Universitatea de Medicin i Farmacie

Carol Davila Bucuresti

Facultatea de Farmacie
LUCRARE DE LICEN
Determinarea cantitativ a paracetamolului i
diclofenacului sodic din supozitoare
Coordonator tiinific
Absolvent
Grigorescu Adriana

2014
CUPRINS
Introducere
I. Partea general
I.1. Paracetamol istoric
I.2. Paracetamol proprieti fizico-chimice
I.3. Paracetamol proprieti farmacologice
I.4. Paracetamol toxicitate
I.5. Diclofenac istoric
I.6. Diclofenac proprieti fizico-chimice
I.7. Diclofenac proprieti farmacologice
I.8. Diclofenac toxicitate
II. Partea experimental

Concluzie
Bibliografie

INTRODUCERE
Lucrarea de fa i propune s prezinte principalele aspecte teoretice i practice
referitoare la paracetamol i diclofenac sodic, substane care intr n compoziia unor supozitoare
cu larg utilizare n practica farmaceutic. Este important de determinat compoziia cantitativ a
acestora deoarece, dependent de doz, i apoi de concentraia care ajunge la locul de aciune,
substanele active i manifest efectele farmacologice, dar i reaciile adverse.
n primul rnd, paracetamolul sau acetaminofenul este cel mai utilizat antitermic la nivel
mondial. De asemenea, este indicat pentru combaterea durerilor uoare i medii cu diferite
localizri: cefalee (inclusiv migren), artralgii, lombalgii, algii dentare, dureri faringiene, durere
postvaccinal i dismenoree.
Un prim avantaj al paracetamolului este faptul c, datorit proprietilor sale
farmacoterapeutice i toxicitii sale reduse, este un medicament remarcabil de bine tolerat n
dozele terapeutice. Paracetamolul este utilizat frecvent n pediatrie i este singurul medicament
pentru combaterea febrei la categoria de vrst 1-6 luni, reprezentnd tratamentul de prim
intenie pentru febra copilului.
Un alt avantaj al paracetamolului este acela c n funcie de tipul afeciunii ce necesit a
fi tratat i de vrsta pacientului, acesta poate fi administrat pe cale oral, pe cale intravenoas
sau pe cale rectal prin formularea sub form de comprimate, sirop, flacoane injectabile sau
supozitoare.
2

n al doilea rnd, diclofenacul este unul dintre cele mai utilizate antiinflamatoare
nesteroidiene neselective, avnd tolerabilitate clinic crescut. Acesta are o gam larg de
indicaii pentru ameliorarea durerii i inflamaiei, n special n afeciuni dureroase precum
poliartrita reumatoid, spondilartrita ankilopoietic, artroze, afeciuni reumatice extrarticulare,
crize de gut.
Diclofenacul prezint rezultate superioare altor antiinflamatoare nesteroidiene. Are
tolerabilitate gastrointestinal foarte bun i este n mod distinct preferat de ctre pacieni.
Diclofenacul poate fi administrat pe cale oral, injectabil, rectal sau la nivel local prin
formularea sub form de comprimate, drajeuri, capsule moi, flacoane injectabile, supozitoare,
geluri, creme sau soluii oftalmice.
Asocierea acestor dou substane active n supozitoare sunt indicate n afec iuni
reumatismale inflamatorii sau degenerative: artrita reumatoid, artrita reumatoid juvenil,
spondilita ankilopoetic, osteoartrita i spondilartrita, sindroame dureroase ale coloanei
vertebrale, reumatism abarticular, reumatism psoriazic, atacuri acute de gut, dar i afeciuni
dureroase i/sau inflamatorii n ginecologie, de exemplu, dismenoree primar sau anexit.
Aceste supozitoare conin diclofenac sodic care determin ameliorarea marcat a
simptomatologiei (durere n repaus sau la mobilizare, redoare matinal, edem articular, disfuncie
articular) i paracetamol care contribuie prin efectul analgezic la diminuarea durerii pe timpul
nopii.
Principalul avantaj al formulrii sub form de supozitoare este faptul ca biodiponibilitatea
este mai mare pe cale rectal comparativ cu resorbia pe cale oral deoarece: absorbia
substanelor active e mult mai rapid, se poate evita efectul primului pasaj hepatic prin urmare
afectarea hepatic este sczut i nu conduc la tulburri grave gastro-intestinale, absorbia
nefiind influenat de stomac.
Substanele care au fost supuse analizei nu sunt substane noi, ns perioada mare de
utilizare terapeutic (prima consemnare a utilizrii terapeutice a paracetamolului datnd din anul
1886, iar a diclofenacului din 1973) le dovedete eficacitatea terapeutic, fiind nc luate n
studiu pentru optimizarea efectului terapeutic i minimizarea reaciilor adverse, dovad fiind
formularea n ultimii ani sub diferite forme farmaceutice, inclusiv supozitoare care conin
asocierea acestor substane active.

I. PARTEA GENERAL
Capitolul cuprinde generaliti privind paracetamolul i diclofenacul, istoricul utilizrii
acestora, descriere general privind structura i unele proprieti fizico - chimice, aspectele
farmacologice i mecanismul de aciune, precum i toxicitatea substanelor active.
I.1. PARACETAMOL - Istoric
Acetanilida fost primul derivat de anilin obinut accidental la care s-a constatat c
posed efect analgezic, precum i antipiretic, i a fost introdus rapid n practica medical sub
numele de Antifebrin de A. Cahn i P. Hepp n 1886. [Cahn, A; Hepp P - Das Antifebrin, ein
neues Fiebermittel. Centralbl. Klin. Med., 1886, 7: 56164] Dar efectele sale toxice
inacceptabile, cel mai alarmant fiind cianoza din cauza methemoglobinemiei, a determinat
cutarea unor derivate de anilin mai puin toxice. [Bertolini A, Ferrari A, Ottani A, Guerzoni S,
Tacchi R, Leone S. Paracetamol: new vistas of an old drug. CNS Drug Reviews, 2006, 12 (34):
250275]
Harmon Northrop Morse a sintetizat paracetamolul de la Universitatea Johns Hopkins,
prin reducerea de p-nitrofenol cu staniu n acid acetic glacial n 1877, [Morse HN - Ueber eine
neue Darstellungsmethode der Acetylamidophenole. Berichte der deutschen chemischen
Gesellschaft (in German), 1878, 11(1): 232233], dar de-abia n 1887 farmacologul clinician
Joseph von Mering a ncercat paracetamolul pe pacienti. [Bertolini A, Ferrari A, Ottani A,
Guerzoni S, Tacchi R, Leone S. Paracetamol: new vistas of an old drug. CNS Drug Reviews,
2006, 12 (34): 250275]
n 1893, von Mering a publicat o lucrare de raportare cu privire la rezultatele clinice ale
paracetamolului cu fenacetina, un alt derivat de anilin. [Von Mering J. - Beitrage zur Kenntniss
der Antipyretica. Ther Monatsch, 1893, 7: 577587] von Mering a susinut c, spre deosebire de
fenacetin, paracetamolul a avut o uoar tendin de a produce methemoglobinemie.
Paracetamolul a fost apoi eliminat rapid n favoarea fenacetina. Vnzrile de fenacetin au
4

stabilit Bayer ca o companie lider pe piaa farmaceutic. [Sneader, Walter - Drug Discovery: A
History. Hoboken, N.J.: Wiley, 2005, p. 439]
Umbrit n parte de ctre aspirin, introdus n medicina de Heinrich Dreser n 1899,
fenacetin a fost popular pentru mai multe decenii, n special n scar larg era cunoscut ca
over-the-counter sub form de "amestecuri de dureri de cap" care, de obicei, conin fenacetin, o
aminopirin derivat de aspirin, cofein, i, uneori, un barbituric. [Bertolini A, Ferrari A, Ottani
A, Guerzoni S, Tacchi R, Leone S. Paracetamol: new vistas of an old drug. CNS Drug Reviews,
2006, 12 (34): 250275]
Preteniile lui von Mering au rmas, n esen, de necontestat pentru o jumtate de secol,
pn cnd dou echipe de cercettori din Statele Unite au analizat metabolismul acetanilidei i
paracetamolului. [Sneader, Walter - Drug Discovery: A History. Hoboken, N.J.: Wiley, 2005,
p. 439] n 1947, David Lester i Leon Greenberg au gsit dovezi c paracetamolul este un
metabolit al acetanilidei n sngele uman, i ntr-un studiu ulterior au raportat c doze mari de
paracetamol date la obolani albinoi, nu a provocat methemoglobinemie. [Lester D, Greenberg
LA, Carroll RP - The metabolic fate of acetanilid and other aniline derivatives: II. Major
metabolites of acetanilid appearing in the blood. J. Pharmacol. Exp. Ther. 90, 1947, (1): 6875]
n trei lucrri publicate n numrul din septembrie 1948 a Jurnalului de Farmacologie si
terapie experimentala, Bernard Brodie, Julius Axelrod i Frederick Flinn au confirmat prin
metode mai specifice c paracetamolul a fost metabolitul principal al acetanilidei n sngele
uman i a stabilit c a fost un analgezic la fel de eficace ca precursorul su. [Brodie, BB; Axelrod
J - The estimation of acetanilide and its metabolic products, aniline, N-acetyl p-aminophenol and
p-aminophenol (free and total conjugated) in biological fluids and tissues. J. Pharmacol. Exp.
Ther,1948, 94 (1): 2228.] De asemenea, au sugerat c methemoglobinemia este produs la om,
n principal, de un alt metabolit, fenilhidroxilamina.
Un document de continuare de Brodie i Axelrod n 1949 a stabilit c fenacetina a fost,
de asemenea, metabolizat la paracetamol. [Brodie BB, Axelrod J - The fate of acetophenetidin
(phenacetin) in man and methods for the estimation of acetophenitidin and its metabolites in
biological material. J Pharmacol Exp Ther 94, 1949, (1): 5867] Acest lucru a dus la o
"redescoperire" a paracetamolului. S-a sugerat c probabil contaminarea paracetamolului cu 4aminofenol, substan de la care a fost sintetizat de ctre von Mering, ar putea fi cauza pentru
concluziile sale false. [Sneader, Walter - Drug Discovery: A History. Hoboken, N.J.: Wiley, 2005,
p. 439.]
5

