Universitatea Ovidius Facultatea de Farmacie

Cinetica reactiilor paralele

Indrumator: Prof. univ. dr. SRBU RODICA

CONSTANTA 2012
1

Cuprins

Cuprins.....................................................................................................................2 1. Cinetica reactiilor gemene (jumelate)....................................................................4 1.a.Reactii paralele la compusii farmaceutici..........................................................6 2. Cinetica reactiilor concurente sau competitive.............................................9 2.a. Reactii paralele competitive in sinteza unor medicamente................11 Bibliografie:.............................................................................................................. 17

Cinetica reactiilor paralele

Reactiile chimice in care simultan se produc mai multi compusi se numesc in general paralele. Reactiile paralele pot fi de doua tipuri: 1) Reactii gemene sau jumelate, cand reactantii sunt aceeasi iar produsii sunt diferiti: A->D; A-> F sau A + B->D; A + B ->F

2)Reactii concurente sau competitive, cand nu toti reactantii sunt comuni: A+B->D; A+D->F sau A + A->D A + C->F

Reactiile paralele necesita un studiu aprofundat, fiind conditionate de importanta alegerii conditiilor de desfasurare a reactiei (temperatura, catalizator).

In sinteza de medicamente, existenta reactiilor paralele pot produce neajunsuri mari: pe de o parte scaderea randamentelor de reactie pentru produsul dorit si pe de alta parte, apar probleme la separarea compusilor obtinuti care au proprietati fizico-chimice asemanatoare.

1. Cinetica reactiilor gemene (jumelate)

Schema reactiei chimice in cazul unui reactant unic este:

(1)

Sau in cazul unui amestec stoechiometric este :

(2)

unde: k si k sunt constantele de viteza iar n si n sunt ordinele de reactie. Viteza de transformare a reactantului este suma vitezelor reactiilor gemene:

(3)

Viteza de formare a produsilor este:

(4)
4

Fractiunea de reactant transformat In orice moment in produs de reactie se reda prin ecuatia urmatoare:

(5)

(6)

Cand n = n (reactia steoechiometrica) avem:

(7)

Sau

(8) Ecuatiile (7) si (8) arata ca produsii de reactie sunt formati in orice moment, In raport dat

de constantele lor de viteza, iar proportia dintre produsi nu depinde de timpul de desfasurare al procesului global. In aceste cazuri randamentul in produsul dorit nu poate fi marit prin prelungirea timpului de reactie, sau modificarea concentratiei, ci prin activarea unor catalizatori specifici.

Cand n n' ordinul reactiilor nu este acelasi, atunci fractiunea dintr-un anumit produs depinde de durata reactiei. Ecuatia (7) se poate integra pentru orice valoare a ordinelor de reactie, insa functia ce rezulta este mult mai complexa. Pentru exemplificare, daca n = I sj n' = 2 ecuatia (7) devine:

Sau Prin integrarea ecuatiei se obtine:

(9)

Daca n=l si n'= 3 atunci ec. (7) devine:

1.a.Reactii paralele la compusii farmaceutici

In industria de sinteza a medicamentelor sunt multiple exemple de reactii paralele:

Reactiile de substitute la nucleul aromatic, cum ar fi clorurarea catalitica a toluenului (cu urme de iod) cand se obtine orto-clortoluen si para-clortoluen.

Reactii de nitrare, reactia dintre fenol si acid azotic, obtindndu-se orto-si para-nitrofenol. Reactii de aditie la dubla legatura ale HCl.

Un alt exemplu de reactii paralele jumelate dupa o cinetica de ordinul 1 il constituie degradarea in mediu alcalin al trimetadionei, [8].

Trimetadiona sau Trepalul, este un produs cu miros camforat, so!ubil in apa, alcooli si solvent! obisnuiti. A fost introdus in terapeutica ca anticonvulsivant, utilizat si in epilepsiile ,,petit mal". Un alt exemplu este descompunerea in cataliza bazica a prednisolonului ce este un steroid acut in reumatism

decurge ca un proces tipic de reactii paralele, [9]. Prednisolonul (glucocorticoid sintetic) cu acjiune antiinflamatoare, i cronic, in poliartrita reumatoida, in indicat

forme severe de hepatita acuta virala, in

7

meningita ochiului.

tuberculoasa, in Ieucemie acuta, in afectiuni inflamatorii si alergice aie

Gunman si Meister, [10], au investigat degradarea prednisolonului in solujii apoase ce contin drept catalizator NaOH. Procesul se desfasoara la 35 C, dupa doua reactii paralele de pseudo-ordin 1. Mecanismul reactiei poate fi reprezentat dupa schema:

unde: P reprezinta concentratia prednisolonului, A si TV reprezinta concentratiile produsului acid si respectiv neutru.

