Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Stimulator efectul diuretic obtinut prin ceaiuri diuretice(stimuleaza filtrarea glomerulara a apei si a
ionilor de Na) sau prin diuretice ca hidroclorotiazida (inhiba reabsorbtia tubulara activa a Na)
Inhibitor- deprimarea SNC prin narcotice, dar si prin cafeina la doze mari
Efecte bisens - Aceeasi functie poate fi influentata in ambele sensuri (stimulator si inhibitor) de
acelasi medicament, functie de doza si teritoriu (efect bisens): adrenalina in doza mici produce
vasodilatatie prin stimularea receptorilor beta2-adrenergici din vasele sanguine, iar in doze medii si
mari, produce vasoconstrictie, prin stimularea receptorilor alfa adrenergici din vase.
2. Selectivitatea actiunii farmacodinamice este proprietatea unei substante de a influenta un teritoriu cat
mai limitat din organism si de a avea un nr. cat mai limitat de actiuni farmacodinamice.
3. Potenta este capacitatea unei substante de a avea activitate biologica. Se exprima prin doze eficace
(DE). Cu cat DE sunt mai mici cu atat potenta este mai mare. Pentru compararea potentei se determina raportul
dozelor echiactive (doze ce produc efect egal). Potenta relativa se exprima prin raportul dozelor eficacae 50%
(DE50):
1
Actiunile farmacodinamice ale aceluiasi medicament au potente diferite (apar la doze diferite). Exemple:
actiunile sedativa si anticonvulsivanta ale fenobarbitalului au potenta mai mare decat actiunea hipnotica; actiunea
antiagreganta plachetara a acidului acetilsalicilic are potenta mult mai ridicata decat actiunea antiinflamatoare.
S-au observat potente diferite la indivizi diferiti,datorita:
-
reactivitatii individuale.
Potenta diferita a substantelor medicamentoase ce actioneaza pe acelasi tip de receptori se poate explica in
cadrul teoriei ocupationale, prin afinitatile diferite pentru receptori. Astfel avem potente diferite, dar cu aceeasi
eficacitate maxima: de ex. in grupa glucocorticosteroizilor antiinflamatorii.
4. Eficacitatea maxima (intensitatea) este capacitatea unei substante medicamentoase de a avea activitate
biologica cu un anumit efect maxim posibil.
5. Latenta este timpul scurs de la administrarea substantei medicamentoase pana la aparitia efectului si se
exprima prin formula:
L=A+T+D+B
A=timpul de absorbtie
T=timpul de transport
D=timpul de distributie
B=timpul de aparitie a efectelor biologice
Dupa reversibilitate(durata)
-
transportorii
activi
presinaptici
responsabili
de
recaptarea
din
fanta
neuromediatorilor.
Dupa nivelul actiunii
-
Dupa selectivitate
-
2. Antagonismul apare cand substantele medicamentoase actioneaza in sensuri opuse. Rezultatul asocierii
este diminuarea actiunii farmacodinamice (antagonismul partial) sau anularea, mergand chiar pana la inversarea
actiunii (antagonismul total).
Efectul mediat de receptori (R)
Receptorii biochimici sunt complexe proteice membranare sau intracelulare, care produc efect biologic
dupa legarea de un ligand biochimic, specific.
Ligandul specific poate fi:
-
Tipuri de liganzi:
-
agonisti
antagonisti
1. Agonistii au:
-
afinitate pentru R
activitate intrinseca
Pot fi:
antagonist)
2. Antagonistii:
-
competitivi
Pot fi:
nu au activitate intrinseca
necompetitivi
blocheaza R
1. -factori fizico-chimici
-
structura chimica
tip de distribuire
rata absorbtie/epurare
3. factori farmacografici:
-
doza
parametrii de securitate
ritmul administrarii
concentratia plasmatica
4. -factori farmacodinamici:
-
locul actiunii
mecanismul actiunii
1. Factorii fizico-chimici
Structura chimica
Imprima profilul farmacocinetic, farmacodinamic si farmacotoxicologic, determinand deci profilul
farmacologic al medicamentelor. Structura chimica este factor determinant atat pentru afinitatea la substratul
receptor si potenta, cat si pentru activitatea intrinseca si eficacitatea maxima.
