I.1.

PARACETAMOL - Istoric
Acetanilida fost primul derivat de anilin obinut accidental la care s-a constatat c
posed efect analgezic, precum i antipiretic, i a fost introdus rapid n practica medical sub
numele de Antifebrin de A. Cahn i P. Hepp n 1886[14]. Dar efectele sale toxice inacceptabile, cel
mai alarmant fiind cianoza din cauza methemoglobinemiei, a determinat cutarea unor derivate
de anilin mai puin toxice[8].
Harmon Northrop Morse a sintetizat paracetamolul de la Universitatea Johns Hopkins,
prin reducerea de p-nitrofenol cu staniu n acid acetic glacial n 1877[43], dar de-abia n 1887
farmacologul clinician Joseph von Mering a ncercat paracetamolul pe pacieni[8].
n 1893, von Mering a publicat o lucrare de raportare cu privire la rezultatele clinice ale
paracetamolului cu fenacetina, un alt derivat de anilin[63]. von Mering a susinut c, spre
deosebire

de

fenacetin,

paracetamolul

avut

uoar

tendin

de

produce

methemoglobinemie. Paracetamolul a fost apoi eliminat rapid n favoarea fenacetinei. Vnzrile

de fenacetin au stabilit Bayer ca o companie lider pe piaa farmaceutic[57].
Umbrit n parte de ctre aspirin, introdus n medicina de Heinrich Dreser n 1899,
fenacetina a fost popular pentru mai multe decenii, n special pe scar larg era cunoscut ca
over-the-counter sub form de "amestecuri de dureri de cap" care, de obicei, conin fenacetin, o
aminopirin derivat de aspirin, cofein, i, uneori, un barbituric[8].
Preteniile lui von Mering au rmas, n esen, de necontestat pentru o jumtate de secol,
pn cnd dou echipe de cercettori din Statele Unite au analizat metabolismul acetanilidei i
paracetamolului[57]. n 1947, David Lester i Leon Greenberg au gsit dovezi c paracetamolul
este un metabolit al acetanilidei n sngele uman, i ntr-un studiu ulterior au raportat c doze
mari de paracetamol date la obolani albinoi, nu au provocat methemoglobinemie[35].
n trei lucrri publicate n numrul din septembrie 1948 al Jurnalului de Farmacologie si
terapie experimentala, Bernard Brodie, Julius Axelrod i Frederick Flinn au confirmat prin
metode mai specifice c paracetamolul a fost metabolitul principal al acetanilidei n sngele
uman i au stabilit c a fost un analgezic la fel de eficace ca precursorul su[13]. De asemenea, au
sugerat c methemoglobinemia este produs la om, n principal, de un alt metabolit,
fenilhidroxilamina.
Un document de continuare de Brodie i Axelrod n 1949 a stabilit c fenacetina a fost,
de asemenea, metabolizat la paracetamol[13]. Acest lucru a dus la o "redescoperire" a

paracetamolului. S-a sugerat c probabil contaminarea paracetamolului cu 4-aminofenol,

