Design Experimental

Facultate de Farmacie, Tehnologie Farmaceutică şi Biofarmacie,
400012 Cluj-Napoca, Romania
METODOLOGIA CERCETARII
EXPERIMENTALE
Programa analitică - CURS

1. Noţiunea de plan experimental.
Procesul experimental şi planurile experimentale
Strategii de cercetare ale unui fenomen: metoda clasică, metoda planurilor
experimentale.
Când şi cum se folosesc planuri experimentale?
2. Variabilele şi matricea unui plan experimental.

Variabile independente (factori). Factori cantitativi. Factori calitativi.
Variabile dependente (răspunsuri)
Selecţia variabilelor independente şi dependente
Matricea planului experimental. Matricea răspunsurilor.
3. Construcţia planurilor experimentale. (I) Planuri factoriale complete

Construcţia planurilor experimentale complete cu două niveluri 2k: 22 doi factori şi două
niveluri; 23 trei factori şi două niveluri.
4. Construcţia planurilor experimentale. II. Planuri factoriale fracţionate (reduse).

Construcţia planurilor experimentale reduse cu două niveluri 2k-p: 23-1 trei factori şi două
niveluri; 25-2 cinci factori şi două niveluri.
1
Programa analitică - CURS
5. Analiza planurilor experimentale.
Evaluarea primară a datelor experimentale.
Determinarea ecuaţie exponenţiale, analiza regresională: MLR (regresie liniară multiplă),
PLS (ultimele pătrare parţiale).
Analiza statistică a parametrior ecuaţie experimentale: histograme, ANOVA, reziduale,
R2, Q2
6. Interpretarea planurilor experimentale.

Analiza coeficienţilor ecuaţiilor exponenţiale: termenul constant, termenii de ordinul întîi,
termenul de ordinul doi, termenii produs.
Noţiunea de izorăspuns.
Analiza suprafeţelor de răspuns.
7. Metode de optimizare.
Optimizarea utiliuâmd metode dependentă de model: suprapunerea curbelor de izo-
răspuns; prin răspuns aditiv, ponderat unic; prin coeficientului "cerinţă".
Optimizarea utilizând metode independente de model (secvenţiale): simplex, simplex
modificat, multi-simplex.
Programa analitică – SEMINAR

1. Formularea problemei, definirea factorilor şi a răspunsurilor în cadrul unui
studiu experimental.
2. Definirea factorilor, răspunsurilor şi a matriţei planului experimental în cadrul

unui studiu experimental utilizând utilizând programe de calculator dedicate.
3. Analiza planurilor experimentale. Analiza statistică a datelor experimentale:

histograme, ANOVA, reziduale, R2, Q2, determinarea ecuaţie exponenţiale utilizând
programe de calculator dedicate.
4 Interpretarea planurilor experimentale. Analiza coeficienţilor ecuaţiilor: termenul

constant, termenii de ordinul întîi, termenul de ordinul doi, termenii produs, analiza
suprafeţelor de răspuns. utilizând programe de calculator dedicate.
5. Construcţia, analiza şi interpretarea celui mai simpul plan experimental: planul

experimental cu doi factori şi două niveluri 22 utilizând utilizând programe de calculator
dedicate.
2
Programa analitică – SEMINAR
6. Formularea problemei, selecţionarea obiectivelor, factorilor şi răspunsurilor în cazul în
care obiectivul experimentului este screening. Construcţia, analiza şi interpretarea
unui plan experimetal fracţionat Plackett – Burman utilizând programe de calculator
dedicate.

care obiectivul experimentului este optimizarea. Construcţia, analiza şi interpretarea
unui plan experimetal 23 complet utilizând programe de calculator dedicate.

care obiectivul experimentului este optimizarea. Construcţia, analiza şi interpretarea
unui plan experimetal 33 redus (Box Benhken) utilizând programe de calculator
dedicate..
Evaluare → PROIECT: construcţia, analiza şi interpretarea unui plan experimental
Fabricarea medicamentelor în secolul 21 !

Drug manufacturing into the 21st century!
Noi tehnologii Care sunt răspunsurile strategice?

 QbD
• PAT (Process Analytical Technology)
• DoE (Design of Experiment)  Build-in quality
• MVDA (Multivariate Data Analysis)
 Procese tehnologice în flux continuu

 PAT / real-time product release  Creşterea performanţei şi
 Fabricaţie la scară redusă productivităţii fabricaţiei
 Fabricarea realizată numai la cerere
 Infrastructură de producţie modulară  Concepte de fabricaţie flexibile
 2D / 3D printing
 Managementul studiilor clinice

 Managementul integrat a bazelor de date  Grăbirea dezvoltării şi lansării
 e-CTD
 Bioinformatică pe piaţă de noi produse
3
I. Ce este un plan experimental ?
I. Ce este un plan experimental ?
Lb. engleză
Design of experiments,
Experimental Design
Lb. Franceză
Les plans des experiences
Procedeu de studiu eficient care permite:

 efectuarea determinărilor experimentale în mod
programat şi justificat
 studiul simultan a numeroşi factori de formulare
 folosirea analizei factoriale şi statistice la interpretarea
rezultatelor
4
II. De ce plan experimental ?
 Farmacistul trebuie să cunoască:

 natura influenţei fiecărei variabile,
 intensitatea influenţei fiecărei variabile,
 eventualele interacţiuni dintre variabile,
asupra proprietăţilor medicamentului formulat
 Realizarea acestui lucru cu un număr minim de

determinări experimentale se poate face prin
utilizarea planurilor experimentale
5
Planuri experimentale
Procedeu de studiu eficient care permite:

 efectuarea determinărilor experimentale în mod
programat şi justificat
 studiul simultan a numeroşi factori de formulare
 folosirea analizei factoriale şi statistice la interpretarea
rezultatelor

