Capitol 1

Medicamente biologice concept

Un medicament biologic este un produs a carei substanta activa este o substanta biologica. O
substanta biologica este o substanta produsa sau derivata dintr-un organism viu si pt a carei analiza
de calitate sunt necesare o combinatie de teste fizico-chimice si biologice, precum si cunoasterea
procedeului sau de fabricatie si de control.
Biotehnologia reuneste ansamblul de tehnici care utilizeaza molecule sau structuri ale
sistemului viu pt conceperea sau producerea substantelor active pt industria medicamentului.
Medicamentele obtinute prin biotehnologie cuprind, pe de o parte, acele medicamente a
caror producere este realizata de catre un organism viu, si pe de alta parte, medicamentele obtinute
prin sinteza chimica, dar care au fost atasate de componente provenite din sistemul biologic pt
realizarea de medicamente tintite.
Aplicatiile moderna ale biotehnologiei in domeniul sanatatii umane reprezinta aproximativ
5% din valoarea adaugata bruta a sectorului farmaceutic. Produsele bazate pr biotehnologie se
folosesc mai ales in scopuri terapeutice, pt stabilirea unor diagnostice, dar si in scop preventiv.
Biotehnologis este o tehnologie de prelucrare utilizata atunci cand produsul final nu este de
natura biologica, ci chimica.
Caracteristicile generale ale medic. Biologice
63% din medicamentele biologice sunt prescrise pt prima data in spital iar o treime din ele au
uz strict spitalicesc.
Medicamentele contemporane de tip drug target au ca adresabilitate categorii foarte de
populatie, in general pacientii suferind de deficite genetice.
Este de remarcat faptul ca din cadrul medicamentelor biologice fac parte mai multe dintre
asa numitele medicamente orfane, desemnand medicamente create special pt tratamentul unor boli
rare.

Arii Terapeutice. Medicamente Biologice

Medicamentele biologice sunt cuprinse in 16 arii teraputice si primele 5 arii terapeutice
reprezinta 61% din ponderea lor totala reprezentate de:
Medicamente imunologice (seruri si vaccinuri)
Anticorpi monoclonali
Medicamente derivate din sange sau din plasma umana
Insuline recombinante
Medicamente continand enzime
Medicamente Imunologice
Vaccinurile pt uz uman sunt preparate care contin subs antigenice avand proprietatea de a
induce la om o imunitate activa si specifica impotriva agentului infectios sau a toxinei acestuia sau a
antigenului produs de acesta. Trebuie sa se divedeasca ca vaccinurile poseda o activitate imunogena
acceptabila la om atunci cand sunt administrate conform prog de vaccianare preconizat.
Imunoserurile de origine animala pt uz uman sunt preparate lichide sau liofilizate continand
imunoglobuline sau fragmente de imunoglobuline purificate obtinute din serul sau plasma animalelor
provenite de la dif specii imunizate.

Anticorpi Monoclonali
Anticorpii cu structura moleculara identica sintetizati in linii de culturi de celule murine
nemuritoare.Au actiune tintita. Medicina dispune la ora actuala de medicamente pe baza de
anticorpi monoclonali pt terapia cancerului precum si a pacientilor supusi transplanturilor de tesuturi
si organe, pt evitarea efectului de rejectie al grefei. Anticorpii monoclonali pot identifica cu mare
acuratete celulele canceroase fixandu-se pe suprafata lor si initiind semnalul de distructie al acestora.
Este folosit si in terapia cancerului de san.
Preparate din sange
Sunt fractiuni proteice izolate din sangele uman si utilizate in terapie pt situatii care impun
refacerea rapida a volumui sanguin si prezinta actiuni diverse.
- Anticoagulanta
- Coagulanta
- Adeziv tisular, suport pt suturi chirurgicale
- Terapia de substitutie a imunodeficientelor
Insulina
Hormon pancreatic hipoglicemiant de natura polipeptidica. Producerea insulinei prin
inserarea genei care codifica lantul polipeptidic al insulinei cu ajutorul unui vector de clonare in
genomul bacteriei escherichia coli, pt a produce o insulina identica dpdv chimic cu cea umana.
Medicamente continand enzime digestive
Sunt produse opoterapice care contin enzime digestive de provenienta animala cu rol in
facilitarea digestie, fagocitoza. Se obtin din subproduse de abator prin extractie cu solventi, urmata
de purificare.
Medicamente biosimilare sau biogenerice
Un medicament biosimilar este medicamentul similar cu un medicament biologic care a fost
deja autorizat. Substanta activa a unui medicament biosimilar, este similara substantei active a
medicamentului biologic de referinta. Denumirea, forma si ambalajul unui medicament biosimilar
sunt diferite de cele ale medicamentului biologic de referinta.

Capitolul 2
Notiuni fundamentale privind alcatuirea si functionarea sistemului imun
Imunitatea capacitatea de aparare a organismului fata de agentii externi ca si fata de
propriile molecule si celule degradate sau modificate. Sistemul imun are capacitatea de a distinge
intre molecule/celulele proprii (self) si celulele straine organismului (non-self).
Caracteristicile fundamentale ale sistemului imun sunt:
- Capacitatea de discriminare intre self si non-self
- Capacitatea de discriminare intre antigene diferite
- Memorie imunologica
Mecanismele apararii imune se considera ca mecanismele apararii imune de care dispune
organismul mamiferelor se grupeaza in 2 categorii:
- Imunitatea umorala limfocitele B
- Imunitatea celulara limfocitele T citotoxice

Raspuns imun
a. Primar - constituie raspunsul organismului la un prim contact cu un antigen. Are amplitudine
scazuta si este redus ca durata si intensitate
b. Secundar - constituie raspunsul organismului la al doilea contact cu acelasi antigen. Este mai
prompt, mai intens si cu o durata mai mare decat raspunsul imun primar

Antigene si anticorpi
Antigenul este o substanta non-self cu o molecula cu greutatea de peste 10 kDa impotriva
careia organismul declanseaza un raspuns imun cu anticorpi specifici
Anticorpii reprezinta molecule glico proteice circulante sau ancorate in membrana unor
limfocite capabile sa recunoasca si sa se combine specific cu antigenele
Reactia antigen anticorp reprezinta procesul de recunoastere dintre antigeni si ancticorpii
sai specifici si se realizeaza prin zonele lor de complementaritate prin legaturi necovalente