Paracetamolul a fost comercializat pentru prima dat n Statele Unite, n 1950, sub
numele de Triagesic, o combinaie de paracetamol, aspirina, si cofeina. [Milton Silverman, Mia
Lydecker, Philip Randolph Lee - Bad Medicine: The Prescription Drug Industry in the Third
World. Stanford University Press. pp., 1992, 8890.] Rapoartele din 1951 ale celor trei
consumatori care au avut agranulocitoz,o boal de snge, a dus la eliminarea sa de pe pia, i
au trecut mai muli ani, pn cnd a devenit clar c boala nu a avut nicio legtur. [Milton
Silverman, Mia Lydecker, Philip Randolph Lee - Bad Medicine: The Prescription Drug Industry
in the Third World. Stanford University Press. pp., 1992, 8890]
Paracetamolul a fost comercializat n 1953 de ctre Sterling-Winthrop Co ca Panadol,
disponibil numai pe baz de prescripie medicala, i a fost promovat ca alternativ la aspirin,
deoarece a fost utilizat n condiii de siguran pentru copii i persoanele cu ulcere. [Landau,
Ralph; Achilladelis, Basil; Scriabine, Alexander - Pharmaceutical Innovation: Revolutionizing
Human Health. Chemical Heritage Foundation, 1999, 248249] n 1955, paracetamolul a fost
comercializat ca Tylenol Elixirul copiilor de ctre McNeil Laboratories. [Rapoport, Alan Headache Relief. Touchstone., 1991: 97.] n 1956, comprimate cu 500 de mg de paracetamol a
fost scos la vnzare n Marea Britanie sub numele comercial Panadol, produse de Frederick
Stearns & Co, o filial a Sterling Drug Inc Panadol, fiind disponibil iniial doar pe baz de
prescriptie medical, pentru ameliorarea durerii i a febrei, i a fost promovat ca fiind "blnd la
stomac," din moment ce alte medicamente analgezice ale timpului conineau aspirin, un
cunoscut iritant gastric.
n 1963, paracetamolul a fost adugat n Farmacopeea Britanic, i a ctigat
popularitate de atunci ca un agent analgezic cu puine efecte secundare i puin interaciune cu
ali ageni farmaceutici. [Milton Silverman, Mia Lydecker, Philip Randolph Lee - Bad Medicine:
The Prescription Drug Industry in the Third World. Stanford University Press.,1992, 8890]
Preocuprile privind sigurana paracetamolului au ntrziat acceptarea lui pe scar larg pn n
1970, dar n anii 1980 vnzrile de paracetamol le-au depit pe cele ale aspirinei n multe ri,
inclusiv Marea Britanie. Acest lucru a fost nsoit de dispariia comercial a fenacetinei, acuzat
ca fiind cauza de nefropatie analgezic i toxicitate hematologic. [Bertolini A, Ferrari A, Ottani
A, Guerzoni S, Tacchi R, Leone S - Paracetamol: new vistas of an old drug. CNS Drug Reviews,
2006, 12 (34): 250275]
Brevetul SUA pe paracetamol a expirat de mult, i versiuni generice ale medicamentului
sunt disponibile pe scar larg din 1984, dei anumite preparate Tylenol au fost protejate pn n
6

2007. Brevet US 6126967 depus la 03 septembrie 1998 a fost acordat pentru "particule
acetaminofen cu eliberare prelungit".
n prezent, paracetamol este o alegere de prim linie pentru managementul durerii i
febrei pentru o varietate de pacieni, inclusiv copiii, femeile nsrcinate, persoanele n vrst,
cele cu osteoartrit, dureri simple de cap i cei cu afeciuni neinflamatorii musculo-scheletice.
[Prescott L.F. American journal of therapeutics. Acetaminophen: past, present, and
future, 2000, 7(2), 143-147]

I.2. PARACETAMOL Proprieti fizico-chimice

Paracetamolul sau acetaminofenul are denumirea chimic 4-hidroxiacetanilid (IUPAC),
formula molecular C8H9NO2 i masa molecular Mr = 151,2.
Se prezint sub forma unei pulberi albe, cristaline, fr miros, cu gust amar.
Este uor solubil n etanol (1:7), metanol, acetat de etil i dimetilformamid, solubil n
aceton, puin solubil n ap la rece (1:70), mai solubil la cald (1:20), practic insolubil n
cloroform, eter de petrol, benzen i eter: este foarte uor solubil n clorur de metilen. Se
dizolv n soluii de hidroxizi alcalini.
Are T.t. 168-172oC.[ *** - European Pharmacopoeia, 5th edition, 2005, paginile 21842185]
Densitatea paracetamolului este 1,293 g/ml.
7

Figura 1. Structura chimic a paracetamolului

Paracetamolul este format dintr-un inel benzenic, substituit n poziiile 1,4 (para) cu o
grupare hidroxil i atomul de azot al unei grupri amid. Gruparea amidic este acetamida
(etanamida). Este un sistem extensiv conjugat, cu o singur pereche la oxigenul hidroxil,
electronii pi ai benzenului, o singur pereche la azot, orbitalul p al carbonului carbonil i singura
pereche la oxigenul carbonil sunt toate conjugate. Prezena celor dou grupe de activare face
nucleul benzenic foarte reactiv fa de substituia aromatic electrofil. Ca i substituenii orto,
substituenii para au toate poziiile de pe nucleu mai mult sau mai puin active. Conjugarea
reduce semnificativ bazicitatea atomilor de oxigen i azot, n timp ce gruparea hidroxil devine
acid prin delocalizarea sarcinii dezvoltate pe anionul fenoxid. [Bales, JR; Nicholson JK; Sadler
PJ - Two-dimensional proton nuclear magnetic resonance "maps" of acetaminophen metabolites
in human urine. Clinical Chemistry, 1985, 31 (5): 757762]
Paracetamolul este un acid foarte slab (pKa=9,7) i de aceea este neionizat ntr-un mediu
cu pH fiziologic, soluia format din 1 g paracetamol agitat cu 10 ml ap proaspt fiart i rcit
i filtrat are pH 5,4-7,5.[ *** - Farmacopeea Romn, Ediia a 10-a, Editura Medical,
Bucureti, 1993, paginile 728-729]
Din punct de vedere chimic, paracetamolul este un fenol stabil, combustibil, incompatibil
cu ageni de oxidare puternici, fotosensibil, care poate reaciona cu aspirina.[ Craig P.N. - Drug
compendium. In: Hansch C, Sammes PG,Taylor JB (eds) Comprehensive medicinal chemistry.
Pergamon, Oxford, 1990, 245]

I.3. PARACETAMOL Proprieti farmacologice

Paracetamolul face parte din grupa farmacoterapeutic Anilide cu aciune analgezic i
antipiretic. Avantajul acestei substane este faptul c poate fi administrat pe cale oral,
intravenoas i, respectiv pe cale rectal.
Din punct de vedere farmacocinetic, paracetamolul, dup administrarea oral, este rapid
absorbit din tractul gastrointestinal, biodisponibilitatea sistemic este dependent de doz i are
valori ntre 70 i 90%. Rata de absorbie oral depinde n general de rata de golire gastric, fiind
ntrziat de alimente, propantelin, petidina i diamorfin i mbuntit de metoclopramid.
Paracetamolul este bine absorbit, de asemenea, pe cale rectal. Se distribuie rapid si uniform de-a
lungul celor mai multe esuturi i fluide i are un volum de distribuie de aproximativ 0.9L/kg.
10 pn la 20% din medicament este legat de celule roii din snge. Paracetamolul este
metabolizat

(predominant

ficat),

principalii

metabolii

fiind

sulfoconjugai

glucuronocanjugai. [Forrest J.A., Clements J.A., Prescott L.F. Clinical pharmacokinetics.