Etape în viaţa unui medicament:
Proiectare Inovaţie, cercetare preclinică
Preformulare - formulare
I.
R&D Prototip Cercetare clinică: fazele I - III
APP
APP BPF
FABRICAŢIE AC VALIDARE
CC
II.
PACIENT Supraveghere: faza IV
6
Etape în viaţa unui medicament:
I. R&D
farmacistul galenist + analist realizează formularea medicamentului
se utilizează cunoştinţele ştiinţifice ale momentului
trebuie adaptată la cerințele momentului
II.
reproducerea în cantităţi industriale a medicamentului de calitatea
prototipului
prototipul a servit la realizarea studiilor clinice
prototipul a servit la obţinerea APP-ului

7
3.2.P PRODUSUL MEDICAMENTOS FINIT 3.2.P.5 Controlul produsului medicamentos finit

3.2.P.1 Descrierea produsului medicamentos finit 3.2.P.5.1 Specificatii
3.2.P.2 Dezvoltarea farmaceutica 3.2.P.5.2 Metode analitice
3.2.P.2.1 Controlul etapelor critice si produsi intermediari 3.2.P.5.3
Dezvoltare
Validarea metodelor analitice
3.2.P.3
3.2.P.3.1 Dezvoltare
Procesul de fabricatie
Producator(i)
3.2.P.5.4
3.2.P.5.5
Analiza seriei
Caracterizarea impuritatilor
3.2.P.3.2 Formula de fabricatie a seriei 3.2.P.5.6 Analitică
Justificarea specificatilor
3.2.P.3.3
Farmaceutică
Descrierea procesului de fabricatie si controlului
in proces
3.2.P.6
3.2.P.7
Standarde de referinta sau material de referinţă
Sistemul de ambalare/Container
3.2.P.3.4 Controlul etapelor critice si produsi intermediari 3.2.P.8 Stabilitate
3.2.P.3.5 Validarea/evaluarea procesului de fabricatie 3.2 A ANEXE
3.2.P.4 Controlul excipientilor 3.2.A.1 Instalatii si echipamente
3.2.P.4.1 Specificatii 3.2.A.2 Evaluarea factorilor de risc
3.2.P.4.2 Metode analitice 3.2.A.3 Excipienti noi
3.2.P.4.3 Validarea metodelor analitice 3.2.R Informatii regionale
3.2.P.4.4 Justificarea specificatiilor 3.3 REFERINTE BIBLIOGRAFICE
3.2.P.4.5 Excipienti de origine umana sau animala
3.2.P.4.6 Excipienti noi

Cerinţele autorităţilor !
Guidance for Industry:

PAT – A Framework for Innovative
Pharmaceutical Development,
Manufacturing, and Quality Assurance
Pharmaceutical Development
Q8 Quality Risk Management
Q9
Pharmaceutical Quality System

Q10 Development and Manufacture
of Drug Substances
Q11
Lifecycle Management
Q12
8
400012 Cluj‐Napoca, Romania
Dezvoltarea FARMACEUTICĂ
O nouă abordare !
Calitate prin Testare

şi Inspectie
Creşterea:
• cunoştinţelor despre produs
• întelegerii procesului
Calitate prin Design

Calitate asigurată prin designul/concepţia al produsului & procesului

Calitatea unui produs farmaceutic
First
Principles
Necesare pentru înregistrare (actual)
Decizii bazate pe cunoaştere
Why?
MECHANISTIC
KNOWLEDGE Starea dorită
How?
“CAUSAL" KNOWLEDGE
What “Causes” What?
CORRELATIVE KNOWLEDGE Starea actuală

What Is Correlated to What?
DESCRIPTIVE KNOWLEDGE:
What?
9
Dezvoltarea FARMACEUTICĂ – o nouă abordare
produs
proces

Ce înseamnă acest lucru ?
 Cunoştinţe aprofundate despre:

- produs
- şi proces,
care să permită un design mai bun (QbD) si un control mai
bun (PAT) al procesului tehnologic de preparare
 Management mai bun al calității:

- implementarea managementului riscului
=> sistem de calitate mai eficient
10
Fazele de dezvoltare ale medicamentului
Analiza Prepararea
Proiect rezultatelor si
reglementar CTA/IND
luarea deciziei
Selectia Dezvoltare Dezvoltare

«Discovery» moleculei Go/no go
preclinicà farmaceutică
Screening (?)
Studii reglementarte
Biochimie exploratoare
Pharmacodinamie :
Chimie combinatorie efectul pe modele exp.relatie doză-răspuns, mecanism de actiune
Studii de Chimie Farmaceuticà
(dispersie, solubilitate etc)
Validarea metodelor de dozare în medii biologice
Farmacocinetică la animale
Farmacologie generală Securitate
Toxicitate (studii de scurtă durată)
Fazele de dezvoltare ale medicamentului
Dezvoltarea Farmaceutica
La nivel de serie de laborator
– formulare
Dezvoltare Constituirea
– optimizarea metodei de preparare
tehnologica –Specificaţia Tehnică (ST) de calitate dosarului
Preformulare Serii
Studii de Dezvoltare
Go/no go PILOT Go/no go
stabilitate clinică
- prototip -
Proprietăţi s.m. Dezvoltare ST in ambalajul final in Prepararea seriilor pilot