Imunizarea
Imunitatea dobandita implica asigurarea de catre sistemul imun a protectiei impotriva unor
agenti patogeni in urma contactului direct cu acestia.Tipuri de imunizare:
- Imunizare naturala pasiva (anticorpi materni)
- activa (contact cu microorganismele in timpul vietii)
- Imunizare artificiala activa (vaccinare)
- pasiva (serumizare)
Vaccinuri
Vaccinurile pt uz uman sunt preparate care contin sunbstante antigenice avand prorpietatea
de a induce la om o imunitate activa si specifica impotriva agentului infectios sau a toxinei acestuia
sau a antigenului produs de acesta.
Imunizarea artificiala activa implica inducerea unui raspuns imun prin introducerea in
organism a antigenului sub o forma speciala denumita vaccin.
Antigenul continut intr-un vaccin poate fi:
- Un microorganism intreg supus unor operatii de atenuare/inactivare vaccinuri complete
- Componente ale microorganismului vaccinuri incomplete
- O gena care codifica exprimarea antigenului introdusa in genomul virusului vaccinia,
transferata intr-o celula umana infectata cu virus vaccinia - vaccinuri cu vector recombinat.

Conditii imunologice pt eficienta unui vaccin

Sa determine un raspuns imun care sa se materializeze in instalarea memoriei imunologice
Memorie imunologica trebuie sa se refere la microorganismul cu care s-a realizat vaccinul.
Instalarea memoriei imunologice depinde de timpul de incubatie al bolii si de componenta
microbiana a vaccinului
Antigenele vaccinale trebuie sa fie purifcate
Efectele secundare pe termen scurt si lung sa fie minime

Calitatile necesare unui vaccin

Sa induca o stare solida si prelungita de protectie cu riscuri nule sau minime legate de efecte
secundare nedorite sau complicatii
Sa impiedice colonizarea si multiplicarea periferica a agentului patogen si sa restranga
pericolul raspandirii infectiei la contactii neimunizati

Sa fie disponibili in cantitati suficiente si la un pret accesibil

Sa poata fi administrat printr-o metodologie simpla si de preferinta nedureroasa.

Tipuri de vaccinuri
Vaccinurile complete bacteriene sau virale atenuate se obtin prin cresterea
microorganismului in conditii speciale de cultura care modifca virulenta confera o protectie de lunga
durata datorita faptului ca expunerea persitenta la antigen confera o imunogenicitate foarte buna.
Stimularea raspunsului imun este completa.
Vaccinuri complete bacteriene sau virale inactivate
Vaccinuri incomplete
Vaccinuri cu vectori recombinanti
Vaccinuri sintetice
Vaccinuri fara antigeni
Vaccinurile bacteriene se prezinta ca suspensii cu opacitate variabila in lcihide colorate sau
incolore sau aproape incolore sau liofilizate. Concentratia in bacterii vii sau inactivate este exprimata
in unitati nationale de opacitate sau este determinata prin numararea germenilor intr-o camera de
numarat sau pt germenii vii prin cultivare.
Anatoxine bacteriene sunt preparate din toxine prin reducerea toxicitatii lor la un nivel
nedecelabil sau prin neutralizarea completa a acestei toxicitati utilizand metode fizice sau chimice
dar care pastreaza in acelasi timp proprietatile imunogene adecvate. Toxinele sunt obtinute din
tulpini de microorganisme selectionate. Metoda de preparare este aleasa a.i toxina sa se transforme
in anatoxina. Anatoxinele sunt lichide sau liofilizate purificate si atsorbite. Anatoxinele atsorbite sunt
suspensii de particule albe sau gri dispersate in lichide incolore sau galben pal.
Vaccinurile virale sunt preparate din virusuri cultivate pe animale pe oua embrionate, pe
culturi celulare. Pot fi lichide de opacitate variabila in functie de modul de preparare sau pot fi
liofilizate.
Vaccinuri mono si polivalente
Vaccinurile monovalente confera imunitate impotriva unui singur tip de germeni.
Vaccinurile polivalente confera imunitate impotriva a doua sau mai multe tipuri de germeni.
Formularea vaccinurilor
Vaccinurile subunitare sau inactivate necesita adjuvanti specifici in scopul de a induce un
raspuns imunologic asemanator infectiei naturale. Raspunsul imun protector este obtinut atunci
cand se utilizeaza pt vaccinare aceeasi cale de administrare ca si cea prin care agentul patogen
patrunde in organism. Formularea unui vaccin modern este esentiala pt eficacitatea sa iar adjuvantii
folositi trebuie sa fie compatibili cu calea de administrare si complementari cu antigenul.
Adjuvanti sunt reprezentanti de orice component care este adaugat antigenului pt a-i
amplifica capacitatea de a induce raspunsul imunologic. Exemple: saruri de Al, uleiuri minerale,
complexe imunostimulatorii, lipozomi, virozomi si micro particule. Acestea au rolul de vehicule cu
eliberare treptata a antigenelor vaccinale.
Adjuvanti pe baza de Al: AlOH este ieftin si inofensiv. Vaccinurile care au adjuvanti pe baza de
Al stimuleaza in principal raspunsul imun similar cu cel mediat de limfocitele T-helper inducand
secretia de anticorpi din clasele IgG si IgE. Induc raspuns imun celular slab.