substan de la care a fost sintetizat de ctre von Mering, ar putea fi cauza pentru concluziile sale
false[57].
Paracetamolul a fost comercializat pentru prima dat n Statele Unite, n 1950, sub
numele de Triagesic, o combinaie de paracetamol, aspirina i cofeina. Rapoartele din 1951 ale
celor trei consumatori care au avut agranulocitoz, o boal de snge, a dus la eliminarea sa de pe
pia, i au trecut mai muli ani, pn cnd a devenit clar c boala nu a avut nicio legtur[42].
Paracetamolul a fost comercializat n 1953 de ctre Sterling-Winthrop Co ca Panadol,
disponibil numai pe baz de prescripie medicala, i a fost promovat ca alternativ la aspirin,
deoarece a fost utilizat n condiii de siguran pentru copii i persoanele cu ulcere[33].
n 1955, paracetamolul a fost comercializat ca Tylenol Elixirul copiilor de ctre McNeil
Laboratories[52]. n 1956, comprimate cu 500 de mg de paracetamol au fost scoase la vnzare n
Marea Britanie sub numele comercial Panadol, produse de Frederick Stearns & Co, o filial a
Sterling Drug Inc Panadol, fiind disponibil iniial doar pe baz de prescriptie medical, pentru
ameliorarea durerii i a febrei, i a fost promovat ca fiind "blnd la stomac", din moment ce alte
medicamente analgezice ale timpului conineau aspirin, un cunoscut iritant gastric.
n 1963, paracetamolul a fost adugat n Farmacopeea Britanic, i a ctigat popularitate
de atunci ca un agent analgezic cu puine efecte secundare i puin interaciune cu ali ageni
farmaceutici[42]. Preocuprile privind sigurana paracetamolului au ntrziat acceptarea lui pe
scar larg pn n 1970, dar n anii 1980 vnzrile de paracetamol le-au depit pe cele ale
aspirinei n multe ri, inclusiv Marea Britanie. Acest lucru a fost nsoit de dispariia comercial
a fenacetinei, acuzat ca fiind cauza de nefropatie analgezic i toxicitate hematologic[8].
Brevetul SUA pe paracetamol a expirat de mult, i versiuni generice ale medicamentului
sunt disponibile pe scar larg din 1984, dei anumite preparate Tylenol au fost protejate pn n
2007. Brevetul US 6126967 depus la 03 septembrie 1998 a fost acordat pentru "particule
acetaminofen cu eliberare prelungit".
n prezent, paracetamolul este o alegere de prim linie pentru managementul durerii i
febrei pentru o varietate de pacieni, inclusiv copiii, femeile nsrcinate, persoanele n vrst,
cele cu osteoartrit, dureri simple de cap i cei cu afeciuni neinflamatorii musculo-scheletice[50].

I.2. PARACETAMOL Proprieti fizico-chimice

Paracetamolul sau acetaminofenul are denumirea chimic 4-hidroxiacetanilid (IUPAC),
formula molecular C8H9NO2 i masa molecular Mr = 151,2.
Se prezint sub forma unei pulberi albe, cristaline, fr miros, cu gust amar.
Este uor solubil n etanol (1:7), metanol, acetat de etil i dimetilformamid, solubil n
aceton, puin solubil n ap la rece (1:70), mai solubil la cald (1:20), practic insolubil n
cloroform, eter de petrol, benzen i eter, este foarte uor solubil n clorur de metilen. Se dizolv
n soluii de hidroxizi alcalini.
Are T.t. 168-172oC[1].
Densitatea paracetamolului este 1,293 g/ml.

Figura 1. Structura chimic a paracetamolului

Paracetamolul este format dintr-un inel benzenic, substituit n poziiile 1,4 (para) cu o
grupare hidroxil i atomul de azot al unei grupri amid. Gruparea amidic este acetamida
(etanamida). Este un sistem extensiv conjugat, cu o singur pereche de electroni la oxigenul
hidroxil, electronii pi ai benzenului, o singur pereche de electroni la azot, orbitalul p al
carbonului carbonil i singura pereche de electroni la oxigenul carbonil care sunt toate conjugate.
Prezena celor dou grupe de activare face nucleul benzenic foarte reactiv fa de substituia
aromatic electrofil. Ca i substituenii orto, substituenii para au toate poziiile de pe nucleu
mai mult sau mai puin active. Conjugarea reduce semnificativ bazicitatea atomilor de oxigen i
azot, n timp ce gruparea hidroxil devine acid prin delocalizarea sarcinii dezvoltate pe anionul
fenoxid[6].
Paracetamolul este un acid foarte slab (pKa=9,7) i de aceea este neionizat ntr-un mediu
cu pH fiziologic, soluia format din 1 g paracetamol agitat cu 10 ml ap proaspt fiart i rcit
i filtrat are pH 5,4-7,5[2].
Din punct de vedere chimic, paracetamolul este un fenol stabil, combustibil, incompatibil
cu ageni de oxidare puternici, fotosensibil, care poate reaciona cu aspirina[15].