– solubilitate analitică – condiţii accelarate – 10% seria industriala
– viteza de dozolvare – conditii intermediare – Scale – up
– formă cristalină/polimorfism – condiţii normale – Validare proces tehnologic
– stabilitate/condiţii de degradare
– metode de dozare
– proprietăţi ale particulelor (mărime, morfologie)
– proprietăţi ale patului de pulberi
– compatibilitate/incompatibilitate cu excipienţii
11
Forme Farmaceutice Moderne
Cum poate fi îmbunătăţită calitate
medicamentele?
Calitate nu poate fi testată în produs,

Ea trebuie să fie construit prin “design”!
prin modul de realizare, concepţie
12
II. Formularea medicamentelor
 Formularea medicamentelor constă în:

 alegerea judicioasă a componenţilor
 alegerea judicioasă a proprietăţilor acestor componenţi,
 stabilirea proporţiei dintre componenţi,
 stabilirea operaţiilor farmaceutice constituite într-un flux
tehnologic,
astfel încât să se asigure cele mai bune proprietăţi ale
medicamentului respectiv.
 În formularea unui medicament sunt implicate un număr foarte

mare de variabile de formulare şi/sau tehnologice
13
 Se pune problema :
 aspectului calitativ al formulării
o ce excipienţi folosim
o care sunt etapele procesului tehnologic
 aspectul cantitativ al formulării

o Procente din fiecare excipient
o Setări ale procesului tehnologic (presiunea de
comprimare, presiunea de atomizare, debitul de
pulverizare)

 Situația actuală:
Proprietăți variabile ale materiilor prime + proces de preparare fix =
Calitate variabilă a produsului finit (output variabil)
14
Cum poate fi construită calitatea în produs ?
 Situația dorită:
Proprietăți variabile ale materiilor prime + proces de preparare flexibil =
Output fix
QbD
– Calitate prin Design –

Ce este Calitate prin Design (QbD)?
O abordare sistematică a dezvoltării medicamentului care începe cu definirea
obiectivelor, se concentrează pe înţelegerea produsului şi procesului, pe
controlul procesului şi se bazează pe ştiinţa şi managementul riscului
A systematic approach to development that begins with predefined objectives and emphasizes
product and process understanding and process control, based on sound science and quality
risk management (ICH Q8)
QbD = conceperea şi dezvoltarea unui produs farmaceutic:

 Înţelegerea AFECTEAZĂ
FORMULĂRII calitatea
produsului
 Înţelegerea şi controlul farmaceutic
PROCESULUI
15
Instrumente QbD !
PAT = Process Analytical Technology

Tehnologia de Analiză a Procesului
DoE = Design of Experiments

Planuri experimentale
MVDA= Multivariate Data Analysis

Analiza multivariată a datelor experimentale

PAT = Process Analytical Technology
Tehnologia de Analiză a Procesului (PAT) este un sistem pentru conceperea,
analiza şi controlul procesului de fabricaţie prin măsurători în timp real (ex.
în timpul procesului) a atributelor critice de calitate şi performanţă ale
materiilor prime, materialelor intermediare şi procesului în vederea asigurării
calităţii produsului finit.
A system for designing, analyzing and controlling manufacturing through timely measurements
(i.e. during processing) of critical quality and performance attributes for raw and in-process
materials and also processes with the goal of ensuring final product quality (FDA Guidance)
PAT = sistem:
 Conceperea, analiza şi controlul
procesului de fabricaţie AFECTEAZĂ
calitatea
 Măsurători în timp real ale produsului finit
atributelor critice de calitate
16
DoE = Design of experiment
Planul Experimental (DoE) este o metodă structurată şi organizată de
studiu care permite determinarea interrelațiilor dintre factorii care afectează
procesul şi output-ul acelui proces
A structured, organized method for determining the relationship between factors affecting a
process and the output of that process (ICH Q8)
DoE = metodă pentru:

Construirea calităţii – Calitatea prin DESIGN
I Chart
115
UCL=111.55
110
Individual Value
105
_
100 X=99.63
95
90
LCL=87.71
60 62 64 66 68 70 72 74 76 78 80
Observation
People
I Chart
115
Inputs to the process

UCL=112.65
110
105
Individual Value
100 _
X=97.94
95
control variability
90
85
LCL=83.23
80
40 42 44 46 48 50 52 54 56 58 60
Observation
I Equipment
115
I Chart
of the Output
y = ƒ(x)
UCL=112.65
N
110
105
Individual Value
100 _
X=97.94
95
90
P
85
LCL=83.23 I Chart
80
40 42 44 46 48 50 52 54 56 58 60
Observation 115
UCL=114.17
Measurement 110
U
y
I Chart
105
Individual Value
120
UCL=116.68
115
T
110
100 X=99.95
Individual Value
105
_
X=102.37
100
95 95
90
S
LCL=88.05
20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40
Observation
90
Process 85
LCL=85.72
(X)
I Chart
1 11 21 31 41 51 61 71 81 91
115
Observation
UCL=111.55
110
OUTPUT
Individual Value
105
_
100 X=99.63
95
90
LCL=87.71
60 62 64 66 68 70 72 74 76 78 80
Observation
Materials
I Chart
UCL=111.17
110
105
Individual Value
100 _
X=98.76
95
90
LCL=86.35
85
80 82 84 86 88 90 92 94 96 98 100
Observation
Environment
17
Construirea calităţii – PLANURI EXPERIMENTALE
Design of Experiments (DOE) - cea mai eficienta metoda de
determinare a parmaterilor relevanţi
1. Alegerea planului experimental 2. Realizarea determinărilor experimentale
(e.g., full factorial, d-optimal)
3. Analizarea Datelor
Determinarea factorilor importanti
 Farmacistul trebuie să cunoască:

 natura influenţei fiecărei variabile,
 intensitatea influenţei fiecărei variabile,
 eventualele interacţiuni dintre variabile,
asupra proprietăţilor medicamentului formulat
 Realizarea acestui lucru cu un număr minim de

determinări experimentale se poate face prin
utilizarea planurilor experimentale
18
MVDA = Multivariate Data Analysis
Analiza multivariată a datelor (MVDA) este o metodă bazată pe statistică
care presupune observarea şi analizarea a mai mult de o variabilă odată
= extrage interrelațiile multifactoriale dintr-un număr foarte mare de

variabile într-o manieră ştiinţifică şi permite înţelegerea procesului
MVDA = metodă pentru:
III. Optimizarea formulării şi

planurile experimentale
19
III. Optimizarea formulării
III.1. Introducere
„Optim” = cât mai perfect, cât mai bun, cât mai eficient
posibil în anumite condiţii date
Optimizare - fără constrângeri

- cu fără constrângeri (restricţii)
Ex: timp de dezagregare redus (sub 15’)

rezistenţă mecanică suficientă (min 6Kg)
Optimizarea formulării = cel mai bun compromis astfel încât

să se ajungă la cea mai bună formulă de preparare în
condiţiile existenţei unor restricţii
ICH Q8

Design SPACE
Interrelații multidimensionale bine definite între:
- variabilele de intrare (input variables) = caracteristici materiale
parametrii de proces
şi
- variabilele de ieşire (output variables) = caracteristici critice de calitate
care au demonstrat că asigură calitatea dorită produsului farmaceutic
Design Space :
20
ICH Q8

Design SPACE
Design Space
- este aprobat de autorităţi
- numai fabricarea înafara
zonei de Design Space este
subiect de variaţie

Construirea calităţii – Calitatea prin DESIGN – Concluzii
 se construieşte prin formulare şi proces tehnologic robust
 se monitorizează pe parcursul procesului tehnologic
 nu se testează doar la produsul finit
 este controlată pe tot ciclu de viaţă a produsului
Dezvoltarea farmaceutică trebuie:
 să stabilească un domeniul la parametrilor de calitate (“design space”)
 specificaţii (norme) de calitate
 punctele critice
 metode de control/monitorizare a fabricaţie
 permită managementul riscului calităţii – ţinerea sub control a factorilor
(de formulare, tehnologici) care reprezintă un risc pt. calitatea produsului
Numai ieșirea din Design Space
 schimbare a procesului de fabricaţie
 aprobarea autorităţii de reglementare
21
Cerinţele autorităţilor !
Guidance for Industry:

PAT – A Framework for Innovative
Pharmaceutical Development,
Manufacturing, and Quality Assurance
Pharmaceutical Development
Q8 Quality Risk Management
Q9
Pharmaceutical Quality System

Q10 Development and Manufacture
of Drug Substances
Q11
Lifecycle Management
Q12

Drug Manufactruing SCIENCE!

Utilizarea științei la fabricarea medicamentelor!=totalitatea cunoştinţelor
disponibile despre procesul
de fabricaţie
Include:
- tehnologia de fabricaţie şi
parametrii procesului de fabric.
- profil de calitatea al produs
- parametrii critici proces /
caracteristici critice materiale
- capabilitatea procesului
- tehnologia de monitorizare şi
control a procesului
- infrastructura sistemului de
calitate
Ajaz S. Hussain, 2004 PhRMA Quality Technical Committee
22
Drug Manufactruing SCIENCE &More effective Quality System !
Utilizarea științei la fabricarea medicamentelor!
Ce cunoştinţe trebuie să aibă personalul ?
Care sunt viitoarele

Varianteprovocări? CareForma de pregătire
sunt viitoarele ?
provocări?
 Matematică / Rezidenţiat?
•Farmaciştii Statistică Masterat?
 Spectroscopie
 Inginerie
Studiază iniţial Cursuri
•Matemat.
ce sunt şi cum se post-universitare?
fabrică
•Chimiştii
medicamentele!
•Fizicienii
•Inginerii
ULTERIOR Doctorarat +
QbD, PAT, MVA proiecte cercetare?
……
23
Cum se poate pregăti ?
Care sunt viitoarele

Varianteprovocări? O posibilitate
Care sunt !
viitoarele provocări?
 Matematică /
•Farmaciştii Statistică
 Spectroscopie
 Inginerie
•Matemat. Studiază iniţial