Clinical pharmacokinetics of paracetamol, 1987, 7 (2), 93-107]

Biodisponibilitate pe cale oral

70 - 90%

Biodiponibilitate pe cale rectal

30-70%

Clearance (Cl)

20 L/h

Volum de distribuie (Vd)

65 L

Timp de njumtire (t1/2)

2,5 h

Tabelul I. Parametrii farmacocinetici ai paracetamolului

O mic parte (mai puin de 4%) se metabolizeaz prin intermediul citocromului P450
obinndu-se un metabolit intermediar (N-acetil benzochinonimin) care, n condiii normale de
utilizare este detoxifiat rapid prin reducere cu glutation i este eliminat n urin dup conjugarea
cu cistein i acid mercapturic. Cu toate acestea, n cazul supradozajului sever, cantitatea acestui
metabolit toxic este crescut.

Figura 2. Schema cilor de biotransformare a paracetamolului

10

Substana se distribuie larg n organism, trece prin placent, se excret n laptele matern.
Parametrii farmacocinetici ai paracetamolului observai la sugari i copii sunt similari
celor observai la aduli, cu excepia timpului de njumtire plasmatic care este puin mai scurt
dect la aduli. La nou-nscui, timpul de njumtire plasmatic este mai lung dect la sugari.
Nou-nscuii, sugarii i copiii cu vrst de pn la 10 ani excret semnificativ mai puin
glucuronoconjugat i mult mai mult sulfoconjugat dect adulii.
n cazurile de insuficien renal sever (clearance al creatininei 30 ml/min), eliminarea
paracetamolului este uor ntrziat. Pentru glucuronoconjugai i sulfoconjugai, viteza de
eliminare este de 3 ori mai mic la pacienii cu insuficien renal sever dect la voluntarii
sntoi. De aceea,n cazul administrrii paracetamolului la pacienii cu insuficien renal
sever (clearance al creatininei 30 ml/min) se recomand creterea intervalului minim dintre
administrri.
Parametrii farmacocinetici i metabolizarea paracetamolului nu se modific la vrstnici.
Nu este necesar ajustarea dozei n cazul administrrii la acest grup de pacieni. [Bennwrth B.,
Phourcq F. Drugs. Pharmacologic basis for using paracetamol: pharmacokinetic and
pharmacodynamic issues, 2003, 63(2), 5-13]
Din punct de vedere farmacodinamic, paracetamolul este un agent analgezic i antipiretic
i a fost dovedit clinic a fi eficace pentru ameliorarea temporar a durerilor minore asociate cu
rceala, dureri de cap, dureri de dini, dureri musculare, dureri de spate, pentru durerea de artrit
minor, pentru durerea de crampe menstruale, i pentru reducerea febrei. Acetaminofenul este un
antipiretic eficace la sugari, copii i aduli.
Paracetamolul este un derivat de p-aminofenol care prezint aciune analgezic i
antipiretic, dar care nu are activitate antiinflamatoare. Modul de aciune al paracetamolului
a fost nesigur, dar este general acceptat faptul c acesta inhib COX-1 i COX-2 n procesul de
metabolizare prin funcia de peroxidaz a acestor izoenzime. Acest lucru duce la inhibarea
formrii radicalilor fenoxi dintr-un reziduu esenial de tirozin care este critic pentru activitatea
ciclooxigenazelor COX-1 i COX-2 i sinteza prostaglandinelor (PG). Paracetamolul
prezint selectivitate pentru inhibiie sintezei de PG i factorii derivai, atunci cnd nivele
sczute de acid arahidonic i peroxizi sunt disponibile i, din contr, are activitate sczut la
nivele superioare de acid arahidonic i peroxizi. Rezultatul este c paracetamolul nu suprim
inflamaii severe de artrita reumatoida i gut acut, dar inhib inflamaia de intensitate redus
sau moderat i este activ ntr-o varietate de teste inflamatorii pe animale de laborator.
11

Paracetamolul arat de multe ori a avea selectivitate de aciune aparent COX-2 demonstrat de
activitatea antitrombocitar srac i o bun toleran gastro-intestinal.
Acetaminofenul inhib numeroase enzime peroxidaze, inclusiv mieloperoxidaza.
Inhibiia mieloperoxidazei implic oxidarea paracetamolului i, concomitent cu aceasta,
scderea formrii unor oxidani halogenai (de exemplu acidul hipocloros) care pot fi asociai cu
mai multe patologii inflamatorii incluznd ateroscleroza i bolile reumatice. Paracetamolul
poate, prin urmare, ncetini dezvoltarea acestor boli. Paracetamolul are i efecte centrale, dar i
periferice.

Efectele

analgezice

ale

paracetamolului

sunt

reduse

de

inhibitori

ai

multor sisteme de neurotransmitori endogeni inclusiv cel serotoninergic, opioid i

cannabinoid. Exist studii considerabile cu privire le hepatotoxicitatea aprut la
doze terapeutice de paracetamol. [Garry G. Graham, Michael J. Davies, Richard O. Day,
Anthoulla Mohamudally, Kieran F. Scott Inflammopharmacology. The modern pharmacology
of paracetamol: therapeutic actions, mechanism of action, metabolism, toxicity and recent
pharmacological findings, 2013, 21, 201-232]
n primul rnd, prostaglandinele poteneaz durerea produs de mediatorii durerii, cum ar
fi bradikinina, iar paracetamolul inhib durerea indus de bradikinin pe animalele de laborator
[Botha B, Muller FO, Krueger FGM, Melnitzky H, Vermaak L, Louw L - Quantitative
assessment of analgesia conferred by various analgesics, as determined by blocking the intraarterial bradykinin-evoked pain-response in the rat. Eur J Pharmacol, 1969, 6, 312321]. n al
doilea rnd, paracetamol nu numai inhib sinteza PG, ci i scade concentraiile de PGE2
in vivo, simultan cu efectele anti-nociceptive la animalele de laborator.[ Crawley B, Saito O,
Malkmus S et al - Acetaminophen prevents hyperalgesia in central pain cascade. Neurosci Lett,
2008, 442, 5053] Inhibarea sintezei PG i a factorilor derivai declaneaz modificri n mai
multe sisteme neuronale,ca i efect secundar.
Pirogenii endogeni produi de leucocite cresc concentraiile PGE2 n lichidul
cefalorahidian. Febra rezult atunci cnd PGE crescute acioneaz pe zona preoptic a
hipotalamusului anterior pentru a reduce pierderile de cldur i, respectiv pentru a crete
aportul de cldur. Aceast cretere este blocat de paracetamol. n acest caz, pe lng activitatea
analgezic a paracetamolului, activitatea antipiretic pare s fie datorat blocrii COX-2. [Li S,
Dou W, Tang Y, Goorha S, Balou LR, Blatteis CM - Acetaminophen: antipyretic or hypothermic
in mice? In either case, PGHs-1b is irrelevant. Prostaglandins Lipid Mediat, 2008, 85,8999]

12

De asemenea, acetaminofenul inhib aciunea substanelor pirogene endogene la centrele

de reglare a cldurii din creier prin blocarea formrii i eliberrii prostaglandinelor la nivelul
sistemului nervos central. Astfel, conform acestei cercetri, inhibarea metabolismului acidului
arahidonic nu este necesar pentru efectul antipiretic al paracetamolului. [Milton AS J Pharm
Pharmacol. Modern views on the pathogenesis of fever and the mode of action of antipyretic
drugs, 1976, 28(4), 393-399]
Rezultatele unor comentarii recente i analize ale activitii analgezice a paracetamolului
n doze unice arat utilitatea acestuia ntr-o varietate de sindroame cu dureri acute. Cu toate
acestea, o constatare comun este faptul c paracetamol este ceva mai puin eficient dect
antiinflamatoarele nesteroidiene. Mai mult dect att, paracetamolul are aciune analgezic mai
bun n durerea acut post-chirurgical dect n dificultile pe termen lung ale osteoartritei.
Paracetamolul ofer ameliorarea durerii n osteoartrita cronic, dei mrimea efectului
este mic. Poate reduce sinovita n osteoartrit [Brandt KD, Mazzuca SA, Buckwalter KA Acetaminophen,like conventional NSAIDs, may reduce synovitis in osteoarthriticknees.
Rheumatology (Oxford), 2006, 45, 13891394], iar tratamentul cu paracetamol a rezultat ntr-o
uoar ameliorare a manifestrilor artrozice la genunchi la mai muli pacieni dup un tratament
de 2 ani.[ Williams HJ, Ward JR, Egger MJ et al - Comparison of naproxen and acetaminophen
in a two-year study of treatment of osteoarthritis of the knee. Arthritis Rheum, 1993, 36, 1196
1206] n ciuda eficacitii sczute, paracetamolul are o larg recomandare ca analgezic inial
preferat n osteoartrit i dureri de spate minore datorit toleran ei superioare altor substane.
Mai multe ghiduri internaionale recomand paracetamolul ca analgezic de prima alegere n
durerile uoare pn la moderate din osteoartrit. Tratamentul acestei afeciuni la nivelul
oldului i genunchiului e indicat s fie iniial urmat cu paracetamol i dac rezultatul este
pozitiv s se continue pe termen lung cu doza maxim.[ Nikles JC, Yelland M, Del Mar C,
Wilkinson D - The role of paracetamol in chronic pain: an evidence-based approach. Am J Ther,
2005, 12, 8091]
Prostaglandinele sunt citoprotectoare n stomac i, fiind sintetizate prin aciunea
concomitent a COX-1 i COX-2, iar prin inhibarea ambelor ci se demonstreaz care este cauza
major a toxicitii gastro-intestinale a antiinflamatoarelor nesteroidiene neselective. O
caracteristic important a paracetamolului este faptul c nu are nicio toxicitate semnificativ la
nivelul tractului gastro-intestinal superior.[ Graham GG, Robins S-A, Bryant KJ, Scott KF -