Adjuvanti pe baza de ulei mineral: vaccinurile formulate cu ulei mineral sau vegetal s-au
dovedit a fi extrem de puternice fiind utilizate in productia de vaccinuri de uz veterinar. Uleiurile
minerale sunt adjuvanti mult mai puternici decat uleiurile vegetale. Uleiurile minerale nu sunt
metabolizate de organism, ramanand in tesuturi timp indelungat.
Complexe imunostimulatorii sunt adjuvanti vaccinali compuse din colesterol fosfolipide si
saponine din quillaja asociate hidrofob formand o structura stabila de sfera inchisa in care se poate
incapsula antigenul, se induce un raspuns imun pe termen lung.
Sisteme de eliberare a antigenelor
1. Lipozomii sunt microparticule utlizate de industria farmaceutica, sunt vezicule sferice cu
peretii alcatuiti dintr-un bistrat lipidic pe baza de fosfolipide si steroli. Interiorul veziculelor
are un mediu apos propice pt incapsularea antigenelor. In lipozomi pot fi incapsulate
proteine antigenice sau chiar structuri corpusculare. La producerea acestora sunt utilizati
solventi organici fiind un dezavantaj major pt ca afecteaza negativ structura proteinelor
antigenice.
2. Microparticule sunt de asemenea sisteme de transport si cedare pt industria de vaccinuri,
sunt microsfere de poliesteri alifatici. Copolimeri de polilactone si esteri poliglicolici. Sunt
utilizati pt obtinerea de microsfere biodegradabile cu actiune depot pt vaccinuri.
Administrarea parenterala a vaccinurilor cu microparticule induce o imunitate de lunga
durata.
Alte ingrediente ale vaccinurilor
Adsorbanti: AlOH,fosfat de Al, fosfat de Ca
Conservanti antimicrobieni sunt utilizati pt a impiedica alterarea preparatului sau pt a evita
efectele nedorite.
Dispozitii generale privind productia vaccinurilor
Vaccinurile trebuie sa fie lipsite pe cat posibil de substante recunoscute ca provoaca reactii
toxice,alergice sau alte reactii nedorite la om.
Productia vaccinurilor clasice
Substraturile pt multiplicarea microorganismelor
Loturile de samanta tulpina de bacterie sau de virus utilizata intr-un lot de samanta
Mediile de cultura nu trebuie sa contina substante recunoscute ca provoaca reactii
toxice,alergice sau altele nedorite la om.
Ambalarea vaccinurilor lotul final
Se face prin repartizarea aseptica a vracului final in recipiente rterile cu inchidere etansa,
care sa previna orice contaminare. Se evalueaza: aspectul, gradul de adsorbtie pt vaccinurile
adsorbite, stabilitatea.
Controlul calitatii vaccinurilor
Determinari pe animale se foloseste un nr cat mai mic de animale si reduce la minim orice
durere,suferinta sau vatamare de durata.
Determinari fizico-chimice vaccinurile trebuie sa corespunda determinarilor prevazute in
monografiile specifice incluzand urmatorii parametrii:
- pH
- adjuvant

Al, max 1.25 mg/doza

Ca, max 1.3
Formaldehida libera, max 0.2g/L
Fenol, max 2.5
Continut in apa pt vaccinuri liofilizate
Vol. Extractibil

Conservarea vaccinurilor
Se conserva ferit de lumina la temp de 5+/- 3 grade C. Vaccinurile adsorbite lichide nu trebuie
sa fie congelate.
Etichetarea vaccinurilor
Pe eticheta se mentioneaza: denumirea preparatului; referinta care identifica lotul final; doza
umana recomandata si calea de administrare; conditii de conservare; data expirarii; denumirea si
concentratia tuturor conservantilor microbieni; denumirea tuturor substantelor susceptibile de a
provoca reactii secundare; denumirea antibioticelor, adjuvantilor, aromatizantilor prezenti in vaccin.
Vaccinuri divalente diftero-tetanice contin anatoxina difterica si tetanica purificata.
Adjuvantul este fosfatul de Al. Exemple: vaccin combinat diftero-titanic adsorbit pediatric si pt adulti.
Vaccinuri trivalente diftero-tetano-pertussis contine anatoxina difterica si tetanica purificata
si suspensie de bordetella pertussis purificate. Se utilizeaza pt profilaxia difteriei, tusei convulsive si
tetanosului. Exemple: vaccin combinat diftero-tetano-pertussis adsorbit si D.T.COQ. INFANRIX.
Vaccinuri polivalente cu componenta diftero-tetano-pertussis: TETRAXIM- vaccin polivalent
anti difteric, anti tetanic, anti tusei convulsive si anti poliomielitei; contine anatoxine purificate si
proteine antigenice bacteriene precum si poliovirus inactivat. Este indicat pt imunizarea activa
combinata impotria difteriei, tusei convulsive, tetanosului si poliomielitei. TETRACT-HIB- vaccin
tetravalent anti difteric, anti tetanic, anti tusei convulsive si anti Haemophilus influenzae, contine
anatoxine bacteriene si poliglucide din Haemophilus influenzae conjugate cu anatoxina tetanica.
INFARIX-IPV+HIB- contine anatoxina difterica si tetanica purificate, antigene pertussis purificate
proteine recombinate ale viusului hepatitei B si antigene poliovirus. PENTAXIM- vaccin pentavalent
antidifteric, anti tetanic, anti tusei convulsive, anti polio si anti Haemopilus influenzae. INFARIX HEXAcontine anatoxina difterica, tetanica purificate, antigene pertussis purificate, proteine recombinate
ale virusului hepatitic B, antigene ale Haemophilus influenzae.
Vaccinuri antirujeolice monovalente sa polivalente cu componenta antirujeolica:
PROQUAD- vaccin trivalent antirujeolic, antirubeolic si anti varicelic. PRIORIX- vaccin viu atenuat,
trivalent antirujeolic, antiurlian si antirubeolic. MMR2- vaccin trivalent atenuat antirujeolic,
antiurlian si antirubeolic.
Vaccinuri antipolio: IMOVAX POLIO- vaccin monovalent antipoliomielitic inactivat cu
administrare injectabila. POLIOREX- vaccin monovalent antipoliomielitic inactivat. POLIO SABINvaccin monovalent antipolio viu atenuat cu adminstrare orala.
Vaccinuri anti hepatita B : Exista 2 tipuri de vaccinuri anti hepatita B:
1. Vaccinuri obtinute din plasma sanguina a persoanelor cronic infectate cu virus hepatitic B,
continand particule antigenice virale HbsAg de 22 nm neinfectioase.
2. Vaccinuri recombinante, obtinute prin transfectia unei gene virale codificand un polipeptid
antigenic cu o secventa de 226 aminoacizi intr-o celula de drojdie.
Ambele vaccinuri contin ca adjuvanti hidroxid sau fosfat de aluminiu.

