Universitatea de Medicin i Farmacie Iuliu

Haieganu Cluj-Napoca

Antifungice utilizate n
terapia
histoplasmozelor
Autori: Pacnejer Aliteia Maria
Stana Anca
Nastas Cristina

Profesori coordonatori:
Radu Andrei Flavius

1. Generaliti
Specia
uman

grad ridicat de
imunitate la
infeciile fungice

Rezistena

ACIZI GRAI

TRANSFERINE
pH PIELE,
MUCOASE

FLOR
BACTERIAN
FIZIOLOGIC

Clasificarea micozelor
1. Micoze superficiale
2. Micoze cutanate
3. Micoze subcutanate
4. Micoze sistemice
5. Micoze oportuniste

Micoze sistemice

infecii produse prin contact direct cu

sporii unor specii de fungi saprofii n sol

Ce este histoplasmoza?
Infecie fungic provocat de Histoplasma capsulatum
Asimptomatic (aproximativ 90 % din cazuri)
Caracter autolimitat la persoanele cu imunitatea intact
Produce infecii a sistemului reticulo-endotelial cu
manifestri medulare, pulmonare, hepatice i splenice

Histoplasma
capsulatum

 Form inactiv n solul imbogit cu guano provenit de la psri i lilieci

Infectare prin inhalarea sporilor din solul contaminat
Dezvoltare n plmni
Pe cale hematologic i limfatic poate disemina n tot organismul

II. Tratament

1. Antibiotice polienice
B nodosus
ObAmfotericina
inere: culturi de Streptomyces

Lacton macrociclic glicozilat

Agliconul lactonic:

parte hidrofil hidroxilat+ parte hidrofob

Componenta glucidic: Micozamina

Heptaen conjugat
Caracter amfifil
1990: compleci lipidici ai Amfotericinei

avantaje terapeutice

Mecanism de aciune
afectarea funciilor ergosterolului
legare de ergosterol

clusteri

creterea permeabilitii membranei celulare fungice

Structur
amfifilic+ rigid

intercalare ntre
moleculele de ergosterol

Parte lipofil: legare de steroizi

Parte hidrofil: orientare spre interior

Formarea unor canale

ionice de-a lungul
membranei celulare

Scurgerea ionilor din citoplasm

distrugerea celulei fungice

dereglare balan ionic

Efluxul ionilor
de

gradient electric ncruciat

intrarea prin membran a protonilor

acidifierea mediului
intern fungic

precipitarea ireversibil a componentelor citoplasmatice

scderea concentraiei de ATP
alterarea sistemelor de generare a energiei

 selectivitatea de aciune relativ sczut

legare printr-un mecanism similar i de alte structuri sterolice
formeaz clustere cu molecula de colesterol

toxicitate

crescut
Amfotericina: selectivitate ridicat fa de alte anibiotice polienice
Toxicitatea pentru celulele umane este cu att mai ridicat cu ct
numrul de duble legturi este mai mic

Spectru de activitate
spectru larg de activitate- micoze sistemice i oportuniste
Levuri

Candida sp.
Coccidiodes immitis

Fungi dimorfici

Blastomyces dermatidis

Cryptococcus neoformans
Hystoplasma capsulatum
Paracoccidioides brasiliensis
Mucegaiuri

Aspergillus sp.

Fusarium sp.
Penicillium sp.

Indicaii
Antimicotic de rezerv utilizat sistemic i local
Indicaia major : micozele diseminate
Candidoze diseminate
Meningite criptococice
Aspergiloze
Histoplasmoze

Administrarea parenteral a formelor lipidice

AVANTAJE:

Creterea volumelor de distribuie

Creterea concentraiilor de amfotericin la nivel hepatic i splenic
Scderea concentraiei la nivel renal = efecte nefrotoxice mai reduse

Proprieti farmacocinetice
Nu se absoarbe prin piele i mucoase
Absorbia digestiv neglijabil
Timpul de njumtire plasmatic este de 24-48 ore
Eliminarea total din organism 2 sptmni
Efect post-antibiotic
Distribuie larg (i.v.)

Reacii adverse. Contraindicaii

indice terapeutic ngust
- toxicitatea renal cronic-mai mult de 30% din dintre pacienii tratai
=>legarea n mod similar de colesterolul membranar al celulelor umane:
pierdere de electroliii
reducerea ATP
pierderea viabilitii celulare
- tulburri gastro-intestinale
- tulburri hematologice
- hipokalemie, hipomagnezemie
- flebite i tromboflebite la locul injectrii

Posologie
Parental-sub form de perfuzii n glucoz ( pH mai mare de 4,2 ).
Nu se asociaz n perfuzie cu alte substane medicamentoase sau
cu electrolii
Durat tratament: 6-24 sptmni
0,5-1 mg/kg/zi

Interaciuni
Medicament
Antibiotice aminoglicozidice
Cisplatin
Corticosteroizi
Ciclosporin
Digoxin
Diuretice
Pentamidin
Tacrolimus
Vancomicin

Efect
Crete nefrotoxicitatea
Crete nefrotoxicitatea
Hipokalemie
Crete nefrotoxicitatea
Crete cardiotoxicitatea
Hipokalemie
Crete nefrotoxicitatea
Crete nefrotoxicitatea
Crete nefrotoxicitatea

Specialiti
AMFOTERICINA B- pulbere steril liofilizat de uz perfuzabil cu 50 mg substan activ
FUNGIZONE- flacoane de uz parenteral cu 50 mg substan activ
ABELCET- Amfotericin B Complex lipidic ( 5 mg Amfotericin B,
3,4 mg dimiristoil-fosfatidil-colin i 1,5 mg dimiristoil-fosfatidil-glicerol/ 20 ml)