I.3. PARACETAMOL Proprieti farmacologice

Paracetamolul face parte din grupa farmacoterapeutic Anilide cu aciune analgezic i

antipiretic. Avantajul acestei substane este faptul c poate fi administrat pe cale oral,
intravenoas i, respectiv pe cale rectal.
Din punct de vedere farmacocinetic, paracetamolul, dup administrarea oral, este rapid
absorbit din tractul gastrointestinal, biodisponibilitatea sistemic fiind dependent de doz i are
valori ntre 70 i 90%. Rata de absorbie oral depinde n general de rata de golire gastric, fiind
ntrziat de alimente, propantelin, petidina i diamorfin i mbuntit de metoclopramid.
Paracetamolul este bine absorbit, de asemenea, pe cale rectal. Se distribuie rapid si uniform de-a
lungul celor mai multe esuturi i fluide i are un volum de distribuie de aproximativ 0.9L/kg. 10
pn la 20% din medicament este legat de celule roii din snge. Paracetamolul este metabolizat
(predominant n ficat), principalii metabolii fiind sulfoconjugai i glucuronoconjugai[23].

Biodisponibilitate pe cale oral

70 - 90%

Biodiponibilitate pe cale rectal

30-70%

Clearance (Cl)

20 L/h

Volum de distribuie (Vd)

65 L

Timp de njumtire (t1/2)

2,5 h

Tabelul I. Parametrii farmacocinetici ai paracetamolului

O mic parte (mai puin de 4%) se metabolizeaz prin intermediul citocromului P450
obinndu-se un metabolit intermediar (N-acetil benzochinonimin) care, n condiii normale de
utilizare este detoxifiat rapid prin reducere cu glutation i este eliminat n urin dup conjugarea
cu cistein i acid mercapturic. Cu toate acestea, n cazul supradozajului sever, cantitatea acestui
metabolit toxic este crescut.

Figura 2. Schema cilor de biotransformare a paracetamolului[44]

Substana se distribuie larg n organism, trece prin placent, se excret n laptele matern.
Parametrii farmacocinetici ai paracetamolului observai la sugari i copii sunt similari
celor observai la aduli, cu excepia timpului de njumtire plasmatic care este puin mai scurt
dect la aduli. La nou-nscui, timpul de njumtire plasmatic este mai lung dect la sugari.
Nou-nscuii, sugarii i copiii cu vrst de pn la 10 ani excret semnificativ mai puin
glucuronoconjugat i mult mai mult sulfoconjugat dect adulii.
n cazurile de insuficien renal sever (clearance al creatininei 30 ml/min), eliminarea

paracetamolului este uor ntrziat. Pentru glucuronoconjugai i sulfoconjugai, viteza de