Virusul hepatitei B este un virus anvelopat cu material genetic ADN bicatenar, apartinand familiei
Hepadnaviridae. Virionul consta dintr- anvelopa si un nucleu care contine ADN polimeraza.
Hepatita virala B acuta are o perioada lunga de incubare de aproximativ 90 de zile, timp in care
pacientul este contagios.
Vaccinuri antihepatita B : HEPTAVAX care este considerat un vaccin terapeutic obtinut dintro combinatie de antigene virale produse prin tehnologia ADN recombinant in culturi de celule de
insecte si o portiune de anticorp monoclonal specific pt celulele dendritice, care joaca un rol
important in prezentarea antigenului si initierea raspunsului imun. Alte vaccinuri mai sunt:
ENGERIX Bpt copii sau adulti; EUVAX B pediatric sau adult; TRITANRIX-HEPD vaccin pediatric
monovalent; TWINRIX vaccin antihepatita A si B.
Vaccinuri antirubeolice: RUDIVAX vaccin atenuat impotriva rubeolei, contine virusul viu
atenuat rubeolic.
Vaccinuri pt profilaxia tuberculozei: vaccin BCG- contine masa bacteriana liofilizata de bacili
Calmette-Guerin. Se administreaza la nou nascuti incepand cu varsta de 4 zile.
Vaccinuri recomandate pt persoanele aflate in zone cu risc infectios specific:
Vaccin anti hepatita A: AVAXIM 160 U pt adulti si AVAXIM 80 U pt copii este un vaccin ccu
virus hepatitic A inactivat cu formaldehida. HAVRIX ADULT SI HAVRIX JUNIOR- vaccin cu antigen
viral. VAQTA vaccin cu antigen viral.
Vaccinuri recomandate pt categoriile de persoane cu risc infectios specific:
Vaccinuri antirabice: RABIPUR- vaccin antirabic inactivat; VERORAB
Vaccinuri anti herpes zoster: pt persoanele de peste 50 de ani pt a preveni zoster si nebralgia
postherpetica exista ZOOSTAVAX.
Vaccinuri anti papiloma virus: vaccinuri pt cancerul de col uterin care previne infectia cu
virusul papiloma. Se recomanda pt prevenirea leziunilor genitale precanceroase determinate de
papilomavirusurile umane. Exista: CERVARIX; SILGARD.
Vaccinuri recomandate calatorilor:
Vaccin impotriva febrei galbene- STAMARIL contine virusul viu atenuat al febrei galbene.
Vaccin contra febrei tifoide: VACCIN TIFOIDIC SUBCUTANAT; TYPHERIX; TYPHIM Vi
Vaccin impotriva dizenteriei- VACCIN DIZINTERIC VIU ORAL VADIZEN pt profilaxia si
tratamentul dizenteriei bacilare.
Vaccin contra encefalitei de capuse: ENCEPUR adultii/copii.
Vaccin antiholeric oral: pt imunizarea activa cauzata de Vibrio cholorae : DUKORAL.
Vaccinuri antigripale : sunt recomandate pt persoanele cu risc infectios specific, adica pt
batranii si copii, in sezonul pre epidemic. Virusurile gripale sufera frecvent mutatii evolutive, a.i.
in fiecare an se pot produce epidemii cu tulpini virale diferite. Etapelel producerii vaccinurilor
antigripale sunt:
1. Recoltarea virusului- se recolteaza din probe biologice de la pacientii bolnavi de gripa la
nivelul diferitelor centre regionale
2. Caracterizarea virusului- sunt analizate si comparate tulpinilr recoltate cu cele existente
deja in colectie.
3. Selectarea tulpinii vaccinale OMS
4. Confirmarea eficacitatii vaccinale la nivel local

5. Virusurile gripale selectionate se cultiva pe oua embrionate conform standardelor. Dupa

aceste etape, tulpinile culese sunt cultivate pt productia de vacccin pe oua embrionate.
Virusurile cultivate sunt omorate/ inactivate purificate si procesate pt obtinerea
vaccinului.
Morfologia generala a virusurilor gripale
Hemaglutininele sunt glicoproteine de suprafata virala cu ajutorul carora virusul se ataseaza
pe celula gazda, permitand intrarea acestuia in celula. De aceea, anticorpii anti hemaglutinine pot
media cu mare eficienta neutralizarea virusului.
Aparitia sporadica a unor virusuri gripale noi cu potential pandemic constituie o amenintare
de secole pt intreaga civilizatie umana.
Vaccinurile cele mai eficiente sunt cele care contin proteina cea mai expusa mutatiilor, ceea
ce necesita o permanenta reinnoire a antigenului vaccinal si o activare de concepere, control si
productie a noului vacccin extrem de rapide.
Vaccinurile conventionale antigripale
Majoritatea vaccinurilor antigripale actuale, comercializate pe piata farmaceutica mondiala
sunt vaccinuri inactivate pt pacientii cu varste cuprinse intre 14 si 60 de ani.
Pt pacientii cu varste peste 60 de ani sau sub 14 ani vaccinurle actuale nu sunt eficiente.
Modalitatea de cultivare a virusurilor gripale pe oua embrionate conduce la accidente la unii pacienti
sensibili si mareste riscul timpul necesar producerii vaccinurilor.
Vaccinuri gripale vii atenuate sunt administrate prin instilarea nazala a virusului atenuat care
este capabil de replicare. Aceste vaccinuri prezinta avantajul de a induce un raspuns dublu: odata la
poarta de intrare a virusului in organism dar si un raspuns mediat celulat rapid.
Noile concepte de realizare a vaccinurilor antigripale
Cresterea vitezei de preparare si comercializare a vaccinurilor gripale are urmatoarele
strategii:
- Utilizarea unui sistem genetic revers pt sintezaantigenului- acest sistem este eficient
pt tulpinile virale gripale H5 cu inalt potential patogen
- Vaccinarea ADN vaccinurile contin ADN modificat genetic codificand hemaglutininele
si neuramilidazele virale, capabil sa fie tradus in celula gazda.
Sporirea capacitatii de a induce raspunsul imun
- Utilizarea unor adjuvanti adecvati
- Utilizarea unor epitopi antigenici cu grad de conservarea mai ridicat
Vaccinuri antipandemice
Virusul gripal H5N1 considerat un potential precursor pandemic nu poate fi produs prin
tehnologia de cultivare obisnuita pt virusurile gripale. Hemaglutininele virale isi modifica structura
tridimensionala si is pierd specificitatea antigenica. Tehnologiile actuale de producere a antigenelor
virale prin recombinare genetica sau prin cultivare pe linii vrlulsre dtabilizate nu pot asigura neesarul
de vaccin la preturi de cost accesibile in momentul actual.
Vaccinuri recomandate pt persoanele cu risc infectios specific:
VACCIN GRIPAL TRIVALENT PURIFICAT SI INACTIVAT- vaccin antigripal cu antigene
echivalente din mai multe tulpini virale
VAXIGRIP- de uz pediatric sau adult este un vaccin antigripal continand virus gripal
fragmentat, inactivat continand antigene echivalente din mai multe tulpini.

