentru preparate injectabile

2.1.1. Apa purificata

Preparare:

Apa purificata este preparata prin diferite tehnici, care includ:

- Distilare
- Filtrare

2
 - Ozmoza inversa (RO) (tehnologie de purificare a apei care utilizeaz o membran
semipermeabil pentru a ndeprta ionii, moleculele i particulele mai mari din apa
potabil.)
- Schimb ionic
- Electrodeionizare(EDI) (inlocuirea ionilor de Ca cu ioni de Na (tehnologie de tratare a
apei, care utilizeaza un curent electric, membrane schimbtoare de ioni i rin ca sa
deionize ap i sa separe ioni dizolvai - impuriti din ap. Se face fr utilizarea de
tratamente chimice i este de obicei un tratament de completare a osmozei inverse (RO)).
- UV
- Racire.

Utilizare:

- Pentru prepararea produselor farmaceutice nesterile:comprimate/comprimate

filmate/capsule, siropuri/solutii/suspensii/emulsii, geluri/creme/unguente
- Pentru spalarea/clatirea finala a utilajelor folosite pentru producerea produselor nesterile,
si pentru spalarea intermediara a utilajelor folosite pentru producerea produselor sterile

Caracteristicile apei purificate:

- TOC (total organic carbon) carbon total organic max. 0,5 mg/l (cantitatea de carbon care se
gsete ntr-un compus organic dizolvat, sau in suspensie in apa- indicator al calitii apei)
- Conductivitate max. 4,3 S la 20C
- Microbiologie max. 100 UFC/ml
- Temperatura mai mica de 22C

2.1.2. Apa inalt purificata

Preparare:

Apa inalt purificata este preparata prin diferite tehnici, care includ:
- Distilare
- Filtrare
- Ozmoza inversa dubla(DRO)
- Schimb ionic
- Electrodeionizare(EDI)
- UV
- Ultrafiltrare
- Racire
-
Caracteristicile apei ultra purificate

- TOC (total organic carbon) carbon total organic max. 0,5 mg/l
- Conductivitate max. 1,1 S la 20C
- Microbiologie max. 10 UFC/100 ml
- Temperatura mai mica de 22C

Utilizare:

- Pentru prepararea produselor farmaceutice sterile cu exceptia celor injectabile: solutii

sterile (colire), geluri/creme/unguente sterile

3
 - Pentru spalarea/clatirea finala a utilajelor folosite pentru producerea produselor sterile cu
exceptia celor injectabile, si pentru spalarea intermediara a utilajelor folosite pentru
producerea produselor sterile

2.1.3. Apa pentru preparate injectabile

Preparare:

Apa pentru preparate injectabile este preparata prin distilare intr-un aparat ,care are partile in contact
cu apa, realizate din:
1. sticla neutra (sticla borosilicata, cu o rezistenta hidrolitica mare si o rezistenta termica mare)
2. cuart

Caracteristicile apei pentru preparate injectabile

- TOC (total organic carbon) carbon total organic max. 0,5 mg/l
- Conductivitate max. 1,1 S la 20C
- Microbiologie max. 10 UFC/100ml
- Temperatura mai mica de 22C

3.AERUL
Pentru toate ramurile industriale aerul are importanta deosebita, fiind utilizat in cele mai
diverse scopuri. In industria farmaceutica, dupa utilizare aerul se imparte in:

3.1. Aer pentru spatiile de productie

Aerul petru spatiile de productie intra in contact cu produsul, si de aceea este caracterizat de o
temperatura controlata, umiditate controlata, puritate controlata (numar particule neviabile si viabile),
si presiune controlata.

Din punct de vedere al formelor farmaceutice care se produc, aerul pentru spatiile de productie se
imparte in:
1. Clasa A
2. Clasa B
3. Clasa C
4. Clasa D

3.1.1. Aerul de Clasa A

Utilizare:

Este folosit pentru climatizarea spatiilor de productie folosite pentru prepararea formelor farmaceutice
sterile, si anume pentru operaii cu nalt grad de risc, ca de exemplu zona de umplere, zona de aplicare
a dopurilor, fiole i flacoane deschise, realizarea conexiunilor aseptice.

Realizarea condiiilor unei Clase A, sunt asigurate datorita unui flux laminar de aer, adica aerul are o
curgere neturbulenta, din tavan catre podea in toata incaperea, sau printr-o box cu flux de aer laminar.

4
Sistemele cu flux de aer laminar trebuie s asigure o vitez omogen a aerului de 0,36 - 0,54 m/s
(valoare orientativ) la punctul de lucru, ntr-o camer curat deschis.
Meninerea laminaritii trebuie demonstrat i validat.
Pot fi folosite un flux de aer unidirecional i viteze mai mici n cazul izolatoarelor nchise i al
izolatoarelor cu mnui.
Analiza calitatii aerului se realizeaza in timpul operarii(realizarii formei farmaceutice).

3.1.2. Aerul de Clasa B

Este folosit pentru climatizarea spatiilor de productie folosite pentru prepararea i umplerea
aseptic, clasa B reprezint mediul nconjurtor pentru zona de clas A.
In cazul Clasei B, in camera de productie, aerul are o curgere turbulenta, din tavan catre podea
Analiza calitatii aerului se realizeaza in timpul operarii(realizarii formei farmaceutice).

3.1.3. Aerul de Clasa C

Este folosit pentru climatizarea spatiilor de productie folosite pentru efectuarea etapelor mai puin
critice, n fabricaia produselor sterile.
In cazul Clasei C, in camera de productie, aerul are o curgere turbulenta, din tavan catre podea
Analiza calitatii aerului se realizeaza in timpul operarii(realizarii formei farmaceutice).

3.1.4. Aerul de Clasa D

Este folosit pentru:

1. climatizarea spatiilor de productie folosite pentru prepararea formelor farmaceutice,

altele decat cele sterile:

- comprimate/capsule
- pulberi
- supozitoare/ovule
- geluri/creme/unguente
- solutii/suspensii/emulsii
2. realizarea diferitelor operatii fizice: granulare, uscare, acoperire comprimate

In cazul Clasei D, in camera de productie, aerul are o curgere turbulenta, din tavan catre podea
Analiza calitatii aerului se realizeaza in repaus, cu echipamentele oprite si fara personal.

Caracteristicile aerului pentru spatiile de productie (conform Ghid RBPF 2015):

- Temperatura 20 - 25C
- Umiditatea relativa 30- 60% (RH)
- Puritatea aerului:
- numar de particule mecanice

Numr maxim admis de particule/m3 egal cu sau mai mare

Clasa Stare de repaus Stare de operare

0,5 m 5 m 0,5 m 5 m
A 3 520 20 3 520 20
B 3 520 29 352 000 2 900
C 352 000 2 900 3 520 000 29 000
D 3 520 000 29 000 nedefinit nedefinit

5
 - Calitate microbiologica

Se masoara in UFC/ml in cazul lichidelor si in UFC/g in cazul solidelor.

UFC unitate formatoare de colonii masura a numarului bacterilor si fungilor viabili.

(a)
Limite recomandate pentru contaminare microbian
Clasa Proba de aer Plci de Plci de contact Amprenta
u.f.c.*/ m
3
sedimentare (diametru 55 mm) mnuii cu 5
(diametru 90 mm) u.f.c.*/ plac degete
u.f.c.*/ 4 ore
(b)
u.f.c.*/ mnu

A <1 <1 <l <1

B 10 5 5 5
C 100 50 25 -
D 200 100 50 -

- Presiune controlata

Pentru evitarea contaminarii intre diferitele camere de productie, spatiile de productie trebuie
prevazute cu dispozitive care sa controleze presiunile din fiecare camera.
In general, se prevede ca presiunea de pe holuri sa fie mai mare decat cea din camerele in care se
realizeaza operatiile unitare.
Diferenta de presiune este cuprinsa intre 10-25 Pa.

3.2. Aerul Comprimat

3.2.1. Aer comprimat utilizat pentru functionarea utilajelor

Caracteristicile aerului comprimat utilizat pentru functionarea utilajelor:

- hidrocarburi ( ulei) max. 0,1 mg/m3

- umiditate max. 0,67g/m3

3.2.2. Aer comprimat utilizat pentru procesarea medicamentelor (in contact cu

produsul)

Este aerul comprimat folosit pentru realizarea a diferitelor operatii unitare: amestecare, uscare,
granulare, acoperirea comprimatelor

Caracteristicile aerului comprimat utilizat pentru procesarea medicamentelor (in

contact cu produsul):

- hidrocarburi ( ulei) max. 0,1 mg/m3

- umiditate max. 0,67g/m3

6
- corespunde microbiologic cu aerul din Clasa de productie.

3.3. Utilaje folosite pentru producerea aerul utilizat in industria farmaceutica

3.3.1. Centrale de tratare si ventilatie a aerului (AHU air handling units)

Sunt echipamente prevazute cu motoare de introducere si evacuare a aerului, module de

filtrare, dezumidificare (cu apa rece) si incalzire (cu apa calda sau abur) rolul lor este de a
asigura calitatea aerului conforma cu cerintele, si de a asigura balansul presiunilor in camerele
de productie.
Toate clasele de spatii de productie, sunt prevazute cu sisteme de filtrare a aerului HEPA
filtru de mare eficenta in retinerea particulelor de aer

3.3.2. Compresoare de uz farmaceutic

Sunt echipamente care realizeaza compresia aerului la 6-8 Bar, cu ajutorul energiei electrice.
Sunt prevazute cu module de filtrare (particule mecanice si ulei), si de dezumidificare (cu apa
rece).
Au rolul de a furniza aerul necesar pentru functionarea utilajelor si aerul necesar pentru
procesarea medicamentelor

7
 Productia industriala a medicamentelor

1.Definitia, structura si caracteristicile industriei farmaceutice

Prin expresia industrie farmaceutica intelegem o ramura a industriei care fabrica, la scara
mare, medicamente, prezentate ca avand proprietati preventive, de diagnostic sau curative, fata de
maladiile umane sau animale.

Structura industriei medicamentelor:

Fabricarea medicamentelor se realizeaza astazi la patru niveluri tehnologice diferite:

producerea de materii prime, plecand de la sinteza chimica, fermentare, transformarea

substantelor naturale sau alte procedee. Aceasta productie este strans legata de industria chimica;

purificarea si amestecarea substantelor pentru obtinerea de materii prime specifice industriei

farmaceutice. Acest stadiu de productie impune un nivel foarte inalt de control al calitatii, pentru a
avea garantia ca aceste materii prime pot fi utilizate la om;

prepararea de produse finite (medicamente) vrac. In aceasta faza se pot diferentia doua
niveluri:
-prepararea de medicamente care nu necesita conditii foarte riguroase de sterilitate.
Este cazul siropurilor, comprimatelor, solutiilor, capsulelor, unguentelor, supozitoarelor etc.;
-prepararea de medicamente care necesita conditii de sterilitate. Este cazul
medicamentelor parenterale, colirelor etc.;

al patrulea nivel tehnologic de fabricare a medicamentelor este de conditionare si ambalare

de diferite produse farmaceutice, plecand de la productia in vrac.

Caracteristicile industriei de medicamente:

industria farmaceutica nu este o industrie ca oricare alta; specificitatea ei este legata de

natura acestei productii: fabricarea de medicamente utilizate pentru medicina umana, in care sunt
cuprinse si serurile, vaccinurile

exigentele de calitate a medicamentelor decurg din destinatia lor si ele angajeaza

responsabilitatea fabricantilor;

materiile prime utilizate sunt foarte variate: produse de natura animala sau vegetala, cu
probleme de colectare, de tratare, de stocaj si de control, care le sunt specifice; substante chimice
minerale, cu probleme de aprovizionare proprii minereurilor si substante organice de sinteza, adesea
foarte scumpe, frecvent periculoase si care implica masuri foarte severe de securitate si supraveghere
(toxice si stupefiante etc.);

utilizarea terapeutica a unei substante medicamentoase necesita adesea prezentari care sa

permita administrarea unui medicament pe mai multe cai de aplicare, de exemplu: forme pentru calea
orala, transmucozala sau parenterala;
1
 adaptarea la varsta pacientului reclama de asemenea forme farmaceutice diferite si forme
multidoze, pentru a evita in special erorile de administrare la copii.

varietatea formelor farmaceutice necesita evident instalatii si aparatura diferite, ceea ce

conduce la complexitatea productiei;

unele medicamente destinate tratamentului maladiilor cronice, trebuie sa fie administrate timp
indelungat; pentru acestea este de dorit sa se creeze noi formule(de ex. Forme cu eliberare
prelungita care micsoreaza numarul de doze necesare pentru administrare/zi). Se prevede in
general, in astfel de cazuri, un mic model destinat verificarii unei bune tolerante pentru
bolnav(studiu clinic) si un model mare pentru tratamentul de lunga durata

productia de medicamente este constituita in ansamblu din operatii care, plecand de la diferite
materii prime - substante medicamentoase si auxiliare -, conduc la un medicament, prezentat sub o
forma adecvata pentru administrare si pentru asigurarea unei activitati certe, a tolerantei, cu o
compozitie constanta, riguros controlabila, o conditionare potrivita atat pentru stabilitatea la conditiile
de eliberare cat si la intrebuintare;

2. Fabrica de medicamente (intreprinderea farmaceutica)

Fabricarea si eliberarea medicamentelor catre depozitele farmaceutice sunt reglementate si
incredintate intreprinderilor farmaceutice, unde lucreaza farmacisti, farmacistul fiind singurul
specialist care dispune de cunostinte care ii permit sa aprecieze calitatea unui medicament. De aceea
fabricarea si distribuirea medicamentelor intra in primul rand in monopolul farmaceutic.
Intreprinderea farmaceutica (sinonime: laborator de medicamente, uzina sau fabrica) este
reprezentata de spatiul unde un farmacist (o persoana fizica) sau o societate (persoana juridica) se
consacra, in vederea introducerii in terapeutica, prepararii totale sau partiale a medicamentelor si
produselor parafarmaceutice.

In functie de productia lor, intreprinderile farmaceutice se pot grupa in 4 categorii, dupa cum:
sintetizeaza substante medicamentoase

fabrica total sau partial un medicament;

ambaleaza un medicament;

fabrica si ambaleaza un medicament.

O unitate de productie farmaceutica este constituita dintr-un ansamblu de spatii bine definite,
in care se realizeaza toate etapele productiei unui medicament, traversat de un flux de materiale, a
caror calitate trebuie sa corespunda celor mai mari exigente impuse pentru medicamente. Mai exact,
spatiile de productie sun reprezentate de ansamblul de compartimente necesare pentru depozitarea,
fabricarea, conditionarea, ambalarea, controlul si expedierea de medicamente;
Intr-o intreprindere farmaceutica, asigurarea calitatii produselor revine farmacistului
responsabil cu productia(director productie), al carui obiectiv este de a reproduce, in mii, sute de mii
sau chiar in milioane de exemplare, prototipul realizat in faza pilot. Aparent, aceasta problema este
asemanatoare aceleia din toate intreprinderile industriale. Dar in realitate, ea este de o complexitate
nemaiintalnita in alta parte, datorita atat destinatiei medicamentului cat si factorilor infinit de variati
care intervin in activitatea unei fabrici de medicamente.

2
 Fabricarea industriala a medicamentelor se realizeaza pe baza recomandarilor facute
de ghidul european: B.P.F.Eur. (Guide de Bonnes Pratiques de Fabrication des Medicamentes)
redactat de Comisia Comunitatii Europene ed. 2015. Toate medicamentele sunt fabricate si controlate
dupa norme de calitate adaptate la intrebuintarea lor si cerute de autorizatia de fabricare, eliberata de
Agentia Nationala a Medicamentului
Toate intreprinderile farmaceutice trebuie sa aiba o politica a calitatii, care are obiect sa
garanteze, in interesul sanatatii publice, ca medicamentele distribuite ofera si pastreaza calitatea
ceruta, pentru utilizarea prevazuta. Pentru a realiza aceasta calitate, intreprinderea farmaceutica
trebuie sa conceapa si sa puna in aplicare un sistem de asigurare a calitatii, care sa acopere toate
fazele de la cercetare-dezvoltare la productia si distribuirea de medicamente.

3. Proiectarea unei intreprinderi farmaceutice

Pentru proiectarea unei fabrici de medicamente se va tine seama in primul rand de

reglementarile sau recomandarile oficiale interne si internationale, cat si de faptul ca tehnologiile de
farbricare sunt din ce in ce mai numeroase, mai complexe, mai scumpe si, mai ales, interdependente.
Astazi, conceperea si proiectarea unei uzine farmaceutice implica integrarea tuturor factorilor
care concura la crearea unor mijloace de productie care sa asigure calitatea medicamentului, cu
randamente mari si totodata economice. In primul rand, echipamentul de productie influenteaza
conceptia uzinei, dupa cum fabricantul se indreapta spre procese de fabricare automata sau spre
procese traditionale, cu interventie manuala. In functie de aceste procedee, se aleg posturile de lucru
(circuitul personalului), fluxul materialelor, necesarul de fluide si energie, conditiile de ambianta
(clima), problemele de securitate, functionarea laboratoarelor de control.

Criterii dupa care se proiecteaza o fabrica de medicamente:

Echipamentul de productie, moduri de exploatare, de control, posturi de lucru.

De la inceput trebuie sa se cunoasca ce se va fabrica in intreprindere, pentru a defini echipamentul de
productie; acesta va determina compartimentarea spatiilor, marimea lor si modul de exploatare. In
functie de aceste procedee se aleg posturile de lucru si functionarea laboratoarelor de control.

Organizarea administrativa.
Aceasta se refera la ansamblul de procedee si de sisteme de gestiune, precum si la circuitul
personalului. Pentru organizare se pot lua in considerare doua scheme:
-o sectie de productie cu responsabilitate unica;
-sau un ansamblu de mai multe sectii de productie, in functie de forma farmaceutica
(forme moi, lichide sau solide), fiecare cu responsabili diferiti, ceea ce va conduce la sectii de
fabricare complet distincte, fiecare cu personalul sau.

Sisteme de logistica. Este un ansablu privind fluxului materialelor care reprezinta un punct
foarte important in conceptia unei uzine. In functie de sistemul de logistica: gestiune, manevrare,
sisteme de stocare, aspectul unei uzine poate fi diferit. De exemplu, pentru un sistem de depozitare
traditional, materialele se vor stoca pe rafturi, pe trei-patru nivele, cu carucioare normale. Acest
sistem este bun daca nu exista problemele de amplasare, dar nu permite o gestiune complet
informatizata si integrata a stocurilor.
Sistemele de depozitare moderne, cu 15-20 nivele de rafturi, sunt automatizate.
In primul caz, cladirea va fi de 5.000 m.p., la sol, iar in al doilea caz de 1.000 m.p. la sol, dar
de 30 m inaltime.

Necesarul de fluide si energie. Conditii de clima

Pentru asigurarea calitatii productiei se impune in mod obligatoriu controlul conditiilor de
mediu (prin ventilatie), controlul temperaturii (baterii de incazire si racire), al umiditatii
(dezumidificatoare si umidificatoare), si controlul calitatii aerului (filtrarea aerului ).

3
 Proiectarea cladirilor este determinata de fluxul de fabricare si caracteristicile formelor
farmaceutice.
De asemenea se va tine seama de considerentele geografice date de terenurile pe care se vor
amplasa cladirile. Se intocmesc planuri, sectiuni, specificari.

Parametri diversi
Asupra conceptiei cladirilor au influenta: ansamblul normelor de fabricare, aspectele umane si
sociale, de care se va tine seama in studiul posturilor de lucru.
Asigurarea securitatii industriale se realizeaza prin sisteme speciale antifurt si control acces,
antifoc, antiexplozii, prin asigurarea si intretinerea cladirilor.
In fiecare etapa se alege solutia cea mai buna, pentru ca in final sa se poata realiza o uzina
moderna, care sa functioneze la un cost de exploatare-intretinere rezonabil si cu randamente mari.

O fabrica de medicamente este formata din urmatoarele departamente(sectii):

1. Departamentul Productie
2. Departamentul Controlul Calitatii
3. Departamentul Depozit
4. Departamentul Tehnic
5. Departamentul Asigurarea Calitatii
6. Departamentul Cercetare Dezvoltare
7. Departamentul Inregistrare Autorizare Reanregistrare

3.1.Departamentul Productie

Localurile i echipamentele trebuie s fie situate, proiectate, construite, adaptate i ntreinute astfel
nct s corespund operaiilor care trebuie realizate. Amplasarea i proiectarea lor trebuie s reduc
la minim riscurile de erori i s permit o curare i o ntreinere eficiente n scopul evitrii
contaminrii ncruciate (contaminarea produsului medicamentos prelucrat, cu produsul
medicamentos prelucrat anterior, in aceleazi facilitate), a contaminarii cu particule(depunerii de praf
sau murdrie), contaminarii microbiologice, i, n general, orice efect nedorit asupra calitii
produselor.

3.1.1.Localuri

Generaliti

Localurile trebuie s fie situate ntr-un mediu care, mpreun cu msurile de protecie a fabricaiei, s
prezinte un risc minim de contaminare a materialelor sau produselor.

Localurile trebuie s fie riguros ntreinute, asigurndu-se ca operaiile de ntreinere i reparare s nu

prezinte nici un risc pentru calitatea produselor. Localurile trebuie s fie curate i, unde este cazul,
dezinfectate conform unor proceduri scrise, detaliate.

Iluminatul, temperatura, umiditatea i ventilaia(schimbul de aer, in camera respectiva min. 20

schimburi de aer/ ora) trebuie s fie corespunztoare, astfel nct s nu aib efecte nedorite, directe
sau indirecte, nici n timpul fabricaiei i depozitrii medicamentelor, nici asupra bunei funcionri a
echipamentului.

4
Localurile trebuie s fie proiectate i dotate astfel nct s asigure protecie maxim mpotriva
ptrunderii insectelor sau a altor animale (pereti, tavane podele etanse, din materiale care nu pot fi
distruse de rozatoare metal, sisteme de prindere/alungare a daunatorilor. Nu se foloseste otrava
poate duce la contaminarea produsului medicamentos).

Trebuie luate msuri pentru a mpiedica intrarea persoanelor neautorizate( de ex. - Sistem de limitare
a accesului cu ajutorul cititorului de carduri). Zonele de fabricaie nu trebuie s fie folosite ca locuri
de trecere pentru personalul care nu lucreaz acolo.

3.1.2. Zona de fabricaie

n cazul tuturor produselor, contaminarea ncruciat trebuie prevenit prin proiectarea i utilizarea
adecvat a cldirilor n care se realizeaz fabricaia.

Localurile vor fi amplasate astfel nct s permit efectuarea fabricaiei n ordinea logic a etapelor de
fabricaie i a nivelurilor de curenie impuse.( de ex. Camerele in care se realizeaza operatii unitare
se contruiesc una dupa cealalta)

Spaiile destinate fabricaiei i depozitrii n timpul fabricaiei trebuie s permit amplasarea n ordine
i n mod logic a echipamentelor i a materialelor, astfel nct s se reduc la minim riscurile de
confuzie ntre diferite medicamente sau ntre constituenii acestora, s se evite contaminarea
ncruciat i s se reduc la minim riscul omiterii sau aplicrii incorecte a unei etape de fabricaie
sau de control.

Cnd materiile prime, materialele de ambalare primar, produsele intermediare sau produsele vrac
sunt n contact direct cu mediul nconjurtor, suprafeele interioare (perei, plafoane i pardoseli)
trebuie s fie netede, lipsite de fisuri sau crpturi i nu trebuie s elibereze particule; ele trebuie s
permit o curare uoar i eficient i, unde este necesar, dezinfecia.

Conductele, instalaiile de iluminat, de ventilaie i alte instalaii trebuie s fie proiectate i situate
astfel nct s se evite formarea de locuri greu accesibile, dificil de curat. Ele trebuie s permit, pe
ct posibil, ntreinerea/repararea lor din afara zonei de fabricaie.

Zonele de fabricaie trebuie s fie eficient ventilate, cu faciliti de control al aerului (incluznd:
temperatura, umiditatea i filtrarea) adecvate att produselor manipulate, operaiilor efectuate n
interior ct i mediului exterior.

Zonele de fabricaie trebuie s fie bine iluminate, n mod deosebit atunci cnd se efectueaz controale
vizuale pe flux.