13

Inhibition

of

prostaglandin

synthesis

in

intact

cells

by

paracetamol

(acetaminophen).Inflammopharmacology, 2001, 9, 131142]

I.4. PARACETAMOL Toxicitate
La dozele recomandate i cu o durat optim a tratamentului, efectele secundare ale
paracetamolului sunt moderate sau chiar inexistente.
Reacii adverse rare:
- modificri ale trombocitelor (tulburri de coagulare)
- tulburri ale celulelor stem (tulburri ale celulelor de la nivelul mduvei osoase, implicate
-

n formarea celulelor din snge)

depresie, confuzie, halucinaii
ameeli, tremurturi, dureri de cap
edem (acumulare anormal de lichid sub piele)
tulburri de vedere
dureri abdominale, sngerri gastrice i intestinale, diaree, grea, vrsturi
tulburri ale funciei ficatului, insuficien hepatic, necroz hepatic (moarte a celulelor

hepatice), icter (nglbenirea pielii sau a albului ochilor)

- mncrime, erupii cutanate tranzitorii, transpiraii, pete roii pe piele, urticarie
- supradozaj i intoxicaie
Reacii adverse foarte rare:
- trombocitopenie (reducere a numrului trombocitelor), leucopenie (scdere a numrului
de celule albe din snge), neutropenie (reducere a numrului celulelor neutrofile din
-

snge), anemie hemolitic (distrugere anormal a celulelor roii din snge)

angioedem cu simptome precum umflarea feei, buzelor, gtului sau limbii,
reacii alergice severe (anafilaxie)
hipoglicemie (valori mici ale zahrului din snge)
hepatotoxicitate (leziuni ale ficatului determinate de substanele chimice)
boal sever de piele care pune viaa n pericol prin provocarea de erupii cutanate,

descuamarea pielii (sindrom Stevens - Johnson)

boal de piele care pune n pericol viaa prin provocarea de erupii cutanate, descuamarea

pielii i rni (necroliza epidermic)

insuficien renal sever (deteriorare sever a funciei rinichilor)
boli ale rinichilor (nefrit interstiial)
snge n urin (hematurie)
imposibilitatea de a urina(anurie) [Autorizaie de punere pe pia nr. 4376/2012/01-02]
Nu produce euforie, toleran, farmacodependen, toxicomanie; deprimare respiratorie.
Pacienii alcoolici pot dezvolta hepatotoxicitate produs dup doze modeste de

acetaminofen la pacienii sntoi, aproximativ 15 grame de paracetamol este necesar pentru a

14

reduce rezervele de glutation din ficat cu 70% la o persoan de 70 kg. Cu toate acestea,
hepatotoxicitatea a fost raportat dup doze mai mici. Concentraiile de glutation pot fi
satisfcute de antidotul N-acetilcistein. Un raport de caz a sugerat c hipotermia poate fi, de
asemenea, benefic n reducerea leziunilor hepatice n timpul supradozajului.
Efecte secundare hepatice, inclusiv hepatit sever, uneori letal, dependent de doz au
fost raportate la pacienii alcoolici. Hepatotoxicitate a fost crescut n timpul postului. Mai multe
cazuri de hepatotoxicitate dup tratamentul cronic cu acetaminofen la doze terapeutice au fost
raportate, de asemenea, n ciuda lipsei de factori de risc pentru toxicitate.
Efectele secundare gastro-intestinale au inclus grea (34%) i vrsturile (15%). Cazuri
de pancreatit acut au fost raportate rar.
Un studiu a sugerat c acetaminofen poate precipita durerea biliar acut i colestaz.
Mecanismul acestui efect poate fi legat de inhibiia prostaglandinelor i modificri n reglarea
sfincterului Oddi.
Efectele secundare renale sunt rare i includ insuficien renal acut, necroz tubular
acut, i nefrit interstiial. Efectele adverse renale sunt cel mai adesea observate dup
supradozaj, dup abuz cronic (de multe ori cu mai multe analgezice), sau n asociere cu
hepatotoxicitatea indus de paracetamol.
Necroza tubular acut apare de obicei n combinaie cu insuficien hepatic, dar a fost
observat izolat n cazuri rare. O posibil cretere a riscului de carcinom al celulelor renale a fost
asociat cu utilizarea cronic a paracetamolului, de asemenea.
Un studiu de caz de control al pacienilor cu boal renal n stadiu terminal a sugerat c
i consumul pe termen lung de acetaminofen poate crete n mod semnificativ riscul de boal
renal n stadiu terminal, n special la pacienii care au luat mai mult de dou pastile pe zi.
Cu toate acestea, un studiu recent de utilizare a analgezicelor la oameni iniial sntoi a
ajuns la concluzia c utilizarea moderat de analgezice, inclusiv acetaminofen nu a fost asociat
cu un risc crescut de boli renale.
Efecte secundare de hipersensibilitate, incluznd anafilaxie i erupii cutanate induse de
medicamente au fost raportate rar n asociere cu paracetamol.
Au fost raportate reacii adverse hematologice, inclusiv cazuri rare de trombocitopenie
asociate cu acetaminofen. Trombocitopenia acut a fost raportat ca fiind cauzat de sensibilitate
la glucuronidul paracetamolului, metabolitul principal al acestuia. Methemoglobinemia care are
ca rezultat cianoza a fost observat n cazuri de supradozaj acut.
Au fost raportate efecte secundare dermatologice incluznd erupii cutanate eritematoase
asociate cu paracetamolul, dar sunt rare. Au fost raportate eriteme buloase i purpur fulminant
15

n terapia cu paracetamol. Un caz de necroliz toxic epidermic asociat cu paracetamol

administrat la un pacient pediatric. Efectele secundare dermatologice asociate cu paracetamol au
inclus durere la locul de perfuzare i edem periferic. Foarte rare reacii cutanate potenial letale:
sindrom Stevens-Johnson, necroliz epidermic toxic, i pustuloz exantematoas generalizat
acut.
Efectele secundare respiratorii au inclus dispnee i un caz de pneumonie eozinofilic
indus de paracetamol.
Dou cazuri de hipotensiune arterial au fost raportate dup administrarea de
acetaminofen. Ambii pacieni au avut scderi semnificative a tensiunii arteriale. Unul dintre cei
doi pacieni au necesitat ageni presori pentru a menine presiunile arteriale medii
corespunztoare. Niciun episod nu a fost asociat cu simptome de anafilaxie.
Efecte secundare cardiovasculare, inclusiv hipertensiunea i hipotensiunea arterial au
fost raportate dup administrarea de paracetamol.
Efectele secundare metabolice au inclus hipokaliemie i acidoz metabolic, care au fost
raportate n urma unui supradozaj masiv de acetaminofen.
Efectele secundare la nivelul sistemului nervos au inclus cefalee (10%), insomnie (7%),
i oboseal.
Efecte secundare musculo-scheletice asociate cu acetaminofen au inclus spasme
musculare i trismus.
Efecte secundare psihiatrice asociate cu paracetamol au inclus anxietate.[ Milena Lesna,
A.J. Watson, AdrianP. Douglas, A.N. Hamlyn, Oliver James, E.N. Wardle, R. Chenery, C. Fisher,
A.E.M. Mclean Toxicity of paracetamol. The Lancet, 1976, 307(7952): 191]
Paracetamolul precipit apariia astmului la aproximativ 7 % dintre cei cu astm sensibil la
aspirin, dei sindromul este mai slab i mai uor de tratat dect dac ar fi fost cauzat de aspirin.
n ciuda inducerii slabe a astmului acut de ctre paracetamol, mai multe studii epidemiologice
arat c paracetamolul crete riscul de astm la copii i aduli [ Etminan M, Sadatsafavi M, Jafari
S, Doyle-Waters M, Aminzadeh K, Fitzgerald JM - Acetaminophen use and the risk of asthma
in children and adults: a systematic review and metaanalysis. Chest, 2009, 136, 13161323].
Expunerea copiilor la astm ar putea avea loc prin schimbri pe termen lung n expresia
mediatorilor inflamatorii, dar acest mecanism nu explica asocierea dintre astm i expunerea
prenatal la paracetamol.[Shaheen SO, Newson RB, Ring SM, Rose-Zerilli MJ, Holloway JW,
Henderson AJ - Prenatal and infant acetaminophen exposure,antioxidant gene polymorphisms,
and childhood asthma. J Allergy Clin Immunol, 2010, 126(1141), 1148]