eliminare este de 3 ori mai mic la pacienii cu insuficien renal sever dect la voluntarii
sntoi. De aceea,n cazul administrrii paracetamolului la pacienii cu insuficien renal
sever (clearance al creatininei 30 ml/min) se recomand creterea intervalului minim dintre
administrri.
Parametrii farmacocinetici i metabolizarea paracetamolului nu se modific la vrstnici.
Nu este necesar ajustarea dozei n cazul administrrii la acest grup de pacieni[7].
Din punct de vedere farmacodinamic, paracetamolul a fost dovedit clinic a fi eficace
pentru ameliorarea temporar a durerilor minore asociate cu rceala, dureri de cap, dureri de
dini, dureri musculare, dureri de spate, pentru durerea de artrit minor, pentru durerea de
crampe menstruale, i pentru reducerea febrei. Acetaminofenul este un antipiretic eficace la
sugari, copii i aduli.
Paracetamolul este un derivat de p-aminofenol care prezint aciune analgezic i
antipiretic, dar care nu are activitate antiinflamatoare. Modul de aciune al paracetamolului
a fost nesigur, dar este general acceptat faptul c acesta inhib COX-1 i COX-2 n procesul de
metabolizare prin funcia de peroxidaz a acestor izoenzime. Acest lucru duce la inhibarea
formrii radicalilor fenoxi dintr-un reziduu esenial de tirozin care este critic pentru activitatea
ciclooxigenazelor COX-1 i COX-2 i sinteza prostaglandinelor (PG). Paracetamolul
prezint selectivitate pentru inhibiia sintezei de PG i factorii derivai, atunci cnd nivele sczute
de acid arahidonic i peroxizi sunt disponibile i, din contr, are activitate sczut la nivele
superioare de acid arahidonic i peroxizi. Rezultatul este c paracetamolul nu suprim
inflamaii severe din artrita reumatoida i gut acut, dar inhib inflamaia de intensitate redus
sau moderat i este activ ntr-o varietate de teste inflamatorii pe animale de laborator.
Paracetamolul arat de multe ori a avea selectivitate de aciune aparent COX-2 demonstrat de
activitatea antitrombocitar srac i o bun toleran gastro-intestinal[19].
n primul rnd, prostaglandinele poteneaz durerea produs de mediatorii durerii, cum ar
fi bradikinina, iar paracetamolul inhib durerea indus de bradikinin pe animalele de
laborator[10]. Pe lang aceast aciune, paracetamolul nu numai inhib sinteza PG, ci i scade
concentraiile de PGE2 in vivo, simultan cu efectele anti-nociceptive la animalele de laborator [16].
Inhibarea sintezei PG i a factorilor derivai declaneaz modificri n mai multe sisteme
neuronale, ca i efect secundar.
Acetaminofenul inhib numeroase enzime peroxidaze, inclusiv mieloperoxidaza.
Inhibiia mieloperoxidazei implic oxidarea paracetamolului i, concomitent cu aceasta, scderea

formrii unor oxidani halogenai (de exemplu acidul hipocloros) care pot fi asociai cu mai
multe patologii inflamatorii incluznd ateroscleroza i bolile reumatice. Paracetamolul
poate, prin urmare, ncetini dezvoltarea acestor boli. Paracetamolul are i efecte centrale, dar i
periferice.

Efectele

analgezice

ale

paracetamolului

sunt

reduse

de

inhibitori

ai

multor sisteme de neurotransmitori endogeni inclusiv cel serotoninergic, opioid i

canabinoid[26].
Prostaglandinele sunt citoprotectoare n stomac i, fiind sintetizate prin aciunea
concomitent a COX-1 i COX-2, iar prin inhibarea ambelor ci se demonstreaz care este cauza
major a toxicitii gastro-intestinale a antiinflamatoarelor nesteroidiene neselective. O
caracteristic important a paracetamolului este faptul c nu are nicio toxicitate semnificativ la
nivelul tractului gastro-intestinal superior[28].
n al doilea rnd, pirogenii endogeni produi de leucocite cresc concentraiile PGE2 n
lichidul cefalorahidian. Febra rezult atunci cnd PGE crescute acioneaz pe zona preoptic a
hipotalamusului anterior pentru a reduce pierderile de cldur i, respectiv pentru a crete aportul
de cldur. Aceast cretere este blocat de paracetamol. n acest caz, pe lng activitatea
analgezic a paracetamolului, activitatea antipiretic pare s fie datorat blocrii COX-2[36].
De asemenea, acetaminofenul inhib aciunea substanelor pirogene endogene la centrele
de reglare a cldurii din creier prin blocarea formrii i eliberrii prostaglandinelor la nivelul
sistemului nervos central. Astfel, conform acestei cercetri, inhibarea metabolismului acidului
arahidonic nu este necesar pentru efectul antipiretic al paracetamolului[41].
Paracetamolul ofer ameliorarea durerii n osteoartrita cronic, dei mrimea efectului
este mic. Poate reduce sinovita n osteoartrit[11], iar tratamentul cu paracetamol a rezultat ntr-o
uoar ameliorare a manifestrilor artrozice la genunchi la mai muli pacieni dup un tratament
de 2 ani[64]. n ciuda eficacitii sczute, paracetamolul are o larg recomandare ca analgezic
inial preferat n osteoartrit i dureri de spate minore datorit toleran ei superioare altor
substane. Mai multe ghiduri internaionale recomand paracetamolul ca analgezic de prima
alegere n durerile uoare pn la moderate din osteoartrit. Tratamentul acestei afeciuni la
nivelul oldului i genunchiului e indicat s fie iniial urmat cu paracetamol i dac rezultatul
este pozitiv s se continue pe termen lung cu doza maxim [46]. Rezultatele unor comentarii
recente i analize ale activitii analgezice a paracetamolului n doze unice arat utilitatea
acestuia ntr-o varietate de sindroame cu dureri acute. Cu toate acestea, o constatare comun este
faptul c paracetamol este ceva mai puin eficient dect antiinflamatoarele nesteroidiene. Mai