Cntrirea materiilor prime trebuie s se efectueze de obicei ntr-o camer de cntrire separat,
destinat acestui scop.

n cazurile cnd se elibereaz praf (de ex. prelevare de probe, cntrire, amestecare i operaii de
prelucrare, ambalare a produselor uscate) trebuie luate msuri speciale pentru evitarea contaminrii
ncruciate i uurarea cureniei.

Localurile pentru ambalarea medicamentelor trebuie s fie special proiectate i realizate astfel nct s
se evite amestecrile i contaminarea ncruciat(introducerea intr-o cutie de medicament a unui
anbalaj primar care contine un alt medicament).

n funcie de nivelul de risc, pentru a controla riscul pe care l prezint anumite medicamente, poate fi
necesar s se dedice localuri i echipamente pentru operaii de fabricaie i/sau ambalare.
Cnd un medicament prezint riscuri, sunt necesare cldiri dedicate pentru fabricaie, deoarece:
5
 i. riscul nu poate fi controlat adecvat prin msuri tehnice sau organizatorice;
ii. datele tiinifice obinute la evaluarea toxicologic nu susin un risc controlabil (de ex.
potenialul alergenic al materialelor puternic sensibilizante, cum sunt beta-lactamele) sau
iii. limitele reziduale relevante, rezultate din evaluarea toxicologic, nu pot fi stabilite n mod
satisfctor, printr-o metod analitic validat.

3.1.3.Echipamente

Echipamentul de fabricaie trebuie s fie proiectat, instalat i ntreinut astfel nct s corespund
scopului propus.
Operaiile de reparaie i de ntreinere nu trebuie s prezinte niciun risc pentru calitatea produselor.
Echipamentul de fabricaie trebuie s fie proiectat astfel nct s permit o curare uoar i
complet. Acesta trebuie s fie curat conform unor proceduri detaliate, scrise.

Echipamentul de splat i de curat trebuie s fie ales i folosit astfel nct s nu constituie o surs de
contaminare.

Echipamentul de fabricaie nu trebuie s prezinte nici un risc pentru produse. Prile echipamentului
de fabricaie care vin n contact cu produsul nu trebuie s reacioneze cu acesta, s cedeze sau s
absoarb impuriti (de ex. Otel INOX) astfel nct s afecteze calitatea produsului i, astfel, s
prezinte vreun risc.
Echipamentul de msurare, de cntrire, de nregistrare i de control trebuie s fie calibrat i verificat
la intervale definite prin metode corespunztoare. nregistrrile corespunztoare acestor teste trebuie
s fie pstrate.

Conductele fixe trebuie s fie clar etichetate, indicndu-se vehiculul i, unde este cazul, sensul de
curgere.

Conductele de ap distilat i deionizat i, unde este necesar, alte conducte de ap trebuie s fie
dezinfectate conform unor proceduri scrise care s detalieze limitele de aciune pentru contaminarea
microbiologic i msurile care trebuie luate.

Echipamentul defect trebuie s fie ndeprtat din zonele de fabricaie i de control, dac este posibil,
sau cel puin s fie clar etichetat ca defect.

3.1.3. Fabricatia

Operaiile de fabricaie trebuie s se efectueze conform unor proceduri clar definite, trebuie s fie
conforme cu principiile RBPF pentru a obine produse de calitatea cerut i trebuie s fie n acord cu
autorizaiile de fabricaie i de punere pe pia.

Fabricaia trebuie efectuat i supravegheat de ctre persoane competente.

Orice manipulare a materialelor i produselor, cum ar fi recepia i carantina, prelevarea probelor,

depozitarea, etichetarea, divizarea, procesarea, ambalarea i distribuia, trebuie efectuat n
conformitate cu proceduri sau instruciuni scrise i, unde este necesar, nregistrat.

Toate materialele recepionate trebuie s fie verificate pentru a se asigura c acestea corespund cu
nota de comand. Recipientele trebuie s fie curate, dac este necesar i etichetate.

6
Deteriorarea recipientelor, precum i orice alte probleme care pot afecta calitatea unui material
trebuie investigate, nregistrate i raportate departamentului de control al calitii.

Materialele recepionate i produsele finite trebuie s fie puse n carantin, fizic, imediat dup
recepie sau procesare, pn n momentul n care sunt eliberate pentru a fi folosite sau distribuite.

Toate materialele i produsele trebuie depozitate n condiii corespunztoare, stabilite de fabricant,

ntr-un stil ordonat care s permit separarea seriilor i rotaia stocurilor.

Trebuie s se verifice, cnd este cazul, randamentele i reconcilierea cantitilor, pentru a asigura c
nu sunt abateri fa de limitele acceptate.(de ex. Se cantareste amestecul omogen, pt a se asigura ca
au fost puse toate componentele necesare)

Nu trebuie s se desfoare operaii de fabricaie pentru produse diferite, simultan sau consecutiv, n
aceeai ncpere, dect dac nu exist nici un risc de amestecare sau contaminare ncruciat.

Cnd se lucreaz cu materiale i produse uscate trebuie luate msuri speciale de protecie pentru a
preveni generarea i rspndirea prafului. (de exemplu cascada de presiuni presiune mai mica in
camera in care se genereaza praf, decat in holul alaturat)

n orice etap de procesare, toate materialele, recipientele cu produse vrac, prile cele mai importante
ale echipamentului i, unde este cazul, ncperile folosite, trebuie s fie etichetate sau identificate prin
alt mijloc, n aa fel nct s fie indicat numele produsului sau al materialului care se proceseaz,
concentraia acestuia (unde este cazul), i numrul seriei. De asemenea, unde este cazul, se va indica
i etapa de fabricaie.
Accesul n zonele de fabricaie trebuie s fie permis numai persoanelor autorizate.

3.1.4. Documentatia

3.1.4.1.Specificaii pentru produse finite

Specificaiile pentru produsele finite trebuie s conin sau s fac referire la:
a) numele folosit n unitatea de fabricaie i, dac este cazul, numrul de referin (codul);
b) formula;
c) descrierea formei farmaceutice i precizarea detaliilor privind ambalarea;
d) instruciuni de prelevare i testare;
e) caracteristici calitative i cantitative, cu limite de admisibilitate;
f) condiii de depozitare i precauii speciale de manipulare, dac este cazul;
g) perioada de valabilitate.

3.1.4.2. Formula de fabricaie

Pentru fiecare produs i pentru fiecare mrime de serie de fabricaie trebuie s existe formula
de fabricaie scrisa i aprobata de peroanele autorizare.

Formula de fabricaie trebuie s conin:

a) numele produsului;
b) o descriere a formei farmaceutice, concentraia produsului i mrimea seriei;
c) o list a tuturor materiilor prime care intr n fabricaie, cu cantitatea fiecreia, cu numele
desemnat i codul de referin care este unic pentru acel material; se menioneaz orice
substan care poate s dispar n cursul fabricaiei;

7
 d) o declaraie privind randamentul final estimat, cu limitele admise i randamentele
intermediare relevante, dac este cazul.

3.1.4.3. Instruciuni de procesare

Instruciunile de procesare trebuie s conin:

a) declararea locului de procesare
b) numele principalelor echipamente care se folosesc;
c) metodele sau referirea la metodele care urmeaz s fie folosite pentru pregtirea
echipamentului critic (de exemplu curare, asamblare, calibrare, sterilizare);
d) verificri privind faptul c echipamentele sunt curate i adecvate utilizrii;
e) instruciuni detaliate pentru fiecare etap de procesare [de exemplu verificarea
materialelor, pre-tratamente, secvena de adugare a materialelor, parametrii critici de
proces (timp, temperatur etc)];
f) instruciuni pentru controalele n proces, cu limitele lor;(de ex. Verificarea masei
comprimatelor in timpul comprimarii)
g) unde este cazul, cerinele referitoare la depozitarea produselor vrac cuprinznd informaii
condiiile de depozitare;

3.1.4.4. Instruciuni de ambalare

Instruciunile de ambalare trebuie s fie aprobate pentru fiecare produs, pentru fiecare tip i
mrime de ambalaj. n mod normal acestea trebuie s conin sau s fac referire la
urmtoarele:
a) numele produsului, inclusiv numrul seriei de produs finit;
b) descrierea formei farmaceutice i concentraia;
c) mrimea ambalajului exprimat n numr de uniti, greutate sau volum de produs n
recipientul final;
d) o list complet a tuturor materialelor de ambalare necesare, cuprinznd cantiti, mrimi
i tipuri;
e) dac este cazul, un model sau o copie a materialelor de ambalare imprimate relevante i
specimenele indicnd locul unde se aplic numrul de serie i perioada de valabilitate a
produsului;
f) verificri privind faptul echipamentele sunt curate i adecvate utilizrii;
g) o descriere a operaiei de ambalare, cuprinznd oricare operaii semnificative i
echipamentul care va fi folosit;
h) detalii ale controalelor n proces, cu instruciuni de prelevare i limite de admisibilitate.

3.1.4.5. nregistrri de procesare a seriei

nregistrrile de procesare a seriei trebuie s fie pstrate pentru fiecare serie procesat.
Acestea reprezinta oglinda procesului de productie a seriei respective.Trebuie s conin urmtoarele
informaii:

a) numele i numrul seriei produsului;

b) datele i orele de ncepere etapelor intermediare importante i cele de ncheiere a
fabricaiei;
c) identificarea (iniialele) operatorului(operatorilor) care a (au) efectuat fiecare etap
semnificativ a procesului i, unde este cazul, numele persoanei care a verificat aceste
operaii;
d) numrul seriei, numrul buletinului de analiz i cantitile din fiecare materie prim
cntrit n mod efectiv;
e) orice operaie de procesare sau eveniment important i principalele echipamente folosite;
f) o nregistrare a controalelor n proces i iniialele persoanelor care le-au efectuat, precum
i rezultatele obinute;
8
 g) randamentul produsului obinut n diferitele etape relevante ale fabricaiei;
h) note detaliate privind orice problem special, descoperita in timpul procesului tehnologic.
i) aprobarea pesoanei responsabile pentru operaiile de procesare.

3.1.4.6. nregistrri de ambalare a seriei

4.21 nregistrrile de ambalare a seriei trebuie s fie pstrate pentru fiecare serie sau parte de serie
ambalat. Acestea reprezinta oglinda procesului de ambalare a seriei respective.
nregistrrile de ambalare a seriei trebuie s conin urmtoarele informaii:
a) numele i numrul seriei produsului;
b) data/datele i orele operaiilor de ambalare;
c) identificarea (iniialele) operatorului/operatorilor care a (au) efectuat fiecare etap
semnificativ a procesului i, unde este cazul, numele persoanei care a verificat aceste
operaii;
d) nregistrri ale verificrilor privind identitatea i conformitatea cu instruciunile de
ambalare, cuprinznd rezultatele controalelor n proces;
e) detaliile operaiilor de ambalare efectuate, care s cuprind referiri la echipamentele i
liniile de ambalare folosite;
f) oricnd este posibil, mostre de materiale de ambalare imprimate folosite, cu modele de
coduri de serie, date de valabilitate i orice alt inscripionare;
g) note privind orice problem special sau evenimente neobinuite, descoperita in timpul
procesului de ambalare;
h) cantitile i numrul de referin sau identificarea tuturor materialelor de ambalare
imprimate, ct i a produselor vrac eliberate, folosite, distruse sau returnate n stoc i
cantitile de produs obinut, astfel nct s se realizeze o reconciliere adecvat
i) aprobarea persoanei responsabile cu operaiile de ambalare.

9
3.2. Departamentul Controlul Calitatii

Controlul calitii presupune prelevarea probelor, redactarea specificaiilor i testarea, precum i

organizarea, documentaia i procedurile de eliberare care confirm c testele necesare i relevante
sunt efectuate i c materialele nu se elibereaz pentru folosire n fabricaie, nici produsele nu sunt
eliberate pentru vnzare sau distribuie pn cnd calitatea lor nu a fost declarat corespunztoare.
Controlul calitii nu se limiteaz la activitile de laborator, ci trebuie s participe la toate
deciziile care pot interesa calitatea produselor. Independena controlului calitii n raport cu
producia este un element fundamental pentru buna sa funcionare.

Generaliti
Fiecare posesor al unei autorizaii de fabricaie trebuie s aib un departament de controlul
calitii. Acest departament trebuie s fie independent de celelalte departamente i s fie condus de o
persoan cu calificare i experien corespunztoare, care are la dispoziia sa unul sau mai multe
laboratoare de control. Trebuie s existe resurse suficiente pentru a asigura c toate sarcinile
Departamentului de controlul calitii sunt realizate efectiv i corect.
Departamentul de controlul calitii n ansamblul su are i alte atribuii, cum ar fi stabilirea,
validarea i implementarea tuturor procedurilor de control al calitii, pstrarea probelor de referin
i/sau contraprobelor de materiale i produse, dup caz, etichetarea corect a recipientelor cu
materiale i produse, monitorizarea stabilitii produselor, participarea la investigarea reclamaiilor
legate de calitatea produselor etc. Toate aceste operaii trebuie efectuate n conformitate cu proceduri
scrise i, unde este cazul, nregistrate.

Evaluarea produselor finite trebuie s ia n considerare toi factorii relevani, incluznd

condiiile de fabricaie, rezultatele controalelor n proces, verificarea documentelor de fabricaie
(inclusiv de ambalare), conformitatea cu specificaia produsului finit i examinarea ambalajului final.

Personalul departamentului de control al calitii trebuie s aib acces n zonele de producie

pentru prelevarea probelor i efectuarea investigaiilor necesare.

3.2.1. Localuri

n mod normal, laboratoarele de control trebuie s fie separate de zonele de fabricaie. Aceasta are
o importan deosebit pentru laboratoarele de control a produselor biologice, microbiologice i a
radioizotopilor, care de asemenea, trebuie s fie separate unele de altele.

Laboratoarele de control trebuie s fie proiectate corespunztor operaiilor ce se vor desfura n

ele. Ele trebuie s fie suficient de spaioase pentru a se evita amestecrile i contaminarea ncruciat.
Trebuie s fie prevzute cu un spaiu de depozitare corespunztor pentru probe i nregistrri.

Pot fi necesare camere separate pentru a proteja aparatele sensibile la vibraii, interferene
electrice, umiditate etc.

Cerine speciale se impun n laboratoarele n care se lucreaz cu substane cu proprieti deosebite,

ca de exemplu probe biologice sau radioactive.
Echipamentele din laborator nu trebuie mutate frecvent ntre zone cu risc mare, pentru a evita
contaminarea ncruciat. n mod deosebit, laboratorul de microbiologie trebuie organizat astfel nct
s se reduc la minimum riscul de contaminare ncruciat.

10
 Zonele de control al calitii nu trebuie s fie folosite ca locuri de trecere pentru personalul care
nu lucreaz acolo.

3.2.2. Documentaie

Urmtoarele documente trebuie s fie la dispoziia acestui departament:

i. specificaii;
ii. proceduri care descriu prelevarea probelor, testarea, nregistrrile (inclusiv documente de
lucru folosite n timpul testrilor i/sau caietele de laborator), modul de nregistrare i
verificarea nregistrrilor;

iii. proceduri i nregistrri cu privire la calibrarea instrumentelor i ntreinerea echipamentelor;

iv. procedur pentru investigarea rezultatelor n afara specificaiilor i a rezultatelor n afara
tendinelor;
v. rapoarte analitice i/ sau certificate de analiz;

Orice documentaie a controlului calitii cu privire la o serie trebuie s fie pstrat minim 1 an dupa
data de expirare a seriei respective.

Datele se pastreaza n aa fel nct s fie posibil studiul evoluiei lor n timp(de ex. rezultatele
testelor analitice, randamente, datele de monitorizare a mediului etc.). Orice rezultat n afara
tendinelor sau n afara specificaiei trebuie s fie luat n considerare i investigat.

n plus fa de informaia care face parte din nregistrrile seriei, trebuie s fie pstrate i alte date
primare, cum sunt caietele i/sau nregistrrile de laborator, care s fie uor disponibile.

3.2.3. Testare

Testarea se realizeaza conform metodelor analitice descrise n autorizaia de punere pe pia sau n
dosarul tehnic.

Rezultatele obinute trebuie s fie nregistrate.

Testele efectuate trebuie s fie nregistrate i nregistrrile trebuie s includ cel puin urmtoarele
date:
i. numele materialului sau produsului i, unde este cazul, forma farmaceutic;
ii. numrul seriei i numele fabricantului;
iii. referiri la specificaiile i la procedurile de testare relevante;
iv. rezultatele testelor, incluznd calculele;
v. datele de efectuare a testrii;
vi. identitatea persoanelor care au efectuat testarea/testrile;
vii. identitatea persoanelor care au verificat testrile i calculele, dac este cazul;
viii. o decizie clar privind acceptarea sau respingerea;
ix. numele echipamentul folosit.

Toate controalele n proces, inclusiv cele realizate n zona de fabricaie de ctre personalul din
fabricaie trebuie realizate conform metodelor aprobate de controlul calitii i rezultatele trebuie s
fie nregistrate.

O atenie deosebit trebuie acordat calitii reactivilor de laborator, soluiilor, sticlriei volumetrice,
standardelor de referin i mediilor de cultur. Prepararea i controlul acestora trebuie s se fac n
concordan cu proceduri scrise.
11
Reactivii de laborator, soluiile, standardele de referin i mediile de cultur trebuie s fie
inscripionai cu data de preparare, data deschiderii i semntura persoanei care i-a preparat.
Pentru reactivi i medii de cultur trebuie s fie indicat pe etichet data de expirare, mpreun cu
condiiile de pstrare specifice. n plus, pentru soluiile titrate, trebuie indicat ultimul factor i data
stabilirii lui.

Cnd este necesar, trebuie s se indice pe flacon data primirii oricrei substane folosite pentru
operaiile de testare (de exemplu, n cazul reactivilor, soluiilor i standardelor de referin). Trebuie
s se respecte instruciunile de utilizare i depozitare. n anumite cazuri, poate fi necesar efectuarea
unei identificri i/sau a altor testri, la primirea reactivilor sau nainte de utilizarea lor.

Mediile i tulpinile utilizate n testrile microbiologice trebuie decontaminate n conformitate cu o

procedur standard de operare i eliminate astfel nct s previn contaminarea ncruciat i reinerea
reziduurilor.

3.2.4. Programul de monitorizare continu a stabilitii

Dup punerea pe pia, stabilitatea medicamentelor trebuie s se monitorizeze n conformitate cu

un program continuu i adecvat care va permite detectarea oricrei probleme de stabilitate n legtur
cu formularea n ambalajul comercial (de ex. schimbri privind nivelul impuritilor sau profilul de
dizolvare).

Scopul programului de monitorizare continu a stabilitii este acela de a monitoriza produsul n

perioada de valabilitate i de a stabili dac produsul rmne, n limitele prevzute de specificaii, n
condiiile de pstrare imprimate pe etichet.

Monitorizarea se realizeaza asupra medicamentelor n ambalajul comercial, in aceleasi conditii

de mediu, cu conditile declarate in autorizatia de punere pe piata. Se folosesc camere de stabilitate, in
care conditiile de mediu se pastreaza constante. Cel puin o serie pe an dintr-un produs fabricat n
fiecare concentraie i cu fiecare tip de ambalaj primar, dac este cazul, trebuie inclus n programul
de stabilitate (cu excepia cazului cnd nu se produce nicio serie ntr-un an).

Protocolul pentru un program de monitorizare continu a stabilitii trebuie s cuprind ntreaga

perioad de valabilitate i s includ urmtorii parametri (fr a se limita la acetia):
i. numrul seriei (seriilor) pentru fiecare concentraie;
ii. metodele de testare fizica, chimica, microbiologica, biologica;
iii. criteriile de acceptabilitate;
iv. descrierea ambalajului primar;
v. frecvena testrii (termenele de testare);
vi. descrierea condiiilor de pstrare (trebuie s se utilizeze condiii standardizate pentru
testarea pe termen lung, conform cu etichetarea produselor);

Rezultatele studiilor de monitorizare continu a stabilitii trebuie s fie disponibile pentru

persoanele-cheie i, n mod deosebit, pentru persoana (persoanele) calificat (calificate). Rezultatele
studiilor de monitorizare continu a stabilitii trebuie s fie disponibile la locul de fabricaie, n
vederea evalurii de ctre autoritatea competent.

Rezultatele n afara specificaiei i tendinele atipice importante trebuie investigate. Orice rezultat n
afara specificaiei confirmat sau tendin negativ important, care afecteaz seriile de produs
eliberate pe pia trebuie comunicate autoritii competente. Trebuie s se ia n considerare posibilul
impact asupra seriilor aflate pe pia.

12
Trebuie s se pstreze n form scris un rezumat al tuturor datelor obinute, inclusiv orice concluzie
intermediar privind programul. Acest rezumat trebuie evaluat periodic.

3.2.5. Transferul tehnic al metodelor de testare

Inainte de a transfera o metod de testare, locul care o primete trebuie s verifice dac metoda
(metodele) de testare sunt conforme cu cele descrise n autorizaia de punere pe pia sau n dosarul
tehnic relevant.

Transferul metodelor de testare de la un laborator (laborator care transfer) ctre un altul

(laborator care primete) trebuie descris ntr-un protocol detaliat.

Protocol de transfer trebuie s includ cel putin urmtorii parametri:

i. identificarea testelor care se vor efectua i a metodei (metodelor) de testare relevante
care va (vor) fi transferat (transferate);
ii. identificarea nevoilor de instruire suplimentar;
iii. identificarea standardelor i a probelor care vor fi testate;
iv. criteriile de acceptabilitate;

Deviaiile de la protocol trebuie s fie investigate nainte de finalizarea procesului de transfer tehnic.
Raportul de transfer tehnic trebuie s conin rezultatele comparative ale procesului i s identifice
domeniile care necesit revalidarea metodei de testare, dac este cazul.

3.3. Departamentul Depozit

Zonele de depozitare trebuie s fie de capacitate adecvat pentru a permite pstrarea n ordine
a diferitelor categorii de materiale i produse: materii prime i materiale de ambalare, produse
intermediare, vrac i finite, produse n carantin, eliberate, respinse, returnate sau retrase.

Zonele de depozitare trebuie s fie concepute sau adaptate astfel nct s se asigure condiii
bune de pstrare. n mod deosebit, ele trebuie s fie curate i uscate i cu o temperatur meninut n
limite acceptabile. Cnd sunt necesare condiii speciale de pstrare (de exemplu temperatur,
umiditate), acestea trebuie s fie asigurate, controlate i verificate.

Zonele de recepie i de expediere trebuie s asigure protecia materialelor i a produselor fa

de intemperii. Zonele de recepie trebuie s fie proiectate i dotate corespunztor pentru a permite,
dac este necesar, curirea recipientelor cu materiale, naintea depozitrii lor.

Prelevarea probelor de materii prime trebuie s se efectueze ntr-o zon separat. Dac
prelevarea probelor este efectuat n zona de depozitare, aceast operaie trebuie s se fac astfel nct
s se evite contaminarea sau contaminarea ncruciat.

Trebuie s se asigure zone separate pentru depozitarea produselor sau materialelor respinse,
retrase sau returnate.
Materialele i produsele puternic active trebuie s fie depozitate n zone sigure.
Materialele de ambalare imprimate sunt considerate elemente critice pentru conformitatea
medicamentelor i trebuie s fie depozitate n condiii de maxim securitate.
Zonele de depozitare nu trebuie s fie folosite ca locuri de trecere pentru personalul care nu
lucreaz acolo.

13
 PERSONALUL CHEIE AL UNEI FABRICI DE
MEDICAMENTE
Stabilirea i meninerea unui sistem mulumitor de asigurare a calitii i fabricaia corect a
medicamentelor se bazeaz pe personal. De aceea, trebuie s existe personal suficient, calificat
corespunztor, pentru a ndeplini toate sarcinile care sunt responsabilitatea fabricantului.
Responsabilitile individuale trebuie s fie clar descrise n fia postului i trebuie s fie nelese i
nsuite de fiecare persoan.

Fiecare fabricant trebuie s aib stabilit organigrama unitii de fabricaie. Membrii personalului
din posturile cheie trebuie s aib ndatoriri specifice, detaliate, nscrise n fia postului i autoritatea
necesar pentru a-i putea exercita responsabilitile.

Personalul cheie include eful produciei, eful controlului calitii si persoana calificata. Acestea
sunt nominalizate pe Autorizatia de Fabricatie a fabricantului.