•Chimiştii ce sunt şi cum se
•Fizicienii fabrică
•Inginerii medicamentele!
Ce atitudine trebuie să aibă ?
CareEsunt viitoarele
nevoie provocări?
de implicare Care suntOviitoarele
variantăprovocări?
!
Dacă POŢI
cu adevărat
VREAU!
Dacă VREI
cu adevărat
POŢI!
24
III. 2. Variabilele
unui plan experimental
III. 2. Variabilele unui plan experimental
Variabilele independente
 Se mai numesc factori
 Se notează cu X
 Sunt toate condiţiile experimentale posibil de
modificat de la o experienţă la alta
 Se numesc independente pentru că nu depind de
ceva sau cineva, iar nivelul lor este stabilit de
experimentator la începutul planului de experienţă
• Exemple: tipul de excipient,

cantitatea unui excipient,
forţa de comprimare
timpul de amestecare
25
Variabilele independente (factori), clasificare:
 Controlaţi & Necontrolaţi

 De formulare & Tehnologici
 Cantitativi & Calitativi
Exemple:
Cantitativ: cantitatea de dezagregant (4% / 8%)
Cantitativ cu nivele multiple: timpul de amestecare
(20min/40min/60min)
Calitativ: tipul de dezagregant (Primojel/Croscarmeloză)
Necontrolaţi: umiditatea
Variabilele independente
 Pentru simplificarea şi prezentarea unitară a variabilelor
independente se utilizează variabile centrate reduse,
variabile codificate sau variabile codate


În tabelul cu matricea de experienţe se atribuie valoarea:
3
• -1 celui mai mic nivel al variabilei independente

• 0 nivelului mediu al variabilei independente
• +1 celui mai mare nivel al variabilei independente
Nivele
Factori -1 0 1
Procentul de diluant X1 1 10.5 20
Procentul de Aerosil X2 0 2.5 5
Procentul de talc X3 0 1.5 3
26
Variabilele dependente
 Se mai numesc răspunsuri

 Se notează cu Y
 Sunt caracteristici, condiţii de calitate sau proprietăţi
ale sistemului farmaceutic
 Se numesc dependente pentru că valoarea lor
depinde de variabilele independente
• Exemple: viteza de dizolvare,

timpul de dezagregare,
rezistenţa mecanică
friabilitate
III. 3. Studiul unui fenomen

(sistem)
27
III. 3. Studiul unui fenomen (sistem)
1. Metoda clasică (intuitivă)
2. Metoda planurilor experimentale
 constată în caracterizarea fenomenului prin

unul sau mai multe răspunsuri (Y), care
variază sub influenţa a diverşi factori (X)
 Sub forma matematică răspunsul teoretic Yt dependent

de k factori X se poate exprima astfel:
 Yt = f ( X1, X2, .....Xk)
şi a unui răspuns experimental Yexp
 Yexp = Yt + E = f ( X1, X2, .....Xk ) + E
 unde E este eroarea experimentală sau zgomotul de fond.
28
 Metoda clasică (intuitivă)

- Se numeşte şi metoda un factor o dată
- Se fixează nivelul tuturor variabilelor cu excepţia uneia
singure (X1) şi se măsoară răspunsul Y în funcţie de
diferite valori ale variabilei X1
Influenţa diferitelor valori ale variabilei X1 asupra răspunsului Y,

în condiţiile menţinerii fixe a celorlalte variabile
 Metoda clasică (intuitivă)

Dezavantaje:
 Dacă dorim să aflam influenţa altor variabile se
reîncepe experimentul pentru fiecare din acestea, ceea
ce duce la creşterea foarte mare a numărului de
determinări experimentale
o Ex. Pentru patru variabile independente, care ar lua fiecare
trei valori, sunt necesare 34 = 81 determinări experimentale
 Număr mare de determinări experimentale şi cantitate
de informaţie mică
 Nu se pot cuantifica interacţiunile dintre factori
 Nu se poate determina varianta optimă
29
 Metoda planurilor experimentale
- Strategie de cercetare care permite modificarea

nivelelor tuturor variabilelor la fiecare
determinare experimentală într-un mod
programat şi justificat.
Metoda planurilor experimentale - istoric
1921: Fisher, foloseşte planurile experimentale în agricultură

Anii 50: Box, Behnken, Draper
Anii 60-70: Taguchi, industria de automobile în Japonia şi

apoi in SUA
Anii 90: dezvoltarea explozivă a utilizării a planurilor

experimentale în multe domenii între care şi cel farmaceutic
(formularea medicamentelor)
Dezoltarea s-a datorat existenţei unor softuri performante
care a permis realizarea rapidă a unui număr mare de
calcule
30
Metoda planurilor experimentale

 cele mai utilizate planuri experimentale sunt cele care
utilizează analiza factorială sau o variantă a analizei
factoriale
 prin tehnici de regresie multiplă (sau alte metode de

analiză factorială) din datele experimentale se
generează o ecuaţie polinomială care descrie evaoltia
raspunsului in domeniul experimental si care stă la baza
optimizării
Yn  b0  b1 X 1  b2 X 2  b3 X 3  b12 X 1 X 2  b13 X 1 X 3  b23 X 2 X 3 

 b11 X 1  b22 X 2  b33 X 3  b123 X 1 X 2 X 3
2 2 2

Avantaje:
 permite studiul simultan a numeroşi factori de formulare

 permite reducerea numărului de determinări
experimentale;
 poate identifica eventualele interacţiuni între factorii de
formulare şi/sau tehnologici;
 permite determinarea optimului
 precizie mai bună a rezultatelor;
 optimizarea şi modelarea rezultatelor.
31
Obiective/Aplicaţii ale planurilor experimentale:

 Screening
- Identificarea variabilelor cu cea mai mare influenţă
asupra răspunsurilor (fenomenului)
- Identificarea tipului de influenţă asupra răspunsurilor
 Optimizare
- Maximizarea sau minimizarea răspunsului
- Determinarea optimului: cea mai bună variantă în
condiţiile existenţei unor factori conflictuali
- Realizarea unui proces robust
 Testarea robusteţii
- Verificarea robusteţii unui proces la mici modificări ale
condiţiilor experimentale

Etape de realizare a studiului unui fenomen

 În prima etapă de studiu a unui fenomen se realizează un
screening în care se studiază:
 un număr cât mai mare de factori care pot să influenţeze fenomenul
 ponderea influenţei fiecărui factor asupra fenomenului.
În această etapă se studiază puţin despre un număr mare de factori
 În a doua etapă se determină optimul cu ajutorul unui plan

experimental care cuprinde numai factorii cu influenţă
semnificativă asupra fenomenului studiat.
În a doua etapă se face un studiu aprofundat al factorilor care influenţează
semnificativ fenomenul
 În cazul în care cunoştinţele experimentatorului despre

fenomenul studiat sunt aprofundate prima etapă poate fi omisă
32
III. 4. Construirea
unui plan experimental
III. 4. Construirea unui plan experimental

Construirea unui plan experimental

Etape:
1. Stabilirea obiectivului
2. Selectarea variabilelor
3. Alegerea planului experimental
4. Realizarea planului şi efectuarea determinărilor
experimentale
5. Analizarea datelor
6. Interpretarea rezultatelor obţinute
33
Pentru stabilirea exactă a obiectivului experimentatorul

trebuie să răspundă la următoarele întrebări:
 Care este problema care trebuie rezolvată?

 Care sunt factorii care pot să influenţeze fenomenul?
 Care sunt răspunsurile cele mai caracteristice sau care
prezintă importanţă?
 Care sunt cele mai bune tehnici de cuantificare a
răspunsurilor?
 Ce constrângeri trebuie respectate?

 Obiectivul unui studiu trebuie foarte clar definit înainte de

începerea experimentului prin consultarea literaturii şi/sau
a persoanelor cu experienţă în domeniu
 Este recomandabil să se poarte mai multe discuţii cu
colegii sau cu specialişti din domeniu
 Toate obiectivele trebuie trecute pe hârtie şi analizate
Precizarea clară a obiectivelor ajută la selecţionarea

raţională şi adecvată a factorilor, a răspunsurilor şi a
planului experimental
34
2. Selectarea variabilelor şi a nivelului de variaţie
 Definirea factorilor (variabilelor independente)
 Stabilirea nivelelor de variaţie a variabilelor

independente
 Identificarea răspunsurilor şi stabilirea metodelor de
cuantificare a lor

3. Alegerea planului experimental
 Se face în funcţie de obiectiv şi numărul de factori care se

studiază
 Se face în funcţie de complexitatea studiului, resursele
disponibile şi controlul asupra procesului
Un ghid orientativ de selectare a tipului de plan experiental în funcţie de obiectivul
investigaţiei şi de numărul de factori este prezentat în tabelul următor:
Numărul de factori Screening Optimizare Testarea Robusteţii
plan Factorial Complet plan Central Compozit
2-4 plan Factorial Redus sau plan Factorial Redus
plan Taguchi plan Box-Behnken
plan factorial redus plan factorial redus
Screening pentru reducerea
5 sau mai mulţi plan Taguchi sau
numărului de factori
plan Plackett-Burman plan Plackett-Burman
35
4.Construirea planului şi efectuarea determinărilor

experimentale
 Construirea manuală sau cu ajutorul unui soft a matriţei

planului experimental
 Soft-uri: Modde, Unscramble, Design Expert, Design Easy,
Simplex, JMP, etc ……… Matlab
 Randomizarea ordinii de efectuare a determinărilor

experimentale
 Executarea practică a determinărilor experimentale conform

matriţei planului experimental

 Fitarea datelor experimentale cu modelul ales

 Calcularea coeficientilor ecuatie polinomiale
 Calcularea parametrilor statistici pentru validarea
planului experimental (R2, Q2, testul ANOVA)
R2
 reprezintă variaţia răspunsului care poate fi explicată de model.
 ia valori între 0 şi 1
 valoarea 1 reprezintă un model perfect
 valoarea 0 indică faptul că datele experimentale nu se potrivesc
cu modelul ales deloc
36
Q2
 indică capacitatea de predicţie a modelului
 reprezintă variaţia răspunsurilor care pot fi prevăzute de model
 ia valori între - ∞ şi 1
 cu cât valoarea este mai aproape de 1 cu atât modelul este mai
bun
testul ANOVA
 stabileşte dacă variaţia rezultatelor se datorează într-adevăr
modificării nivelurilor variabilelor independente (factorilor
studiati) sau reprezintă o variaţie naturală a fenomenului

6. Interpretarea rezultatelor obţinute
 Analiza coeficienţilor şi identificarea factorilor care influenţează

răspunsurile
 Identificarea interacţiunilor dintre factori
 Analiza curbelor de izorăspuns
 Calcularea optimului (eventual)
 Construirea unui plan complementar (eventual)
37
III.5. Planuri factoriale complete
(pk)
p - numărul de nivele
k - numărul de factori
 Sunt planuri factoriale în care se efectuează toate

experienţele posibile prin combinarea tuturor factorilor
studiaţi la toate nivelele stabilite
 Conţine de obicei 2-4 factori
 Nivelul de variaţie al fiecărui factor este în general 2 sau 3
 Exemple:
1. 22- plan factorial cu doi factori şi două nivele
2. 23- plan factorial cu trei factori şi două nivele
3. 24- plan factorial cu patru factori şi două nivele
4. 32- plan factorial cu trei factori şi două nivele
5. 33- plan factorial cu trei factori şi trei nivele
38
1. Planuri factoriale cu
doi factori
si
două nivele