Toate aspectele chimice (referitoare la structura chimica) au influenta:
-
nucleul: confera afinitatea selectiva pentru un anumit substrat, imprimand tipul de actiune
farmacodinamica.
Coeficientul de partitie lipide-apa este functie de tipul, numarul si situarea pe nucleu a gruparilor chimice
hidrofobe, raportat la gruparile hidrofile (hidroxil, carbonil, carboxil).
Coeficientul de partitie lipide-apa influenteaza:
-
calitativa, uneori (prezenta sau absenta unei actiuni farmacodinamice sau unui efect
farmacotoxicologic).
Rata de absorbtie/epurare: se exprima prin: raportul dintre viteza de absorbtie si viteza de metabolizare
plus viteza eliminarii. Acest raport influenteaza potenta si durata actiunii farmacodinamice si poate avea
consecinte farmacotoxicologice in ceea ce priveste cumularea si aparitia efectelor adverse. O rata scazuta de
eliminare poate imprima un profil retard (durata lunga de actiune) unei structuri chimice medicamentoase.
3. Factori farmacografici
Doza: este cantitatea de medicament ce produce un anumit efect biologic.
Ritmul administrarii influenteaza latenta, timpul efectului maxim si durata efectului farmacodinamic,
deoarece influenteaza timpul necesar aparitiei concentratiei sanguine terapeutice, in faza stationara(Css) si
mentinerea Css la valoarea medie,intre Cmax si Cmin. Un ritm alert cu un interval prea mic intre doze,raportat la
timpul de injumatatire T1/2,poate determina acumularea in organism,cu efecte nedorite de supradozare
Factorii care influenteaza actiunea farmacodinamica, dependenti de organism
1. Calea de administrare: influenteaza actiunea farmacodinamica cantitativ: in privinta latentei, duratei si
potentei, ca urmare a diferentelor in procesele farmacocinetice, pe diferite cai. Dar poate influenta actiunea
farmacodinamica si calitativ.
2. Specia: influenteaza profilul farmacocinetic in special biotransformarile si, in consecinta, indirect si
durata actiunii farmacodinamice. Poate influenta si direct reactivitatea la medicamente, avand consecinte asupra
potentei, eficacitatii maxime si chiar sensului actiunii farmacodinamice, de ex : morfina are actiune inhibitoare
asupra SNC la om, dar produce stimulare la soarece, cal, porc, pisica (nebunia morfinica).
3. Factorul etnic: poate fi factor de variabilitate farmacocinetica, poate interveni in modificarea
reactivitatii farmacoterapeutice si direct prin mecanisme farmacodinamice.
4. Sexul: sunt foarte putine studii concludente privind sex-diferentele in efectul farmacodinamic, totusi
exista evidente privind realitatea fenomenului. Sexul influenteaza numai dupa maturarea sexuala. Existenta
hormonilor sexuali (androgeni si estrogeni) pare a fi factorul dominant ce determina diferentele dintre sexe. Sexvariabilitatea farmacodinamica poate fi mediata hormonal, manifestandu-se ca variabilitate fenotipica.
5. Tipul placebo reactiv: factorii psihici (tonusul psihic, emotia, autosugestia) pot constitui factori
subiectivi ce pot antrena aparitia unui efect farmacodinamic subiectiv. De aceea, in cercetarea efectelor
farmacodinamice ale medicamentelor noi si stabilirea valorii lor terapeutice, este obligatorie proba placebo.
Placebo este o substanta fara efect farmacodinamic obiectiv, de ex. lactoza per os sau ser fiziologic parenteral.