Sarcini:

1. Persoana Calificata:
- pentru medicamentele fabricate n Romnia sau Comunitatea European, o persoan calificat
trebuie s asigure c fiecare serie a fost fabricat i testat/verificat n acord cu legislaia naional i
autorizaia de punere pe pia;
- pentru medicamentele fabricate n afara Romniei sau Comunitii Europene, o persoan calificat
trebuie s asigure c fiecare serie importat a fost supus, n ara importatoare, testrii specificate n
art. 760 alin. (1) lit. b) din Legea nr. 95/2006;
- o Persoan Calificat trebuie s certifice ntr-un registru sau document echivalent, pe msur ce
operaiile sunt efectuate i nainte de orice eliberare, c fiecare serie de produs ndeplinete cerinele
prevzute de lege.

Persoanele responsabile cu aceste sarcini trebuie s ndeplineasc cerinele de calificare prevzute de

art. 758 al Legii nr. 95/2006 i trebuie s fie permanent i continuu la dispoziia deintorului
autorizaiei de fabricaie pentru a-i ndeplini responsabilitile.

2. eful produciei
- s garanteze c produsele sunt fabricate i depozitate n concordan cu documentaia adecvat, n
vederea obinerii calitii cerute;
- s aprobe instruciunile cu privire la operaiile de fabricaie i s asigure stricta lor aplicare;
- s se asigure c nregistrrile referitoare la fabricaie sunt verificate i semnate de o persoan
autorizat, nainte ca ele s fie trimise la controlul calitii;
- s verifice ntreinerea departamentului su, a localurilor i echipamentelor;
- s se asigure c sunt efectuate validrile proceselor tehnologice corespunztoare;
- s se asigure c instruirea necesar, iniial i continu a personalului din departamentul su este
efectuat i este adaptat necesitilor.

3. eful controlului calitii

14
- s aprobe sau s resping, aa cum consider necesar, materiile prime, materialele de ambalare,
produsele intermediare, vrac i finite;
- s verifice nregistrrile seriei;
- s se asigure c toate testrile necesare au fost efectuate;
- s aprobe specificaiile, instruciunile de prelevare a probelor, metodele de testare i alte proceduri
ale controlului calitii;
- s verifice ntreinerea departamentului su, a localurilor i a echipamentului;
- s se asigure c sunt efectuate validrile corespunztoare;
- s se asigure c instruirea necesar, iniial i continu a personalului din departamentul su este
efectuat i este adaptat necesitilor.

Calificarea echipamentelor si validarea

procedeelor de fabricare
Tehnologia utilizata pentru fabricarea si controlul medicamentelor trebuie sa se bazeze pe date
stiintifice solide. Fiecare ansamblu sau subansamblu, instalatie sau procedeu utilizat trebuie sa
demonstreze ca permite obtinerea unui medicament de calitate, prin executia riguroasa a procedeului.
Distinctia intre conceptele de calificare si validare este numai teoretica, obligand fie la o unificare a
celor doua procedee, fie uneori la o extindere a unor faze. Dar interesul de a le disocia se afla in
analiza necesitatilor, in elaborarea de protocoluri si stabilirea de diferite documente fixe, care sa
indice o procedura sau alta.

1.Procedura de calificare consta in a verifica daca fiecare ansamblu sau subansamblu

component al unui echipament de fabricare (aparat) sau al unei instalatii functioneaza corect in
vederea utilizarii sale, pentru efectuarea unei operatii date, deci raspunde individual si global
specificarilor fixate in caietul de sarja. Aceasta procedura comporta mai multe etape:
-intocmirea caietului de sarja;
-protocolul calificarii;
-operatii de calificare;
-dosarul documentelor contractuale;
-fisa de instructie tehnica (FIT);
-fisa de intretinere a echipamentului (FIE).
Pentru un echipament sau instalatie, un caiet de sarja trebuie sa cuprinda urmatoarele capitole:
-obiectul si destinatia;
-specificari functionale;
-exigente particulare;
-documente contractuale de la furnizori;
-limite de prestare;
-capacitatea automatului programabil (daca exista);
-nivelul tolerat de uzura;
-conditii de ambalare, transport, montare;
-conditii de punere in functiune;
-conditii de aplicare a procedurii de calificare;
-exigente de aprovizionare cu piese de schimb;
-termen de livrare si de punere in exploatare.
Echipamentul trebuie sa aiba o destinatie precisa, concreta; el se comanda in functie de locul
unde urmeaza sa fie amplasat. Specificatiile functionale se refera la forma aparatului, volumul util,
aspecte care privesc securitatea farmaceutica sau a persoanelor, temperaturile, presiunile de utilizare,
conditiile de intretinere si curatire.
Specificatiile de constructie trateaza materialele, izolatiile termice si fonice, electrice,
pneumatice, hidrice si de vaporti. Exigentele particulare se refera la introducerea unor specificatii
15
care vor facilita protocolul de calificare si validare, de exemplu: contoare, puncte de prelevare, puncte
de masurare (manometre), diversi electrozi etc.
A doua faza a calificarii corespunde cu stabilirea protocolului si a datei de livrare; acesta
permite sa se faca testul de receptie contractual al echipamentului.
Operatiile de calificare - realizarea practica a calificarii echipamentului comporta trei etape:
-punerea in functie a mijloacelor corecte de masura; de ex. pentru un echipament de
sterilizare, alegerea exploatarii dar si capacitatea lui (volumul util);
-studiul conformitatii intre caietul de sarja si functionarea practica a echipamentului,
verificarea performantelor tehnice, la parametrii prevazuti;
-testarea conceptiei echipamentelor complementare.
Dosarul documentelor contractuale de la furnizori: acesta cuprinde planuri, scheme ale
echipamentului, care permit sa se stabileasca un bilant previzibil al fluidelor (electricitate, gaze,
caldura) si consumul instantaneu maxim sau mediu; precizarea pieselor de uzura, obtinerea
capacitatilor normale de exploatare. Conditiile de utilizare trebuie sa fie fixate de comun acord cu
constructorul si inscrise in dosar.
Urmatoarea faza a calificarii consta in a redacta Fisa de instruire tehnica (FIT) si a stabili
sinoptica echipamentului. Aceste documente vor servi ca baza explicativa si formativa pentru
personalul din atelierele respective. Ele vor fi modificate daca echipamentul sufera ameliorari in
natura sa sau a mediului, cum ar fi de ex. distribuirea fluidelor.
In final, ultimul document este Fisa de intretinere a echipamentului (FIE), care fixeaza
regularitatea cu care trebuie efectuate interventiile, in ce fel sau pe ce fel de subansamble si natura
lor.

2.Procedura de validare consta in a demonstra ca un procedeu de fabricatie conduce la un

efect definit, de o maniera reproductibila, cu o omogenitate a tratamentului, in conditii de exploatare
acceptabile si pentru un produs determinat. Toate acestea rezulta din fisa de fabricatie sau fisa de
control al procedeului.
Ambele proceduri se insereaza in Dosarul tehnic al produsului fabricat si sunt elemente ale
sistemului de asigurare a calitatii, premitand garantarea pentru un medicament a:
-realizarii si reproductibilitatii principalelor procedee prevazute in dosar;
-obtinerii calitatii prevazute.
Procedura de validare a unui procedeu de lucru este mai complex de efectuat. Initial, trebuie
sa se efectueze o analiza functionala prealabila si sa se elaboreze un protocol de studiu, inainte de a
incepe operatia de validare.
Procedura de validare comporta urmatoarele etape:
-alegerea parametrilor si a produsilor de studiat;
-proiectul procedurii de fabricatie;
-operatiile de validare;
-alegerea celui mai bun procedeu;
-fisa de fabricatie (FF);
-referatul de reunire a factorilor care asigura calitatea.
Dupa analiza si sinteza rezultatelor obtinute se stabileste Fisa de reglare a valorilor optime de
functionare, care va constitui baza de referinta pentru exploatarea instalatiei. Aceasta va fi
completata de Fisa de control al procedeului.
Daca se efectueaza validarea unui procedeu de fabricare si nu numai a unei instalatii,
rezultatele vor constitui Fisa de fabricatie.
Toate echipamentele si instalatiile industriale prezinta o uzura in timp, de aceea trebuie
prevazuta si organizata perioada de post-calificare si post-validare.
Post-calificarea permite schimbarea sau repararea organelor ansamblului sau subansamblelor
deficiente, inainte de a se produce un accident sau o eroare.
Post-validarea este necesara pentru ca ameliorarea unui procedeu este permanenta, fie pe plan
calitativ, fie pe plan economic.

16
 De aceea, se impune un ritm obligatoriu de post-calificare periodica a echipamentului in
ansamblul sau, dar mai ales pentru diferitele instrumente de masura sau de tratare a informatiei care
asigura buna functionare a echipamentului sau procedeului de fabricare.

17
REALIZAREA IN FAZA PILOT A MEDICAMENTELOR

Statia Pilot reprezinta o statie miniaturala de fabricare a noului medicament, in care se

cerceteaza modul de fabricare al acestuia.
Punerea la punct a formei farmaceutice la scara pilot solicita intregul talent si cunostintele
cercetatorilor; de acestea depinde valabilitatea procesului tehnologic.
Laboratoarele pilot (statia pilot) are doua roluri esentiale:
permit trecerea usoara si fara grija a unui produs creat de serviciul de cercetare la
faza de microproductie;
optimizeaza procesul tehnologic de fabricare a unui medicament.

Pilotul este o legatura intre Departamentul de cercetare si dezvoltare si Departamentul

productie, dar si cu Departamentul tehnic, Departametul de control, serviciul de personal etc.,
dintr-o fabrica.

Rolul statiei pilot

Rolul pilotului este de a culege informatii de la serviciul de cercetare, a studia, prepara si

asigura o continua conformitate a produsului cu normele de calitate stabilite anterior. Pentru
aceasta, in serviciul pilot se analizeaza critic tehnologia propusa de serviciul de cercetare:
descoperirea operatiilor inaplicabile din diferite motive;
punerea in evidenta a dificultatilor;
cercetarea aparatelor si tehnologiilor de fabricare adaptate la productia industriala;
prevenirea cauzelor de eroare, pentru a le elimina;
protejarea produsului contra tuturor manipularilor intempestive;
cresterea randamentului;
ameliorarea conditiilor de lucru si a calitatii produsului, daca este vorba de o fabricare
deja existenta;
reducerea la minim a costului de productie, alterarea calitatii produsului.

In rezumat, pilotul trebuie sa dovedeasca faptul ca medicamentul propus de serviciul de

cercetare si dezvoltare este realizabil la scara industriala, respectand normele de calitate.

Structura si responsabilul de statia pilot

Structura statiei pilot poate fi variabila; ea depinde esential de organizarea generala a

uzinei de medicamente; geografic, pilotul se situeaza in diverse locuri: localuri proprii pilot,
localuri apartinand procesului de fabricare. Dar ele trebuie dispuse rational, pentru a permite
efectuarea manevrarilor de materiale.
Personalul pilotului trebuie sa se poata adapta usor la fabricare, el poate fi selectat anterior si
destinat pilotului, sau se recurge la personalul din uzina, care este detasat temporar. Aceasta din
urma solutie are doua avantaje: ea permite, pe de o parte, sa se dispuna de un personal mobil si de
calificare foarte variata si, pe de alta parte, sa se obtina direct avizul viitorilor utilizatori.
Responsabilul statiei pilot va trebui sa analizeze tehnologia elaborata de cercetator si sa
propuna o tehnologie acceptabila pentru fabricant in ceea ce priveste reproductibilitatea, pretul de
cost, conditiile practice.

1
 El trebuie sa fie total independent de serviciul de cercetare, dar sa cunoasca in totalitate
problemele serviciului de fabricare.
Formatia responsabilului statiei pilot poate fi aceea a unui farmacist, inginer chimist, chimist sau
biolog.
Responsabilul statiei pilot trebuie sa aiba o foarte serioasa experienta practica si sa stie sa
utilizeze bazele teoretice necesare optimizarii studiilor de cercetare.

Plasarea statiei pilot in intreprinderea de medicamente

Majoritatea intreprinderilor includ statia pilot in activitatea de dezvoltare farmaceutica.

Aceasta structura este cea mai logica, deoarece pilotul trebuie sa se implice cat mai rapid in
formularea unui nou medicament. Structura dezvoltarii unui produs este indicata in continuare

CENTRUL DE CERCETARE

DEZVOLTARE

FORMULARE SERVICII PILOT SERVICII ANALIZE SERVICII CLINICE

GRUP DE
CERCETARE STUDII DE
DE NOI MATERIALE
TEHNICI

Dupa tipul de structura adoptat de o fabrica, locurile unde se exercita activitatea pilotului
pot fi diferite. Daca laboratorul de dezvoltare este integrat in centrul cercetarii si daca centrul nu se
afla in acelasi loc cu statiile de fabricare, echipa care pune la punct pilotul va trebui sa efectueze
deplasari frecvente, pentru a asigura legatura cu productia.
Acesta este motivul pentru care se prefera ca laboratorul de cercetare si dezvoltare si
serviciul pilot sa fie amplasate alaturi de sectiile de fabricare. Pilotul poate depinde de centrul de
cercetare sau de directia tehnica, aceasta avand avantajul de a facilita toate activitatile serviciului
pilot: studiile ce se efectueaza in stadiul industrial si relatiile cu sectia de fabricare.

Spatiile si echipamentele de studiu pentru pilot

Localurile pilotului trebuie dispuse rational pentru a permite efectuarea manevrarilor de

materiale, in cele mai bune conditii de curatenie si securitate. Fiecare compartiment va dispune de
cai de acces pentru transferul de materii prime.
La construirea spatiilor, se va tine seama de:
climatizare (temperatura si umiditate);
filtrarea aerului;
curatenie;
surse de energie si fluide;
2
 materiale pentru amenajari (sol, pereti, plafon);
securitate (dispozitive antifoc si antiex).
Echipamentul (instalatiile) necesar pentru desfasurarea unei operatii pilot depinde de
diversitatea formelor farmaceutice fabricate si de marimea intreprinderii. Pentru fiecare forma
farmaceutica trebuie sa fie experimentate diferite tehnologii de fabricare, pe aparate de tip
industrial.
De asemenea, un element care defineste rolul pilotului il reprezinta marimea studiului. In
cursul acestor studii, la pilot, se pun in evidenta diferitii parametri care vor permite realizarea
productiei in conditiile cele mai bune, atat pe planul calitatii cat si al pretului de cost.
O descriere detaliata a echipamentului este dificil de abordat, deoarece fiecare forma
farmaceutica are instalatii si aparatura specifice.
Totusi, se pot considera doua cazuri mai frecvente:
1. in statia pilot exista, pentru un tip de aparat dat, o serie de aparate de mare
capacitate (serii homotetice);
2. in fabrica nu exista decat aparate industriale.

1. In cazul seriilor homotetice, optimizarea viitorului procedeu de fabricare se va efectua

tinand seama de rezultatele obtinute in faza pilot. De exemplu, pentru fabricarea de
comprimate se prefera o experimentare a procedeului in ciclu scurt si se alege
tehnologia care face apel la comprimarea directa. Odata cu aceasta se va studia
influenta procedeului ales asupra unor caracteristici ale produsului obtinut, de exemplu
cinetica de dezvoltare a substantei medicamentoase.

2. Cazul aparatului unic

In numeroase cazuri, in intreprinderi nu exista nici aparate de laborator, nici serii
homotetice, astfel incat studiile se realizeaza direct pe aparate de talie industriala, in spatiile de
productie, cand se definesc si caracteristicile tehnologiei de fabricare.
Cu unele aparate se pot obtine date valabile utilizand cantitati limitate de produs.
Dimpotriva, alte aparate necesita cantitati importante de materii prime. Pentru aceste cazuri se
utilizeaza un placebo, care permite obtinerea unor prime aproximari si se rezerva formula
completa pentru studiile finale.

Personalul serviciului pilot

Echipa de tehnologi care are sarcina de a pune la punct prepararea unui medicament, la
nivel de pilot trebuie sa fie formata din personal cu larga experienta in toate fazele, incepand cu
formularea, pana la procedeele de fabricare industriale. Acesti tehnologi trebuie sa aiba un simt de
observatie ascutit , sa stie sa ia decizii adecvate in functie de evolutia studiilor; echipa trebuie sa
lucreze in stransa legatura cu farmacistii de la serviciul de dezvoltare, dar si cu personalul de
productie.
In cursul studiilor si in faza finala, acest personal trebuie sa faca adaptarile tehnice
necesare unor masini, astfel incat echipa pilot trebuie sa includa si un inginer, pentru a efectua
modificarile cerute.
De asemenea, serviciile de inginerie pot participa la proiectarea si realizarea tuturor
instalatiilor speciale, care nu exista in comert. In acest caz, studiile se vor efectua in legatura cu:
serviciile de fabricare respective;
serviciul pilot;
serviciul de inginerie.

Organizarea studiilor pilot

Faza de cercetare farmaceutica cuprinde numeroase etape, care sunt esalonate planificat
de-a lungul multor ani. In cazul fazei pilot se planifica urmatoarele:
contractele cu furnizorii de materii prime, instalatii etc.
comenzile de materii prime;
3
 definirea productiei;
cumpararea eventualului material sau construirea de instalatii;
planificarea loturilor de fabricare;
redactarea documentelor de fabricare.
Responsabilul echipei pilot va coordona si asigura realizarea legaturilor cu diferitele
servicii dintr-o intreprindere de medicamente.
Daca unele studii trebuie sa fie efectuate direct in atelierele de productie, ele vor fi incluse
abia in final in programul de productie, pentru a nu-l perturba.
Etapa finala a unui pilot consta in lansarea medicamentului in productie, deci pilotul are ca
scop:
sa verifice daca toate fazele tehnologice sunt adaptate la materialul de productie;
sa aduca eventuale modificari tehnologiei propuse;
sa transmita procedeul de fabricare echipelor care vor lucra in sectiile industriale.
In general, numarul de loturi fabricate de echipa de dezvoltare este in jur de cinci. Daca
este necesar, acest numar poate fi marit pana la rezolvarea problemelor observate. De asemenea, in
cursul fabricarii primelor loturi, tehnicienii echipei pilot si cei din sectia de productie industriala
vor trebui sa lucreze intr-o stransa colaborare.

Fabricarea primelor loturi de medicamente

Primele loturi de medicamente se fabrica in cantitati mici in sectia pilot si ele pot prezenta
diferente de ordin fizico-chimic, privind puritatea substantei medicamentoase; utilizarea unor
metode moderne de analiza va permite dozarea si fixarea limitelor acceptabile.
Paralel cu aceasta si in legatura cu laboratorul de analize, sectia de formulare va incepe
studiile de formulare, pentru a permite primele studii clinice, esentiale in urmarirea
comportamentului noului medicament la om si in determinarea dozei sale terapeutice active.
In continuare, se va alege rapid un test de stabilitate, care sa permita evaluarea stabilitatii
produsului. Se recomanda efectuarea unei selectii de posibile substante auxiliare.
Testele rapide (de stabilitate accelerata) se deruleaza pe circa 2 luni, pentru a permite
verificarea formei farmaceutice provizorii a noului medicament care pastreaza proprietatile sale
fizico-chimice pentru o perioada de timp minima, dar suficienta perioadei de studiu.
Perspectiva celui care se ocupa de formulare (galenistul) se indreapta in mai multe directii,
el trebuind sa tina seama de:
calitatea produsului;
reproductibilitatea tehnologiilor si a materiilor prime;
stabilitatea farmaceutica;
realizarea pe cale industriala.
Acest ultim deziderat genereaza notiunea de pilot sau de schimbare de scara.
Se poate afirma ca este usor de preparat orice forma farmaceutica in cantitate mica, dar nu
se poate pretinde obtinerea unei fabricari industriale satisfacatoare, daca formula medicamentului
nu a fost determinata tinand seama de factorul industrial si daca nu se dispune de o tehnologie
de fabricare reproductibila. Serviciul pilot este o veriga intre centrul de cercetare si serviciile de
fabricare, deci el este serviciul privilegiat care permite transferul de tehnologie, de know how,
de la centrul de cercetare la productie.

Rolul serviciului pilot in modificarea tehnologiilor existente

In afara implicarii principale a serviciului pilot in lansarea unui nou produs, el va tatona
diferitele posibilitati de a propune solutii pentru inlaturarea eventualelor incidente de fabricare, ca:
modificarea formulei;
modificarea aparaturii;
una sau mai multe precizari aduse tehnologiei.
Ca surse frecvente de dificultati se considera:
schimbarea tehnologiei;
modificarea caracteristicilor unei materii prime;
4
 modificarea materialului de fabricare, fara studii prealabile, acest ultim
inconvenient fiind cel mai intalnit. De exemplu: un amestec pentru comprimate nu va avea aceeasi
comportare la o presiune redusa ca si in cazul unei presiuni mari; vor fi influentate caracteristicile
comprimatelor obtinute, in primul rand va fi modificata dezagregarea.

Rolul pilotului in studierea unui nou material

Este important ca serviciile tehnice ale unei intreprinderi puternice sa fie la curent cu
evolutia procedeelor de fabricare. In majoritatea cazurilor, posibilitatile unor aparate nu vor fi cu
adevarat evaluate decat dupa mai multe studii. Serviciului pilot ii revine sarcina de a efectua
aceste studii, care pot avea loc:
fie la fabricarea materialului;
fie in spatiul laboratorului cu materialul de pregatire.
Contactele prealabile cu fabricantul vor avea ca obiect verificarea caracteristicilor
generale ale materialelor, daca ele corespund cu necesitatea productiei. Studiile propriu-zise vor
avea loc, de preferinta, asupra materialului industrial si vor fi asistate, in toate cazurile, de un
tehnician delegat de constructor, pentru a permite o buna transmitere a cunostintelor, verificarea
functionarii aparatelor (conform cu indicatiile din fisa aparatului) si evitarea manevrelor eronate.
Rezultatele obtinute vor permite orientarea sau chiar determinarea alegerii unui
echipament de productie (instalatii). In cursul acetor studii, serviciul pilot trebuie sa fie in masura:
sa aprecieze si sa cunatifice beneficiul adus de noile procedee tehnologice sau ale unui
nou material comparativ cu altele;
sa verifice daca utilizarea unui nou aparat nu genereaza probleme noi.
Serviciul pilot tinde sa devina in toate intreprinderile farmaceutice o entitate proprie, cu
functii specifice, care se integreaza in ansamblul functiilor fabricii. El permite:
optimizarea procedeelor tehnologice;
un castig de timp;
certitudinea ca vor fi reunite toate datele care contribuie la calitatea farmaceutica.

5
 Reguli de buna practica de fabricatie
RBPF

Definitie:
RBP se pot defini ca:
Construirea unui parcurs care s conduc la acreditarea calitii
Totalitatea activitatilor care duc la realizarea unui produs care sa corespunda scopului pentru care
a fost creat, si care sa corespunda asteptarilor beneficiarilor

RBP
- Fabricatie (productie medicamente)
- Distributie(distributie medicamente)
- Farmaceutica (eliberare medicamente catre populatie)

Definitie:

bun practic de fabricaie nseamn acea parte a asigurari calitii care asigur c produsele
sunt produse i controlate n mod constant n conformitate cu standardele de calitate
corespunztoare destinaiei lor; (DIRECTIVA 2003/94/CE)

Legislatie:
Ordinul ministrului sanatatii nr.905/2006 privind aprobarea Principiilor si liniilor directoare de
buna practica de fabricatie pentru medicamentele de uz uman, inclusiv cele pentru investigatie
clinica transpune in legislatia romaneasca Directiva Comisiei Europene 2003/94/CE, iar editia
actuala (2015) a Ghidului privind buna practica de fabricatie (BPF) detaliaza si expliciteaza
principiile si liniile directoare de BPF.

Pentru a putea fabrica un medicament, un producator este obligat sa detina o Autorizatie de

Fabricatie, emisa de autoritatea competenta din tara respectiva, in cazul Romaniei - Agentia
Nationala a Medicamentului si a dispozitovelor Medicale (ANMDM).
Pentru a obtine si a mentine in vigoare o autorizatie de Fabricatie, autoritatea competenta
(ANMDM) evalueaza periodic producatorul respectiv (o data la max. 3 ani).
Autorizatiile de fabricatie sunt necesare pentru toti fabricantii de produse farmaceutice din
Comunitatea Europeana (CE), indiferent daca produsele sunt vandute in interiorul sau in afara
Comunitatii.