Planuri factoriale complete cu două nivele
1. Plan factorial complet cu doi factori şi două nivele (22)
Ex 1.– pentru realizarea unei cedări prelungite an nifedipinei

din comprimate pentru uz oral se aleg ca variabile de
formulare
Variabile independente (factori)

mărimea particulelor substanţei medicamentoase (X1), ştiind că
creşterea mărimii particulelor scade viteza de dizolvare
concentraţia liantului (Eudragit RL) din soluţia de granulare (X2),

ales timpul de dizolvare a 50% din substanţa medicamentoasă
declarată pe comprimat (Y1)
39

Strategia clasică
1. Influenţa conc. de polimer

- mărimea particulelor se fixează la 60m
- trei formulări de comprimate cu soluţii de polimer de granulare de 1, 1.5 şi 2%
 creşterea concentraţiei polimerului creşte timpul de dizolvare 50%.
2. Influenţa mărimii particulelor

- concentraţia polimerului de 1,5%
- trei formulări experimentale cu particule de nifedipină de 60, 70 şi 80 μm.
 t50% creşte cu creşterea mărimii particulelor
Concluzii: creşterea mărimii particulelor şi a conc. polimerului prelungeşte timpul

de dizolvare (formularea cu particule de 80 μm şi conc. polimer 2% confirmă
acest lucru)


Plan factorial complet cu două niveluri şi doi factori 22

- mărimea particulelor de nifedipină de 60 şi 80 m;
- concentraţia liantului din soluţia de granulare de 1 şi 2%.
Domeniul experimental este definit de patru puncte: [A: 60 μm, 1%], [B: 80μm,
1%], [C: 60μm, 2%], [D: 80μm, 2%]
%polimer
C D
2
A B
1
60 80 marimea particulelor
40

Plan factorial complet cu două niveluri şi doi factori 22
Concluzii: în urma efectuării celor 4 formulări experimentale

prelungirea cea mai însemnată a timpului de dizolvare are loc
când se lucrează cu particule de 80 μm şi cu o concentraţie a
polimerului de 2% în soluţia de granulare.


Prin definiţie, efectul mediu al mărimii particulelor (Ep) este diferenţa dintre
media răspunsurilor la concentraţia mare a polimerului şi media răspunsurilor
la concentraţia mică a polimerului
Aplicând acelaşi raţionament se deduce că efectul mediu al concentraţiei
polimerului, (Ec)
41

Când se trece de la particule de nifedipină de 60μm (nivel -1) la cele de

80μm (nivel +1) are loc o creştere a t50% de 10 minute indiferent de
concentraţia polimerului
Efectul global al mărimii particulelor este deci de +10puncte.

Jumătatea acestei valori este efectul mediu al mărimii particulelor (în
acest caz +5puncte).


Când concentraţia polimerului creşte de la 1% (nivel -1) la 2% (nivel +1)

timpul de dizolvare t50% creste cu 20 minute indiferent de mărimea
particulelor.
Efectul global al concentraţiei polimerului este +20puncte

Efectul mediu al concentraţiei este de +10puncte.
42

Efectul mediu al tuturor răspunsurilor (Em) este:
Yt = E0 + E1*X1 + E2*X2
Y = 75 + 5*X1 + 10*X2


Noţiunea de interacţiune între factori

înseamnă că efectul mediu asupra răspunsului unui factor depinde de
nivelul celuilalt factor
influenţa conc. liantului asupra timpului de dizolvare a particulelor de

nifedipină de 60μm este diferită de cea pe care o are asupra particulelor de
nifedipină de 80μm
Exemplu : exemplu, realizat în aceleaşi condiţii dar experimentatorul

utilizând în acest caz în formulă 1% acid stearic pentru a hidrofobiza masa
şi a întârzia şi mai mult timpul de dizolvare
43

Noţiunea de interacţiune între factori
Yt = E0 + E1*X1 + E2*X2 +E12X1X2

Y = 73,25 + 6,25*X1 + 11,25*X2 - 1,25*X1X2


X2 (low )
X2 (high)
90 X2 (high)
Noţiunea de interacţiune între factori 80 X2 (high)

Y1
70 X2 (low)
10
10
9 60 X2 (low)
60 62 64 66 68 70 72 74 76 78 80
8 8
X1
7
X2 (low )
6 6 X2 (high)
5 90 X2 (high)
4
4 80 X2 (high)
Y1
3
2 70 X2 (low)
2
0
60
1
X2 (low)
0 60 62 64 66 68 70 72 74 76 78 80
X1 X2 X1*X2 X1 X2 X1*X2 X1
Y = 73,25 + 6,25*X1 + 11,25*X2 - 1,25*X1X2
44
Ex 2.– formularea unor comprimate cu rezistenţă mecanică

cât mai mare şi timp de dezagregare cât mai redus
Variabile independente (factori)

presiunea de comprimare (X1), creşterea presiunii de
comprimare creşte rezistenţa mecanică dar creşte şi timpul de
dezagregare
concentraţia dezagregantului (X2), creşterea concentraţiei
dezagregantului reduce timpul de dezagregarea dar scade şi

timpul de dezagregare (Y1)
rezistenţă mecanică (Y2)


domeniul experimental este un pătrat
punctele experimentale sunt în cele 4 colţuri ale pătratului
45
Yn = b0+b1X1+b2X2
Y1 = 587,5+267,5X1-197,5X2
Y2 = 7,15+1,65X1-0,6X2
X1
X2 Presiunea de comprimare
0,80
creşte timpul dezagregare şi
0,60
0,40 rezistenţa mecanică