Efect placebo este efectul atribuit unei substante placebo. Placebo reactiv este persoana care raporteaza un efect
placebo. Procentul efectelor placebo este diferit, in circumstante variate. Nu s-a putut stabili o relatie intre efectul
placebo si gradul de inteligenta sau sex. In general, procentele mai mari de placebo reactivi sunt date de naivi si
de increzatori si mai putini de sceptici.
In opozitie cu fenomenul placebo care poate produce efecte receptionate ca pozitive de pacient, se
manifesta fenomenul nocebo in care efectele sunt negative.
6. Tipul de metabolism: poate influenta actiunea unor medicamente in mod indirect, functie de activitatea
sistemelor enzimatice si repercursiunile asupra profilului farmacocinetic al medicamentului, sau in mod direct, in
corelatie cu echilibrul glandelor endocrine. De exemple in hipertiroidism, crescand nevoia de oxigen a
organismului, apare o excitabilitate a sistemului nervos si in consecinta hipertiroidienii prezinta o rezistenta
relativa la narcotice si in general la deprimantele SNC.
7. Starile fiziologice speciale (varste extreme, starea de graviditate, perioada menstruala) pot influenta
unele actiuni farmacodinamice direct, printr-o reactivitate particulara la unele medicamente, sa indirect ca urmare
a modificarii profilului farmacocinetic. In starea de graviditate exista o reactivitate particulara la unele
medicamente. De ex medicamentele ocitocice au efecte slabe asupra uterului negravid,iar in stare de graviditate
efectul creste atingand valori maxime la termen. Latenta, durata si intensitatea actiunilor farmacodinamice,
precum si frecventa si intensitatea reactiilor adverse pot fi mult influentate, direct sau indirect, ca o consecinta a
profilului farmacocinetic diferit, la copil si varstnic, fata de adultul tanar.
8. Starea patologica
Unele medicamente actioneaza numai in cazul existentei unei stari patologice
Exemple :
-
10. Starea receptorilor (R) reprezinta un factor determinant pentru actiunea farmacodinamica, atat din
punct de vedere cantitativ cat si calitativ. Numarul total al R depinde de rata de sinteza a lor si de cea de degradare.
Aceasta rata se schimba dinamic, cu starea functionala a organismului. Numarul de R liberi, disponibili la
suprafata membranei pentru legare de catre liganzii fiziologici si farmacologici, este reglat prin doua procese la
nivelul membranei si anume:
-
Aceste procese se manifesta in functie de cantitatea de agonist incidenta la nivelul R: lipsa de agonist si
respectiv exces de agonist. Capacitatea de legare a R raportata la agonisti sau antagonisti depinde de concentratia
unor ioni, de ex: Na influenteaza capacitatea de legare a R opioizi astfel: cresterea concentratiei Na creste
afinitatea pentru agonisti, in timo ce scaderea concentratiei Na creste afinitatea pentru antagonisti
Modificarea cantitativa a starii receptorilor se bazeaza pe procesele fiziologice de reglare a numarului de
R, in cele doua sensuri:
-
reglare up(up-regulation)
reglaredown(down regulation)
denervarea
In aceste situatii, cresterea numarului de R liberi, disponibili pentru legare cu ligandul fiziologic
(desensibilizarea R), se produce prin urmatoarele procese:
-
Reglarea down este procesul de scadere a numarului de R, in cazul cresterii stimularii R, ca o consecinta
a urmatoarei situatii: concentratiei mari de agonisti fiziologici sau farmacologici. In aceasta situatie scaderea
numarului de R liberi, disponibili pentru legarea cu agonistul (desensibilizarea R)se produce prin urmatoarele
procese:
-
Functionarea normala a R si efectele farmacologice la nivelul R pot fi modificate calitativ, de boli ale
sistemelor de mediatori/receptori si anume:
-
FARMACOTOXICOLOGIE GENERALA
Farmacotoxicologia este ramura fundamentala a farmacologiei, ce studiaza efectele (reactiile) adverse
produse de medicamente, precum si patologia medicamentoasa. Reactiile adverse, conform OMS: sunt reactiile
nedorite, daunatoare, ce apar la dozele eficace terapeutic.