Fabricatia de medicamente se efectueaza in acord cu Ghidul privind buna practica de fabricatie si

nu se conduce dupa standardele SR/CEN/ISO. Standarde armonizate, cum sunt cele adoptate de
organizatiile de standardizare europene CEN/ISO, pot fi utilizate de industrie la alegere, ca
instrument pentru implementarea unui sistem al calitatii in sectorul farmaceutic.

Ghidului privind buna practica de fabricatie se aplica tuturor proceselor de fabricatie care necesita
autorizatia conform Legii 95/2006 privind reforma in domeniul sanatatii, Titlul XVII
Medicamentul si, de asemenea, tuturor celorlalte procese de fabricatie la scara mare, cum sunt cele
efectuate in farmaciile de circuit inchis din spitale si fabricatiei medicamentelor pentru studii
clinice.

1
RBPF sunt prezentate sub forma unui ghid GHID PRIVIND BUNA PRACTIC DE
FABRICAIE PENTRU MEDICAMENTE DE UZ UMAN care cumuleaza toate cerintele
obligatorii pentru realizarea unui medicament:
- Dezvoltare farmaceutica
- Fabricatie
- Controlul medicamentului

Prezentul Ghid conine trei pri, crora li se adaug o serie de anexe.

Partea I cuprinde cerinele de baz pentru fabricaia medicamentelor
Partea a II-a cuprinde cerinele de baz pentru substanele active folosite ca materii prime
Partea a III-a cuprinde documente n legtur cu buna practic de fabricaie, care expliciteaz
cerinele de reglementare (Anexe)

Partea I Cerine de baz pentru fabricaia medicamentelor

Capitolele care se refera la acestea sunt:

1. Managementul calitatii
2. Personalul
3. Localuri si echipament
4. Documentatia
5. Fabricatia
6. Controlul calitatii
7. Activitatile Externalizate
8. Reclamatiile, Neconformitatile de Calitate si Retragerea Produsului
9. Autoinspectia

MANAGEMENTUL CALITATII

Principiu

Posesorul unei autorizaii de fabricaie trebuie s fabrice medicamente care s corespund

scopului pentru care au fost concepute, s fie n conformitate cu autorizaia de punere pe pia i s
nu expun pacienii nici unui risc datorat siguranei, calitii sau eficacitii necorespunztoare.

Exemplu:nu este de ajuns ca un medicament sa fie realizat in conformitate cu APP (aceeasi

compozitie calitativa si cantitativa, acelasi process tehnologic), daca este realizat pe echipamente
care nu sunt calificate aprobate pentru utilizare in fabricatie nu sunt sigure din punt de vedere
al sigurantei.

Atingerea acestui obiectiv al calitii este responsabilitatea conducerii la vrf i necesit

participarea i implicarea conducerii si a personalului din toate departamentele i de la toate
nivelurile unitii de fabricaie. (Trebuie realizata constientizarea intregului personal implicat in
productia de medicamente referitoare la acest deziderat emuntat anterior)
Pentru a atinge n mod sigur acest obiectiv privind calitatea, unitatea de fabricaie trebuie s
posede un sistem de asigurarea calitii corect conceput i pus n practic, care include conceptele
referitoare la Buna practic de fabricaie, Controlul calitii i Managementul riscului n domeniul
2
calitii. Acest sistem trebuie s beneficieze de o documentare complet iar eficacitatea sa trebuie
monitorizat.
Documentarea intregului sistem reprezinta dovada in fata autoritatilor si a clientilor ca
medicamentele realizate corespund principiului enuntat anterior.
Monitorizarea acestuia se realizeaza prin intermediul auditurilor interne si a celor realizate de terte
parti (externe)

Conceptele de baz referitoare la Asigurarea calitii, Buna practic de fabricaie, Controlul

calitii se intercondiioneaz. Acestea sunt descrise n continuare, pentru a evidenia relaiile
dintre ele i importana lor fundamental n fabricaia i controlul medicamentelor.

Asigurarea calitatii
Definitie:
Asigurarea calitii farmaceutice nseamn totalitatea msurilor organizatorice luate pentru a
asigura ca produsele medicamentoase sau medicamentele experimentale s aib calitatea
corespunztoare destinaiei lor; (DIRECTIVA 2003/94/CE)

Asigurarea calitatii reprezinta un ansamblu de masuri care urmaresc obtinerea de produse a caror
calitate sa corespunda scopului pentru care au fost concepute.
Sistemul de asigurare a calitatii corespunzator fabricatiei medicamentelor trebuie sa asigure
urmatoarele:

I.conceperea si producerea medicamentelor in conformitate cu cerintele bunei practici de

fabricatie; - Ghid RBPF 2015
II.descrierea clara a operatiilor de productie si control si respectarea bunei practici de fabricatie;
(Existenta instruciunilor de procesare, de ambalare i de testare)
III.definirea clara a responsabilitatilor manageriale;
(existenta fiselor postului si a organigramei fabricii cu specificarea clara a ierarhizarii)
IV.existenta unor prevederi privind fabricarea, aprovizionarea si folosirea materiilor prime si
materialelor de ambalare corecte;
(Pentru fiecare produs medicamentos trebuie sa existe formula de fabricatie, document care
contine formula cantitativa si calitativa a produsului, inclusiv codul materialelor de ambalare)
V.efectuarea tuturor controalelor necesare pentru produse intermediare, efectuarea controalelor in
proces si a tuturor validarilor;
(Existenta instruciunilor de testare materii prime, material de ambalare, control interfazic,
control produs finit, studii de stabilitate)
VI.fabricarea si controlul produselor finite in conformitate cu procedurile stabilite;
(Existenta inregistrrilor de procesare a seriei, completate si semnate de persoanele competente)
VII.luarea masurilor corespunzatoare, astfel incat depozitarea, expedierea si manipularea
ulterioara a medicamentelor sa se realizeze in conditii care sa asigure mentinerea calitatii acestora
pe perioada de valabilitate;
(Existenta procedurilor in care se specifica modul de depozitare (conditile de pastrare), de
manipulare, eliberare a medicamentelor si transport al acestora)
VIII.existenta unei proceduri de autoinspectie si/sau audit de calitate care evalueaza in mod
regulat aplicarea si eficacitatea sistemului de asigurare a calitatii.
(Eficacitatea sistemului de asigurare a calitatii este evaluat regulat de auditori interni sau externi.
Rezultatele auditului trebuie implementate in fabrica, pentru a inbunatatii performantele sistemul
de asigurare al calitatii).

3
Buna practica de fabricatie pentru medicamente (BPF)
Buna practic de fabricaie (BPF) este acea parte a sistemului de asigurarea calitii care
garanteaz c produsele sunt fabricate i controlate n mod consecvent dup standarde de calitate
adecvate utilizrii lor i conform cerinelor autorizaiei de punere pe pia sau ale specificaiei
produsului.
BPF se aplic att produciei ct i controlului calitii.
Cerinele fundamentale ale BPF sunt urmtoarele:
i. definirea clar a proceselor de fabricaie i revizuirea lor sistematic n acord cu experiena
dobndit, astfel nct acestea s poat asigura fabricarea n mod consecvent a medicamentelor de
calitatea cerut i care s corespund specificaiilor lor;
(Petru fiecare produs medicamentos exista instructiuni de lucru clare, fara ambiguitati, despre
procesul tehnologic si controalele analitice si microbiologice)
ii. validarea etapelor critice ale procesului de fabricaie i a schimbrilor semnificative ale
acestuia;
(Un process de fabricatie nu poate fi folosit inainte de a fi validat, pentru a demonstra ca acesta
este reproductibil, si implicit ca rezultatul (produsul medicamentos) va fi de fiecare data de
aceeasi calitate conforma cu dosarul farmaceutic aprobat de autoritati)
ii. asigurarea tuturor mijloacelor necesare pentru aplicarea BPF i anume:
-personal calificat i instruit n mod corespunztor;
(Personalul trebuie sa fie in numar suficient, si trebuie sa aiba calificarea si cunostintele necesare
pentru locul de munca pe care il ocupa. Exemplu: Sef depozit farmacist, analist chemist- chimist,
farmacist)
-localuri i spaii adecvate;
(Localurile trebuie sa fie construite in conformitate cu reglementarile, climatizare, etc, si de
marime adecvata)
-echipamente i ntreinere corespunztoare;
-materiale, recipiente i etichete corespunztoare;
- proceduri i instruciuni aprobate;
(Proceduri pentru echipare personal, utilizare echipamente, mod de spalare, etc.)
-depozitarea i transportul corespunztoare;
(Depozitare in locuri climatizate, protejate de daunatori (insect taratoare, zburatoare sau
rozatoare), transportul in conditii similare celor de stocare a medicamentelor)
iv. redactarea clar i fr ambiguiti a instruciunilor i procedurilor aplicabile n mod specific
facilitilor respective;
v. instruirea operatorilor pentru respectarea procedurilor;
(instruirea se face regulat, evaluarea se face prin teste, si rezultatele instruirii se inregistreaza)
vi. nregistrarea manual sau cu instrumente de nregistrare a tuturor rezultatelor din toate etapele
procesului de fabricaie, evideniindu-se n acest mod respectarea riguroas a procedurilor i
instruciunilor, astfel nct produsul obinut s corespund calitativ i cantitativ specificaiilor;
orice deviaie semnificativ trebuie nregistrat i investigat;
(Inregistrarea operatilor se face in ordinea cronologica, rezultatele se vor inregistra in momentul
realizarii etapelor sau a analizelor respective, fara stersaturi, si cu semnalizarea datei si orei, si
semnatura celui care a realizat operatia, etc.)
vii. documentele de fabricaie i de distribuie trebuie s oglindeasc fidel istoricul complet al unei
serii; acestea trebuie s fie pstrate ntr-o form complet i uor accesibil;
(Fisa de fabricatie document in care se inregistreaza in ordine cronologica toate etapele de
procesare).
viii. distribuia (angro) medicamentelor n condiii care s micoreze riscul privind calitatea lor;

4
(distributia se realizeaza cu masini care au posibilitatea de realizare a temperaturii necesare
pentru mentinerea in conditii bune a produsului medicamentos respectiv, iar inregistrarile privind
conditiile de transport se arhiveaza)
ix. existena unui sistem de retragere a oricrei serii de produs, de la vnzare sau distribuie;
(existenta unei proceduri in care se specifica foarte clar pasii de urmat in urma unei reclamatii:
-investigarea reclamatiei;- aprobarea sau respingerea reclamatiei;- retragerea produsului daca
se aproba reclamatia, concomitent cu anuntarea autoritatii nationale (ANMDM))
x. examinarea reclamaiilor privind medicamentele comercializate, investigarea cauzelor
neconformitilor de calitate i luarea msurilor adecvate, att n ceea ce privete produsul
necorespunztor reclamat, ct i pentru prevenirea repetrii neconformitii.

IMPLEMENTAREA SISTEMULUI CALITATII INTR-O FABRICA DE MEDICAMENTE

1. Obiective

Implementarea intr-o fabrica de medicamente a unui sistem al calitatii eficient trebuie s conduc
la realizarea a trei obiective principale:

1. Realizarea produsului
n vederea stabilirii, implementrii i meninerii unui sistem care s permit livrarea de produse cu
caracteristici de calitate adecvate cerinelor de ngrijire a pacienilor, necesitilor profesionitilor
n domeniul sntii, ale autoritii de reglementare (inclusiv conformitatea cu dosarul aprobat) i
ale altor clieni interni i externi.

2. Stabilirea i inerea sub control

n vederea dezvoltrii i utilizrii unor sisteme eficace de monitorizare i control ale performanei
procesului i calitii produsului, asigurnd astfel caracterul n permanen adecvat i capabilitatea
proceselor. Managementul riscului n domeniul calitii poate fi util pentru identificarea sistemelor
de monitorizare i control.

3. nlesnirea optimizrii permanente

n vederea identificrii i implementrii unor aciuni adecvate de optimizare a calitii produsului,
proceselor, reducerea variabilitii, inovarea i mbuntirea sistemului calitii n domeniul
farmaceutic, crescnd n acest fel capacitatea de ndeplinire constant a cerinelor.
Exemplu: Farmacopeea europeana se actualizeaza trimestrial, modificand metode de analiza sau
limita anumitor parametrii. Aceste modificari trebuie facute la nivelul fiecarei substante
medicamentoase sau produs medicamentos afectat de schimbare.

2. Instrumente pentru realizarea acestor concepte: managementul cunoaterii i managementul

riscului n domeniul calitii

Utilizarea unui management al cunoaterii i a unui management al riscului n domeniul calitii va

permite unei companii s implementeze un sistem al Asigurarii Calitatii n mod eficace i cu
succes. Aceti facilitatori vor uura atingerea obiectivelor descrise anterior, punnd la dispoziie
mijloacele necesare unor decizii referitoare la calitatea produsului, care s se bazeze pe
cunotinele tiinifice i pe risc.

5
 1. Managementul cunoaterii

Cunoaterea produsului i procesului trebuie gestionat:

- de la etapa de dezvoltare
- n cursul vieii comerciale a produsului
- pana la ntreruperea produsului.

De exemplu, activitile de dezvoltare care folosesc metode tiinifice asigur cunoaterea

produsului i nelegerea procesului. Managementul cunoaterii constituie o metoda sistematic de
achiziionare, analiza, depozitare i diseminare a informaiilor referitoare la produse, procese de
fabricaie i componente.
Printre sursele de cunoatere se pot enumera, fr a se limita ns la acestea, cunotinele
anterioare (din domeniul public sau documentate intern); studiile de dezvoltare farmaceutic;
activitile de transfer tehnologic; studiile de validare de procese efectuate pe parcursul ciclului de
via a produsului; experiena de fabricaie; inovarea; optimizarea continu; i activitile
privitoare la managementul schimbrii.

2. Managementul riscului n domeniul calitii

Managementul riscului n domeniul calitii constituie parte integrant a unui sistem eficient al
calitii n domeniul farmaceutic. Acesta poate furniza o modalitate proactiv de identificare,
evaluare tiinific i control al riscurilor posibile privitoare la calitate. Acesta uureaz
mbuntirea continu a performanei procesului i calitii produsului pe parcursul ciclului sau de
via.
Managementul riscului n domeniul calitii este un proces sistematic pentru evaluarea, controlul,
comunicarea i trecerea n revist a riscurilor asupra calitii medicamentului. Se poate aplica att
prospectiv ct i retrospectiv.
Sistemul de management al riscului n domeniul calitii trebuie s asigure c:
- evaluarea riscului n domeniul calitii se bazeaz pe cunotine tiinifice, pe experiena
acumulat referitoare la proces i, n cele din urm, conduce la protecia pacientului;
- nivelul de efort, caracterul oficial i documentarea procesului de management al riscului n
domeniul calitii este proporional cu nivelul riscului;

Exemplu:

1. cand se inlocuieste un echipament in fluxul de fabricatie, se poate face o analiza a riscului

referitoare la necesitatea de a valida procesele tehnologice in care acest utilaj intervine.
Daca echipamentul are aceleasi caracteristici cu cel vechi: volum util, viteza de rotatie, temperaturi
de lucru, etc, atunci valirarea nu este necesara, concluzia fiind ca rezultatul folosirii acestui
echipament va fi acelasi cu cel anterior.

2. Daca echipamentul are acelasi volum util (suprafata echipamentului in contact cu produsul este
aceeasi cu cea a echipamentului inlocuit), in urma unei analize a riscului se poate concluziona ca
realizarea unei noi validari a curatarii nu este necesara, metodele de cutare existente putand fi
folosite si la noul echipament.

3. realizarea unui program multianual de audit al producatorilor de substante active.

Daca acestia sunt localizati in Europa ei sunt auditati (verificati) de autoritati competente
Europene, care respecta regulile BPF pentru substante active, in cazul acesta riscul asociat acestor
producatori este mai mic decat a celor situati in afara Europei, la care nu putem fi siguri ca
respecte ghidul RBPF European.

6
 Programul de audit va fi realizat in asa fel incat cei cu risc mai mare sa fie auditati inainte de cei
cu risc mai mic (Europeni).

3.Elementele sistemului calitii n domeniul farmaceutic

Aceste elemente sunt:

1. Sistemul de monitorizare a performanei procesului i calitii produsului;

2.Sistem de aciuni corective i preventive (ACAP);
3. Sistem de management al schimbrii;
4.Analiza de ctre conducere a performanei procesului i calitii produsului.
5. Autoinspectiile

Aceste elemente trebuie aplicate n mod corespunztor i proporional cu fiecare dintre etapele
ciclului de via a produsului. Pe ntreg parcursul ciclului de via a produsului, companiile sunt
ncurajate s evalueze oportunitile inovatoare de abordare n vederea mbuntirii calitii
produsului.

3.1. Sistemul de monitorizare a performanei procesului i calitii produsului

Pentru asigurarea meninerii unei stri de control, companiile farmaceutice trebuie s planifice i
s execute un sistem de monitorizare a performanei i calitii produselor. Un sistem eficace de
monitorizare asigur permanenta capacitate a proceselor i controalelor de a produce un produs de
calitatea dorit i de a identifica domeniile de mbuntire continu. Sistemul de monitorizare a
performanei procesului i calitii produsului trebuie:

(a) S foloseasc managementul riscului n domeniul calitii in vederea stabilirii strategiei de

control, ceea ce poate include parametri i atribute referitoare la substana activ, materialele i
componentele medicamentului, unitile i condiiile de operare a echipamentelor, controale n
proces, specificaiile produsului finit i metodele asociate i frecvena de monitorizare i control.
Strategia de control trebuie s uureze reacia la timp i aciunile corective i preventive adecvate;
(b) S furnizeze instrumentele de msurare i analiz a parametrilor i atributelor identificate n
strategia de control (de ex. managementul datelor i instrumente statistice);
(c) S analizeze parametrii i atributele identificate n strategia de control n vederea verificrii
operrii permanente n stare de control;
(d) S identifice sursele de variabilitate care afecteaz performana procesului i calitatea
produsului pentru eventuala mbuntire continu a activitilor de reducere a variabilitii
controlului;
(e) S includ un rspuns referitor la calitatea produsului din surse att externe ct i externe, de
ex. reclamaii, respingerea produsului, neconformiti, retrageri, deviaii, audituri, inspecii ale
autoritilor i observaiile acestora;
(f) S furnizeze cunotine care s determine o nelegere superioar a procesului i s permit
metode inovatoare referitoare la validarea de proces.

7
Tabel I: Aplicarea sistemului de monitorizare a performanei procesului i calitii
produsului pe parcursul ciclului de via a produsului

Dezvoltare Transfer tehnologic Fabricaie ntreruperea

farmaceutic comercial produsului
Pentru stabilirea Monitorizarea n timpul n vederea Dup ncetarea
unei strategii de activitilor de extindere asigurrii fabricaiei, activitile de
control pentru poate furniza o indicaie performanei ntr-o monitorizare precum
fabricaie, se pot preliminar a stare de control i a studiile de stabilitate
utiliza generarea de performanei procesului identificrii unor trebuie s continue pana
cunotine privitoare i integrrii sale cu domenii de la finalizarea studiilor.
la proces i produs i succes n fabricaie. optimizare, trebuie Luarea de msuri
monitorizarea Cunotinele obinute n aplicat un sistem adecvate cu privire la
procesului i timpul activitilor de bine definit de produsele puse pe pia
produsului in cursul transfer i extindere pot monitorizare a trebuie s continue
dezvoltrii. fi utile n dezvoltarea performanei conform reglementrilor
ulterioar a strategiei de procesului i de la nivel regional.
control. calitii produsului.

3.2. Sistemul aciunilor corective i aciunilor preventive (ACAP)

Aciune corectiv: Aciune care elimin cauza unei neconformiti identificate sau alt situaie
nedorit.
Aciune preventiv: Aciune care elimin cauza unei posibile neconformiti sau situaii nedorite.

Aciunea preventiv se ntreprinde n vederea prevenirii apariiei unei posibile neconformiti sau
situaii nedorite, n timp ce aciunea corectiv se efectueaz pentru prevenirea repetrii unei
posibile neconformiti sau situaii nedorite.
Exemplu: In timpul comprimarii, masa medie are o tendinta de a creste spre limita superioara.
Actiune preventive ajustarea masinii in sensul micsorarii masei medii
In timpul comprimarii, masa medie a depasite limita superioara. Actiune corectiva oprirea
masinii si ajustarea acesteia in sensul micsorarii masei medii
Compania farmaceutic trebuie s dispun de un sistem de implementare a unor aciuni corective
i preventive rezultate din investigarea reclamaiilor, respingerea produselor, neconformiti,
retrageri, deviaii, audituri, inspecii ale autoritilor de reglementare i deficiene precum i din
tendinele reieite din monitorizarea performanei procesului i calitii produsului. Trebuie
utilizat o metod structurat a procesului de investigare, al crei obiectiv s fie identificarea
cauzei. Metodologia ACAP trebuie s conduc la mbuntirea produsului i nelegerea
procesului.

8
Tabel II: Aplicarea sistemului de aciuni corective i aciuni preventive pe parcursul ciclului
de via a produsului

Dezvoltare Transfer tehnologic Fabricaie ntreruperea

farmaceutic comercial produsului
Se exploreaz ACAP pot fi utilizate Trebuie utilizate ACAP trebuie s
variabilitatea ca sistem eficace de ACAP, eficacitatea continue dup ncetarea
produsului i rspuns, naintare de aciunilor trebuind produsului. Trebuie avut
procesului. n situaia informaii i evaluat. n vedere impactul
nglobrii aciunilor mbuntire continu asupra produsului rmas
corective i aciunilor pe pia precum i alte
preventive n procesul produse care pot fi
reiterat de proiectare i influenate.
de dezvoltare este util
metodologia ACAP.

3.3. Sistemul de management al schimbrii

Inovarea, mbuntirea continu, rezultatele monitorizrii performanei procesului i calitii

produsului i ACAP conduc la schimbri. n vederea evalurii, aprobrii i implementrii acestor
schimbri, o companie trebuie s dispun de un sistem eficace de management al schimbrilor.
Sistemul de management al schimbrii asigur aplicarea prompt i eficace a optimizrii
permanente. Acesta trebuie s ofere un grad ridicat de asigurare a lipsei oricror consecine
nedorite ale schimbrii.
Sistemul de management al schimbrii trebuie s includ urmtoarele, n funcie de etapa din ciclul
de via:
(a) Pentru evaluarea schimbrii propuse, trebuie utilizat managementul riscului n domeniul
calitii. Nivelul de efort i caracter oficial al evalurii trebuie s fie proporional cu nivelul de risc;
(b) Schimbarea propus trebuie evaluat n raport cu dosarul de autorizare pentru punere pe pia,
i/sau nelegerea produsului actual i a procesului. Trebuie s existe o evaluare care s stabileasc
necesitatea schimbrii dosarului de reglementare depus conform cerinelor de la nivel regional.
(c) Schimbrile propuse trebuie evaluate de echipe de experi, care sa contribuie cu expertiz
relevant i cunotine din domeniile relevante (de ex. Dezvoltare Farmaceutic, Fabricaie,
Calitate, Afaceri de Reglementare i Medical), pentru asigurarea caracterului justificat al
schimbrii din punct de vedere tehnic. Pentru schimbarea propus, trebuie stabilite criterii
prospective de evaluare;
(d) Dup implementare, trebuie efectuat o evaluare a schimbrii, prin care s se confirme c
obiectivele schimbrii au fost atinse i c nu exist un impact duntor asupra calitii produsului.

Schimbarile trebuie documentate si aprobate de o comisie numita de conducerea firmei.

In analiza schimbarii se evalueaza impactul schimbarii respective, si daca beneficiul acesteia este
pozitiv.
In urma analizei cererii de schimbare, rezultatul poate fi pozitiv: schimbarea se face, sau poate fi
negativ: schimbarea nu se face.
9
In documentul respectiv se vor specificate toate modificarile aduse de schimbarea respective, si
cine este responsabil de realizarea acestora.