0,20
0,00
Concentraţia dezagregantului
-0,20 scade timpul de dezagregare şi
-0,40
Y1 Y2

46

R2 R2
Q2 Q2
1,00 1,00
0,80 0,80
0,60 0,60
0,40 0,40
0,20 0,20
0,00 0,00
Y1 Y2 Y1 Y2
X1 X1
X2 X2
X1*X2
1,00
0,50
0,50
0,00 0,00
-0,50
-0,50
Y1 Y2
Y1 Y2

X1
X2
X1*X2
0.50
0.00

-0.50
Y1 Y2
47
2. Planuri factoriale cu
trei factori
si
doua nivele

2. Plan factorial complet cu trei factori şi două nivele (23)
 domeniul experimental este un cub

 fiecare factor are două nivele de variaţie
 punctele experimentale sunt în cele 8 colţuri ale cubului
Yt = E0 + E1*X1 + E2*X2 + E3*X3
48
2. Plan factorial complet cu trei factori şi două nivele (23)
 Interacţiunile în cazul unui plan (23)
Yt = E0 + E1*X1 + E2*X2 + E3*X3 + E12*X1X2 + E13*X1X3 + E23*X2X3 + E123*X1X2X3
Întrebări ?
49

Design Experimental

Încărcat de

Informații document

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Design Experimental

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Facultate de Farmacie, Tehnologie Farmaceutică şi Biofarmacie,

400012 Cluj-Napoca, Romania

Programa analitică - CURS

2. Variabilele şi matricea unui plan experimental.

3. Construcţia planurilor experimentale. (I) Planuri factoriale complete

4. Construcţia planurilor experimentale. II. Planuri factoriale fracţionate (reduse).

6. Interpretarea planurilor experimentale.

Programa analitică – SEMINAR

2. Definirea factorilor, răspunsurilor şi a matriţei planului experimental în cadrul

3. Analiza planurilor experimentale. Analiza statistică a datelor experimentale:

4 Interpretarea planurilor experimentale. Analiza coeficienţilor ecuaţiilor: termenul

5. Construcţia, analiza şi interpretarea celui mai simpul plan experimental: planul

7. Formularea problemei, selecţionarea obiectivelor, factorilor şi răspunsurilor în cazul în

8. Formularea problemei, selecţionarea obiectivelor, factorilor şi răspunsurilor în cazul în

Evaluare → PROIECT: construcţia, analiza şi interpretarea unui plan experimental

Fabricarea medicamentelor în secolul 21 !

Noi tehnologii Care sunt răspunsurile strategice?

 Procese tehnologice în flux continuu

 Managementul studiilor clinice

I. Ce este un plan experimental ?

Procedeu de studiu eficient care permite:

II. De ce plan experimental ?

 Farmacistul trebuie să cunoască:

 Realizarea acestui lucru cu un număr minim de

Procedeu de studiu eficient care permite:

II. De ce plan experimental ?

Fabricarea medicamentelor în secolul 21 !

3.2.P PRODUSUL MEDICAMENTOS FINIT 3.2.P.5 Controlul produsului medicamentos finit

Fabricarea medicamentelor în secolul 21 !

Guidance for Industry:

Pharmaceutical Quality System

Calitate prin Testare

Calitate prin Design

Facultate de Farmacie, Tehnologie Farmaceutică şi Biofarmacie,

Decizii bazate pe cunoaştere

CORRELATIVE KNOWLEDGE Starea actuală

Facultate de Farmacie, Tehnologie Farmaceutică şi Biofarmacie,

 Cunoştinţe aprofundate despre:

 Management mai bun al calității:

=> sistem de calitate mai eficient

Selectia Dezvoltare Dezvoltare

Fazele de dezvoltare ale medicamentului

Proprietăţi s.m. Dezvoltare ST in ambalajul final in Prepararea seriilor pilot

Forme Farmaceutice Moderne

Calitate nu poate fi testată în produs,

prin modul de realizare, concepţie

II. Formularea medicamentelor

 Formularea medicamentelor constă în:

 În formularea unui medicament sunt implicate un număr foarte

 aspectul cantitativ al formulării

Facultate de Farmacie, Tehnologie Farmaceutică şi Biofarmacie,

Dezvoltarea FARMACEUTICĂ – o nouă abordare

QbD = conceperea şi dezvoltarea unui produs farmaceutic:

PAT = Process Analytical Technology

DoE = Design of Experiments

MVDA= Multivariate Data Analysis

Dezvoltarea FARMACEUTICĂ – o nouă abordare

DoE = metodă pentru:

Facultate de Farmacie, Tehnologie Farmaceutică şi Biofarmacie,

Inputs to the process

(e.g., full factorial, d-optimal)

II. De ce plan experimental ?

 Farmacistul trebuie să cunoască:

 Realizarea acestui lucru cu un număr minim de