Factori favorizanti ai aparitie reactiilor adverse:
-
tratament prelungit
RA se pot manifesta sub forma unor tulburari cu incidenta si gravitate variabila, denumite boli iatrogene
(boli produse de medic prin medicamente), ce constituie o adevarata patologie medicamentoasa.
1. Efecte secundare
Efectele secundare sunt consecinta directa sau indirecta a actiunilor farmacodinamice secundare ale
medicamentelor. Exemple:
-
uscaciunea gurii si constipatia date de atropina (antispastic parasimpatolitic) sunt consecinte ale
actiunilor secundare, respectiv hiposalivatie si scaderea tonusului si peristaltismului normal
intestinal;
2. Efecte toxice
Sunt tulburari functionale sau morfologice, diferite de efectele farmacodinamice si care apar la o parte din
indivizii tratati in conditii similare. Pot fi usoare sau grave, uneori chiar fatale. Se pot manifesta la nivelul tuturor
tesuturilor si organelor.
La nivelul SNC: apar tulburari psihice si neurologice, favorizate de terenul neuropsihic predispus, si
anume: manifestari psihotice si halucinatii, produse de unele AINS (indometacin, ibuprofen).
La nivelul aparatului cardiovascular: pot sa apara aritmii produse de unele antibiotice si chimioterapice,
antidepresive.
La nivel sanguin: pot sa apara: hipercoagulabilitate pana la tromboze; ex. contraceptivele orale; anemie
megaloblastica; ex. antiepilepticele (fenitoin).
La nivelul aparatului digestiv apar: efecte functionale (varsaturi, diaree, colici) sau morfologice (ulcere)
La nivelul ficatului apar numeroase RA, unele foarte grave: citoliza hepatica, produsa de multe
medicamente; ex. rifampicina, paracetamol; icter care poate dura luni de zile, steatoza, hepatita cronica activa si
ciroza, adenom (contraceptivele orale).
10
La nivelul rinichiului: po aparea: nefropatii (fenacetina, peniciline), cristaluria cu iritatia tubilor renali; ex.
metabolitii acetilati ai sulfamidelor antimicrobiene, greu solubile la pH-ul acid al urine.
La nivelul aparatului respirator pot aparea: tuse seaca provocata de antihipertensive IEC (captopril,
enalapril) prin mecanism alergic, astm bronsic.
La nivelul urechii unele medicamente provoaca RA ototoxice. Factorii ce cresc riscul sunt: dozele mari si
tratamentul indelungat, asocierea de medicamente ototoxice si insuficienta renala. Farmacoterapia cu medicamente
ototoxice se face sub control audiometric periodic. Ototoxicitatea se manifesta ca toxicitate cohleara (tulburarea
auzului pana la surditate) sau toxicitate vestibulara (tulburarea echilibrului, vertij).
La nivelul ochiului s-au inregistrat urmatoarele efecte adverse: unele medicamente utilizate in doze mari,
timp indelungat, se depoziteaza si pigmenteaza irisul, corneea si retina (depozite galben-brune), cu atrofia retinei,
ireversibila, si tulburari de vedere; de ex. antimalaricele (clorochina si hidroxiclorochina) administrate in doze
mari si timp foarte indelungat (cca 3 ani), in tratamentul poliartritei reumatoide si lupusului; se mai pot produce
cataracta, nistagmus, diplopie provoaca fenitoina
La nivelul muschilor pot aparea tulburari musculare de tip: tremor, sindrom miastenic, miopatii si
neuropatii insotite sau nu de mialgii, rabdomiolize (distructii musculare).