3.4. Analiza realizat de conducere a performanei procesului i calitii produsului

Analiza realizat de conducere

Analiza realizata de conducere trebuie s asigure gestionarea performanei procesului i calitii

produsului pe parcursul ntregului ciclu de via. n funcie de mrimea i complexitatea
companiei, analiza realizat de conducere poate constitui o serie de analize ale diverselor nivele de
management i trebuie s includ o comunicare i un proces de extindere, prompte i eficace, care
sa aduc la cunotina managementului de la cel mai nalt, spre analiza, problemele de calitate care
se impun.
(a) Sistemul de analiza realizat de conducere trebuie s includ:
(1) Rezultatele inspeciilor i constatrile autoritilor de reglementare, auditurilor i ale altor
evaluri, i angajamentele fat de autoritile de reglementare;
(2) Analize periodice ale calitii, care pot cuprinde:
i. Indicatori ai satisfaciei clientului, precum reclamaiile privind calitatea i retragerile;
ii. Concluzii ale monitorizrii performanei procesului i calitii produsului;
iii. Eficacitatea schimbrilor procesului i produsului, inclusiv cele aprute n urma aciunilor
corective i aciunilor preventive.
(3) Orice aciuni rezultate n urma analizelor anterioare realizate de conducere.
(b) Sistemul de analiza realizat de conducere trebuie s identifice aciuni adecvate, precum:
(1) Optimizarea procesului de fabricaie i produselor;
(2) Prevederi, instruire i/sau reajustare a resurselor;
(3) Identificarea i diseminarea cunotinelor.

Analiza calitii produsului

Trebuie s se efectueze, periodic (annual), analiza calitii tuturor produselor medicamentoase care
se realizeaza in fabrica, n scopul verificrii consistenei procesului existent, corectitudinii
specificaiilor curente, att pentru materiile prime ct i pentru produsul finit, pentru a sesiza orice
tendin i pentru a identifica modalitile de mbuntire a produsului i procesului.
Astfel de analize trebuie sa includ cel puin:
(i) o evaluare a materiilor prime i materialelor de ambalare folosite n fabricaia produsului, n
special n cazul celor care provin din surse noi;
(ii) o evaluare a rezultatelor controalelor critice, n proces i ale produsului finit;
(iii) o evaluare a tuturor seriilor care nu s-au ncadrat n limitele specificaiei i a investigrii lor;
(iv) o evaluare a tuturor deviaiilor sau neconformitilor semnificative, a investigrii lor i a
eficacitii rezultatelor aciunilor corective i preventive ntreprinse;
(v) o evaluare a tuturor schimbrilor survenite n procese sau n metodele analitice;
(vi) o evaluare a variaiilor la autorizaia de punere pe pia propuse/aprobate/refuzate;
(vii) o evaluare a rezultatelor programului de monitorizare a stabilitii i a oricror tendine
negative;
(viii) o evaluare a tuturor produselor returnate, retrase i a reclamaiilor datorate neconformitilor
de calitate, precum i a investigaiilor efectuate la momentul respectiv;
(ix) o evaluare a justeii oricrei aciuni corective ntreprinse privind procesul sau echipamentele
folosite pentru produsul anterior;

10
 (x) statutul calificrilor echipamentelor i utilitilor relevante, de ex. nclzire, ventilaie, aer
condiionat (IVAC), ap, gaze comprimate, etc.
(xi) o evaluare a contractelor/acordurilor tehnice, pentru a garanta c acestea sunt actualizate.

Fabricantul trebuie s evalueze rezultatele acestei analize i s decid dac sunt necesare aciuni
corective, preventive sau revalidri.

Tabel IV: Aplicarea analizei de ctre conducere asupra performanei procesului i calitii
produsului pe parcursul ciclului de via a produsului

Dezvoltare Transfer tehnologic Fabricaie Oprirea produsului

farmaceutic comercial
Pentru asigurarea Pentru asigurarea Conform prezentrii Analiza realizat de
caracterului adecvat al posibilitii de de mai sus, analiza conducere trebuie s
proiectrii procesului, fabricare la scar realizat de conducere includ aspecte
se pot aplica pri ale comercial a trebuie s fie un sistem precum stabilitatea
analizei realizate de produsului i structurat i s susin produsului i
conducere. procesului dezvoltate, mbuntirea reclamaiile privind
trebuie aplicate pri continu. calitatea produselor.
ale analizei realizate
de conducere.

3.5. Autoinspectia

Autoinspectiile trebuie sa fie efectuate astfel incat sa verifice implementarea si concordanta

cu principiile BPF si sa propuna masuri corective necesare.
-problemele privind personalul, localurile, echipamentul, documentatia, productia, controlul
calitatii, distributia medicamentelor, masurile privind solutionarea reclamatiilor, retragerile si
autoinspectiile trebuie sa fie examinate periodic pe baza unui program prestabilit, astfel incat sa
poata fi verificata conformitatea lor cu principiile de asigurarea calitatii.
-autoinspectiile trebuie sa fie efectuate in mod independent si riguros de catre persoanele
competente desemnate de unitatea de fabricatie. Se pot dovedi utile auditurile independente
efectuate de catre experti externi.
-toate autoinspectiile trebuie sa fie inregistrate. Rapoartele trebuie sa contina toate observatiile
facute in timpul inspectiilor si, atunci cand este cazul, propuneri privind masurile corective. De
asemenea, trebuie inregistrate si toate actiunile efectuate ulterior.

11
 CONCEPTIA SI PRODUCTIA UNUI
MEDICAMENT

1. Crearea unui medicament; etapele crearii unui

medicament

In viata unui medicament exista doua perioade distincte, formate din mai multe etape:

Prima perioada, cea a conceperii, productiei si comercializarii, este etapa (dupa verificarea
activitatii farmaceutice a substantei medicamentoase) formularii si alegerii formei farmaceutice
adecvate. Perioada de conceptie conduce la realizarea unui lot riguros definit (prototip), ale carui
unitati sunt supuse la diverse studii clinice. Acestea permit precizarea indicatiilor terapeutice, a
efectelor secundare, a reactiilor adverse si a contraindicatiilor si se finalizeaza cu obtinerea
autorizatiei de fabricatie de la Agentia Nationala a Medicamentului. Medicamentul urmeaza sa fie
realizat intai in faza pilot, dupa care are loc transpunerea sa in mediul industrial - fabricare si
conditionare, in vederea eliberarii sale la public (comercializare). Productia industriala se realizeaza
conform cu calitatea lotului prototip care a servit la studiile clinice.

A doua perioada debuteaza din momentul cand bolnavul deschide cutia cu medicamentul, il
administreaza pana cand, in urma unui proces dinamic complex, acesta isi exercita efectul terapeutic
(biodisponibilitatea).

Etapele principale ale conceperii si productiei unui medicament industrial sunt:

: 1. cercetare si dezvoltare;
2. realizare in faza pilot;
3. productie industriala.

1. Cercetare si dezvoltare
1.1. Cercetarea si prepararea substantei medicamentoase

In problema cercetarii si dezvoltarii unui medicament, calitatea are un rol primordial. Acest
termen reprezinta capacitatea cercetarii de a aduce o inovatie terapeutica, fie prin descoperirea unei
noi molecule cu mecanism de actiune original, fie prin introducerea unei ameliorari notabile, intr-o
clasa de produse deja cunoscute.
Pentru a obtine noi substante medicamentoase, mult timp s-a utilizat o metodologie bazata pe
principiul studiilor, in care totul pleca de la o entitate chimica, a carei farmacologie experimentala
depindea de punerea in evidenta a efectelor terapeutice.

1
 Procedeele moderne de proiectare vor permite determinarea facila a structurii moleculare a
substantei care ar prezenta activitatea cercetata, cu maximum de specificitate, in vederea trecerii la
sinteza de laborator.
Descoperirea de noi molecule impune cercetari din ce in ce mai complexe, ceea ce nu este
posibil decat prin intensificarea colaborarii intre universitate si industria de medicamente.
In continuare, substanta nou sintetizata este supusa studiului analitic - al proprietatilor fizice,
chimico-analitice, urmand studiul pe animale de laborator, pentru a determina sau verifica activitatea
farmacologica si evaluarea ei fata de substantele analoage; se verifica apoi eventuala toxicitate.

1.2. Dezvoltarea unui medicament

Dupa descoperirea unei noi substante urmeaza dezvoltarea sa, care este a doua faza din
conceptia viitorului medicament. Ea cuprinde:

A. dezvoltarea preclinica
B. dezvoltarea clinica

A. Dezvoltarea preclinica
Imperativele dezvoltarii unui medicament sunt de ordin:
-analitic: substanta medicamentoasa trebuie sa fie controlata si analizata, impuritatile sale
caracterizate si cuantificate etc.;
-cinetic: biodisponibilitatea substantei trebuie sa fie cunoscuta, ca si cea a formei farmaceutice
alese;
-economic: medicamentul trebuie sa fie produs la un pret de cost la care sa poata fi
comercializat;
-industrial: prototipurile si micile serii care servesc la diferitele studii vor trebui sa fie
reproduse apoi in mare, la scara industriala;
-international: medicamentul de astazi si mai ales cel de maine se adreseaza numeroaselor
piete si trebuie sa se conformeze diferitelor exigente reglementate in tarile respective;
-marketing: medicamentul trebuie sa corespunda la nevoile si sperantele pacientilor, dar el
depinde totodata de medicul prescriptor si de pacient;
-medical: medicamentul trebuie sa fie eficace si sa raspunda la obiectivele terapeutice pentru
care a fost dezvoltat;
-farmaceutic: medicamentul trebuie sa pastreze in toata viata sa modalitatile de folosire si
caracteristicile sale analitice si cinetice. El trebuie sa fie conform cu dosarul farmaceutic;
-toxicologic: toxicologia unei substante medicamentoase trebuie cunoscuta si verificata, la fel
forma farmaceutica, formularea in efect neputand sa agraveze toxicitatea substantei.

Etapele dezvoltarii preclinice sunt:

1. Preformularea
2. Formularea si optimizarea

2
 1. Preformularea

O etapa extrem de importanta a procesului de dezvoltare este aceea a preformularii, care

furnizeaza caracteristicile fizice si chimico-analitice ale substantei medicamentoase, indispensabile
unei bune formulari.
Design-ul procesului de formulare rezulta deci din cunoasterea amanuntita a tuturor proprietatilor
fizico-chimice fundamentale ale substantelor medicamentoase si ale celor auxiliare, date care se obtin
in cursul studiilor de preformulare: solubilitatea, constanta de ionizare, coeficientul de partitie,
dizolvarea, stabilitatea, higroscopicitatea, polimorfismul.

Proprietatile fizice. Se refera la identificare, puritate, dozare, stabilitate, cuprinse in

farmacopei, norme interne si standarde.
Deosebit de importanta este cunoasterea solubilitatii in apa, proprietate esentiala care va orienta
alegerea formei de adminstrare, avand un mare rol in biodisponibilitate. De asemenea, trebuie sa se
cunoasca solubilitatea in apa la diferite pH-uri, cat si coeficientul de partaj al substantei, in functie de
pH, in prezenta a doua faze (hidrofila si lipofila). Dimensiunea particulelor influenteaza viteza de
dizolvare, iar starea cristalina si amorfa, de asemenea. Viteza de dizolvare influenteaza absorbtia si,
deci, efectul terapeutic.

Marimea particulelor poate sa influenteze si toleranta. Stabilirea dimensiunii particulelor este

importanta si sub aspect tehnologic, in special pentru: suspensii, unguente, comprimate, supozitoare,
pulberi etc.

Proprietati chimice. Acestea sunt esentiale pentru studiul stabilitatii substantei, rezistenta la
variatiile de temperatura si umiditate, influenta oxigenului din aer si a luminii. De asemenea, trebuie
sa se cunoasca produsii de degradare, pentru a-i putea identifica in produsul finit, prin metodele
stabilite. In acest scop, substanta este supusa unor teste de imbatranire accelerata, in vederea stabilirii
duratei limita de utilizare a medicamentului. Un studiu chimic complet va permite prevenirea
interactiunilor substantei cu alti componenti asociati si cu recipientele de conditionare.

Proprietati toxicologice. Elementele privind soarta substantei in organism sunt furnizate de

farmacolog si toxicolog si completate de medicul clinician. Toxicitatea substantei medicamentoase
este studiata prin determinari aprofundate privind toate tipurile de toxicitate, in particular:
teratogeneza, mutageneza si cancerogeneza. Aceste studii au in vedere stabilirea dozelor terapeutice,
toxice, letale si a posologiei.

Testarile toxicologice se efectueaza asupra unor sisteme izolate, celule, organe sau animale de
experienta. Studiile de toxicologie cauta sa deceleze efectele secundare ale medicamentelor si ele pot
dura pana la 2 ani pentru toxicologia generala, pentru explorarea teratogenezei si carcinogenezei;
mutageneza este testata pe sisteme izolate.

Proprietati farmacologice. Studiile farmacologice sunt efectuate pe cel putin doua specii de
animale in scopul determinarii si verificarii activitatii farmacologice a substantei. Aceste teste
constituie "screening"-ul pe animal (testul de triaj); se studiaza: absorbtia, metabolizarea si eliminarea
substantei medicamentoase, utilizand in general produsi radioactivi. Se stabileste activitatea
terapeutica: locul de actiune, mecanismul de actiune, efectele secundare si biodisponibilitatea -
profilul optimal.

3
 2.Formulare si optimizare

Substanta medicamentoasa este rareori eliberata ca atare bolnavului; in general, pentru fiecare
substanta medicamentoasa, sau pentru fiecare asociere de substante, trebuie gasita prezentarea
medicamentoasa cea mai bine adaptata unei boli.
Formularea reprezinta procedeul prin care una sau mai multe substante
medicamentoase sunt asociate cu substantele auxiliare pentru realizarea unui preparat dozat,
adecvat administrarii la bolnav.

Pentru a fi acceptat de pacient, medicamentul formulat trebuie sa corespunda anumitor criterii:

in primul rand, formularea nu trebuie sa modifice senzatiile vizuala, gustativa, tactila si
mirosul pacientului; ca prima impresie, preparatul trebuie sa corespunda organoleptic: aspect, gust si
miros; aceasta se are in vedere pentru preparatele orale, evitandu-se pe cat posibil gustul neplacut
dupa administrare;
formele lichide orale trebuie sa curga usor, sa se poata redispersa facil (daca este necesar), sa
fie placute la gust, usor de inghitit si ideal necariogene (sa nu produca carii dentare);
capsulele si comprimatele nu trebuie sa aiba dimensiuni prea mari;
preparatele de uz extern cum sunt colirele, picaturile pentru ureche, unguentele si cremele
etc. trebuie sa fie neiritante, nealergizante si sa produca o senzatie placuta la nivelul pielii sau al
mucoaselor, sa nu pateze pielea sau lenjeria etc.

Un produs ideal formulat trebuie sa fie lipsit de toxicitate, neiritant, sa fie stabil, sa nu constituie un
mediu favorabil cresterii microorganismelor si, pe cat posibil, lipsit de efecte secundare.

Astfel, formularea determina:

compozitia calitativa si cantitativa a medicamentului;

enumera diferitii componenti inclusi in formula farmaceutica care va fi fabricata;

Cunoasterea formulei medicamentului permite mai departe:

definirea modului de fabricare;
alegerea conditionarii.

Factori care intervin in formularea unui medicament:

1. substanta medicamentoasa;
2. calea de administrare;
3. forma farmaceutica
4. substantele auxiliare
5. procedeul de fabricatie si control
6. materialele si articolele de conditionare

4
 1. Substanta medicamentoasa

Plecand de la proprietatile fundamentale si derivate cunoscute ale substantelor, se aleg metoda

terapeutica de tratament (homeopata sau alopata), doza si posologia noului medicament.

2. Calea de administrare

Alegerea caii de administrare depinde de:

- biodisponibilitatea substantei active

- viteza de actiune dorita, durata tratamentului si numarul de doze pe zi
- tipul de boala si tipul de bolnav

In general calea de administrare normala a unui medicament este calea orala, ea fiind adaptata pentru
cea mai mare parte a substantelor active: din medicatie se refera la calea orala.

3. Forma farmaceutica

Alegerea formei farmaceutice este dictata de calea de administrare a noului medicament si de

proprietatile tehnologice ale substantei medicamentoase.

Alegerea este in acelasi timp esential terapeutica (posologie modulabila cu comprimate de exemplu)
si comerciala (capsule bicolore, comprimate cu pelicula colorata etc.). Alte forme farmaceutice nu
sunt abordate decat pentru a raspunde la anumite caracteristici ale substantei medicamentoase, ca:
amareala: microcapsule;
intoleranta sau instabilitate gastrica: forme gastrorezistente;
timp de injumatatire scurt: forme cu eliberare prelungita.

Astfel, in functie de tipul de forma farmaceutica, se pot distinge trei cazuri diferite (vezi tabel).
formele cu eliberare imediata: forma dispare in cateva minute dupa administrarea medicamentului;
formele cu eliberare controlata orale: forma se mentine in timpul trecerii prin tractul gastro-
intestinal sau numai printr-o parte a lui;
formele ultradispersate (ultramicroeterogene: forma traverseaza (chiar in cantitati mici) mucoasa
intestinala .

4. Substantele auxiliare
Forma farmaceutica determina alegerea substantelor auxiliare.
Excipientul, este un element important al formei si in particular un element de calitate. El
poate influenta realizarea formei farmaceutice, stabilitatea si biodisponibilitatea sa, chiar toxicitatea,
in cazul noilor excipienti.
O proprietate comuna tuturor excipientilor este inertia lor; dupa cum s-a aratat, trebuie sa
asigure o inertie fata de:
substanta medicamentoasa;
materialele de conditionare;
organismul uman.

Pe farmacist il intereseaza mai mult proprietatile tehnologice - utilizarea si functionalitatea

acestora.

5
 Initial, substantele auxiliare au fost alese pentru a ameliora prezentarea sau pentru a facilita
administrarea unei substante la bolnav. Mai tarziu au aparut excipientii care aveau roluri bine
definite: coloranti, conservanti, antioxidanti.
Caracteristicile fizice ale substantelor auxiliare determina, mai putin decat natura lor,
performantele lor tehnologice.
Numeroase functii ale substantelor auxiliare evidentiaza si rolul lor intr-o forma farmaceutica, acesta
fiind astazi considerat a fi pasiv sau activ.

Rolul pasiv al substantelor auxiliare. Intr-o forma farmaceutica substantele auxiliare par sa
aiba un rol pasiv;
Substantele auxiliare trebuie sa prezinte pasivitate chimica.Cea mai mare parte a substantelor
auxiliare nu reactioneaza cu substantele active, dar sunt si exceptii, adesea voite, care pun problema
identitatii chimice si a entitatii terapeutice.

Rolul activ al substantelor auxiliare. In functie de acest rol activ, pus recent in evidenta,
farmacistul realizeaza formularea unui medicament.
Actiunea substantelor auxiliare se manifesta in numeroase domenii, pe diferite planuri, astfel
ca distingem un rol activ pe plan:
cinetic;
clinic;
tehnologic;
comercial;
legal.

Activitatea pe plan cinetic

Pentru a modula cinetica unei substante active in organism, formulatorul are la dispozitie un
mare numar de substante auxiliare si procedee de fabricare a unui medicament.

Promotorii de absorbtie sunt substante auxiliare care maresc disponibilitatea unei substante
active.
Pentru a mari biodisponibilitatea unei substante, formulatorul va actiona fie asupra dizolvarii
substantei (in cazul unei substante lipofile), fie asupra absorbtiei (in cazul unei substante solubile).
Promotorii de absorbtie actioneaza prin procedeele urmatoare:
amelioreaza eliberarea substantei active: tensioactivii, lactoza, compusii hidrofili, polividona,
polietilenglicolii;
favorizeaza dizolvarea: ciclodextrinele, prin formarea de compusi de incluziune;
cresc viteza de dizolvare a substantelor active;
cresc absorbtia substantelor active;
favorizeaza pasajul transmembranar: agenti tensioactivi, chelatanti etc.

Activitatea pe plan clinic

Numeroase substante auxiliare sunt active pe plan clinic: la nivel biologic, farmacologic,
imunologic si psihologic.
La nivel biologic, unii excipienti sunt toxici: solventii anhidri utilizati pe cale injectabila,
acizi, baze, substante organo-mercuriale etc.
La nivel farmacologic este prezenta doza, care limiteaza efectul laxativ al zaharurilor, de
exemplu efectul alcoolului sau al tensioactivilor. Dimpotriva, puterea tampon a cuplului efervescent
6
in solutie a fost revendicata de medici drept unul dintre componentele efectului terapeutic al unui
medicament antisecretor gastric.
La nivel imunologic cazurile de idiosincrasie sunt descrise din ce in ce mai mult.
Sulfitii, lactoza, tartrazina sau dextranul au dat loc la multiple observatii la nivel psihologic.
Substantele auxiliare concura la efectul placebo, cu mentiunea particulara pentru coloranti
si arome.
Activitatea pe plan tehnologic

Aceasta este de fapt activitatea traditionala, functionala a substantelor auxiliare. Acest rol
activ al substantelor auxiliare este dat de prezenta lor intr-o formulare, pentru a permite realizarea
formei farmaceutice. Ex.: un solvent este necesar pentru prepararea unei solutii, un emulgator pentru
o emulsie; alte substante auxiliare asigura stabilitatea formei farmaceutice. Ex.: antioxidanti,
crioprotectoare etc. Aceasta activitate tehnologica contribuie in majoritatea cazurilor la eficacitatea
formei farmaceutice.

Activitatea pe plan comercial

La nivelul costului, alegerea substantelor auxiliare in productie se realizeaza astfel incat sa se

simplifice procedeele de fabricare, pentru a putea permite o crestere a productivitatii;

Activitatea pe plan legal

In contradictie aparenta cu cele prezentate privind rolul pasiv al substantelor auxiliare,

autoritatile competente din domeniul sanatatii impun din ce in ce mai mult ca lista cu excipientii care
intra in compozitia noilor medicamente sau a celor aflate deja in fabricatie sa apara in formulare, in
compendii si pe eticheta flaconului de conditionare a medicamentului, tocmai pentru a cunoaste
eventuala actiune toxica, clinica etc. Astfel, astazi substantele auxiliare concura la efectul placebo sau
la efectul nocebo.
Efectul nocebo caracterizeaza aparitia de simptome neplacute, reactii adverse dupa
administrarea unui medicament sau a unui procedeu terapeutic; intervin se pare fenomene
psihologice.

5. Procedeul de fabricare

Caracteristicile produsului finit vor depinde nu numai de materiile prime folosite (proprietatile
fizico-chimice si tehnologice ale substantelor medicamentoase si auxiliare), de modul de formulare
(asocierea mai multor materii prime, in proportii definite si tinand seama de eventualele interactiuni),
de scopul terapeutic urmarit, ci si de procedeul de fabricare ales, adica de tratamentele succesive la
care sunt supuse materiile prime.
Inainte de a selectiona o cale tehnologica particulara, sunt studiate diferite procedee de lucru,
pentru realizarea formei farmaceutice. Aceste studii de realizare necesita alegeri cantitative, calitative
si tehnologice, pe baza datelor anterioare achizitionate. Obiectivul lor este de a evalua diferentele
intre:
caracteristicile teoretice ale formei farmaceutice;
caracteristicile reale, determinate pe forma farmaceutica preparata in laborator.

Prima etapa consta intr-un studiu de preparare realizat la scara de laborator (1 kg), utilizand
conditii de fabricare pe cat posibil apropiate de cele considerate in industrie. Sunt fabricate trei loturi,

7
dupa formula optimala. Daca calitatea produsului finit nu este corespunzatoare, trebuie corijate datele
observate, modificand formula cantitativa.
Pentru aceasta, va fi realizat un studiu utilizand aceleasi conditii de fabricare ca si cele
utilizate pentru cele trei loturi precedente. Din aceste studii va fi selectionat un domeniu in care
formulele cantitative permit satisfacerea calitatii raspunsurilor.

Deoarece scopul final il constituie realizarea unui medicament cu o biodisponibilitate optima,

pentru cercetarea acestui parametru s-au propus diferite teste, care dau indicatii asupra comportarii
medicamentului in organism, numite teste in vitro si in vivo, care vor fi inscrise in dosarul noului
medicament.