Ecuatiile cinetice sunt de pseudo-ordin 1, [9], iar valorile constantelor cinetice ale reactiilor de degradare in cataliza bazica la 35 C sunt redate in tabelul 4.1 . Tabelul 1. Constantele cinetice de degradare tn cataliza bazica a prednisolonului

Na

k, ore"1 0,090 0,137 0,181 0,200 0,230

k2 0,018 0,034 0,052 0,058 0,063

OH ore"1 0,01 alitat0,108 norm 0,02 0,03 0,04 0,05 0,171 0,233 0,258 0,293

2. Cinetica reactiilor concurente sau competitive

Reactiile concurente sau competitive se desfasoara dupa schema:

(10) Unde reactantii A, B, C au co Concentratiile initiale a, b, c. Reactia (I) are constanta k ordinul n in raport cu A si ordinul m in raport cu B. Reactia (II) are constanta k' ordinul n' in raport cu A si ordinul m' in raport cu C. Vitezele de formare ale produsilor de reactie sunt:

(11)

(12) Gradul de avansare a celor doua reactii concurente este dat de raportul celor doua viteze:
9

(13) Ecuatia (13) se poate simplifica, daca se considera cazul n=n' (adica reactiile sunt de acelasi ordin in raport cu A). In acest caz se separa variabilele si se integreaza separat:

(14) pentru tn= m '= 1

sau Pentru m=1 sim=2 avem:

(15)

(16) In general,

10

(17) Analizand, se poate concluziona faptul ca reactiile concurente pot degenera in reactii paralele sau independente, in functie de ce constituienti sunt in exces: 1. daca b>>a si c>>a, adica concentratiile lui B si C raman practice constant, uneori avem: (18)

Ecuatia este asemanatoare cu cea a reactiilor gemene. 2. daca a>>b si a>>c, adica concentratia lui A ramane practice constanta, atunci:

(19) In ecuatia (19) se constata transformarea in reactii practice independente. Din analiza ecuatiei (3), daca se neglijeaza unul din termenii membrului 2, se constata ca in cazul reactiilor paralele,fie ele gemene,fie ele concurente,cinetica globala este determinate de reactia mai rapida.

2.a. Reactii paralele competitive in sinteza unor medicamente

11

Un exemplu din practica farmaceutica industriala il constituie cinetica procesului de clorosulfonare a acetanilidei din sinteza compusului CAS (clorura de acetilsulfanil sau p-acetil aminobenzensulfonic). CAS-ul constituie materia prima la sinteza industriala a sulfamidelor. Obtinerea CAS-lui se realizeaza prin actiunea acidului clorosulfonic asupra acetanilidei. Aceasta este o reactie de substitute care are loc in doua faze: -in prima faza, acidul clorosulfonic are rol de agent de sulfonare si se formeaza acidul N-acetilsulfanilic; -in faza a doua, acidul clorosulfonic are rol de agent de ciorurare si se formeaza CAS-ul, In aceasta etapa, V. Zotta, [4], sustine necesitatea unui exces de acid clorosulfonic, considerand procesul reversibil:

Oniscu analizeaza insa atent cinetica procesului de clorosulfonare ce se petrece in sistem omogen, [7]. El il descrie ca pe un proces bazat pe o serie de reactii paralele competitive si consecutive care conduc la obtinerea acizilor sulfonici si a sulfoclorurilor. Pe langa aceste produse se mai formeaza si derivati polisulfonati, produse de oxidare si de substitute in catena laterala. Aceste produse fiind in cantitati rnici, s-au putut negiija in analiza cinetica. Procesul este complex,dar notand cu ArH reactiile principale ce au loc,pot fi schematizate astfel:

12

Aceste reactii sunt descries de urmatorul set de ecuatii de viteza:

Unde: v este viteza de reactie, k1, k2, k3, k4, sunt constantele de viteza pentru setul de reactii, CAO este concentratia initials a acetanilidei, CBO este concentratia initiala a acidului clorosulfonic, Cc0 este concentratia initials a acidului sulfuric, CAS este concentratia momentana a acidului sulfonic, Csci este concentratia momentana a sulfoclorurii. Din tratarea cinetica se poate obtine viteza totala de aparitie a acidului sulfonic,v5, care este redata prin ecutia:

iar a sulfoclorurii, v6, este redata prin ecuatia:

Pana la consumarea intregii cantitati de acetanilida procesele decurg dupa o cinetica de reactii paralele, in momentul in care toata acetanilida a fost transformata in acid sulfonic si sulfoclorura (CAO=0) primele doua reactii inceteaza (v1 = 0, v2 = 0), si vor continua sa se desfasoare numai ultimele doua reactii daca se lucreaza in exces de acid clorosulfonic, adica CBo > 2CAo- In aceasta noua situatie vitezele de acumulare a acidului suifonic si a sulfoclorurii vor fi:

13

Pe parcursul proceselor se ajunge la o stare de pseudo-echilibru cand v5 = 0 si v6 = 0 (in masa de reactie se acumuleaza la inceput acid sulfonic, iar concentratia acestuia scade pe masura ce creste concentratia in sulfoclorura). Pentru caracterizarea echilibrului intereseaza raportul concentratiilor sulfoclorurii si a acidului suifonic, care este determinat de raportul constantelor de viteza a ultimelor doua reactii din setul studiat:

Aceasta ecuatie descrie distributia calitativa a produselor de reactie in procesul de clorosulfonare a acetanilidei cu acid clorosulfonic. Pentru a deplasa sistemul spre formarea de sulfoclorura ( raportul Csci/CAs sa fie mai mare, deci Csa mare) este necesar ca M sa fie mare (M= CBo/CAo), adica CBo2CAo, iar acidul clorosulfonic utilizat sa contina cat mai putin acid sulfuric (CCo-> 0). Practica arata ca pentru diminuarea efectelor nedorite produse de acidul sulfuric se recomanda adaugarea de anhidrida sulfurica sau de clorura de pirosulfuril. Oniscu arata ca in analizele cinetice ale proceselor industriale au fost si ecuatii cantitative de calcul a concentratiei maxime a sulfoclorurii, daca sunt satisfacute anumite conditii si anume: raportul M sa aiba valoarea optima; temperatura sa asigure inegalitatea k3 >>k4 procesul sa fie optim in momentul atingerii pseudoechilibrului.

Ecuatia cantitativa stabilita de C. Oniscu [7], este:

unde: K = k3/k4, este constanta de pseudoechilibru format. Randamentul in CAS este influentat de o serie de factori, cum sunt adaugarea de anhidrida sulfurica sau de clorura de pirosulfuril, raportul M = CBo/CAo, parametrul temperatura. S-au
14

realizat si reprezentari grafice a procesului de clorosulfonare - vezi figurile 2 si 3. In figura 2 apar pe axa timpului cateva puncte caracteristice si anume: 1) punctul 1, in care viteza de acumulare a acidului sulfonic se anuleazS, iar viteza de acumulare a sulfoclorurii este diferita de zero, el corespunde cantitatii maxime de acid sulfonic format (curba b), in practica se determina greu;

2)punctul 2, corespunzator transformarii totale a acetaldehidei, nu prezinta importanta in practica;

3) punctul 3, corespunde momentului in care in masa de reactie se gaseste cantitatea maxima de sulfoclorura. Este punctul de pseudoechilibru si de echilibru real, deoarece dupa acest punct predomina reactia de transformare a sulfoclorurii in acid sulfonic. Pentru practica determinarea acestui punct (partea hasurata pe grafic) prezinta importanta deosebita deoarece dupa acest timp se consuma sulfoclorura formata. iar sistemul se deplaseaza spre un echilibru stabil in care se va gasi acid sulfonic.

15

Fig. 2 vitezele de reactii in procesul de clorosulfoare(I). Curbele cinetice obtinute prin integrarea grafica(II) Din figura 3 reiese clar valoarea optima a timpului de reactie(corespunzator conversiei maxime) depinde de temperature. Fig.3 Influenta timpului de reactie asupra randamentului in CAS la

Astfel, din analizele cinetice s-a tras conciuzia ca la temperatura de 60+65 C durata optima a procesului este de 2 ore, iar randamentul procesului, pentru un raport molar acid clorosulfonic: acetanilida de 4,5:1, este de 70%. Acest fapt a fost confirmat si in practica.

16

Bibliografie:

Rodica

Sirbu,

Cinetica

chimica

compusilor

farmaceutici, Editura Printech, Bucuresti, (2004), p.113-126

17