AMBISOME- Amfotericin B lipozomic (suspensie 100 mg/ 20 ml)

AMPHOTEC- Amfotericin B- Colesterol flacoane pulbere injectabil 50 /100 mg
Forma lipozomal

cea mai sczut toxicitate

=>prin incorporarea n lipozomi, legarea de ergosterolul fungilor

mecanism de transfer selectiv ntre:
- lipozomi (donori)
- ergosterolul celulei fungice/fosfolipazele fungice (acceptori)

II. Azoli antimicotici

Clasificare
n funcie de :
structura chimic,
spectrul de activitate
proprietile farmacocinetice, farmacotoxicologice
modul de utilizare

Azoli de generaia I (imidazoli): benzil-imidazoli, fenil-etil-imidazoli conazoli

generatia I-a, structuri varia (butoconazol, omoconazol)
Azoli de generaia a II-a (imidazoli i triazoli)- conazoli generaia a II-a (fenil-etilimidazoli i fenil-etil-triazoli)
Azoli de generaia a III-a (triazoli) conazoli generaia a III-a ( derivai de 1-(1,2,4triazoli)-2-propanol)

Mecanism de aciune

Rezistena fungic

Azoli de generaia a II-a

Scop:

- obinere compui solubili n ap

- biodisponibilitate cresut
- stabiltate metabolic
- utilizare n terapia micozelor sistemice pe cale oral/ parenteral

Relaii structur chimic- activitate

antimicotic

Itraconazol

Antimicotic exclusiv sistemic

Keratofilic
Efect post antibiotic la nivelul pielii
Utilizat profilactic i curativ
Oral sau parenteral ( 200 mg/zi)- cel puin 3 luni (3-12 luni)
Legare puternic de proteinele plasmatice
Dizolvare+ absorbie

mediu acid

Spectru de activitate
nlocuirea ciclului imidazolic cu un ciclu 1,2,4- triazolic

inhibitor mai selectiv dect Ketoconazolul al lanosterol-demetilazei fungice

Antimicotic de prim alegere

micoze profunde:

Histoplasmoze cronice ale cavitii pulmonare

Histoplasmoze diseminate nonmeningeale
Blastomicoze
Coccidiomicoze

Reacii adverse:

cele mai fecvente

tulburri gastro-intestnale

Contraindicaii: - sarcin, alptare

- aritmii cardiace grave
- afeciuni hepatice
- aclorhidie
- copii sub 2 ani
Interaciuni
Specialiti:

substane metabolizate pe calea Cyt450

ORUNGAL capsule 100 mg

SPORANOX- capsule 100 mg
- soluie uz intern 10 mg/ml
- flacon uz perfuzabil 10 mg/ml (20 ml)

Dezavantaje conazoli generaia a II-a:

Eficacitate limitat pe Aspergillus

Vulnerabilitate metabolic
Legare puternic de proteinele plasmatice
Penetrare redus prin bariera hemato-encefalic
Absorbie gastric crescut n condiii de pH foarte acid
Administrare sistemic: inhib puternic izoenzime de tip Cyt P450
CONAZOLI GENERAIA A III-A

Relaii structur chimic- activitate

Fluconazol
Antimicotic sistemic cu spectru larg
Traverseaz bariera hemato-encefalic
Oral i parenteral (200-400 mg/zi)
Curativ si profilactic
Alimetele + pH-ul gastric: nu influeneaz absorbia
Puin lipofil- aproape complet absorbit
Metabolizare n proporie redus
Eliminare prin fecale
Distribuire n laptele matern

Indicaii:- meningite criptococice

- candidoze profunde
- dermatomicoze profunde
- blastomicoze
- histoplasmoze

Reacii adverse: - tulburri gastro-intestinale

- reaii de hipersensibilizare
- alopecie reversibil
- tulburri hepatice

Interaciuni:

- ciclosporina
- teofilina
- anticoagulante oral
- benzodiazepine

Specialiti
FLUCOVIM, MYCOSYST- capsule 50 mg, 100 mg, 150 mg
DIFLUCAN - capsule 50 mg, 100 mg, 150 mg
- pulbere soluie injectabil 50 mg/ml, 200 mg/ml
- soluie perfuzabil 2 mg/ml

Voriconazol
Spectru activitate : + Aspergillus sp.
+alte mucegaiuri ( Scedosporium sp. , Fusarium sp.)
Legare de proteinele plasmatice (51-67%)
Metabolizare hepatic ( Cyt450)
Efect post-antibiotic crescut
Eliminare digestiv
Reacii adverse
la nivel ocular

Specialiti:
VFEND - drajeuri 50 mg, 100mg
- flacoane de uz parenteral 10 mg/ml
- flacoane cu pulbere pentru suspensie de uz oral 40 mg/ml

NOI AZOLI AUTORIZAI N

TERAPIE
Posaconazol

Derivat de triazol
Nu este de prim linie n cazul histoplasmozei
anterioare
Profilactic: pacieni imunocompromii

Specialiti:

rezisten la antimicoticele

NOXAFIL- comprimate gastro-rezistente, pulbere pentru suspensie

oral, soluie perfuzabil

Bibliografie
Curs Chimioterapice Antimicotice Prof. Dr. Brndua Tiperciuc

www.sciencedirect.com
www.pubmed.com

V mulumim
pentru atenie !!