16

Toxicitatea paracetamolului este cauzat de utilizarea sa excesiv sau de supradoze lui ca

medicament analgezic. Provocnd n principal leziuni hepatice, toxicitatea paracetamol este una
dintre cele mai comune cauze de otrvire la nivel mondial.
Persoanele intoxicate cu acetaminofen pot s nu aib nici un simptom n primele 24 de
ore de la supradozaj. Altele pot avea iniial simptome nespecifice, cum ar fi dureri abdominale
vagi i grea. Pe msur ce boala progreseaz, se pot dezvolta semne de insuficien hepatic;
acestea includ hipoglicemie, pH-ul sanguin sczut, sngerare uoar i encefalopatie hepatic.
Pentru unii se poate rezolva spontan, dei cazurile netratate pot duce la deces.[Larson AM,
Polson J, Fontana RJ, Davern TJ, Lalani E, Hynan LS, Reisch JS, Schidt FV, Ostapowicz G,
Shakil AO, Lee WM; Acute Liver Failure Study Group. Acetaminophen-induced acute liver
failure: results of a United States multicenter, prospective study. Hepatology (Baltimore, Md.),
2005, 42 (6): 13641372]
Evoluia clinic a intoxicaiei acute cu acetaminofen este mprit n patru faze. Datele
fizice variaz, n funcie, n primul rnd, de nivelul de hepatotoxicitate.
Faza 1
0.5 - 24 ore de la ingestie
Pacienii pot fi asimptomatici sau cu simptome de anorexie, grea sau vrsturi, i stare
de ru general.
Examenul fizic poate dezvlui paloare, diaforez, stare de ru general i oboseal.
Faza 2
18 - 72 ore dup ingestie
Pacientii dezvolt, n general, dureri abdominale sau n hipocondrul drept, anorexie,
grea i vrsturi.
Sensibilitatea n hipocondrul drept poate fi prezent.
Tahicardia i hipotensiunea arterial indic pierderi de volum n curs de desfurare.
Unii pacieni pot raporta urinri rare (oligurie).
Faza 3: Faza hepatic
72 - 96 ore dup ingestie
Pacientii pot avea n continuare grea i vrsturi, dureri abdominale, i o sensiblitate
hepatic marcat.
Necroza i disfuncia hepatic sunt asociate cu icter, coagulopatie, hipoglicemie i
encefalopatie hepatic.
Insuficiena renal acut se dezvolt la unii pacieni n stare critic.
Moartea de la insuficiena multipl poate s apar.
Faza 4: Faza de recuperare
4 zile pn la 3 sptmni dup ingestie

17

Pacienii care supravieuiesc bolii critice n faza 3 au rezoluia complet a simptomelor

i rezoluia complet de insuficien de organ.[Linden CH, Rumack BH - Acetaminophen
overdose. Emergency medicine clinics of North America, 1984, 2 (1): 10319]
Hepatotoxicitatea supradozrilor cu paracetamol se datoreaz formrii metabolitului
oxidat, N-acetil benzochinonimina i reacia acestuia cu glutation. Glutationul, n forma lui
redus, menine echilibrul redox adecvat n celule i previne moartea celulelor. Apare necroza
centrolobular din cauza epuizrii glutationului i, de asemenea, dup epuizarea glutationului
hepatocelular, metabolitul oxidat al paracetamolului reacioneaz cu proteinele celulare
eseniale. Riscul unei hepatotoxiciti severe la doze terapeutice este destul de rar.[ Larson AM,
Polson J, Fontana RJ et al Acetaminophen induced acute liver failure: results of a United States
multicenter, prospective study. Hepatology, 2005, 42:13641372]

I.5. DICLOFENAC Istoric

Capacitatea fascinant de a trata febra i inflamaia dateaz de aproximativ 3500 ani n
urm (400 .Hr.), de la un moment n care medicul grec Hipocrate a prescris un extract din
scoar de salcie i frunze. Mai trziu, n secolul al 17-lea, substanele active con inute n
scoara de salcie a fost identificat n Europa. Compania Kolbe din Germania a nceput s
produc n mas acid salicilic n 1860. Acidul acetilsalicilic (aspirina) cea mai acceptabil
form de acid salicilic a fost introdus pe pia de ctre Bayer n 1899. Cu toate acestea,
mecanismul de aciune al medicamentelor antiinflamatorii i agenilor analgezici, cum ar fi
aspirina i indometacinul a rmas evaziv pn la nceputul anilor 1960. Toate acestea
s-au schimbat n anii aptezeci, atunci cnd John Vane a descoperit mecanismul de ac iune al
aspirinei i al altor medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), crescnd astfel
capacitatea noastr de a dezvolta noi terapii anti-inflamatoare. Succesul AINS n tratarea
diferitelor condiii inflamatorii, cum ar fi artrita reumatoid i osteoartrita, a validat inhibi ia
enzimei prostaglandin H sintaza (PGHS) sau ciclooxigenazei (COX), ca o int foarte potrivit n
terapiile antiinflamatoare. Cu toate acestea, toxicitatea gastrointestinal asociat cu AINS pe
scar larg s-au dovedit a fi un mare dezavantaj n timpul tratamentului pe termen lung.[ P. N.
Praveen Rao1, Edward E. Knaus - Evolution of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs
18

(NSAIDs): Cyclooxygenase (COX) Inhibition and Beyond. J Pharm Pharmaceut Sci, 2008,
11(2): 81-110]
Scopul n dezvoltarea diclofenacului de sodiu a fost de a sintetiza un medicament
antiinflamator cu activitate ridicat i tolerabilitate remarcabil. Factorii care au fost lua i n
considerare au fost transportul prin membrane biologice, structura atomic i spaial a
moleculei, dar i structura electronic.
Numele "diclofenac" provine de la denumirea sa chimic: acid 2 - (2,6-dicloranilino)
fenilacetic. Diclofenacul sodic a fost iniial dezvoltat de compania Ciba Geigy (n prezent
Novartis), n 1973 sub denumirea comercial de Voltaren, medicament utilizat ca antireumatic.
[Sallmann AR The history of diclofenac. Am J Med, 1986, 80 (4): 29-33]
A fost introdus pentru prima dat n Marea Britanie n 1979. Acesta a fost aprobat n
Statele Unite n 1988, pentru tratamentul pacienilor cu osteoartrit, artrit reumatoid sau
spondilit anchilozant. [Martin G.M., Stockfleth E. Diclofenac sodium 3% gel for the
management of actinic keratosis: 10+ years of cumulative evidence of efficacy and safety. J
Drugs Dermatol. 2012;11:600608]
Descoperirile experimentale i clinice obinute pn n prezent au artat c diclofenacul
de sodiu a fost sintetizat pe principii bine ntemeiate. Este un inhibitor al ciclooxigenazei, iar
eficacitatea sa este substanial mai mare dect cea a indometacinului, naproxenului sau muli ali
ageni antiinflamatori. Este unul dintre AINS cele mai prescrise la nivel mondial. [Yilmaz B.,
Asci A., Palabiyik S.S. HPLC method for determination of diclofenac in human plasma and its
application to a pharmacokinetic study in Turkey. J Chromatogr Sci. 2011;49:422427]
II.6. DICLOFENAC Proprieti fizico-chimice
Diclofenacul are denumirea chimic acid 2 - [(2,6-diclorofenil)amino] fenilacetic
(denumire IUPAC), formula molecular C14H11Cl2NO2 i masa molecular Mr = 296,148 g/mol.

Figura 3. Structura chimic a diclofenacului

19

Diclofenacul sodic este sarea de sodiu a acidului 2 - [(2,6-diclorofenil)amino]

fenilacetic, are formula molecular C14H10Cl2NO2Na i masa molecular Mr = 318,1 g/mol.

Figura 4. Structura chimic a diclofenacului sodic

Diclofenacul sodic se prezint sub form de pulbere cristalin alb sau alb-glbuie, fr
miros, higroscopic.
Punctul de topire este de aproximativ 280oC (cu descompunere).
Este uor solubil n metanol, solubil n alcool, puin solubil n ap, greu solubil n benzen,
practic insolubil n aceton i cloroform.[ *** - Farmacopeea Romn, Ediia a 10-a, Editura
Medical, Bucureti, 1993, 356-358]
Densitatea diclofenacului sodic este de 0,63 g/cm3.
Diclofenacul sodic are o constant de aciditate de 4,0 i un coeficient de partiie de 13,4.
Elementele structurale ale acestei substane includ o grupare fenilacetic, o grupare amino
secundar i un nucleu fenil care conine 2 atomi de clor, care produce rsucirea maxim a
inelului. [Sallmann AR The history of diclofenac. Am J Med, 1986, 80 (4B): 29-33]