La nivelul pielii: efectele adverse toxice, la nivelul pielii, sunt de la cele mai usoare (eruptii cutanate), la
cele mai grave, uneori cu sfarsit letal. Contraceptivele orale provoaca un numar insemnat de tipuri de efecte
toxice cutanate (prurit, eruptie acneiforma, alopecie).
3. Efecte adverse cancerigene
Constau in initierea si dezvoltarea de celule canceroase. RA cancerigene au un foarte lung timp de latenta
al fazei tumorale, adesea de 20-30 de ani. Ex.: aminofenazona in cancerul gastric, datorita nitrozaminelor aparute
in stomac, prin biotransformarea aminofenazonei in prezenta HCl.
4. Efecte adverse mutagene
Constau in alterarea mesajului genetic. Modificarile in genotip determina afectarea fenotipului. Agentii
incriminati sunt: fizici (radiatii) sau chimici (substante mutagene). Exemple de medicamente mutagene: citostatice
alchilante, toxicele fusului de diviziune celulara (colchicina), fungicide.
5. Intoleranta
Este raspunsul anormal cantitativ si/sau calitativ la un medicament, deviat de la efectele farmacodinamice
ale medicamentului, ce apare numai la o parte din populatie si este de 2 tipuri: intoleranta congenitala sau
dobandita.
Intoleranta congenitala de grup (idiosincrazia) se manifesta ca deviatie de raspunsul normal la
medicament, deviatie ce poate fi de ordin calitativ sau cantitativ. Apare la scurt timp de la inceperea tratamentului
sau chiar la prima doza. Se datoreaza unor anomalii genetice ce duc la sinteza unor enzime anormale sau la lipsa
unor enzime. Sunt 2 tipuri de idiosincrazii:
1. idiosincrazii cu manifestari farmacodinamice:
-
inductia de gama-ALA-sintetatza.
Intoleranta dobandita apare in timpul vietii si este temporara sau permanenta si reprezinta de
fapt o alergie la medicament instalata printr-un mecanism imunologic.
8. Farmacodependenta
Este o stare psihica si/sau fizica, caracterizata prin modificari de composrtament si alte reactii, incluzand
nevoia de a lua o anumita substanta periodic sau continuu pentru a resimti efectele psihice ale ei sau pentru a
evita suferinta provocata de privatiune.
9. Toxicomania
Este o stare de intoxicatie cronica, ce totalizeaza trei tipuri de efecte adverse: farmacodependenta fizica,
farmacodependenta psihica si obisnuinta.
10. Reactii adverse ce apar la intreruperea brusca a tratamentului
Efectul de ricoseu (de rebound): este declansat la intreruperea unui tratament de lunga durata cu
antagonisti farmacologici (blocante ale receptorilor): antihistaminice H2 (cimetidina), beta-blocante (propranolol),
anticolinergice centrale (trihexifenidil-antiparkinsonian) etc. Se manifesta clinic prin revenirea bolii tratate cu
simptome exacerbate. La baza lui sta procesul de sensibilizare a receptorilor prin externalixarea lor (up
reglarea).
Sindromul de retragere (withdrawal) este declansat la intreruperea unui tratament de lunga durata cu
agonisti ai receptorilor dintr-un sistem modulator sau inhibitor: morfinomimetice (agonisti ai receptorilor opioizi),
barbiturice si benzodiazepine (agonisti ai receptorilor GABA-ergici). Se manifesta clinic prin simptome somatice
sau psihice, opuse sau complementare actiunilor farmacodinamice ale medicamentului a carui administrare este
oprita. De exemplu, intreruperea brusca a unui tratament de lunga durata cu fenobarbital (anticonvulsivant) poate
declansa o criza convulsiva.
Insuficienta functionala apare la intreruperea brusca a unui tratament cronic cu substante de substitutie:
glucocorticoizi (insuficienta cortico-suprarenale).
13