INFLUVAC- contine virus gripal inactivat cu formaldehida

FLUARIX- contine virus gripal fragmentat, inactivat continand antigene echivalente cu
antigenele din diverse tulpini ale virusului
FOCETRIA- vaccin antigripal cu antigene de suprafata ale virsului gripal dintr-o tulpina din
California, este indicat in profilaxia gripei in cazul unei pandemii declrate oficial si contine antigene
de suprafata al virusului gripal A.

AGENTII DE IMUNIZAREA PASIVA

Imunizarea pasiva se realizeaza prin primirea de anticorpii performanti din aport exogen.
IMUNIZAREA PASIVA NATURALA- organismul nou nascutului este imunizat pasiv in mod
natural prin trasferul transplacentar de anticorpi IgG specifici de la mama la fat in timpul vietii
intrauterine.
IMUNIZAREA PASIVA TERAPEUTICA- se adreseaza pacientilor care au contactat deja un
microorganism patogen si au dezolvat boala sau sunt in iminenta de a o dezvolta. Imunizarea pasiva
nu determina raspuns imun si nu asigura protectie decat pe perioade scurte de timp deoarece nu se
stimuleaza memoria imunologia. Realizarea imunizarii pasive implica introducerea in organism a
serurilor imune sau a imunoglobulinelor. Serurile imune provin de la cai imunizati sau de la persoane
imunizare. Imunoglobulinele sunt obtinute din plasma umana purificata.
Definitia imunoserurilor de origine animala pt uz uman
Imunoserurile de origine animala pt uz uman sunt preparate lichide sau liofilizate continand
imunoglobuline sau fragmente de imunoglubuline purificate obtinute din serul sau din plasma
animalelor provenite de la diferite specii imunizate. Preparatele sunt destinate administrarii
intravenoase sau intramusculare dupa diluare atunci cand este cazul.
Productia imunoserurilor
Procedeele de productie a imunoserurilor trebuie sa permita obtinerea unor imunoseruri
eficiente pt om. Orice reactiv de origine biologica utlizat in productia trebuie sa fie lipsit de orice
contaminare bacteriana, fungica sau virala.
Animalele donatoare trebuie sa apartina unei specii aprobate de o autoritate competenta, sa
fie hranite corespunzator, sa fie lipsite de infectii.
Recoltarea sangelui
Se face prin punctie venoasa sau prin plasmafereza. Zona unde se efectueaza punctia trebuie
rasa, curatata si dezinfectata. Recoltarea se realizeaza in conditii de sterilitate absoluta. Inainte de
purificare la probele recoltate se determina: contaminatii virali, titrul de anticorpi, continutul in
proteine.
Purificarea si inactivarea virala
Imunoglobulinele din ser sau plasma sunt concetrate si purificate prin precipitare
franctionata, cromatografie, imunoabsorbtie.
Puritatea preparatului se testeaza prin electroforezza in gel de poliacril amida nereducator,
prin comparare cu un preparat de referinta. In vracul final se poate adauga un conservant
antimicrobian sau un stabilizant. Se repartizeaza aseptic in recipiente sterile inchise etans.

Imunizarea animalelor donatoare

Antigeneel utilizate sunt identificate si caracterizate si daca este necesar se demonstreaza ca
sunt lipsite de agentii infectiosi straini. Fiecare antigen este indentificat prin denumire si un numar de
lot.
Caracteristici
Imunoserurile sunt lichide limpede sau opalescente incolore sau galben pal. Nu trebuie sa
prezinte nici o turbiditate. Produsele liofilizate se prezinta sub forma de masa solida friabila, alba sau
usor galbna. Dupa reconstituire ele au aceeasi caracteristici ca si preparatele lichide.
Pt control se determina:
- Solubilitatea
- Volumul extractibil
- Osmolaritatea
- Pirogenitatea
- Sterilitatea
- Ph-ul potentiometric
- Contiutul in proteine prin metoda Khejdahl
- Distributia masei moleculare prin cromatografie de lichide
- Continutul in conservanti, stabilizanti, albumina, apa, proteine straine

Conservarea se face ferit de lumina, la temperatura mentionata pe eticheta, imunoserurile in

stare lichida nu trebuie sa se congeleze.
Etichetarea imunoserurilor:
- Cantitatea de proteine/ recipient
- Calea de administrare
- Numarul de unitati internationale/ mililitru
- Conditii de conservare
- Pt imunoserurile liofilizate se scrie si denumirea si cantitatea de lichid adaugat la
reconstituire dar si timpul necesar pt o dizolvare completa
- Data de expirare
- Denumirea si cantitatea oricarui agent antimicrobian, antistabilizant si orice
substanta folosita la obtinerea imunoserului
- Denumirea speciei animalului de origine

Imunoseruri comercializate
- Ser antidifteric purificat si concentrat utilizat pt profilaxia difteriei
- Ser antigangrenos polivalent purificat si concentrat utilizat pt profilaxia si terapia
toxiinfectiei antigangrenoase
- Ser antiperfringes purificat si concentrat utilizat in terapia toxiinfectiei
monomicrobiene in care s-a indentificat ca germen cauzal Costridium perfingens A
- Ser antirabic purificat si concentrat utilizat pt tratamentul in cazul persoanelor
muscate grav de animalele turbate sau suspectwe de turbare
- Ser antitetanic purificat si concetrat utilizat pt tratamentul si profilaxia tetanosului
Toate serurile descrise mai sus sunt preparate pe cai hiperimunizati.