mult dect att, paracetamolul are aciune analgezic mai bun n durerea acut post-chirurgical
dect n dificultile pe termen lung ale osteoartritei.

I.4. PARACETAMOL Toxicitate

Efectele benefice ale oricrui medicament sunt nsoite de un risc inevitabil de apari ie a
efectelor nedorite. La dozele recomandate i cu o durat optim a tratamentului, efectele
secundare ale paracetamolului sunt moderate sau chiar inexistente. Ca orice substan
medicamentoas, acetaminofenul poate deveni extrem de nociv pentru organism, n condi iile
folosirii abuzive.
Reaciile adverse rare ale paracetamolului sunt urmtoarele: modificri ale trombocitelor
(tulburri de coagulare); tulburri ale celulelor stem (tulburri ale celulelor de la nivelul mduvei
osoase, implicate n formarea celulelor din snge); depresie, confuzie, halucinaii; ameeli,
tremurturi, dureri de cap; edem (acumulare anormal de lichid sub piele); tulburri de vedere;
dureri abdominale, sngerri gastrice i intestinale, diaree, grea, vrsturi; tulburri ale funciei
ficatului, insuficien hepatic, necroz hepatic (moarte a celulelor hepatice), icter (nglbenirea

pielii sau a albului ochilor) i mncrime, erupii cutanate tranzitorii, transpiraii, pete roii pe
piele, urticarie.
Reaciile adverse foarte rare ale acetaminofenului pot fi: trombocitopenie (reducere a
numrului trombocitelor), leucopenie (scdere a numrului de celule albe din snge), neutropenie
(reducere a numrului celulelor neutrofile din snge), anemie hemolitic (distrugere anormal a
celulelor roii din snge); angioedem cu simptome precum umflarea feei, buzelor, gtului sau
limbii; reacii alergice severe (anafilaxie); hipoglicemie (valori mici ale zahrului din snge);
hepatotoxicitate (leziuni ale ficatului determinate de substanele chimice); boal sever de piele
care pune viaa n pericol prin provocarea de erupii cutanate, descuamarea pielii (sindrom
Stevens - Johnson) sau boal de piele care pune n pericol viaa prin provocarea de erupii
cutanate, descuamarea pielii i rni (necroliza epidermic); insuficien renal sever (deteriorare
sever a funciei rinichilor); boli ale rinichilor (nefrit interstiial); snge n urin (hematurie) i
imposibilitatea de a urina(anurie).
Nu produce euforie, toleran, farmacodependen, toxicomanie sau deprimare
respiratorie[5].
Pacienii alcoolici pot dezvolta hepatotoxicitate produs dup doze modeste de
acetaminofen la pacienii sntoi, aproximativ 15 grame de paracetamol este necesar pentru a
reduce rezervele de glutation din ficat cu 70% la o persoan de 70 kg. Cu toate acestea,
hepatotoxicitatea a fost raportat dup doze mai mici. Concentraiile de glutation pot fi
satisfcute de antidotul N-acetilcistein. Un raport de caz a sugerat c hipotermia poate fi, de
asemenea, benefic n reducerea leziunilor hepatice n timpul supradozajului.
Efecte secundare hepatice, inclusiv hepatit sever, uneori letal, dependent de doz au
fost raportate la pacienii alcoolici. Hepatotoxicitate a fost crescut n timpul postului. Mai multe
cazuri de hepatotoxicitate dup tratamentul cronic cu acetaminofen la doze terapeutice au fost
raportate, de asemenea, n ciuda lipsei de factori de risc pentru toxicitate[61].
Efectele secundare gastro-intestinale au inclus grea (34%) i vrsturile (15%). Cazuri
de pancreatit acut au fost raportate rar.
Un studiu a sugerat c acetaminofen poate precipita durerea biliar acut i colestaz.
Mecanismul acestui efect poate fi legat de inhibiia prostaglandinelor i modificri n reglarea
sfincterului Oddi.
Efectele secundare renale sunt rare i includ insuficien renal acut, necroz tubular
acut, i nefrit interstiial. Efectele adverse renale sunt cel mai adesea observate dup