6. Materiale si articole de conditionare

In realizarea unui nou medicament, un mare rol il au, pe langa ceilalti factori, si recipientele
de conditionare, mai precis natura materialului care va fi in contact direct cu medicamentul -
recipientul de conditionare primara. Acesta este un element indispensabil al medicamentului, avand
un rol de protectie (izoleaza si pasteaza medicamentul in timp), un rol functional (facilitatea
utilizarii medicamentului ca si intrebuintarea sa de catre bolnav) si un rol de identificare si de
informare (el are o eticheta cu indicatii de utilizare, precautii de luat, numarul lotului de fabricare
etc.).
Un recipient ideal ar trebui sa fie rezistent intr-un domeniu larg de temperatura si umiditate, la
influenta luminii si la imbatranire, sa posede o rezistenta mecanica adecvata, sa impiedice
patrunderea de lichide si gaze, sa fie rezistent la microorganisme si sa nu reactioneze fizic sau chimic
cu continutul medicamentos, adica puritatea, calitatea si continutul in substanta medicamentoasa sa
nu fie alterate de recipient.

Optimizarea formularii

.
Tehnologia farmaceutica moderna vizeaza doua mari scopuri:
aducerea intacta a substantei active la locul de actiune in organism;
realizarea profilului de eliberare optimala a substantei active, pentru a-si exercita actiunea sa.

Optimizarea biodisponibilitatii unui medicament se poate realiza, in principal, pe trei cai:

a. modularea proprietatilor bio-fizico-farmaceutice ale substantelor active;
b.adaptarea formularii si a formei farmaceutice administrate;
c.modificarea mediului din compartimentele organismului.

Pana in prezent s-a acordat o atentie deosebita formularii medicamentului si formei

farmaceutice, cercetari care fac obiectul studiilor de biofarmacie; ele influenteaza biodisponbilitatea
substantei active in faza initiala, preabsorbtiva, prin conditionarea vitezei si a gradului de cedare a
substantei la locul de admnistrare.
Proprietatile biofarmaceutice ale subtantelor sunt proprietati fizico-chimice si biologice, care
determina acceptarea medicamentului de catre bolnav, implicate si in farmacocinetica. Optimizarea
proprietatilor biofarmaceutice reprezinta o problema de interes deosebit pentru design-ul modern al
unui medicament.

8
 a.Modularea proprietatilor biofarmaceutice s-a axat pe variate modalitati, care au impus trei
tipuri de substante medicamentoase:

derivati bioreversibili analogi;

prodrog-uri;
tipul intermediar hibrid.

Prima grupa, de derivati bioreversibili analogi, se obtine prin modificari de schelet si/sau prin
introducerea sau eliminarea in molecula unei substante medicamentoase de substituenti (daca relatiile
structura-activitate permit aceasta modulare), fara modificarea efectului biologic. Analogii prezinta
acelasi tip specific de actiune ca si substantele de baza, dar avand un comportament farmacocinetic
diferit.
A doua grupa de derivati bioreversibili - prodrug-urlle, numiti si precursori medicamentosi -
sunt substante biologic inactive, rezultate prin modularea structurii chimice a substantelor de baza; la
aceste noi substante, activitatea biologica se manifesta numai in vivo, pe cale enzimatica sau
neenzimatica. Ei au fost propusi in scopul de a inlatura unele proprietati nedorite ale substantelor
medicamentoase: gust amar, iritabiliate, solubilitate redusa, absorbtia si/sau stabilitatea redusa
precum si pentru depasirea barierelor psihologice, famaceutice, biologice, care se opun administrarii
adecvate a unui medicament si a manifestarii depline a efectului biologic.
A treia grupa, derivatii hibrizi, reprezinta un grup intemediar intre derivatii analogi si
prodrug-uri, cuprinzand substante medicamentoase mai putin active, a caror activitate este potentata
prin metabolizare in vivo. Sunt substante care apartin partial derivatilor analogi, deoarece isi
pastreaza actiunea specifica prin metabolizare, si partial prodrug-uri, intrucat potentarea actiunii lor
are loc in vivo, enzimatic sau neenzimatic.

b. Barierele farmaceutice conditioneaza natura formularii si a formei farmaceutice in care se

administreaza o substanta medicamentoasa.
Alegerea formei farmaceutice este de multe ori limitata de proprietatile fizico-chimice ale
substantelor, ele constituind barierele farmaceutice.
Optimizarea formulei farmaceutice proiectate si studiate in cadrul etapei de dezvoltare
farmaceutica se poate efectua intervenind in principal la trei niveluri:

la nivelul substantei medicamentoase, prin modularea proprietatilor fizico-chimice;

la nivelul substantelor auxiliare;
la nivelul procesului de fabricare, prin alegerea unei tehnologii corespunzatoare.

c. Limitarea biodisponibilitatii unui medicament poate fi cauzata si de barierele biologice,

cum ar fi: eliberarea ineficienta a substantei active din forma farmaceutica administrata, instabilitatea
sa in mediul gastric, sensibilitatea marita fata de efectele primului pasaj si absorbtia redusa prin
bariera gastro-intestinala.
Optimizarea biodisponibilitatii sistemice se poate realiza pe cale tehnologica si chimic, prin
modelarea structurii moleculare a substantei bioactive si/sau a compartimentelor organismului.
Optimizarea absorbtiei substantei medicamentoase se poate realiza prin:

marirea solubilitatii substantei (din forma farmaceutica) in sucurile gastrointestinale prin:

-reducerea marimii particulelor de substante;
-utilizarea de forme polimorfe metastabile;
-reducerea energiei de cristal;
-cresterea caracterului polar;
marirea constantei de disociere;
9
 modificarea transportului prin membranele biologice (transport activ, mecanism de
difuziune, transport facilitat, pinocitoza);
optimizarea coeficientului de repartitie;
sinteza de derivati analogi, prodrug-uri.

Rezultatele cercetarilor de dezvoltare preclinica, sunt reunite in trei dosare:

1. Dosarul farmaceutic
2. Dosarul farmacologic preclinic
3. Dosarul toxicologic preclinic

1. Dosarul farmaceutic cuprinde:

datele chimice, analitice si farmaceutice privind compozitia si proprietatile substantei(lor)

medicamentoase si a formei(lor) farmaceutice: compozitia produsului finit (date calitative si
cantitative complete), denumirea (D.C.I., chimica, farmacopee) substantelor medicamentoase si
auxiliare (coloranti, aromatizanti etc.), cantitatile pentru fiecare component;
specificatii relative la fiecare substanta medicamentoasa si auxiliara;
specificatii relative la fiecare forma farmaceutica:
-descrierea procedeului de fabricare;
-controlul materiilor prime: substante medicamentoase si auxiliare, materiale de conditionare;
-controlul produsului finit (norma de calitate a noului medicament);
-descrirerea conditiilor de depozitare si transport;
recipiente;
stabilitate;
cercetari de biodisponibilitate pentru substanta activa si forma farmaceutica;
interactiuni.

2. Dosarul farmacologic preclinic: curpinde datele de farmacocinetica si

farmacodinamie ale substantei active si formei farmaceutice:
farmacocinetica: absorbtia, concentratia sanguina, plasmatica, legarea de proteine, distributia,
biotransformarea, eliminarea, cinetica la doze repetate, modul de administrare la om, rezultatele
prelucrate statistic, T1/2;
farmacodinamie: efectele asupra animalelor sanatoase pe organismul intreg sau pe organe izolate;
metodele utilizate si animalele de experienta; efectele farmacologice importante pentru indicatiile
prevazute sau efectele adverse previzibile; DL50, comparatii calitative cu produse avand aceleasi
efecte.

3. Dosarul toxicologic preclinic: cuprinde studii de toxicitate acuta si cronica, toleranta

locala, cercetari de toxicologie speicale. Studiile se efectueaza pe animale sanatoase, alimentate cu o
dieta constanta, mentinute in conditii optine de temperatura, umiditate, iluminare, in afara contactului
cu insecticide. Se determina: toxicitatea acuta, cronica, efectele asupra reproducerii, efectul
cancerigen, mutagen, toleranta locala.
Aceste trei dosare sunt supuse aprobarii autoritatilor sanitare, care decid daca noul medicament
prezentat justifica faptul ca activitatea si toleranta sa ii permit sa fie testat mai departe, la om.
10
 Impreuna cu aceste trei dosare necesare pentru cererea avizului de fabricare se intocmeste si
Metodologia de analiza si control a noului medicament, de catre sectia analitica a
laboratorului de cercetare si dezvoltare, precum si o Monografie care vor permite controlul diferitelor
loturi de materii prime si al produsului finit. In continuare, lucrarile de dezvoltare preclinica se
completeaza in paralel cu studiile clinice. De asemenea, se exploreaza caile de obtinere a materiilor
prime si metodele de fabricare cele mai eficace.

B. Dezvoltarea clinica

Dupa finalizarea testelor preclinice, daca se permite, se trece la studiul activitatii

farmacologice pe om (studii clinice).
Etapele de studiu ale unui nou medicament sunt numite faze de dezvoltare clinica si sunt
urmatoarele:
faza I: studiul pe voluntari sanatosi (farmacocinetica); pe 20 - 80 persoane;
faza II: studii clinice pentru stabilirea eficacitatii noului medicament si a posologiei
(doze finding), pe voluntari bolnavi, uzual mai mult de 100 bolnavi;
faza III: eficacitatea si acceptabilitatea noului medicament la un numar mare de
bolnavi (500 - 5.000 persoane);
faza IV: continuarea studiilor clinice comparative; aceasta ultima faza urmeaza dupa
obtinerea avizului de fabricare si introducerea noului medicament in terapeutica (post-marketing);
se efectueaza pe un numar mare de bolnavi.
Primele loturi clinice se administreaza de regula la voluntari sanatosi. Scopul principal este de
a stabili toleranta umana fata de doze crescatoare, studierea factorilor farmacologici si obtinerea
primelor informatii privind repartitia si biotransformarile metabolice ale moleculei de substanta, apoi
eliminarea se, in vederea definirii locului si mecanismului de actiune, adica domeniul dintre doza
terapeutica si doza la care apar efecte secundare sau toxice. De asementea, trebuie sa se cunoasca
modul de penetrare a substantei in organism, pentru a-i evalua biodisponibilitatea.
A doua faza clinica stabileste daca noua substanta este activa in medicatia cercetata, defineste
marginea de securitate si cauta sa precizeze schema posologiei noului medicament. Aceste doua faze
sunt reunite sub numle de farmacologie clinica si conduc spre cererea de a largi studiile clinice.
Fazele clinice III si IV au scopul de a confirma valoarea terapeutica a noului medicament
testat, daca este mai eficient decat un placebo si mai util decat produsele deja cunoscute,
comercializate. Tot in aceasta faza se studiaza cazurile de utilizare particulara, cum ar fi: pacientii in
varsta, copiii, persoanele cu insuficienta hepatica sau renala. De asemenea, va fi investigata
administrarea simultana cu alte medicamente, pentru a decela eventualele interactiuni.
Studiile clinice reclama mii de pacienti si se intind pe mai multi ani. Protocolurile lor sunt
supuse aprobarii comisiilor stiintifice care se preocupa cu experimentarea, iar rezultatele sunt
analizate prin metode statistice cele mai critice.
Testele clinice permit in final precizarea valorii formei farmaceutice, posologia
medicamentului, indicatiile, fenomenele secundare si contraindicatiile, care vor figura in prospectul
viitorului medicament.
Rezultatele testelor clinice sunt reunite in Dosarul clinic. Documentatia clinica trebuie sa
cuprinda efectele terapeutice, mecanismul de actiune, testele famacocinetice, efectele adverse ale
noului medicament. Toate aceste cercetari, la om, trebuie sa respecte principiile de etica a medicinei
umane.
Cele patru dosare (farmaceutic, farmacologic preclinic, toxicologic preclinic si clinic) cuprind
datele esentiale ale cercetarilor anterioare efectuate asupra noului medicament, in timpul perioadei
de concepere si formulare privitoare la studiile tehnologice si analitice, de farmacocinetica si

11
 biodisponibilitate, posologia stabilita in functie de limitele terapeutice, considerente tehnologice si
economice.

Autorizarea si inregistrarea unui nou

medicament
Farmacistul, de-a lungul acetui vast si complex proces de optimizare, are un rol central, nu
totdeauna recunoscut, la conexiunea disciplinelor implicate in dezvoltarea unui nou medicament: el
primeste substanta medicamentoasa, intervenind uneori in momentul selectiei si alegerii aceteia, el
dialogheaza in permanenta cu analistii si cineticienii, pentru a realiza calitatea, stabilitatea si
prioritatile biofarmaceutice ale medicamentului, el furnizeaza formele farmaceutice toxicologilor si
clinicienilor, el este luat in considerare pentru marketing, el stabileste pentru domeniul sau dosarele si
expertizele pentru inregistrarea noului medicament, el transmite in final, tehnologiile de fabricare
necesare productiei si tot el fabrica si elibereaza medicamentul bolnavului.
Responsabilitatea farmacistului consta deci in a construi dosarele oficiale, plecand de la
rapoartele generale ale serviciilor de cercetare si dezvoltare.
Pentru utilizarea in terapeutica, orice medicament trebuie sa fie autorizat si/sau inregistrat de
Ministerul Sanatatii prin intermediul Agentiei Nationale a Medicamentului..
Legii nr. 95/2006 Privind Reforma n Domeniul Sntii, Titlul XVII Medicamentul
prevede o serie de reglementari asupra metodologiei, etapelor cercetarii, autorizarea fabricarii si
inregistrarea medicamentelor si produselor de uz uman.

Cererea de autorizare si/sau inregistrare a unui medicament este adresata Departamentului

Evaluare-Autorizare din cadrul Agentiei Nationale a medicamentului, de persoana sau institutia
responsabila cu introducerea sa in circuitul terapeutic (fabricant, importator, propietar, concesionar
etc.)
Autorizarea este actul prin care Agentia Nationala a Medicamentului acorda unitatilor
producatoare dreptul de a fabrica medicamente.
Inregistrarea este operatia pe baza careia Agentia Nationala a Medicamentului emite actul
prin care se permite detinerea si eliberarea medicamentelor de catre farmacii si depozite farmaceutice,
precum si recomandarea si folosirea de catre medici a unui medicament, fabricat in tara sau provenit
din import.

Cererea de autorizare si inregistrare cuprinde:

numele si adresa solicitantului si numarul autorizatiei sale;
denumirea comerciala si internationala a medicamentului;
forma farmaceutica, compozitia completa: formula chimica a substantelor medicamentoase si
auxiliare;
proprietatile medicamentului (clasificarea terapeutica);
indicatii terapeutice, doze, caile de administrare, modul de intrebuintare;
efecte adverse, contraindicatii, precautii, interactiuni;
recipiente, ambalaj, eticheta;
termen de valabilitate, conditii de pastrare;
inregistrarea in strainatate (tara, data, numarul de inregistrare).

La aceasta cerere se anexeaza:

12
 cele patru dosare: farmaceutic, toxicologic, farmacologice preclinic si clinic,
intocmite conform prevederilor;
prospectul de conditionare primara si ambalaj;
descrierea si prezentarea ambalajului, etichetelor;
probe pentru analizele de laborator (fizice, chimice, microbiologice, biologice si
tehnologice), pentru substanta medicamentoasa si pentru forma farmaceutica in care va fi
comercializat produsul si substanta de referinta;
proiectul standardului tehnic (norma de calitate);
angajamentul de a respecta decizia privind retragerea medicamentului din terapeutica
in cazul unei hotarari a Ministerului Sanatatii;
copia certificatului de inregistrare in tara de origine, pentru produsele importate;
certificatul G.M.P. al producatorului;
chitanta pentru plata taxei de inregistrare.

Pentru autorizare sunt necesare doua etape:

initial, la cerere, solicitantul anexeaza primele trei dosare: farmaceutic, toxicologic si
farmacologic preclinic.
in cazul in care, in cadrul experimentarilor farmacologice, s-au obtinut rezultate favorabile,
Agentia Nationala a Medicamentului acorda avizul terapeutic, care este comunicat producatorilor.
Acestia, impreuna cu unitatea producatoare, prezinta comisiei probe din seria 0 (seria zero), proiectul
de prospect si proiectul de norma interna. Agentia Nationala a Medicamentului aproba trecerea la
cercetarea clinica, indica si autorizeaza clinicile care vor efectua aceasta cercetare. Probele de
medicamente pregatite pentru cercetarea clinica vor fi utilizate de C.M. Cercetarea clinica se
deruleaza in cel putin trei servicii de specialitate, prin intelegerea dintre producator si executant, pe
baza unui protocol aprobat de Agentia Nationala a Medicamentului., care controleaza si desfasurarea
cercetarii clinice. Dupa efectuarea cercetarilor clinice, Agentia Nationala a Medicamentului
analizeaza rezultatele (in decurs de trei luni), definitiveaza proiectul de norma interna impreuna cu
propunatorul si producatorul.
Daca cercetarea s-a confirmat prin protocolul intocmit si are rezultatele prevazute, Agentia
Nationala a Medicamentului se pronunta asupra autorizarii si trimite toata documentatia la Ministerul
Sanatatii, ce elibereaza autorizatia de fabricatie si certificatul de inregistrare, in care se mentioneaza
modul de distribuire a medicamentului (cu sau fara prescriptie medicala) exclusiv prin farmacii sau/si
prin alte unitati. Inregistrarea este valabila 5 ani.
O noua inregistrare trebuie solicitata si in cazul cand s-au adus modificari calitative si
cantitative unei substante medicamentoase, auxiliare, posologiei, metodei de analiza, termenului de
valabilitate, care pot influenta actiunea medicamentului, efectele adverse sau contraindicatiile.
In vederea introducerii in terapeutica a medicamentelor straine cunoscute si inregistrate in
tara de origine, Agentia Nationala a Medicamentului solicita firmelor straine documentatiile pentru
produsele noi, care avizeaza produsele ce prezinta interes pentru tara noastra. Pentru medicamentele
avizate, Agentia Nationala a Medicamentului solicita firmelor straine mostrele de medicamente
necesare pentru verificarile de laborator si experimentarile clinice.
In continuare, Agentia Nationala a Medicamentului trimite la Ministerul Sanatatii
documentatia pentru emiterea certificatului de inregistrare.
In cazul existentei unui produs in mai multe forme farmaceutice, se elibereaza certificate de
inregistrare separat pentru fiecare forma.
De asemenea, pentru produsele cu compozitie identica fabricate de mai multe firme, se
elibereaza certificate de inregistrare separat pentru fiecare firma.
Radierea inregistrarii si anularea certificatului de inregistrare sunt dispuse de Ministerul
Sanatatii in urmatoarele conditii:
13
 -cand medicamentul este depasit de progresele terapeutice, are eficacitate necorespunzatoare,
nu corespunde parametrilor de calitate sau prezinta un bilant negativ beneficiu/risc;
-la aparitia de reactii adverse noi si grave;
-cand producatorul solicita oprirea fabricarii medicamentului, daca prin aceasta nu se aduc
prejudicii asistentei cu medicamente a populatiei.
Agentia Nationala a Medicamentului urmareste impreuna cu producatorul si beneficiarul
existenta, siguranta si calitatea tuturor medicamentelor produse in tara si din import, precum si alte
actiuni privind supravegherea acestora.
In acest scop, Agentia Nationala a Medicamentului primeste informatii privind reactiile
adverse, intoxicatiile, interactiunile si alte observatii in cadrul actiunii de farmacovigilenta,
analizeaza eficienta, siguranta si calitatea medicamentelor.
Farmacovigilenta reprezinta activitatea organizata de depistare, examinare, inregistrare,
validare si evaluare sistematica a efectelor (reactiilor) adverse ale medicamentelor, eliberate cu sau
fara prescriptie medicala.
Aceasta activitate este efectuata voluntar de catre medicii practicieni si farmacistii clinicieni,
in spitale sau centre prealabil desemnate (farmacovigilenta spotana), sau prin aplicarea de tehnici
epidemiologice pentru culegerea sistematica de informatii, de la surse precise - spitale, reprezentanti
ai corpului medico-farmaceutic (famacovigilenta intensiva).
Toate studiile efectuate in etapa de cercetare si dezvoltare au stabilit formula definitiva a
noului medicament si s-au finalizat cu:
obtinerea brevetului de inventie, in urma cererii adresate catre O.S.I.M. (Oficiul de Stat
pentru Inventii si Marci). Inventia este prima etapa care reprezinta aparitia unui medicament si/sau a
unui proces tehnologic.
obtinerea autorizatiei de fabricatie si de introducere in terapeutica, pe baza cererii de
autorizare st/sau inregistrare a unui medicament.
Esantionul este o specialitate propusa pentru marketingul medicamentului; in general, acest
medicament este gratuit si pe flaconul produsului este specificata expresia: Esantion medical
necomercializabil.
Un alt termen intalnit este cel de medicament generic. Acesta reprezinta un medicament industrial,
reprodus (copiat) dupa formula unui medicament original, existent deja in circulatie; el trebuie sa corespunda
urmatoarelor conditii:
-sa fie esential similar cu medicamentul original, adica sa aiba aceeasi compozitie calitativa si
cantitativa in substante, aceeasi forma farmaceutica;
-revendica aceeasi activitate, pentru aceleasi indicatii terapeutice; daca este necesar, trebuie
demonstrata bioechivalenta prin studii comparative de biodisponibilitate, cu produsul original;
-conform dispozitiilor in vigoare ale C.E.E.(Comunitatii Economice Europene) nu poate fi inregistrat
si nu poate sa constituie obiectul unei ameliorari terapeutice, demonstrate, in raport cu medicamentul original;
-este comercializat de o firma, alta decat cea producatoare a medicamentului original, fie sub numele
generic (stabilit), fie sub un nume propriu si cu pretul de vanzare mai mic (deoarece aceste medicamente
generice nu au fost supuse la testele clinice, toxicologice etc., ca medicamentele originale);
-comercializarea unui medicament generic este posibila numai daca medicamentul original este
protejat de brevet.
Brevetul (sinonime: inventie, patent): creatie stiintifica sau tehnica care prezinta noutate si progres
tehnic, solutie tehnica cu aplicabilitate industriala. Titlul este eliberat sub forma unui document de catre o
autoritate (Oficiul de Stat pentru Inventii si Marci - O.S.I.M.) inventatorului unui produs sau procedeu de
fabricare si ii confera dreptul exclusiv de a exploata inventia sa intr-un timp definit (15-20 ani), asigurandu-i-se
protectia.
Fundamentale sunt doua sisteme de protectie prin brevete:
-brevete aplicate unui medicament specific;
-brevete acordate procedeelor de fabricare.

14
 Cea mai mare parte a tarilor utilizeaza primul tip (brevetul produsului), altele pe amandoua. Sistemul
de brevete asigura monopolul de productie (proprietatea firmei) si o comercializare a medicamentului pe o
perioada, dupa tara, de pana la 25 ani.
Daca produsul nu a fost protejat de un brevet, el poate fi fabricat si comercializat, eventual si de o alta
firma producatoare, sub alt nume.

15
 Materii prime farmaceutice
Medicamentul, respectiv forma farmaceutica, este compusa din diferite materii prime.
Materiile prime farmaceutice sau substantele farmaceutice sunt substante de origine naturala (vegetala,
animala, minerala, microbiologica), de semisinteza sau de sinteza, utilizate pentru prepararea de medicamente.
In functie de rolul pe care il au in realizarea si efectul terapeutic al formei farmaceutice, substantele
farmaceutice (materiile prime) sunt clasificate in trei mari grupe:
substante medicamentoase;
substante auxiliare;
materiale de conditionare.

A.SUBSTANTE MEDICAMENTOASE

Substantele medicamentoase pot fi:

1. substante active, pricipii active, sunt materii prime farmaceutice de origine vegetala, minerala, animala,
microbiologica de semisinteza sau de sinteza, dotate cu proprietati preventive, de diagnostic sau
curative fata de maladiile umane sau animale, utilizate pentru prepararea de medicamente, ca forme
farmaceutice, cu ajutorul substantelor auxiliare.
2. precursor medicamentos sinonim prodrug (engl.prodrug = promedicament), substanta biologic inactiva,
rezultata prin modificarea structurii chimice a substantei medicamentoase (vitamine, hormoni etc.) a
carei activitate biologica are loc in vivo, prin transformare (de exemplu: hidroliza, pe cale enzimatica
sau neenzimatica).

Clasificarea substantelor medicamentoase

1.Toxicitate
substante anodine: bromura de calciu, acidul acetilsalicilic;
substante puternic active (Separandum): fenobarbital, cofeina;
substante toxice si stupefiante (Venenum): atropina, morfina etc.