Imunomodulare si imunoterapie
Raspunsul imun este mereu amenintat de pericolele unor devieri sau excese care au
intodeauna drept consecinta afectiuni grave pt organism.
- In alergii, boli aitoimune sau tumori maligne activitatea sistemului imun este
deturnata, prelungita sau pervetita
- In transplante de organe activitatea sistemului imun devine un obstacol care trebuie
evitat
- In deficitele imune sistemul imun prezinta incapacitate de functionare
Imunomodulare reprezinta actiunea din exterior asupra sistemului imun folosind agenti
care pot modifica starea si comportamentul acestuia.
Imunofarmacologia este o ramura a imunologiei care studiaza actiunea unor produse
medicamentoase asupra sistemului imun.
Tratamentul imunomodulator are 2 aspecte:
- Utilizarea unor preparate biologice imunologic active
- Utilizarea unor preparate medicamentoase cu efecte asupra sistemului imun
Imunomodulatorii sunt definiti ca substante care pot modifica relatia agresor-gazda prin
influentarea raspunsului biologic al gazdei.
Agenti imunosupresori
Imunosupresia presupune reducerea activitatii sistemului imun sau a unora din
componentele sale mediata de un imunomodulator. Toti imunosupresorii sunt produse cu actiune
citostatica. Exemple: hormoni corticosteroizi, gonadotrofina corionica (inhiba activitatea limfocitelor
T si a celulelor NK), somatostatina (inhiba sinteza Ig si proliferarea limfocitelor T).
Compusi biologici cu actiune imunosupresoare sunt produsi de sistemul imun sau obtinuti
prin biotehnologii. Exemple: serul antilimfocitar, anticorpii monoclonali si imunotoxinele.
Agenti imunostimulatori
Tratamentul imunostimulator nu are indicatii atat de clare precum cel imunosupresor. Un
deficit imun cantitativ umoral sau celular nu beneficiaza de tratament imunostimulator ci de
tratament de substitutie. In aceste cazuri exista situatii cand medicatia imunostimulatoare nu are ce
stimula.
Imunostimulante biologice
Sunt preparate din microorganisme intregi atenuate sau inactivate sau sunt molecule
purificate provenite din diverse organisme.
1. Microbiene constituie suspensii mono sau poli microbiene folosite ca agenti de stimulare a
raspunsului imun in infectii. Efecte: stimularea activitatii celulare, cresterea secretiei de IL,
stimularea secretiei de anticorpi, acentuarea fagocitozei, cresterea activitatii
complementului.
2. Citokinele sunt aplicate in tratamentul tumorilor maligne, imunodeficitelor, bolilor
autoimune. Se obtin prin tehnologia ADN recombinant.
- Interferonii stimuleaza activitatea citotoxica a macrofagelor si celulelor NK
- IL1 stimuleaza fagocitelor, limfocitelor TH si celulelor NK
- IL2 stimuleaza raspunsul imun celular la nivelul controlului sau la nivel efector
- Utilizarea lor este recomandata in infectii, imunoproliferari, tumori maligne
3. Extractele leucocitare si timice au efecte de stimulare globala a raspunsului imun si celular,
se utilizeaza in tratamentul infectiilor virale, imunodeficientelor.

Preparate cu interferon
INTERFERONUM ALFA-2a- ROFERON-A
- INTERFERONUM ALFA-2b- INTRON-A
- INTERFERONUM BETA-1a
- INTERFERONUM BETA-1b- BETAFERON
Efecte adverse: febra, oboseala,frisoane,anorexie,greturi, depresie, somnolenta, dificultate
de concentrare, mialgii.
Imunomodulatori:
- Aerodin prevenirea infectiilor nespecifice ale cailor respiratorii, forma de
prezentare: rinogutae, este o suspensie nazala obtinuta dintr-un amestec de 10
specii bacteriene
- Bronhodin suspensie injectabila cu un amestec de 9 tulpini bacteriene partial lizate
prin bioliza si crioliza inactivate termic. Indicatii: imunostimulare, prevenirea
infectiilor acute respiratorii
- Centastim solutie injectabila cu extract purificat de pseudomonas aeruginosa.
Indicatii: stimularea capacitatii de aparare nespecifica inainte de interventiile
chirurgicale cu risc de infectii virale sau bacteriene
- Imunostimulent BCG liofilizat liofilizat de suspensie de bacil vii calmatte-guerin.
Indicatii: tratamentul leucemiilor, folosite dupa interventii chirurgicale efectuate pt
melanomul malign
- BCG Medac pulbere de uz vezical continand bacterii calmatte-guerin vii insoteti de
solventul de reconstituire. Indicatii: pt tratamentul carcinomului vezicii urinare
- Orostim capsule cu lizat atomizat de suspensie polibacteriana inactivare termic.
Indicatii: prevenirea infectiilor acute ale cailor respiratorii superioare
- Imunostimulent SRE coryne bacterium parvum suspensie injectabila de corpi
bacterieni
- Lantigen B solutie orala ce contine extract antigenic de streptococ tip 3
- Bolidin suspensie injectabila cu amestec de 13 suspensii bacteriene inactivate
termic lizate partial, diluate in solutie clorosodica
- Uro-vaxom comprimate cu extract de e-coli, recomandat in cistite, pielonefrite,
uretrite.