I.7. DICLOFENAC Proprieti farmacologice

Diclofenacul este un medicament antiinflamator nesteroidian (AINS) administrat pentru a
reduce inflamaia i un analgezic care suprim anumite tipuri de durere.
Afeciunile inflamatorii pot include afeciuni musculo-scheletice, n special artrita, artrita
reumatoid, polimiozita, dermatomiozita, osteoartrita, durerile dentare, spondiloartrita, spondilita
20

anchilozant, atacurile de gut, i de gestionare a durerii n caz de pietre la rinichi i calculi

biliari. Un indiciu suplimentar este tratamentul migrenelor acute. Diclofenacul este utilizat de
obicei pentru a trata durerea postoperatorie sau post-traumatic de la uoar la moderat, n
special atunci cnd inflamaia este, de asemenea, prezent i este eficient mpotriva durerilor
menstruale i de endometrioz.[ Diclofenac Epolamine. The American Society of Health-System
Pharmacists, 2011.]
Din punct de vedere farmacocinetic, dup pasajul gastric, diclofenacul se absoarbe
complet. Dei absorbia este rapid, debutul acesteia poate fi ntrziat de filmul comprimatului
gastrorezistent.
Pasajul gastric al unui comprimat este mai lent n cazul n care acesta este administrat n
timpul mesei sau dup mas, dect dac administrarea se face nainte de mas, dar cantitatea de
diclofenac absorbit este aceeai.
Deoarece aproximativ jumtate din cantitatea de cantitatea de diclofenac este
metabolizat la primul pasaj hepatic (efectul primului pasaj), aria de sub curba concentraiei
plasmatice n funcie de timp (ASC) dup administrarea oral sau rectal este aproximativ
jumtate din cea de dup administrarea intravenoas a unei doze echivalente.
Dup administrri repetate, profilul farmacocinetic nu se modific. n cazul respectrii
intervalelor de timp recomandate dintre doze, nu se produce acumularea medicamentului.
La copii, dup administrarea de doze echivalente (mg/kg corp), concentraiile plasmatice
sunt similare cu cele atinse la aduli.
99,7% din diclofenac se leag de proteinele plasmatice, n principal de albumin (99,4%).
Volumul aparent de distribuie calculat este de 0,12 pn la 0,17 1/kg.
Diclofenacul trece n lichidul sinovial, unde concentraiile maxime se ating dup 2 pn
la 4 ore dup ce s-au atins concentraiile plasmatice maxime. Timpul aparent de njumtire prin
eliminare din lichidul sinovial este de 3 pn la 6 ore. La 2 ore dup atingerea concentraiilor
plasmatice maxime, concentraiile substanei active sunt deja mai mari n lichidul sinovial dect
n plasm i ele se menin pn la 12 ore.
Diclofenacul a fost detectat ntr-o concentraie redus (100 ng/mL) n laptele matern la o
femeie care alpta. Cantitatea estimat ingerat de un sugar care consum lapte matern este
echivalentul unei doze de 0,03mg/kg i zi.
Metabolizarea diclofenacului are loc parial prin glucuronidarea moleculei intacte, dar n
principal prin hidroxilare simpl i multipl i metoxilare, rezultnd mai muli metabolii fenolici
(3-hidroxi-, 4-hidroxi-, 5-hidroxi-, 4,5-hidroxi- i 3-hidroxi-4-metoxi-diclofenac). Aceti
cinci metabolii ai diclofenacului au fost identificai n plasma uman i urin. Metabolitul 4'21

hidroxi-diclofenac are o activitate farmacologic foarte slab, a crui formare este mediat n
principal de CPY2C9. Att diclofenac, ct i metaboliii si oxidai sunt supui
glucuronoconjugrii sau sulfatrii, urmat de excreie biliar. Acilglucuronidarea mediat de
ctre UGT2B7 i oxidarea mediat de CPY2C8 poate, de asemenea, juca un rol n metabolismul
diclofenacului. CYP3A4 este responsabil pentru formarea de metaboliii secundari, 5-hidroxi-i
3'-hidroxi-diclofenac.[ Bort R, Ponsoda X, Jover R, Gmez-Lechn MJ, Castell JV - Diclofenac
toxicity to hepatocytes: a role for drug metabolism in cell toxicity. J Pharmacol Exp Ther, 1999,
288 (1): 65-72]
Clearance-ul total sistemic al diclofenacului plasmatic este 26356ml/min (valoarea
medie DS). Timpul de njumtire plasmatic prin eliminare al diclofenacului este 1
pn la 2 ore. Patru dintre metabolii, inclusiv cei 2 activi au, de asemenea, timp scurt de
njumtire plasmatic, de 1 pn la 3 ore. Un metabolit, 3-hidroxi-4-metoxi-diclofenac, are
timpul de njumtire plasmatic mai lung. Cu toate acestea, acest metabolit este aproape
inactiv.[Autorizaie de punere pe pia nr. 4716/2004/01]
Aproximativ 60% din doza administrat se elimin n urin sub form de
glucuronoconjugat al moleculei nemetabolizate i sub form de metabolii, din care majoritatea
sunt, de asemenea, transformai n conjugai glucuronici. Mai puin de 1% se elimin sub form
nemetabolizat. Restul dozei se elimin sub form de metabolii, prin bil, n materiile fecale.
[Neal M. Davies, Keith E. Anderson Clinical Pharmacokinetics of Diclofenac. Clinical
Pharmacokinetics, 1997, 33(3): 184-213]
Mecanismul exact de aciune nu este cunoscut n ntregime, dar mecanismul primar
responsabil de aciunea antiinflamatoare, antipiretic i analgezic const n inhibarea sintezei
de prostaglandine prin inhibarea ciclooxigenazei (COX). Se pare, de asemenea, c prezint
activitate bacteriostatic prin inhibarea sintezei de ADN bacterian. [Dutta NK, Annadurai S,
Mazumdar K, Dastidar SG, Kristiansen JE, Molnar J, Martins M, Amaral L, The anti-bacterial
action of diclofenac shown by inhibition of DNA synthesis. Int. J. Antimicrob. Agents, 2000, 14
(3): 249251]

22

Figura 5. Biosinteza derivailor acidului arahidonic i intervenia antiinflamatoarelor

nesteroidiene
COX 1 este izoforma constitutiv, prezent n toate esuturile i care intervine n
biosinteza de prostaglandine cu roluri fiziologice benefice, de protec ie. Astfel sunt: PGI 2 (antitrombogen, anti-aterosclerotic, citoprotectoare); PGE2 (bronhodilatatoare, citoprotectoare
gastric, natriuretic). Inhibarea COX 1 reprezint un mecanism generator de efecte secundare
nedorite.
COX 2 este izoforma constitutiv numai n unele esuturi (plmni, rinichi, mduva
spinrii). COX 2 este ns i inductibil n toate esuturile, n prezena unor stimuli externi
proinflamatori (microorganisme, citokine i leziuni tisulare). COX 2 inductibil este impliicat
n biosinteza de prostaglandine cu rol inflamator i hiperalgic, att la nivel periferic, ct i la
nivel medular. Astfel sunt: PGF1 i PGE1. Inhibarea de COX 2 reprezint mecanismul aciunii
antiinflamatoare a analgezicelor antipiretice i a antiinflamatoarelor nesteroidiene (AINS).
[A.N. Cristea Tratat de farmacologie, Editura Medical, 2006, ediia 1: 618-624]
Inhibiia COX scade, de asemenea, prostaglandinele din epiteliul stomacal, ceea ce-l face
mai sensibil la efectul de coroziune al acidului gastric, acesta fiind unul din efectele secundare
ale diclofenacului. Diclofenac are afinitate mic pn la moderat de a bloca izoenzima COX1

23

(de aproximativ 10 ori) i se spune c are, prin urmare, o inciden ceva mai mic de tulburri
gastro-intestinale fa de cele remarcate la indometacin i aspirin.
Aciunea unei doze unice este mult mai lung (6-8 ore) dect timpul foarte scurt de
njumtire ale medicamentelor indicate. Acest lucru s-ar putea datora n parte pentru c persist
timp de peste 11 de ore n fluidele sinoviale. [Fowler PD, Shadforth MF, Crook PR, John VA Plasma and synovial fluid concentrations of diclofenac sodium and its major hydroxylated
metabolites during long-term treatment of rheumatoid arthritis. Eur. J. Clin. Pharmacol., 1983, 25
(3): 38994]
Inhibiia COX se reflect la animale i la om, in vivo, prin concentraii reduse ale
diverselor prostaglandine n urin, mucoasa gastric i n lichidul sinovial n timpul
tratamentului cu diclofenac. De asemenea, n comun cu alte AINS, diclofenacul este un inhibitor
puternic reversibil n faza secundar a agregrii plachetare induse. Cu toate acestea, diclofenac la
doze terapeutice uzuale are un efect redus asupra timpului de sngerare la om. Substana
afecteaz, de asemenea, funcia leucocitelor polimorfonucleare, reducnd astfel chemotaxia,
producia de superoxid i producia de proteaz.[ Peter A. Todd, Eugene M. Sorkin - Diclofenac
sodium. Drugs, 1988, 35 (3): 244-285]
Unele dovezi indic faptul c inhib cile lipoxigenazei, reducnd astfel formarea
leucotrienelor (de asemenea, autacoizi proinflamatorii). Poate inhiba fosfolipaza A2, ca parte a
mecanismului su de aciune. Aceste aciuni suplimentare pot explica eficacitatea sa ridicat este cel mai puternic AINS n numeroase procese inflamatorii. [Scholer. Pharmacology of
Diclofenac Sodium. Am J of Medicine, 80, 1986]
Pe lng inhibiia COX, care este bine-cunoscut i deseori amintit, au fost recent a
identificate o serie de alte obiective moleculare ale diclofenacului ce au posibilitatea, eventual, s
contribuie la aciunea sa de ameliorare a durerii. Acestea includ:
-