supradozaj, dup abuz cronic (de multe ori cu mai multe analgezice), sau n asociere cu
hepatotoxicitatea indus de paracetamol.
Necroza tubular acut apare de obicei n combinaie cu insuficien hepatic, dar a fost
observat izolat n cazuri rare. O posibil cretere a riscului de carcinom al celulelor renale a fost
asociat cu utilizarea cronic a paracetamolului, de asemenea[47].
Un studiu de caz de control al pacienilor cu boal renal n stadiu terminal a sugerat c i
consumul pe termen lung de acetaminofen poate crete n mod semnificativ riscul de boal renal
n stadiu terminal, n special la pacienii care au luat mai mult de dou pastile pe zi[30].
Cu toate acestea, un studiu recent de utilizare a analgezicelor la oameni iniial sntoi a
ajuns la concluzia c utilizarea moderat de analgezice, inclusiv acetaminofen nu a fost asociat
cu un risc crescut de boli renale.
Efecte secundare de hipersensibilitate, incluznd anafilaxie i erupii cutanate induse de
medicamente au fost raportate rar n asociere cu paracetamol.
S-au observat reacii adverse hematologice, inclusiv cazuri rare de trombocitopenie
asociate cu acetaminofen. Trombocitopenia acut a fost raportat ca fiind cauzat de sensibilitate
la glucuronidul paracetamolului, metabolitul principal al acestuia. Methemoglobinemia care are
ca rezultat cianoza a fost constatat n cazuri de supradozaj acut.
Efectele secundare dermatologice includ erupii cutanate eritematoase asociate cu
paracetamolul, dar sunt rare. Au fost raportate eriteme buloase i purpur fulminant n terapia
cu paracetamol. A fost semnalat un caz de necroliz toxic epidermic asociat cu paracetamol
administrat la un pacient pediatric. Efectele secundare dermatologice asociate cu paracetamol au
inclus durere la locul de perfuzare i edem periferic. Foarte rare reacii cutanate potenial letale:
sindrom Stevens-Johnson, necroliz epidermic toxic, i pustuloz exantematoas generalizat
acut[22].
Efectele secundare respiratorii au inclus dispnee i un caz de pneumonie eozinofilic
indus de paracetamol.
Dou cazuri de hipotensiune arterial au fost raportate dup administrarea de
acetaminofen. Ambii pacieni au avut scderi semnificative a tensiunii arteriale. Unul dintre cei
doi pacieni au necesitat ageni presori pentru a menine presiunile arteriale medii
corespunztoare. Niciun episod nu a fost asociat cu simptome de anafilaxie.
Efecte secundare cardiovasculare, inclusiv hipertensiunea i hipotensiunea arterial au
fost raportate dup administrarea de paracetamol.
Efectele secundare metabolice au inclus hipokaliemie i acidoz metabolic, care au fost
raportate n urma unui supradozaj masiv de acetaminofen.