Capitolul 3

Substituenti de sange uman

Sange artificial substituentii de sange sunt fluide care prin introducerea in sistemul
circulator al pacientului asigura schimbul de gaze care se produce in mod natural la nivelul sangelui.
Produse actuale pe baza de hemoglobina utilizate ca substituenti de sange sunt: hemolink,
hemospan, optro, hemopure.
Calitatile necesare pt un substituent de sange ideal sunt:
- Sa fie usor de sterilizat,
- sa nu fie toxic,
- sa aiba un timp lung de circulatie,
- sa asigure o incarcare adecvata cu oxygen la nivelul plamanilor,

sa fie rapid excretat fara sa lezeze sistemul urinar

sa nu induca efecte secundare
sa fie usor de stocat
sa aibe un termen lung de valabilitate
sa aibe un pret de productie scazut
sa fie universal aplicabil
sa asigure o distributie adecvata de oxygen in tesuturi

Produsi cu transportori si schimbatori de gaze neincapsulati

1. emulsii- emulsii ale unor substante cu proprietati de transportori de O si CO2 folosind
surfactanti de tip alchil-fosforilcolina sau alchil-glicerol-fosforilcolina sunt testate ca
afenti transportori de O.
2. Microemulsii emulsiile cu particule sub 0.1 nanometri au capacitatea de a livra
transportorii de gaze prin lumenul vaselor capilare. Se obtin spontan prin adaugarea de
surfactantii adecvati sau a unor amestecuri de surfactanti si cosurfactanti la un amestec
nemisicibil de apa si ulei
Sangele artificial cu schimbatori de gaze incapsulati
Incapsularea hemoglobinei a fost o alta tehnica folosita pt crearea de sange artificial.
Principalele obstacole pt obtinerea unor preparate adecvate au constat in instabilitatea veziculelor
de incapsulare, toxicitatea fosfolipidelor din membrane dar si degradarea rapida in timpul stocarii
produselor. Incapsularea hemoglobinei ajuta la evitarea excretiei renale a acesteia.
1. Lipozomii si lipozomi cu polietilenglicol- hemoglobina incapsulata in lipozomi sterili cu
membrane continand colesterol, alfa tocoferol si polietileni glicoli a dovedit in
experimentele pe animale calitati adecvate pt un substituient de sange.
2. Dendrimerii- macromolecule ramificate tridimensionale cu structuri bine controlate,
masa moleculara selectata cu tendinta de a adopta o forma glubulara o data ce este
atinsa o anumita dimensiune.
3. Polimerii dendritici au miez hidrofil si sunt compatibili cu plasma sanguina datorita
formei lor , flexibilitatii lor ,stabilitatii chimice si toxicitatii scazute.
4. Polimerozomi- vezicule din polimeri sintetici care pot incapsula hemoglobina. Acesti
produsi au demonstrat bune calitatii pt un sange artificial.
Preparate din frractiuni sanguine
Albulima serica- proteina mica sintetizata la nivelul ficatului, reprezentand peste jumatate
din masa totala a proteinelor plasmatice. Contribuie la mentinerea presiunii osmotice a sangelui, la
stabilizarea volumului sanguin circulant si la transportul unor molecule mici endogene sau exogene.
Preparatele cu albumina se utilizeaza in tratamentul e urgenta al socului si in alte situatii care impun
refacerea rapida a volumuli sanguin, stari de hipoproteinemie cu sau fara edeme, in arsurile grave. Se
administreaza prin perfuzii. Exemple: albumina umana octapharma, albumina umana behring.
Preparate din sange
In scopul atenuarii leucopeniilor se poate utiliza plasma leucocitara. In tratamentul de
urgenta a hemoragiilor masive, al trombopeniilor se foloseste plasma trombocitara. In anemii grave
se administreaza masa eritrocitara.

Preparate cu imunoglobuline umane

Aceste preparate se utilizeaza in tratamente de subtitutie- atunci cand organismul nu poate
produce anticorpii proprii. Sunt preparate concentrate cu anticorpii specifici si cu imunoglobuline
umane normale. Exemple: Humaglobin- pulbere liofolizata cu imunoglobuline umane normale si
solvent de reconstituire. Indicat in terapia de subtitutie in sindromul de imunodeficienta primara,
agamaglobulinemi sau hipogamaglobulinemie congenitale. Imunodeficienta comuna, mielom sau
leucemie limfocitara cronica, infectii recurente, copiii cu SIDA congenita; OCTAGAM- solutie pt
administrarea intravenoasa cu imunoglobuline umane normale. . Indicat in terapia de subtitutie in
sindromul de imunodeficienta primara, agamaglobulinemi sau hipogamaglobulinemie congenitale.
Imunodeficienta comuna, mielom sau leucemie limfocitara cronica, infectii recurente, copiii cu SIDA
congenita
Sistemul rhesus
Sistemul antigenic rhesus a fost descoperit in membrana hematiilor de la maimuta Macacus
rhesus. Exista 3 perechi de antigenele Rh:Cc, Dd, Ee. Cel mai antigenic este antigenul D, denumit si
antigenul Rh. Antigenul apare in saptamana a 6 a de viata intrauterina si creste progresiv in
membrana eritroblastilor, pana la maturizare. Anticorpii Rh fac parte din clasa Ig G, care pot trece
bariera placentara. La persoanele cu Rh negativ lipseste antigenele de pe suprafata hematiilor si
anticorpii din ser. Aceste persoane pot sintetiza isa anticorpii anti Rh in urma unor transfuzii de sange
gresite sau in cazul unei sarcini in care mama are Rh negativ, iar fatul are Rh pozitiv. La primul contact
cu antigenul Rh se activeza un raspuns imun primar, lent si slab, prin producerea de anticorpii
specifici fata de antigenul D. Dupa indepartarea antigenului, linfocitele B producatoare de anticorpii
raman circulante si active sub forma celulelor de memorie care pot supravietui un timp indelungat si
sunt capabile sa raspunda rapid la a 2 intalnire cu antigenul. La a 2 a sarcina cu fat Rh pozitiv are loc
un raspuns imun rapid, mediat de celulele de memorie, care incep sa produca Ig G anti Rh, Ig G trec
bariera placentara in sangele fatului, recunosc hematiilor acestuia si declanseaza boala prenatala
numita eritroblastoza.
Preparate cu imunoglobuline utilizate la trapia femeii Rh negativ: RHESONATIV-solutie
injectabila continand imunoglobuline umane, indicat in imunizarea femeilor Rh negative inainte de
nastere; RHOGAM ULTRA-FILTERED- solutie injectabila cotinand imunoglobuline anti D.
Preparate pt bolnavii cu deficite de coagulare
Hemofilia- boala hematologica genetica, aparut in urma unor factorii de coagulare anomali.
Acestii factori ai coagulatrii contribuie la stoparea sangerarii in urma unui traumatism, sunt
incapabile sa functioneze in limite normale in cazul bolnavilor de hemolofie,. Exista cel putin 10
factori proteici implicati in procesul de coagulare. Exista trei tipuri de hemolofie: A, B, C.
Hemofilia A- cel mai cunoscut tip de hemofilie, existand un deficit de factor 8 activ al
coagularii. Hemofilia B- se numeste si boala Christmas, lipseste factorul 9 al coagularii.
Tratamentul si prevenirea hemofiliei
Hemoragiile sunt oprite cu substante coagulante si daca este necesar pierderea de sange
este compensata printr-o transfuzie. Este practicata o ijectare de concetrat de factor 8 lifolizat si
incalzit sau de factor 9 liofilizat.
Preparate cu factor 8 de coagulare:
- Emoclot- pulbere liofilizata de factor 8 al coagularii, indicat in profilaxia si
tratamentul hemoragiilor in hemofilia tip A genetica sau dobandita
- Octanate- liofilzat de factor 8 al coagularii, indicat in profilaxia si tratamentul
hemoragiilor in hemofilia tip