Blocarea canalelor de sodiu dependente de voltaj (dup activarea canalului, diclofenacul

inhib reactivarea acestuia, de asemenea, cunoscut sub numele de inhibiie de faz)

Blocajul canalelor de ioni acid de detecie (ASIC)

Modularea alosteric pozitiv a canalelor KCNQ-i BK-potasiu (diclofenacul deschide

aceste canale, ceea ce duce la hiperpolarizarea membranei celulare) [Tong J. Gan

24

Diclofenac: an update on its mechanism of action and safety profile, 2010, 26(9): 17151731]
Diclofenacul, administrat oral sau rectal a fost bine studiat n studii clinice controlate la
pacienii cu poliartrit reumatoid, osteoartrit i spondilit anchilozant, demonstrnd efecte
analgezice similare i eficacitate antiinflamatoare la dozele terapeutice uzuale ale altor AINS, de
exemplu: aspirina, carprofen, diflunisal, fenclofenac, flurbiprofen, ibuprofen, indometacin,
ketoprofen, acid mefenamic, naproxen, piroxicam, sulindac i acid tiaprofenic. Aa cum era de
ateptat la un numr aa de mare de comparaii, s-au constatat diferene semnificative statistic
pentru unii parametri de evaluare, dar aceste diferene nu au nici o semnifica ie clinic. n aceste
studii de eficacitate controlate au fost examinai timp de cteva sptmni la cteva luni.
Eficacitatea pe termen lung (de pn la civa ani), a fost confirmat n studiile non-comparative
care implic mai multe mii de pacienti. Cele mai multe mbunt iri au avut loc n primele 6
luni, i un rspuns excelent a fost gsit n 60 pn la 90% din pacieni.
Diclofenacul, administrat oral sau intramuscular, pare a fi eficient n tratamentul gutei
acute i este la fel de eficace ca fenilbutazona sau indometacin. ntr-un singur studiu, diclofenac
a demonstrat eficacitate mai mare dect aspirina la pacienii cu artrit reumatoid juvenil.
Diclofenacul, administrat oral, rectal sau intramuscular, este un analgezic eficient i
agent antiinflamator n tratamentul diferitelor stri reumatice (de exemplu: tendinita, bursita,
sciatica, mialgii) i leziuni acute ale esuturilor moi (de exemplu: luxaii, entorse). De asemenea,
este eficient n tratarea semnelor i simptomelor de dismenoree.
Diclofenacul, administrat oral, rectal sau intramuscular, n doz unic este un agent
analgezic eficace n cazuri cum ar fi dureri dentare sau chirurgicale minore, durere post-partum
i dureri de cap. Acesta a fost cel puin la fel de eficace ca dozele terapeutice uzuale de AINS
(de exemplu, indometacin) i analgezice opioide(de exemplu: pentazocina, petidina), dar este
lipsit de efecte SNC asociate cu opioidele. De asemenea, analgezia apare mai rapid la
administrarea de diclofenac.
Diclofenac administrat intramuscular ofer analgezie rapid i de lung durat la
pacienii cu colic renal sau biliar. Este cel puin la fel de eficace ca multe combina ii de
25

opioide i spasmolitice (de exemplu: petidin, hioscina, scopolamina). Chiar i atunci cnd
analgezicele opioide demonstreaz o eficacitate similar, diclofenac are tolerabilitate superioar,
fiind lipsit de efecte semnificative asupra SNC.
Administrat oral, rectal i intramuscular la copii i aduli, diclofenacul este un agent
antipiretic eficient, dar trebuie utilizat cu precauie la pacienii n terapie intensiv cu func ie
renal sau circulatorie compromis, deoarece oliguria sau ocul circulator pot avea locrareori.
[Peter A. Todd, Eugene M. Sorkin - Diclofenac sodium. Drugs, 1988, 35 (3): 244-285]

I.8. DICLOFENAC Toxicitate

Reaciile adverse pot fi reduse la minimum prin administrarea celei mai mici doze eficace
pentru cea mai scurt perioad necesar controlrii simptomelor.
Reacii adverse frecvente:
-

cefalee, ameeal

vertij

26

grea, vrsturi, diaree, dispepsie, durere abdominal, meteorism, apetit sczut

transaminaze crescute

erupie cutanat

Reacii adverse rare:

-

hipersensibilitate, reacii anafilactice i anafilactoide (incluznd hipotensiune arterial i

oc)

somnolen

astm (incluznd dispnee)

gastrit, hemoragie gastro-intestinal, hematemez, diaree sangvinolent, melen, ulcer

gastro-intestinal (cu sau fr hemoragie sau perforare)

hepatit, icter, boal hepatic

urticarie

edem

Reacii adverse foarte rare:

-

trombocitopenie, leucopenie, anemie (incluznd anemia hemolitic i aplastic),

agranulocitoz

angioedem (incluznd edemul feei)

dezorientare, depresie, insomnie, comaruri, iritabilitate, tulburri psihotice

parestezie, tulburri de memorie, convulsii, anxietate, tremor, meningit aseptic,

disgeuzie, accident cerebrovascular

27

tulburri vizuale, vedere nceoat, diplopie

tinitus, hipoacuzie

palpitaii, durere precordial, insuficien cardiac, infarct miocardic

hipertensiune arterial, vasculit

pneumonie

colit (incluznd colit hemoragic i agravarea colitei ulcerative sau bolii Crohn),
constipaie, stomatit (inclusiv stomatit ulcerativ), glosit, afeciuni esofagiene, stricturi
intestinale asemntoare unei diafragme ( tip diafragm-like), pancreatit

hepatit fulminant, necroz hepatic, insuficien hepatic

dermatit buloas, eczem, eritem, eritem multiform, sindrom Stevens-Johnson, necroliz

toxic epidermic (sindrom Lyell), dermatit exfoliativ, alopecie, reacie de
fotosensibilitate, purpur, purpur Henoch-Schonlein, prurit

insuficien renal acut, hematurie, proteinurie, sindrom nefrotic, nefrit tubulointerstiial, necroz renal papilar

n cazul administrrii tuturor AINS, inclusiv diclofenac, s-au raportat hemoragii gastrointestinale, ulceraii sau perforaii, ce pot fi fatale i pot apare n orice moment al tratamentului,
cu sau fr simptome de avertizare sau antecedente de afeciuni gastro-intestinale grave. n
general, acestea au consecine mult mai severe la vrstnici. Riscul hemoragiilor GI este mai mare
la creterea dozelor AINS i la pacienii cu antecedente de ulcer, mai ales dac este complicat cu
hemoragie sau perforare i la vrstnici. Acetia din urm prezint o frecven crescut a apariiei
reaciilor adverse la AINS, mai ales hemoragie i perforare gastro-intestinale, care pot fi fatale.
Ca i n cazul altor AINS, inclusiv diclofenac, pot crete valorile concentraiilor
plasmatice ale uneia sau mai multor enzime hepatice. Hepatita poate s apar la administrarea de
28

diclofenac, fr manifestri clinice de avertizare. La pacienii cu porfirie hepatic, se recomand

pruden la administrarea diclofenacului, deoarece se poate declana o criz.
Deoarece s-a raportat retenie de lichide i edem asociate tratamentului cu AINS, inclusiv
diclofenac, se recomand atenie deosebit la pacienii cu insuficien renal sau cardiac,
antecedente de hipertensiune arterial, vrstnici, la pacienii crora li se administreaz tratament
concomitent cu medicamente ce pot afecta semnificativ funcia renal i la acei pacieni cu
deshidratare extracelular semnificativ de orice etiologie, de exemplu, nainte sau dup o
intervenie chirurgical major.[ Brater DC - Renal effects of cyclooxygyenase-2-selective
inhibitors. J Pain Symptom Manage, 2002, 23 (4): 1520]
Foarte rar, s-a raportat asocierea utilizrii AINS, inclusiv diclofenac cu reacii cutanate
grave, unele fatale, inclusiv dermatit exfoliativ, sindrom Stevens-Johnson i necroliz
epidermic toxic. Se pare c pacienii prezint risc crescut de apariie a acestor reacii la
nceperea tratamentului, debutul reaciilor aprnd, n majoritatea cazurilor, n prima lun de
tratament.
Ca i n cazul altor AINS, n cazuri rare, la administrarea de diclofenac, pot s apar
reacii alergice, inclusiv reacii anafilactice/ anafilactoide, fr o expunere anterioar la
medicament.
La pacienii cu antecedente de hipertensiune arterial i/sau insuficien cardiac
congestiv uoar pn la moderat, sunt necesare monitorizare i recomandri adecvate
deoarece raportrile au artat c tratamentul cu AINS se asociaz cu retenie lichidian i edem.
Studiile clinice i datele epidemiologice sugereaz c utilizarea diclofenacului, n special
n doze mari i n tratamentul de lung durat, se poate asocia cu un risc uor crescut de apariie a
evenimentelor trombotice arteriale (de exemplu: infarct miocardic i accident vascular cerebral).
Pentru a reduce la minimum posibilul risc de apariie a evenimentelor adverse cardiovasculare la

29

pacienii care iau AINS, mai ales la cei cu factori de risc cardiovascular, trebuie utilizat cea mai
mic doz eficient pe o durat ct mai scurt.[ Graham D - COX-2 inhibitors, other NSAIDs,
and cardiovascular risk: the seduction of common sense. JAMA, 2006, 296 (13): 16531656]
n timpul tratamentului de lung durat cu diclofenac, ca i n cazul altor AINS, se
recomand monitorizarea hemogramei. Ca i celelalte antiinflamatoare, acesta poate inhiba
temporar agregarea plachetar.
Simptomele de supradozaj i intoxicaie cu diclofenac se manifest prin creterea
frecvenei reactiilor adverse gastro-intestinale i la nivelul SNC. Tratamentul intoxicaiei acute
cu AINS const, n special, n tratament simptomatic i de susinere. Nu exist un tablou clinic
specific asociat supradozajului cu diclofenac.