2.Natura materiilor prime

Aceasta este diferita.Astfel se cunosc:

1.produse definite: substante chimice caracterizate prin constante fizice si proprietati chimice. Ex.:
acidul acetilsalicilic, papaverina, streptomicina, cloramfenicolul s.a.

2.produse nedefinite - obtinute prin extractie plecand de la plante, animale sau microorganisme, prin
reactii chimice efectuate asupra acestora sau prin tratarea diverselor substante minerale.
1
Acestea sunt amestecuri ale caror caracteristici sunt variabile in functie de originea si modul lor de obtinere.
Pentru a obtine produse cu o calitatea constanta, ele trebuie caracterizate dupa un singur mod de preparare
(standardizare), prin proprietati fizice, chimice si biologice, cuprinse in limite bine determinate, ceea ce este
foarte dificil. Ex.: opiul, uleiul de ficat de peste, extractul de matraguna s.a. Astfel, opiul reprezinta latexul
concretizat, obtinut prin incizii in capsulele imature de Papaver somnipherum L., cunoscut pentru proprietatile
sale sedative. El este definit prin originea botanica si geografica, prin caracteristicile macroscopice si
microscopice, cat si prin reactiile chimice caracteristice compozitiei sale.

3.produse reprezentate de tesuturi animale sau vegetale, animale sau plante intregi. Acestea trebuie
tratate prin diferite metode speciale de prelucrare, in vederea conservarii si utilizarii lor; sunt definite prin
caracterele lor morfologice si histologice. Ex.: florile de tei, hipofiza, extract total de ochi s.a.

3.Originea materiilor prime:

- de origine biologica
- de origine minerala
- de sinteza sa semisinteza

3.1.Materii prime de origine biologica.

Sunt substante obtinute plecand de la:
-produse vegetale;
-produse animale;
-microorganisme.

.3.1.1.Materii prime de origine vegetala.

Se utilizeaza trei tipuri de astfel de produse:

a)plante intregi sau parti de planta, la care se adauga unele produse exsudative ale plantelor ca gume
si rezine. Aceste produse sunt supuse unor operatii de maruntire si pulverizare si pot fi prelucrate direct in
forme farmaceutice (comprimate, pulberi etc.);

b)preparate pe baza de plante. Se obtin prin tratarea plantelor prin diferite metode in vederea realizarii
unui volum redus, dar care sa contina toti componentii activi; pe langa acestia, contin si produse inactive
(substante balast).
Ele se utilizeaza cand:
-plantele au o activitate slaba si trebuie sa fie administrate in cantitate mare, pentru a avea efect
terapeutic;
-principiile active sunt putin solubile in apa si utilizarea de ceaiuri este ineficace;
-evitarea accidentelor in cazul plantelor otravitoare; preparatele pot fi: solutii extractive (tincturi si
extracte), produse obtinute prin presare (uleiuri vegetale), uleiuri volatile, sucuri de fructe, la care se adauga
apele aromatice (hidrolate) si alcoolate.

c)substante chimice definite izolate din plante.

- principii active pure extrase din plante,
- obtinere prin sinteza chimica

Astazi se prepara prin sinteza: morfina, digitalina, chinina, camforul etc.

Se recurge la extractia constituentilor activi si puri dintr-o planta deoarece activitatea unei astfel de
substante este in general controlabila si crescuta. Dar se prefera uneori si utilizarea extractelor vegetale in locul
substantelor active, ex.: extractul de opiu, in locul morfinei etc.

3.1.2.Materii prime de origine animala. Acestea se mai numesc si produse opoterapice (iar terapia cu aceste
produse = opoterapie). Se utilizeaza in industrie trei tipuri:

2
 -organe, tesuturi sau glande uscate, in general, administrate sub forma de pulberi (pulbere de glanda
tiroida, ovar, posthipofiza). In aceasta grupa se asociaza si sangele si elementele sale, ex.plasma, un veritabil
tesut, cat si serurile terapeutice (seruri de animale - cal, sau de origine umana, imunizate contra unei infectii
date: tetanos, difterie - ser antitetanic, antidifteric etc.);

-extracte de tesuturi sau de glande care contin cea mai mare parte a componentilor activi. Astazi, ele
sunt din ce in ce mai putin utilizate, datorita activitatii lor inconstante, cat si riscului de efecte secundare.
Ex.: extract de ficat, extract total de ochi, etc.;

-componenti activi puri obtinuti prin extractie. Reprezentantii acestei grupe sunt hormonii (produsi de
glandele cu secretie interna) si enzimele.
Ex.: insulina, pancreatina, heparina, A.C.T.H.(hormon hipofizar antiinflamator), tripsina, care sunt dificil de
izolat. Unii dintre ei se prepara pe cale industriala, prin sinteza sau biotehnologie, pentru a inlocui extractia din
tesuturile animale.

3.1.3.Materii prime microbiologice. Acestea se obtin din diferite microorganisme: ciuperci inferioare, bacterii,
protozoare, virusuri. Se utilizeaza:

1. microorganisme propriu-zise, cum sunt:

a. ciupercile: (ex.: levura de bere utilizata ca stimulent al nutritiei)
b.bacteriile (ex.: fermenti lactici utilizati in tulburarile digestive)
c.virusurile.
d.vaccinurile care sunt obtinute din bacterii sau virusuri omorate sau atenuate si care confera
imunitate contra infectiilor respective;

2.produse elaborate de microorganisme in medii lichide; acestea secreta diverse substante cu proprietati
terapeutice;
astfel sunt antibioticele, ex.: penicilina, streptomicina, cloramfenicolul, unele vitamine, ca vitamina B 12 si
diverse enzime, care tin de progresele microbiologiei si chimia produselor de fermentatie.

3.2.Materii prime de origine minerala.

Substantele naturale minerale au fost utilizate in trecut, dar o parte din ele au fost abandonate, deoarece s-a
dovedit ca nu aveau o actiune reala. Astazi se utilizeaza doua categorii:
1. produse naturale, folosite ca atare sau dupa o purificare, ex.: talc, sulf, silice;
2. produse elaborate, obtinute prin reactii chimice, din materii prime minerale; ex.: sulfatul de sodiu,
sulfatul de magneziu, hidrogenocarbonatul de sodiu, oxidul de magneziu, sulfatul de cupru, sarurile insolubile
de bismut s.a., care sunt considerate substante medicamentoase (cu actiune terapeutica) sau substante auxiliare:
vehicule excipienti etc., apa, talc, argile, gaze lichefiate (aerosoli) etc.

4.3.Materii prime de sinteza sau semisinteza.

Aceste materii prime ocupa astazi primul loc in cadrul substantelor medicamentoase si se obtin prin procedee
de sinteza variate. In general, sunt asemanatoare sau deriva dintr-un principiu activ natural.
Se disting astfel:

1. produse de semisinteza la care o parte din molecula provine din extractie si o alta este sintetizata;
deci moleculele obtinute prin biosinteza sunt transformate chimic; Ex: sunt unele antibiotice;

2. produsele de sinteza totala in care intreaga molecula rezulta prin reactii chimice.
Substantele de sinteza sunt bine definite din punct de vedere chimic, au structura moleculara
determinata si caracteristici fizico-chimice constante.

3
B. SUBSTANTE AUXILIARE

Substantele auxiliare sunt materii prime farmaceutice, inerte din punct de vedere farmacologic, care
intra in compozitia unui medicament, in proportie diferita de cea a substantei active (in general mare).

Pot fi de origine:
1. naturala,
2. de semisinteza sau sinteza

si sunt destinate a aduce substanta medicamentoasa in forma farmaceutica apta a fi administrata bolnavului,
avand rolul de a transporta (vehicula) medicamentul pana la locul de actiune (fara a interveni in procesul de
absorbtie - cazul ideal).

Proprietatile substantelor auxiliare:

inertie fata de substanta medicamentoasa: nu trebuie sa inhibe sau sa amplifice activitatea acesteia
(decat in cazurile in care se urmareste acest scop).
inertie fata de recipientul de conditionare primara: substantele auxiliare nu trebuie sa reactioneze si sa
deterioreze materialele din care sunt confectionate recipientele, mai ales in cazul preparatelor lichide si
semisolide, sau sa fie absorbite de acestea;
inertie fata de organism: inocuitate, lipsa de toxicitate.

Functiile substantelor auxiliare:

1)realizarea formei farmaceutice (aducerea substantei active in forma farmaceutica): acesta este primul
rol jucat de excipient

2)divizarea dozei de substanta medicamentoasa.

Toxicitatea putenica a unor substante a condus la necesitatea divizarii dozei in elemente de priza
unitara, care sa garanteze siguranta, cat si reproductibilitatea dozei pentru bolnav. Astfel sunt excipientii pentru
comprimare, pentru introducerea in capsule gelatinoase, microincapsularea de lichide etc.
De asemenea, utilizarea unor echipamente de productie din ce in ce mai performante pentru fabricarea
industriala a formelor farmaceutice a necesitat recurgerea la substante auxiliare care sa amelioreze trecerea
prin masina a pulberilor, a lichidelor, ex.: excipienti lubrifianti, antiaderenti, agenti de curgere, de scoatere din
matrite, agenti antispumanti etc.

3)asigurarea stabilitatii medicamentului, pe perioada fixata prin termenul de valabilitate. Instabilitatea

fizica a formelor farmaceutice eterogene a condus la: utilizarea de conservanti, antioxidanti, chelatanti, cat si
de acizi, baze, sisteme tampon care sa permita ajustarea pH-ului; folosirea de materiale bariera pentru a
preveni actiunea luminii, umiditatii, caldurii, sub forma de invelis rezistent la actiunea diferitilor deterioranti
(ex.: excipienti pentru acoperire gastro-rezistenta), agenti de viscozitate pentru stabilitatea fizica a emulsiilor si
suspensiilor.

4)eliberarea medicamentului in forma controlata

Progresele farmacocineticii, cat si realizarea unui confort la administrarea unui medicament l-au determinat pe
farmacist sa se gandeasca la problema eliberarii controlate a unor substante active, pentru:
- amelioararea inocuitatii substantelor cu indice terapeutic mic;
- reducerea efectelor secundare;
4
 - reducerea numarului de doze si facilitarea compliantei tratamentului.
In acest scop au fost create noi categorii de excipienti: polimeri hidrofili, hidrofobi, acizi policarboxilici,
poliacrilici, metacrilici, silicone, esteri ai glicerolului, alcooli grasi, derivati celulozici, polilactici etc.

5)ameliorarea biodisponibilitatii substantelor medicamentoase.

Modul de formulare al medicamentelor

In functie de formulare, medicamentele se clasifica in trei grupe:

1.Medicamente magistrale. Acestea se prepara in farmacie, la cerere, pe baza de prescriptie medicala

(reteta), individualizata, pentru un bolnav.
Medicamentele au o durata de pastrare scurta, se prepara in cantitati mici si sunt destinate utilizarii
imediate.
Termenul dat acestor medicamente provinde de la farmacistul conducator al unitatii, numit magistru
(lat.magister), denumire data la romani de elevi, profesorilor.

2.Medicamente oficinale. Sunt medicamente inscrise in farmacopei, avand o formula stabilita, in

scopul de a generaliza metoda de preparare si a avea conditiile de calitate impuse; au o durata de pastrare mare
si o larga utilizare. Se prepara in farmacie in cantitati mari, din care se fac diviziuni si se pot elibera bolnavului
imediat, la cerere, cu sau fara prescriptie medicala. De asemenea, aceste medicamente pot intra in formula unor
preparate magistrale.

3.Medicamente industriale (sinonime: produse farmaceutice sau specialitati farmaceutice). Ele au

astazi ponderea cea mai mare a eliberarilor din farmacie (98%).
Specialitatea este un medicament preparat anterior, prezentat sub o conditionare particulara si
caracterizat printr-o denumire speciala, nume depus - marca, sau nume comercial.

Aceasta definitie implica elemente subintelese, ca:

-produs preparat numai in industria de medicamente (laborator de medicamente, intreprindere,
fabrica), pe baza unei formule aprobata de ANM; are o compozitie fixa, o actiune determinata, o
biodisponibilitate optima si o valabilitate mare, de 1-3-5 ani;
-prezentare sub o conditionare particulara, identica pentru toate unitatile de conditionare puse la
vanzare;
-productie in cantitati mari: sarje sau loturi de fabricare;
-denumire caracteristica conventionala inregistrata sau nu si folosita in exclusivitate de firma (fabrica)
producatoare.

Nomenclatura medicamentelor industriale

Poate fi data de:
1. denumirea chimica, care reda structura chimica a substantei medicamentoase; de obicei este
complicata si se utilizeaza mai rar;
2. denumirea comuna internationala (D.C.I.), propusa sau recomandata de O.M.S. si are ca scop
generalizarea denumirii substantelor medicamentoase;
3. denumirea oficiala prevazuta de farmacopee si care reprezinta denumirea oficiala din tara
respectiva;
5
 4. denumirea comerciala, inregistrata (notata cu R abreviere de la engl. registered = inregistrat) sau nu,
este stabilita de firma producatoare; este simpla, usor de memorat, dar nu intotdeauna adecvata. Numarul mare
de denumiri comerciale reprezinta astazi o dificultate serioasa pentru cunoasterea medicamentelor.

Pe fiecare unitate de conditionare (recipient si ambalaj) figureaza urmatoarele elemente:

-numele produsului;
-forma farmaceutica;
-formula produsului (compozitia);
-numarul de unitati sau continutul;
-modul de administrare (calea de administrare);
- modul de eliberare: P-RF; P 6L;.....
-precautii de pastrare;
-numarul sarjei de fabricatie;
-termenul de valabilitate;
-numele si adresa producatorului (firmei);
-marca fabricii;

Produs farmaceutic este considerat orice medicament industrial care contine o substanta
medicamentoasa (sau o asociere) si este eliberat sub denumirea sub care a fost inregistrat (orice fel de asociatii,
dozaje, forme de administrare sau modele diverse sub care el este comercializat).
Unele din aceste forme farmaceutice pot contine substante active in dozaj diferit, exemplu: fiole de 1
mg si 5 mg. Dar si in cazul aceleiasi forme farmaceutice pot exista doua sau mai multe modele de prezentare,
destinate distribuirii in farmacii, exemplu: flacoane cu 10, 20 sau 50 comprimate.

Conditionarea medicamentelor
Definitie si conditii generale
Conditionarea este operatia complementara care urmeaza dupa fabricarea unui medicament si consta in
inchiderea formei farmaceutice realizate intr-un invelis de forma si de material foarte variate, care-i confera
aspectul definitiv, usor utilizabil de catre bolnav. Conditionarea poate fi considerata deci ca o prelungire a punerii
in forma farmaceutica a substantei medicamentoase. Cele doua faze, de preparare si conditionare, sunt
inseparabile. Aceasta este ceea ce se numeste conditionare primara. Forma farmaceutica astfel conditionata este
protejata printr-un ambalaj = conditionarea secundara, care este constituit, in general, din carton.

6
 CONDITIONARE

MIJLOACE DE CONDITIONARE MIJLOACE DE CONDITIONARE AJUTATOARE

-crearea de recipiente -toate mijloacele ajutatoare de ambalare, conditionare
-ambalaje si inchidere folosite (dopuri, capace, subcapace) ca si
aplicatoare, mijloace de aplicare, dopuri picatoare,
pipete picatoare, seringi picatoare etc.

CONDITIONARE CONDITIONARE
PRIMARA SECUNDARA
-pentru continutul intern -invelis extern

Conditionarea unui medicament se compune din diferite elemente, care indeplinesc urmatoarele roluri:
a)rol de protectie: conditionarea trebuie sa contina forma medicamentoasa si sa o protejeze:
-contra socurilor, deformarilor, in timpul manipularilor de transport si depozitare (protectie
fizica, mecanica);
-contra factorilor de alterare, prin impermeabilitate la agentii externi (oxigen, vapori de apa,
lumina, microorganisme), cat si la componentii medicamentului (protectie chimica si microbiologica);
-contra impurificarilor diverse;
b)rol functional: sa faciliteze distribuirea medicamentului si utilizarea lui de catre pacient;
c)rol de identificare si informare: sa fie un element de securitate. Recipientul trebuie sa poarte in
particular o eticheta, pentru o identificare usoara si facilitatea administrarii: indicarea modului de folosire,
posibilitatea deschiderii si inchiderii cu usurinta, fractionarea dozelor, precautii de luat, numarul lotului de
fabricatie;
d)rol de promovare a marketingului medicamentului; prezentare atractiva, sa fie in armonie cu
caracterul nobil al medicamentului si sa inspire incredere bolnavului, pentru a-l solicita.
Intrucat conditionarea cuprinde totodata ambalajul si materialul din care este realizat, cele doua fiind
indisolubil legate, si calitatea lor este considerata in ansamblu. Exigentele la care trebuie sa raspunda
conditionarea sunt urmatoarele:
-rezistenta fizica suficienta;
-impermeabilitate si etanseitate: sa izoleze medicamentul de factorii externi care-l pot altera;
-inertie fata de continut: schimburile (dizolvarea sau reactiile chimice) intre continut si recipient trebuie
sa fie cat mai slabe posibil;
-inocuitate absoluta (lipsa de toxicitate);
-comoditate de utilizare.
La aceasta trebuie sa se adauge transparenta si rezistenta termica, in cazul conditionarii solutiilor
injectabile.
Operatia de conditionare este de o mare importanta, uneori reprezentand o faza esentiala in procesul de
productie, motiv pentru care se impune respectarea unor exigente foarte stricte, cum este cazul solutiilor
injectabile.

In continuare, vom prezenta principalele materiale utilizate in mod curent pentru conditionarea
medicamentelor in industrie; examinarea proprietatilor lor fizico-chimice va permite aprecierea avantajelor si
inconvenientelor lor si determinarea limitelor domeniilor de aplicare.

7
 Compozitia, proprietatile si utilizarile materialelor de conditionare

Pentru materialele si conditionarile utilizate in medicina si farmacie trebuie sa se aplice urmatoarele reguli
generale:

nici o substanta utilizata, la contactul cu un preparat farmaceutic sau cu un ser, nu trebuie sa altereze
compozitia sau sa modifice activitatea produsului conditionat. Aceasta implica stabilitatea chimica si
microbiologica a produsului farmaceutic.
toate substantele utilizate in contact cu sangele sau componentii sai trebuie sa fie biologic inactive fata
de hematii; aceasta implica studii de biocompatibilitate (pentru pungile suple destinate recoltarii sangelui si
pentru perfuzii);
substantele plasate in contact cu sangele si preparatele farmaceutice sau implantate in organism trebuie
sa fie lipsite de toxicitate sau putere de iritatie. Se exclud reactiile toxice prin injectie, iritarea mucoaselor,
citotoxicitatea.
toate preparatele farmaceutice trebuie sa aiba o autorizatie de punere pe piata atat pentru preparare cat si
pentru conditionare. Aceasta este necesara si pentru materialele in contact cu sangele cat si pentru implante. La
inregistrarea unui medicament trebuie sa fie depuse un numar de date chimice, toxicologice, analitice penru forma
farmaceutica, dar si pentru materialele de conditionare.
intregul lot de fabricare trebuie sa fie identificat si controlat. Nu se vor utiliza obiecte cu origine
sau compozitie necunoscuta.

A. Sticla

Sticla (sau materialul vitros) este cel dintai material de conditionare industriala utilizat. Este o
macromolecula anorganica de fuziune, care prin racire devine rigida, fara a cristaliza, fiind constituita din silicati
dubli de tipul: Na2CaSi6O14 Na2OcaO 6SiO2. Din punct de vedere tehnologic, sticla este un amestec de diversi
constituenti:
oxizi formatori de sticla (oxizi vitrifianti): SiO2, B2O3;
oxizi fondanti, oxizi alcalini sau alcalino-terosi: Na2O, K2O, Al2O3, ZnO, CaO cu rolul de a micsora
punctul de topire al SiO2 de la 1713C, la valori inferioare;
oxizi stabilizanti: CaO, MgO, BaO, ZnO, Al2O3, care maresc rezistenta mecanica, termica si chimica;
coloranti: urme de oxizi de cobalt si nichel;
eventual, pigmenti minerali pentru productia de sticla colorata: derivati de fier (coloreaza sticla in brun),
de crom (verde), cobalt (albastru), nichel, mangan (roz, mov) etc.
Amestecurile sunt selectionate pe baza proprietatilor: rezistenta mecanica, coeficient de dilatare,
rezistenta hidrolitica, care sunt esentiale.
Sticla are o structura semiorganizata. Ea este formata din tetraedri de SiO 4 legati unul de altul prin atomi
de oxigen pusi in comun, ceea ce face ca intreg ansamblul sa aiba aspectul unei retele cristaline.
Dar distantele intre Si si O nu sunt totdeauna identice. Sticla poate trece de la starea amorfa,
semiorganizata, la starea cristalina veritabila, dar atunci este o devitrificare. In sticla exista o retea formata, pe de
o parte, din atomi de Si si O (atomii de Si putand fi partial inlocuiti prin B sau P) si, pe de alta parte, de ionii de
K, Na, Ca, fondanti si stabilizanti, care vin sa se aseze in spatiile libere, cu aparitia de legaturi ionice mai putin
puternice decat legaturile homeopolare, intre Si si O din retea. Discontinuitatea in retea confera izotropie sticlei
care, contrar sistemelor cristaline clasice, transmite lumina in toate directiile.

8
Proprietatile farmaceutice cele mai importante ale sticlei:
-puritate si permeabilitate: structura neteda, fara pori a sticlei garanteaza nu numai o suprafata exterioara
continua, dar si o densitate absoluta, ambele importante pentru sticla subtire, prin care se observa foarte bine
impuritatile si incluziunile necorespunzatoare;
-sterilizabilitate: deoarece sticla se obtine la temperaturi in jur de 500C, dupa care se raceste brusc,
rezulta ca autoclavarea la 121C sau 134C nu prezinta probleme;
-proprietati mecanice, fragilitate. In general, rezistenta mecanica a suprafetei sticlei este buna; dar la
socuri puternice devine casanta si se sparge usor; rezistenta este influentata de temperatura, umiditate, agenti
chimici, adsorbtia de gaze sau vapori si este legata de compozitia chimica a sticlei, respectiv de natura si taria
legaturilor ionice. Rezistenta mecanica scade sub actiunea umiditatii combinata cu temperatura, care produce
aparitia de fisuri; la pH ridicat, rezistenta sticlei la imersie in apa este mai scazuta. Fragilitatea la caldura va fi cu
atat mai mare cu cat sticla va fi mai groasa. Pentru recipientele destinate a fi supuse la schimbari de temperatura,
se va utiliza o sticla foarte subtire, care ajunge foarte repede in echilibru cu temperatura, fie sticle putin dilatabile
(borosilicat).
Sticla are un coeficient de dilatare crescut si o slaba conductibilitate termica.
Adsorbtia de gaze la suprafata sticlei determina o dezalcalinizare, prin relaxarea legaturilor interatomice,
reducerea modului de torsiune, stratul superficial deteriorandu-se.
-proprietati optice: transparenta este una dintre cele mai importante proprietati ale sticlei pentru punerea
in evidenta a impuritatilor; permite aprecierea calitatii (claritatea) solutiilor, motiv pentru care se indica utilizarea
sticlei incolore; de asemenea, permite observarea schimbarilor de aspect, alterarilor etc.
Pentru medicamentele fotosensibile se foloseste sticla colorata (bruna) care absoarbe radiatiile
daunatoare, realizand fotoprotectia.
-stabilitatea chimica a sticlei este criteriul principal de folosire a recipientelor din sticla.
Se cunoaste ca sticla este mai usor atacata de acizi si alcali decat de apa; bazele sunt mai active decat
acizii, ele distrug legaturile Si-O care formeaza reteaua semiorganizata a sticlei. La atacul acid, nu este dizolvat
numai silicatul alcalin ci si silicatii metalelor grele, dar atacul nu este profund, caci se formeaza in plus pelicula
de acid silicic insolubil.
Apa dizolva complet silicatii alcalini (Na, K), dar cu toate acestea, chiar prin adaugarea de oxizi alcalino-
terosi, vor exista schimburi chimice intre apa si sticla. De asemenea, marea solubilitate a cationilor Na +, K+, Ca 2+
in reteaua sticlei le da posibilitatea de a trece in solutiile apoase ce se gasesc in contact cu sticla. Intr-o sticla
obisnuita (silico-calco-sodica) vor trece mici cantitati de baze solubile in apa, cu formarea unui film de silice
hidratat (acid silicic) insolubil, care va duce la formarea unui strat protector la suprafata.
Astfel, alcalinitatea apei va fi slaba, dar suficienta pentru a declansa sau favoriza unele reactii chimice cu
produsii din solutie, ca: precipitarea bazelor slabe din sarurile lor (sulfatul de stricnina), izomerizarea in compusi
racemici mai putin activi, saponificarea unor esteri (atropina, cocaina), oxidarea substantelor polifenolice cu
formare de produsi inactivi sau colorati (morfina, adrenalina) s.a.
Atacul sticlei va fi cu atat mai profund cu cat reactiile se petrec la temperatura inalta, cum ar fi cazul
sterilizarii preparatelor injectabile.
De asemenea, si unele saruri solubile sunt mai agresive asupra sticlei, decat apa: solutia de citrat trisodic,
solutia de fosfati.
Alt fenomen care se observa este urmatorul: odata cu dizolvarea unor elemente ale sticlei in apa, uneori la
suprafata sticlei se formeaza o pelicula foarte fragila care se detaseaza si se rupe in mici paiete insolubile; acest
proces este accelerat prin autoclavarea preparatelor (paietele au in jur de 20 m).