Advate- contine factor 8 de coagulare recombinant cu secventa comparabila cu

proteina omoloaga umana
- Haemate P- liofilizat de plasma imbogatita cu fact 8 al coagularii
Preparate cu factor 9 de coagulare:
- Imunine, Octanine- liofilizate cu factor 9 al coagularii indicate in terapia si profilaxia
episoadelor hemoragice datorate deficitului congenital sau dobandit de factor 9.
Preparate continand un complex de antiihibitori ai coagularii: Feiba BF 500U/1000U
liofilizat de antiinhibitori ai coagularii, indicat in tratamentul si profilaxia hemoragiilor din
hemofilia A la pacientii cu inhibitori de factor 8 tratamentul si profilaxia hemoragiilor din
hemofilia B la pacientii cu inhibitori de factor 9.

Cap 4

Preparate continand enzime si alte extracte din tesuturi animale

Produsele opoterapice sunt produse obtinute prin extractie din glande, organe si subproduse
de la animalele domestice sacrificate in abatoare. Acestea servesc sub forma fie de extract total fie
de substante purificatr pana la izolarea principiului activ pur, la tratamentul diferitelor afectiuni.
Tratamentul cu produse opoterapice are drept scop suplinirea secretiei insuficiente a unui organ sau
lipsa functiei acestuia.
Produse opoterapice
Cerobrolysin hirolizat peptidic din creier de porcina, indicat in tratamentul disfunctiilor
organice, metabolice si neurogenerative ale reierului.
Preparate cu enzime digestive
Contin enzime pancreatice proteolitice(tripsina, chimotripsina), glicolitice(amilaza), lipolitice
(lipaza). Se administreaza in asocieri, adesea impreuna cu alte substante utile digestiei. Sunt indicate
in tulburarile functionale ale pancreasului exocrin, maldigestie, meteorism, dispepsie. Exemple:
- Mezym forte, Kreon- comprimate fitrate sau capsule gastrorezistente cu pancreatina
- Panzcebil- drajeuri gastrorezistente cu enzime pancreatice, secretie biliara uscata de
bovine, lichenaza si hemicelulaza
- Zymogen- comprimate filmate gastrorezistentecu pepsina, lipaza, amilaza, proteaza,
hemicelulaza,bila bovina
- Triferment- drajeuri gastrorezistente cu tripsina, lipaza, amilaza.
Preparate cu enzime
Imiglucerasum- tratamentul bolii Gaucher
Agalsidasum alfa- tratamentul pompe disease

Preparate cu heparina
Heparina este un polimer glicoziaminoglicanic foarte sulfatat. Este un anticoagulant cu
actiune antitrombocita, antiprotrombocita, impiedica formare tromboplastinei si aglutinarea
plachetelor. In organism heparina este stocata in granulele secretorii ale mastocitelor si eliberata
numai in zonele in care tesutul este injuriat. Preparatele cu heparina de provenienta animala sunt
indicate in tratamentul trombozelor venoase si a emboliei pulmonare, trombozelor arteriale.
Heparinele cu masa moleculara mica au o actiunea antitrombotica imediata si prelungita.
Preparatele cu heparina pt actiune sistemica se administreaza parenteral, adica injectabil sau
perfuzabil si au ca indicatii: tromboflebit, tromboze si embolii arteriale, chirurgie chirurgicala si
vasculara.
Exemple: Heparine sodique, Heparinum. Heparine cu actiune prelungita si mod de
aminisitrare subcutanat sunt: Fragmin, Clexane, iar cele pt uz topic indicat pt tratamentul varicelor,
hematoamelor sunt Lioton gel, Viatromb forte si Hirudoid.

Insuline
Insulina este principalul hormon hipoglicemiant din organismul uman. Are o structura
polipeptidica si este produs de celulele beta ale pancreasului endocrin.
Carenta de insulina produce diabetul zaharat. In cazul diabetului zaharat de tip 1 si 2
necontrolat adecvat de antidiabetice orale este necesara insulinoterapia, tratament de subtituie.
Se foloseste in mod curent insulina umana obtinuts prin tehnologia ADN recombinant, fie
semisintetica, obtinuta prin eliminarea unui aminoacid din insulina de porc. Preparatele hidrosolubile
contin insulina amorfa sau cristalizata in solutie apoasa la Ph acid. Prepratele depot sau retard contin
suspensii apoase de derivatii greu solubili la ph apropiat de cel neutru.
Produsele obtinute prin tehnologia ADN recombinant sunt rezultatul unei modificari genetice
in care ADN care codifica produsul dorit este introus de obicei prin intermediul unei plasmide sau al
unui vector viral ntr-un microorganism adecvat sau intr-o linie celulara in care acesta se exprima si
este tradus in proteina. Produsul este recuperat prin extractie si purificare.
Insulinele existe sunt de mai multe tipuri in functie de modul de actiune:
- Actrapid, Aprida insuline cu actiunea rapida
- Humulin M 3, Humalog mix insuline cu actiune intermediara si debut rapid
- Lantus insulina cu actiunea prelungita