BIBLIOGRAFIE
Prescott L.F. American journal of therapeutics. Acetaminophen: past, present, and future, 2000
(7), 143-147
*** - Farmacopeea Romn, Ediia a 10-a, Editura Medical, Bucureti, 1993: 728-729, 356358
*** - European Pharmacopoeia, 5th edition, 2005: 2184-2185
Craig P.N. - Drug compendium. In: Hansch C, Sammes PG,Taylor JB (eds) Comprehensive
medicinal chemistry. Pergamon, Oxford, 1990, 245
Forrest J.A., Clements J.A., Prescott L.F. Clinical pharmacokinetics. Clinical pharmacokinetics
of paracetamol, 1987, 7 (2), 93-107
Bennwrth B., Phourcq F. Drugs. Pharmacologic basis for using paracetamol: pharmacokinetic
and pharmacodynamic issues, 2003, 63(2), 5-13
Botha B, Muller FO, Krueger FGM, Melnitzky H, Vermaak L, Louw L - Quantitative
assessment of analgesia conferred by various analgesics, as determined by blocking the intraarterial bradykinin-evoked pain-response in the rat. Eur J Pharmacol, 1969, 6, 312321
Crawley B, Saito O, Malkmus S et al - Acetaminophen prevents hyperalgesia in central pain
cascade. Neurosci Lett, 2008, 442, 5053
30

Li S, Dou W, Tang Y, Goorha S, Balou LR, Blatteis CM - Acetaminophen: antipyretic or

hypothermic in mice? In either case, PGHs-1b is irrelevant. Prostaglandins Lipid Mediat, 2008,
85,8999
Garry G. Graham, Michael J. Davies, Richard O. Day, Anthoulla Mohamudally, Kieran F. Scott
Inflammopharmacology. The modern pharmacology of paracetamol: therapeutic actions,
mechanism of action, metabolism, toxicity and recent pharmacological findings, 2013, 21, 201232
Milton AS J Pharm Pharmacol. Modern views on the pathogenesis of fever and the mode of
action of antipyretic drugs, 1976, 28(4), 393-399
Brandt KD, Mazzuca SA, Buckwalter KA - Acetaminophen,like conventional NSAIDs, may
reduce synovitis in osteoarthriticknees. Rheumatology (Oxford), 2006, 45, 13891394
Williams HJ, Ward JR, Egger MJ et al - Comparison of naproxen and acetaminophen in a twoyear study of treatment of osteoarthritis of the knee. Arthritis Rheum, 1993, 36, 11961206
Nikles JC, Yelland M, Del Mar C, Wilkinson D - The role of paracetamol in chronic pain: an
evidence-based approach. Am J Ther, 2005, 12, 8091
Graham GG, Robins S-A, Bryant KJ, Scott KF - Inhibition of prostaglandin synthesis in intact
cells by paracetamol (acetaminophen).Inflammopharmacology, 2001, 9, 131142
Etminan M, Sadatsafavi M, Jafari S, Doyle-Waters M, Aminzadeh K, Fitzgerald JM Acetaminophen use and the risk of asthma in children and adults: a systematic review and
metaanalysis. Chest, 2009, 136, 13161323
Shaheen SO, Newson RB, Ring SM, Rose-Zerilli MJ, Holloway JW,
Henderson AJ - Prenatal and infant acetaminophen exposure,antioxidant gene polymorphisms,
and childhood asthma. J Allergy Clin Immunol, 2010, 126(1141), 1148
Larson AM, Polson J, Fontana RJ et al Acetaminophen induced acute liver failure: results of a
United States multicenter, prospective study. Hepatology, 2005, 42:13641372
Linden CH, Rumack BH - Acetaminophen overdose. Emergency medicine clinics of North
America, 1984, 2 (1): 10319
Larson AM, Polson J, Fontana RJ, Davern TJ, Lalani E, Hynan LS, Reisch JS, Schidt FV,
Ostapowicz G, Shakil AO, Lee WM; Acute Liver Failure Study Group. Acetaminophen-induced
acute liver failure: results of a United States multicenter, prospective study. Hepatology
(Baltimore, Md.), 2005, 42 (6): 13641372
Cahn, A; Hepp P - Das Antifebrin, ein neues Fiebermittel. Centralbl. Klin. Med., 1886, 7: 561
564
Bertolini A, Ferrari A, Ottani A, Guerzoni S, Tacchi R, Leone S. Paracetamol: new vistas of an
old drug. CNS Drug Reviews, 2006, 12 (34): 250275

31

Morse HN - Ueber eine neue Darstellungsmethode der Acetylamidophenole. Berichte der

deutschen chemischen Gesellschaft (in German), 1878, 11(1): 232233
Von Mering J. - Beitrage zur Kenntniss der Antipyretica. Ther Monatsch, 1893, 7: 577587
Sneader, Walter - Drug Discovery: A History. Hoboken, N.J.: Wiley, 2005, p. 439
Lester D, Greenberg LA, Carroll RP - The metabolic fate of acetanilid and other aniline
derivatives: II. Major metabolites of acetanilid appearing in the blood. J. Pharmacol. Exp. Ther.
90, 1947, (1): 6875
Brodie, BB; Axelrod J - The estimation of acetanilide and its metabolic products, aniline, Nacetyl p-aminophenol and p-aminophenol (free and total conjugated) in biological fluids and
tissues. J. Pharmacol. Exp. Ther,1948, 94 (1): 2228
Milton Silverman, Mia Lydecker, Philip Randolph Lee - Bad Medicine: The Prescription Drug
Industry in the Third World. Stanford University Press. pp., 1992, 8890
Landau, Ralph; Achilladelis, Basil; Scriabine, Alexander - Pharmaceutical Innovation:
Revolutionizing Human Health. Chemical Heritage Foundation, 1999, 248249
Rapoport, Alan - Headache Relief. Touchstone., 1991: 97
Milena Lesna, A.J. Watson, AdrianP. Douglas, A.N. Hamlyn, Oliver James, E.N. Wardle, R.
Chenery, C. Fisher, A.E.M. Mclean Toxicity of paracetamol. The Lancet, 1976, 307(7952): 191
Sallmann AR The history of diclofenac. Am J Med, 1986, 80 (4): 29-33
Dutta NK, Annadurai S, Mazumdar K, Dastidar SG, Kristiansen JE, Molnar J, Martins M,
Amaral L, The anti-bacterial action of diclofenac shown by inhibition of DNA synthesis. Int. J.
Antimicrob. Agents, 2000, 14 (3): 249251
Autorizaie de punere pe pia nr. 4376/2012/01-02
Neal M. Davies, Keith E. Anderson Clinical Pharmacokinetics of Diclofenac. Clinical
Pharmacokinetics, 1997, 33(3): 184-213
Autorizaie de punere pe pia nr. 4716/2004/01
Peter A. Todd, Eugene M. Sorkin - Diclofenac sodium. Drugs, 1988, 35 (3): 244-285
Tong J. Gan Diclofenac: an update on its mechanism of action and safety profile, 2010, 26(9):
1715-1731
Bort R, Ponsoda X, Jover R, Gmez-Lechn MJ, Castell JV - Diclofenac toxicity to hepatocytes:
a role for drug metabolism in cell toxicity. J Pharmacol Exp Ther, 1999, 288 (1): 65-72
Graham D - COX-2 inhibitors, other NSAIDs, and cardiovascular risk: the seduction of common
sense. JAMA, 2006, 296 (13): 16531656
P. N. Praveen Rao1, Edward E. Knaus - Evolution of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs
(NSAIDs): Cyclooxygenase (COX) Inhibition and Beyond. J Pharm Pharmaceut Sci, 2008,
11(2): 81-110
Martin G.M., Stockfleth E. Diclofenac sodium 3% gel for the management of actinic keratosis:
10+ years of cumulative evidence of efficacy and safety. J Drugs Dermatol. 2012;11:600608
32

Yilmaz B., Asci A., Palabiyik S.S. HPLC method for determination of diclofenac in human
plasma and its application to a pharmacokinetic study in Turkey. J Chromatogr Sci.
2011;49:422427
A.N. Cristea Tratat de farmacologie, Editura Medical, 2006, ediia 1: 190-191, 618-624

33