Clasificarea recipientelor din sticla in functie de rezistenta lor hidrolitica :

-tip I: fabricate din sticla neutra, borosilicat, cu o rezistenta hidrolitica inalta, data de insasi
compozitia chimica a sticlei;

-tip II: sticla silico-sodico-calcica, in mod uzual cu rezistenta hidrolitica inalta, rezultata ca
urmare a unui tratament de suprafata;

9
 -tip III: sticla silico-sodico-calcica obisnuita, cu rezistenta hidrolitica moderata;

-tip IV: sticla silico-sodico-calcica obisnuita, cu rezistenta hidrolitica joasa.

Recipientele de sticla tip I, II, III sunt indicate pentru preparatele injectabile, iar tipul IV pentru formele
solide care nu sunt de uz parenteral, cat si pentru forme lichide sau semisolide.

In functie de aceste patru tipuri, redam in continuare utilizarea recipientelor de sticla:

-tip I: pentru toate preparatele injectabile si pentru sange uman si componentele sangelui;
-tip II: pentru preparatele parenterale apoase cu pH mai mic de 7; este necesar sa se controleze
stabilitatea fiecarui preparat in aceste recipiente;
-tip III: pentru preparatele parenterale neapoase, pentru pulberi de uz parenteral si pentru
preparate de uz neparenteral. Fiolele de capacitate pana la 20 ml pentru lichidele de uz oral pot fi fabricate din
sticla cu rezistenta hidrolitica superioara celei a recipientelor de sticla tip III;
-tip IV: pentru preparatele lichide, semisolide, solide, dar nu de uz parenteral.

Exceptand recipientele din sticla de tip I, celelalte recipiente mu sunt destinate a fi refolosite. Mai mult,
recipientele din sticla pentru sange uman si produse de sange nu pot fi refolosite.

B. Plastomeri

Plastomerii (materialele plastice) au luat o dezvoltare considerabila in domeniul conditionarii primare a

medicamentelor. Pungile sau recipientele de mare volum pentru preparatele parenterale sau plachetele
termoformate, recipientele multiple pentru formele lichide, semisolide sau solide, fara a uita seringile, recipientele
pentru preparatele injectabile sau materialele sterile de uzaj unic (seringile autoinjectabile) si tot atatea obiecte ca
sonde, proteze, aparate etc. implica totodata cunoasterea cailor tehnologice de fabricare, cat si absenta de
interactiuni sau limita de migrari compatibile cu securitatea de utilizare.
Recurgerea la materialele plastice ofera o serie de avantaje pentru cel care utilizeaza solutiile (reducerea
greutatii, rezistenta la soc), mai ales securitate in administrare a solutiilor - absenta contaminarii bacteriorologice,
in momentul perfuzarii cu ajutorul pungilor suple, care nu necesita intrarea aerului, posibilitatea de separare a
constituentilor sangelui in circuit inchis etc.
Totodata, materialele de baza si mai ales compozitiile utilizate pentru fabricarea recipientelor sunt extrem
de variate si pot pune probleme de toleranta, toxicitate si stabilitate.

Materialele plastice au o structura macromoleculara de natura organica, in stare solida, in care exista
odata cu domeniile amorfe si domenii cristaline (deci au o structura semiorganizata ca si sticla, dar de tip diferit).
In acesti polimeri se inlantuie un mare numar de atomi, atomii de carbon formand cel mai adesea majoritatea sau
integritatea scheletului; sunt polimeri inalti, formati din catene foarte lungi, adesea mai mari de 100.000 atomi,
uniti intre ei prin legaturi covalente, foarte dificil de rupt, si legaturi secundare labile, ca: legaturi de hidrogen,
forte van der Waals sau legaturi polare.

Se disting:
- polimeri termoplastici, constituiti din molecule liniare, independente (cu eventuale ramificatii), care pot fi
prelucrati la cald (ex.polietilena, polipropilena, policlorura de vinil, polistirenul)
- polimeri termorezistenti (duroplaste), constituiti din retele legate chimic intre ele si deci infuzibile
(ex.fenoplastele, aminoplastele, poliesterii, poliuretanii).
- Unele materiale plastice au structura si caracteristici intermediare intre cele doua grupe.

10
 B.1. Polimeri termoplastici

Polietilenele (PE) sunt foarte mult utilizate pentru conditionare; ele sunt polimeri ai etenei, avand o
structura liniara sau ramificata. In functie de conditiile de polimerizare, se obtin diferite sorturi:
polietilena cu densitate joasa, radicalica;
polietilena cu densitate joasa, liniara;
polietilena cu densitate inalta.
Polietilena de densitate joasa este un solid, incolor si transparent in strat subtire, iar in strat gros este
opaca, translucida, albicioasa, flexibila si rezistenta la soc; este sensibila la temperatura de la 60-80C.
Polietilena de densitate inalta este mai densa, mai albicioasa, mai opaca si mai putin supla, pentru o
aceeasi grosime; ea rezista la o temperatura pana la 115C. Cresterea gradului de cristalinitate este insotita de
marimea duritatii, rigiditatii si rezistentei la rupere, a rezistentei chimice, de scaderea permeabilitatii si rezistentei
la soc.
Polietilenele prezinta rezistenta chimica, in general foarte buna: la acizi slabi si acizi tari neoxidanti, la
baze slabe si tari, la solventi organici sub 80C, dar sunt permeabile. Recipientele din polietilena pot contine
alcool, care se conserva bine, dar cu o usoara difuzie; eterul si acetona difuzeaza rapid. Sunt rezistente la fluor,
dar nu la clor; bromul si iodul sunt absorbiti.
Polietilenele de densitate joasa rezista putin la uleiuri si hidrocarburi. In general, sunt putin permeabile la
gaze, O2, CO2 si relativ putin permeabile la vaporii de apa; rezistenta la uleiuri, grasimi si hidrocarburi creste cu
densitatea.
Pot suferi fenomene de imbatranire sub actiunea aerului, oxigenului, caldurii, radiatiilor ultraviolete, care
altereaza proprietatile fizice, mecanice su chimice, cand survin opacifieri si fisuri; aceasta actiune se poate
combate prin adaugarea de pigmenti (carbune) sau stabilizanti. De asemenea, sunt polimeri inflamabili, degaja
apa si CO2.
Proprietatile distinctive ale polietilenelor si limitele de utilizare:

Proprietati distinctive Limite de utilizare

excelenta proprietati de rezistenta la soc;
excelente caracteristici dielectrice;
comportare termica si rigiditate;
inertie chimica;
calitate farmaceutica.
sensibilitate la fenomenul de fisurare sub
tensiune (stress-cracking);
comportare termica slaba;
retragere importanta in tipar;
sudare de inalta frecventa, imposibila;
colaj foarte dificil;
sensibilitate la u.v.

Intrebuintari: Polietilena se poate prelucra prin procedeele cele mai variate si este plastomerul cel mai
utilizat pentru conditionare sub forma de: flacoane cu pereti supli, flacoane pulverizatoare, picatoare, recipiente
rigide, tuburi pentru comprimate si unguente, tipare-ambalaj pentru supozitoare, seringi si fiole auto-injectabile,
saci pungi etc.
De asemenea, polietilena intra, impreuna cu aluminiul, hartia si alti plastomeri, in compozitia a
numeroase complexe termosudabile (tehnica Blister).

Polipropilena (PP) se obtine prin polimerizarea propenei si se prezinta sub doua forme: forma
izotactica (substituentii au aceeasi orientare sterica), care prezinta bune proprietati mecanice si termice; forma
atactica (radicalii metil sunt dispusi la intamplare) este mai putin cristalina, pentru ca este mai putin regulata si are
proprietati mai putin interesante.
Polipropilena este un polimer semicristalin, cu transparenta mare, permeabil la gaze, proprietate ce creste
cu temperatura, este rezistenta la solventi organici, usor permeabila la apa si derivati aposi. Are o foarte buna
rezistenta chimica la produsi organici, acizi minerali, detergenti; unii solventi aromatici o dizolva la cald; acizii
minerali concentrati si puternic oxidanti o ataca la cald. Este afectata de lumina, radiatii u.v. si in prezenta aerului;
imbatranirea se manifesta prin disparitia stralucirii si fragilitate.

11
 Proprietatile polipropilenei:

Proprietati distinctive Limite de utilizare

densitate usoara; termoformare dificila;
rigiditate crescuta; sensibilitate la u.v.;
excelenta rezistenta chimica; comportament la foc;
rezistenta inalta la prelucrare; colaj foarte dificil;
foarte usor permeabila la apa si vapori de apa; sudare la frecventa inalta, imposibila.
utilizare la 100-120C;
posibilitate de sterilizare pana la 135C;
rezistenta la fisurare sub tensiune (stress-clackling);
buna transparenta si stralucire de suprafata.

Intrebuintari: Se indica pentru fabricarea de filme si articole sterilizabile cu apa fierbinte, recipiente
rigide; este cea mai utilizata pentru seringi.

Poli-(clorura de vinil) si derivatii (PVC)

Se obtine prim polimerizarea corurii de vinil; este o pulbere alba, rigida, rezistenta la acizi concentrati, la
baze, alcooli, grasimi, uleiuri si numerosi solventi organici, dar se gonfleaza in contact cu hidrocarburile
aromatice si este dizolvata de esteri si cetone.
Este putin permeabila la gaze si uleiuri volatile, vapori de apa, dar in acelasi timp mai permeabila decat
polietilena. Din cauza rigiditatii este putin utilizata pentru conditionare; prin adaos de plastifianti se obtine o
materie mai supla. Din punct de vedere toxicologic, monomerul este cancerigen, dar poli-(clorura de vinil) nu
prezinta niciun pericol.

Proprietatile policlorurii de vinil:

Proprietati distinctive Limite de utilizare

rezistenta excelenta la abraziune; sensibilitate la soc;
stabilitate buna; sensibilitate la frig.
rezistenta chimica buna la: acizi, alcali, uleiuri, .
grasimi, alcooli si hidrocarburi alifatice.

Intrebuintari: dupa polietilena, poli(clorura de vinil) este plastomerul cel mai utilizat; permite obtinerea
de recipiente rigide sau suple sub forma de tuburi, saci, cutii, flacoane, fiole mari sau pungi pentru solutii
injectabile, tuburi simple pentru perfuzii, pompe peristaltice, catetere, sonde stomacale, folii termosudabile etc.
Distrugerea obiectelor de poli(clorura de vinil) pune probleme complexe; la incinerare, ea da cantitati
considerabile de acid clorhidric (o butelie de 35 g formeaza 10-12 l de HCl gazos).

Poliamidele reprezinta o familie importanta de plastomeri obtinuti prin policondensare, au mai mult
catene liniare si sunt cunoscute sub numele: rilsan, nylon si copolimeri variati. Sunt cristaline, transparente, pot
absorbi apa si devin plastice; o atmosfera prea uscata le fragilizeaza, se pot steriliza pana la 120-150C, au mare
rezistenta la soc si abraziune. Sunt foarte permeabile la gaze, dar au o buna rezistenta chimica, permit
conditionarea sub vid.

12
 Intrebuintari: Se utilizeaza pentru fabricarea de: picatoare, seringi dozatoare, port-canule, filme pentru
ambalaj, sterilete, valvule mitrale pentru inima, vane pentru perfuzie etc.

Policarbonatii. Se obtin prin condensarea bis-fenolului cu fosgen. Se caracterizeaza prin proprietati

foarte interesante: o excelenta transparenta (lasa sa treaca 88% din lumina vizibila) si o rezistenta remarcabila la
soc si caldura - au punctul de fuziune 220C-230C. Se utilizeaza pentru seringi, flacoane de plasma, canule
pentru perfuzie, biberoane incasabile si sterilizabile etc.

B.2.. Polimeri termorezistenti

In aceasta grupa sunt cuprinse:
- Fenoplastele
- Aminoplastele
- Poliesterii
- Poliuretanii

Sunt rezine dure, infuzibile si insolubile. Structura lor este o retea tridimensionala foarte compacta, in
care nu exista posibilitatea glisarii moleculelor unele pe altele.
Fenoplastele sunt obtinute prin condensarea fenolilor si aldehidelor. Exemplu: bachelita (prima
rezina de sinteza, obtinuta de Bakeland in 1907) din policondensarea fenolului cu formolul.
Aminoplastele se obtin prin policondensarea aldehidelor cu aminele: mai importante sunt uree-formol
si melamina-formol. Se prezinta sub forma de pulbere la care se adauga diversi adjuvanti, care le scad fragilitatea;
sunt insolubile si infuzibile (se carbonizeaza spre 300C). Se utilizeaza ca accesorii pentru conditionare: busoane,
cutii.
Poliesterii se obtin prin actiunea diacizilor asupra polialcoolilor si sunt in general copolimeri cu un
monomer, cel mai adesea stirenul. In conditionare se folosesc pentru acoperirea protectoare, datorita unei bune
rezistente chimice si mecanice.
Poliuretanii se obtin din actiunea diizocinatilor asupra alcoolilor si aminelor. Se utilizeaza ca lacuri
de sutura, substituenti de piele (in arsuri grave), pompe de sange, inima artificiala.

C. Elastomeri
In aceasta grupa sunt cuprinse:
-cauciucurile naturale;
-cauciucurile sintetice;
-cauciucuri siliconice.
In preparare, toate trebuie supuse unei vulcanizari care are scopul de a le diminua plasticitatea si de a le
creste elasticitatea, deoarece elastomerii sunt polimeri alifatici, cu numeroase duble legaturi. Aceste
macromolecule liniare sunt mai ales plastice. In cazul cauciucurilor naturale si sintetice, agentul de vulcanizare
este sulful, care va crea punti intre catene si nu vor mai putea glisa unele pe altele. La acestea se adauga diferiti
adjuvanti.
Cauciucul natural este obtinut prin inciziile unor arbori din speciile Hevea, Ficus, Euphorbes, sub
forma de latex. Este un polimer inalt al izoprenului (izomerul cis).
Are un grad de polimerizare de 3-4.000 si o masa moleculara de 200.000-300.000. Vulcanizarea cu sulf
permite trecerea de la reteaua macromoleculara monodimensionala, la o retea tridimensionala. Are avantajul unei
excelente elasticitati care este o calitate importanta din punct de vedere farmaceutic (etanseitate dupa intepatura).
O vulcanizare cu sulf 30% conduce la un produs rigid, dur, cu rezistenta mecanica si electrica, numit ebonita,
utilizat ca material medico-chirurgical. Principalele inconveniente sunt permeabilitatea la gaze, sensibilitatea la
oxidare, migrarea impuritatilor si adjuvantilor.

Cauciucurile sintetice sunt mai rezistente la imbatranire si mai impermeabile la gaze si vapori de
apa. Ele rezista mai bine la solventi si au o compozitie mai constanta.

13
 -cauciucul butil este cel mai utilizat pentru dopuri; el este un polimer al izobutenei, in care se adauga 2%
izopren, adjuvanti;
-cauciucul clorobutil este un copolimer al izobutenei si clorizoprenului; este mai stabil si mai rezistent la
solventi;
-cauciucul nitril este un copolimer al butadienei cu acrilo-nitrilul; el este mai rezistent la uleiuri grase si
uleiuri volatile.
Cauciucuri siliconice sunt polimeri cu dimetilsiloxanul; au avantajul ca sunt stabile, la cald si frig,
rezistente la ozon, hidrofobe, dar sunt permeabile la gaze, vapori de apa si au rezistenta limitata la solventi.

Elastomerii se utilizeaza pentru accesorii de conditionare si obiecte diverse: dopuri pentru flacoane,
legaturi de inchidere, tetine si capace pentru biberoane, tuburi si racorduri pentru aparatura de transfuzii sanguine,
sonde, prezervative etc.

D. Metale si aliaje

Pentru conditionarea primara a medicamentelor sunt utilizate: aluminiul, cositorul (staniul), plumbul si
otelul inoxidabil, tabla zincata.
Aluminiul, sub forma unui aliaj cu puritate 99%, este cel mai utilizat metal, datorita avantajelor privind:
maleabilitate, greutate redusa si rezistenta chimica, prin formarea la suprafata a unui strat protector de alumina.
Acest strat, insa, are un caracter amfoter si poate fi dizolvat de acizi sau alcali. Rezistenta chimica a suprafetei
poate fi crescuta prin tratarea suprafetei.
Aluminiul este utilizat mult sub forma de folii, care ofera avantajele: rezistenta la oxidare, masa redusa,
etanseitate la mirosuri si gaze, opacitate la lumina si u.v., putere de reflectare care protejeaza de caldura. Se mai
prepara: tuburi, cutii perforate pentru pudre, recipiente pentru aerosoli sub presiune, capace pentru flacoane tip
penicilina, folii termosudate, captusite cu diferite materiale. Atat foliile cat si flacoanele pot fi inscriptionate
direct. In general, foliile metalizate se indica pentru conditionarea formelor solide dozate sensibile la umiditate.

Otelul inoxidabil, de diferite calitati, este utilizat pentru confectionarea de containere, rezervoare, cuve de
stocare, ustensile, diverse piese ale aparatelor, care vin in contact direct cu medicamentul. El ofera o mare
rezistenta mecanica, fizica si chimica.

14
 Tipuri de recipiente si articole de conditionare
primara
Conditionarea multiplelor forme farmaceutice necesita variate tipuri de recipiente, ale caror compozitie,
forma, aspect si marime sunt diferite. Se utilizeaza:

-recipiente incolore, translucide, pentru formele stabile;

-recipiente fotoprotectoare, rezistente la actiunea luminii, pentru formele fotosensibile;
-recipiente bine inchise: trebuie sa protejeze continutul de mediul extern, prin evitarea contaminarii cu
produse solide sau lichide, in conditii obisnuite de manipulare, transport, depozitare si eliberare la bolnav (FR.X);
-recipiente inchise etans sau ermetic: trebuie sa protejeze continutul de mediul extern, prin evitarea
contaminarii cu produse solide, lichide, vapori, gaze sau microorganisme. De asemenea, aceste recipiente trebuie
sa impiedice pierderea apei de cristalizare sau evaporarea solventilor, in conditii corespunzatoare de manipulare,
transport, depozitare si eliberare la bolnav (FR.X);
-recipiente cu o singura doza, pentru o singura utilizare, imediata (exemplu: fiolele), al caror continut
nu poate fi scos fara distrugerea sistemului de inchidere; la fel sunt microrecipientele pentru colire (oftadoze) si
pentru erine;

-recipiente cu mai multe doze, conditionate impreuna, nedivizate, care servesc pentru prelevarea de
portiuni succesive de medicament si asigura stabilitatea si eficienta acestuia pe toata perioada administrarii.
Ele au diferite sisteme de inchidere, din sticla, material plastic sau metal, prevazute in interior cu rondele.

In functie de forma farmaceutica conditionata, recipientele se impart in:

1. flacoane din sticla, multidoze:

-sticle medicinale incolore sau brune, de forma cilindrica;
-sticle medicinale cu striuri (caneluri), de forma cilindrica;
-sticle ovale cu striuri.
Sticlele de forma cilindrica se fabrica cu capacitati de 10-500 ml, 1000 ml si sunt inchise cu dopuri din
plastomer care se insurubeaza si subcapace.
Sunt indicate pentru majoritatea medicamentelor lichide de uz oral: solutii, siropuri, mixturi, emulsii,
suspensii, solutii extractive.
Sticlele ovale se utilizeaza pentru preparatele de uz extern: ape de gura, gargarisme, colutorii, inhalatii,
linimente, lotiuni, solutii antiseptice etc.
Pe o latura a recipientului se aplica o eticheta de hartie.

2. flacoane din plastomeri, multidoze: pot fi rigide, flexibile, opace sau transparente, de forma cilindrica,
asemanatoare cu cele din sticla. Se indica mai ales pentru medicamentele lichide de uz extern; unele recipiente au
un orificiu picator in capac.

3. flacoane picatoare, multidoze; pot fi din sticla sau plastomeri, cu dop picator, destinate administrarii de
preparate lichide pe mucoasele: oftalmica, nazala, auriculara. Recipientele din plastomer pot fi nomobloc si
flexibile.

4. recipiente pentru preparate semisolide, multidoze; acestea sunt cutii de sticla, plastomeri sau metale
(aluminiu), de forma cilindrica, cu deschidere larga, incolore sau colorate (cele din sticla si plastomeri), inchise cu
capac care se insurubeaza. Se intrebuinteaza pentru a conditiona ex tempore formele semisolide (unguente,
paste) sau solide (supozitoare, comprimate, pulberi etc.) , cat si pentru medicamente industriale si cosmetice.

15
 Din plastomeri si metale se fabrica cutii si tuburi. Tuburile din aluminiu sunt acoperite cu lacuri sau rasini
epoxi pentru a preveni atacul substantelor acide, alcaline, al alcoolului etilic sau formarea de amalgam cu
compusii de mercur.

5. recipiente pentru comprimate si capsule: acestea sunt fabricate din: sticla, plastomeri sau metal, au
forma cilindrica cu sau fara caneluri, cu inchidere care se insurubeaza sau rezistenta la deschidere de catre copii.
Recipientele din plastomeri pot fi prevazute si cu capace care se inchid prin preser, in interiorul flaconului; unele
au capac cu accesorii care protejeaza mecanic, de distrugere, comprimatele la impact etc. Alte flacoane au
prevazute in capac substante pentru protectia contra umiditatii (silicagel). Recipientele rezistente la deschidere de
catre copii au fost fabricate pentru protectia contra otravirilor accidentale comune la varsta de 4 ani. Ele sunt
destinate conditionarii de: comprimate efervescente, lozengi, sasete, pulberi sau capsule operculate.
6. recipiente cu sisteme de inchidere speciale: cu bila pentru linimente si antisudorifice; capac cu ventil
(cu dozaj sau fara dozaj) sau duze metalice pentru aerosoli sub presiune, spray-uri sau recipiente adaptate pentru
insertie in cavitati (Rotahaler, Spinhaler, destinate administrarii de pudre uscate in tractul respirator).
7. recipiente cu mai multe doze, conditionate individual, care sunt cele mai moderne si se aplica la
formele solide; ele permit o distribuire usoara, evita erorile de administrare, contaminarea prin manipularea
dozelor, inlatura risipa si permit o identificare usoara a medicamentului. Aceasta conditionare utilizeaza masele
plastice, aluminiul. Astfel sunt tiparele-ambalajele pentru supozitoare si ovule, confectionate din plastomeri sau
folii metalice, cat si conditionarile prin tehnica blister si bootelpack (pentru erine si colire)
Materialele utilizate pentru blistere sunt: polivinilclorura (PVC), polivinilidenclorura, polipropilena si
unele laminate ca aluminiul.
Conditionarea cu materiale flexibile (fasii) poate fi produsa cu laminate in combinatie cu hartia,
plastomerii si filmele de celuloza. Aceste laminate pot inchide usor doze simple de comprimate sau capsule.
Conditionarea in fasii este flexibila, spre deosebire de conditionarea blister care este rigida.

16