Efectele secundare la nivelul sistemului nervos au inclus cefalee (10%), insomnie (7%),
i oboseal.
Efecte secundare musculo-scheletice asociate cu acetaminofen au inclus spasme
musculare i trismus.
Efecte secundare psihiatrice asociate cu paracetamol au inclus anxietate[40].
Paracetamolul precipit apariia astmului la aproximativ 7 % dintre cei cu astm sensibil la
aspirin, dei sindromul este mai slab i mai uor de tratat dect dac ar fi fost cauzat de aspirin.
n ciuda inducerii slabe a astmului acut de ctre paracetamol, mai multe studii epidemiologice
arat c paracetamolul crete riscul de astm la copii i adul i [21]. Expunerea copiilor la astm ar
putea avea loc prin schimbri pe termen lung n expresia mediatorilor inflamatorii, dar acest
mecanism nu explic asocierea dintre astm i expunerea prenatal la paracetamol[55].
Toxicitatea paracetamolului este cauzat de utilizarea sa excesiv sau de supradoza lui ca
medicament analgezic. Provocnd n principal leziuni hepatice, toxicitatea paracetamol este una
dintre cele mai comune cauze de otrvire la nivel mondial.
Persoanele intoxicate cu acetaminofen pot s nu aib nici un simptom n primele 24 de
ore de la supradozaj. Altele pot avea iniial simptome nespecifice, cum ar fi dureri abdominale
vagi i grea. Pe msur ce boala progreseaz, se pot dezvolta semne de insuficien hepatic;
acestea includ hipoglicemie, pH-ul sanguin sczut, sngerare uoar i encefalopatie hepatic.
Pentru unii se poate rezolva spontan, dei cazurile netratate pot duce la deces[34].
Evoluia clinic a intoxicaiei acute cu acetaminofen este mprit n patru faze. Datele
fizice variaz, n funcie, n primul rnd, de nivelul de hepatotoxicitate.
Faza 1
0.5 - 24 ore de la ingestie
Pacienii pot fi asimptomatici sau cu simptome de anorexie, grea sau vrsturi, i stare
de ru general.
Examenul fizic poate dezvlui paloare, diaforez, stare de ru general i oboseal.
Faza 2
18 - 72 ore dup ingestie
Pacienii dezvolt, n general, dureri abdominale sau n hipocondrul drept, anorexie,
grea i vrsturi.
Sensibilitatea n hipocondrul drept poate fi prezent.
Tahicardia i hipotensiunea arterial indic pierderi de volum n curs de desfurare.
Unii pacieni pot raporta urinri rare (oligurie).
Faza 3: Faza hepatic
72 - 96 ore dup ingestie
Pacienii pot avea n continuare grea i vrsturi, dureri abdominale, i o sensiblitate
hepatic marcat.

Necroza i disfuncia hepatic sunt asociate cu icter, coagulopatie, hipoglicemie i

encefalopatie hepatic.
Insuficiena renal acut se dezvolt la unii pacieni n stare critic.
Moartea de la insuficiena multipl poate s apar.
Faza 4: Faza de recuperare
4 zile pn la 3 sptmni dup ingestie
Pacienii care supravieuiesc bolii critice n faza 3 au rezoluia complet a simptomelor i
rezoluia complet de insuficien de organ[37].
Hepatotoxicitatea supradozrilor cu paracetamol se datoreaz formrii metabolitului
oxidat, N-acetil benzochinonimina i reacia acestuia cu glutation. Glutationul, n forma lui
redus, menine echilibrul redox adecvat n celule i previne moartea celulelor. Apare necroza
centrolobular din cauza epuizrii glutationului i, de asemenea, dup epuizarea glutationului
hepatocelular, metabolitul oxidat al paracetamolului reacioneaz cu proteinele celulare eseniale.
Riscul unei hepatotoxiciti severe la doze terapeutice este destul de rar[34].
Paracetamolul este coninut n nenumrate preparate farmaceutice, majoritatea
disponibile fr prescripie medical. Datorit accesibilitii acestui medicament, toxicicitatea
paracetamolului este cauzat de excesul sau supradozarea acestui medicament analgezic. n
principal cauzeaz afectare hepatic, iar consumul paracetamolului este unul dintre cele mai
frecvente cazuri de intoxicaie la nivel mondial[56].