Micologie medicală

Note de curs Dr. Ramona

Stoicescu
stoicescu.ramona@gmail.com
 FUNGII

• Organisme EUKARIOTE
• Sunt saprofiţi şi descompun materia organică
• Exista 100-000-200.000 specii
• Aproximativ 300 specii sunt cunoscute ca fiind patogene pentru om
 4 tipuri de boli micotice cu mecanisme diferite
• 1. HIPERSENSIBILITATE:
• Reactie alergică la mucegaiuri si spori

• 2. MICOTOXICOZE:
• Intoxicarea animalelor/ oamenilor cu produse alimentare contaminate cu fungi care produc
toxine ( de obicei grâne)
• 3. INGESTIA DE TOXINE PREFORMATE : (ciuperci “otravitoare”)

• 4. INFECŢII: cursul se axeaza pe acest aspect

 B. MORFOLOGIE

• Fungii patogeni pot exista sub forma de:

• A. LEVURI
• B. HIFE: mai multe hife alcatuiesc MICELII
• LEVURILE :Organisme unicelulare care se reproduc prin înmugurire
• Hifele Sunt structuri filamentoase multicelulare constituite din celule tubulare cu pereti
celulari
• O masa de hife formeaza micelii
• Miceliile formeaza ramuri
• Modalitatea de a forma ramuri si marimea miceliului ajuta la identificarea morfologică

• Candida albicans – are foma de levura si de hife.

• Forma levurică apare pe tegumentul uman, tract respirator superior, tract digestiv, tract
genital la femei.
• Are un ciclu de viata dimorf, faza de fungi si faza de hife. levurile produc hife( lanturi) si
pseudohife. Pseudohifele pot produce celule levurice prin inmugurire.
• Poate produce candidoza digestiva, vaginala, etc
• Termenii de hife, micelii sau mucegaiuri pot fi folosite ca echivalente
 Sporii

• Caracteristica morfologica
• Sporii asexuati pot fi de dimensiuni mari si se numesc Macroconidii sau
clamidospori
• De dimensiuni mici Microconidii, blastospori, artroconidii
 Epidemiologie

• Fungii sunt ubicuitari în natură, oamenii sunt expuşi în mod constant

• Majoritatea sunt saprofiţi în sol şi bolile micotice NU SUNT in GENERAL
boli transmisibile ( excepţie Candida şi unii dermatofiţi)
• Pot apare epidemii dar acestea se datoreaza expunerii la condiţii de mediu
şi nu din cauza transmisibilităţii interumane

Infecțiile micotice
• Aparitia depinde de MARIMEA INOCULULUI şi de REZISTENŢA GAZDEI
• Severitatea depinde în special de statusul imunologic al gazdei
• De Ex. Izolarea de pe cateter a fungilor poate corespunde:
• Colonizarii cateterului (diseminare tranzitorie a fungilor in torentul sanguin)
• Sau a unei fungemii tranzitorii (diseminare tranzitorie a fungilor in torentul
sanguin fara infectie/ boala)
• Sau o infectie reala
 Terapie antifungica

• Tratamentul antifungic cu un anumit agent antifungic depinde de tipul

infecţiei, de existenţa unor boli asociate, starea de sănătate a pacientului,
identificarea rezistenţei la anumite antifungice (AFG)
• Dificultatea tratamentului antifungic depinde de faptul ca acestia sunt celule
eukariote astfel încât vor avea efecte adeverse asupra celulelor umane
• Medicamentul antifungic ideal: TOXICITATE SELECTIVĂ: sa afecteze
specific fungii şi să nu aiba efecte dăunatoare asupra gazdei
• Celulele mamiferelor nu conţin enzime care sa degradeze peretele
polizaharidic al fungilor, din acest motiv eradicarea infectiei fungice de catre
mecanismele de aparare ale gazdei este foarte dificilă.

• Membranele celulare sle celulelor eukariote conţin STEROLI

• Membrana celulara a mamiferelor contine COLESTEROL iar cea a fungilor
ERGOSTEROL
• Astfel antifungicele au efecte serioase şi asupra gazdei umane
 I. DERIVAŢII POLIENICI

• A. AMFOTERICINA B: antimicotic polienic produs de bacteria Streptomyces nodosus

• Îşi manifestă acţiunea prin capacitatea de a se lega de ergosterol şi creşte
permeabilitatea membranei cu formarea de pori, cu dezintegrarea membranei
celulare şi moartea celulei fungice (Prin pori, conţinutul celular iese din celulă)
• Antifungic de elecţie pentru infecţiile fungice sistemice
• Este de obicei adm IV (pacientul spitalizat), pentru 2- 3 luni
• Drogul este toxic
• R. adv: tromboflebita, nefrotoxicitate, febra, frisoane, anemie
• Deşi s-au dezvoltat antifungice noi, la fel de eficiente şi mai putin toxice, Amfotericina
B reprezinta standardul (“gold standard” pentru compararea terapiilor
• Este folosită în infecţiile sistemice severe
• Prezentare nouă:“Lipid based amphotericin”: încapsulata in lipozomi: la fel de
eficientă dar mai puţin toxică, mai scumpă
 2. NISTATIN

• Descoperit in 1950
• Acelaşi mod de acţiune
• Are solubilitatea mai redusă
• Uz restrâns la terapia topică
• Utilizat pentru tratamentul candidozei orale, vaginale; înlocuită de derivaţii
azolici
 II AZOLII
• Prima generatie de azoli a revoluţionat tratamentul infecţiilor fungice invazive şi locale
• Cea mai folosit grupa de agenti antifungici
• Derivaţii azolici sunt clasificati in IMIDAZOLI si TRIAZOLI
• (în funcţie de numarul de atom de azot)
• Generaţie mai veche dar in uz : clotrimazol, miconazol, econazol, ketoconazole
(numai topic)
• Generaţie mai nouă: itraconazol, fluconazol, variconazol

• Actiune: interfera cu biosinteza ergosterolului prin legarea de citocromul P450, proces

mediat de o enzima numita 14 alfa demetilaza (450DM)
• Blochează formarea ergosterolului prin prevenirea metilarii lanosterolului
(precursor de ergosterol)- rezultă o cantitate redusa de ergsosterol in membrana celulară
fungică, cu instabilitatea membranei, inhibiţia creşterii şi uneori moartea celulară
• O altă consecinţă a blocării biosintezei ergosterolului este apariţia de metboliţi toxici
intermediari care sunt fatali celulei
 Utilizare azoli
• Candidoza mucocutanata, dermatofitii, infectii fungice sistemice
• Fluconazolul este în prezent esenţial pentru tratamentul de mentinere a pacientilor SIDA cu criptococoza (are
capacitatea de a strabate bariera hematoencefalica)
• Avantaje:
• Administrare orala
• Toxicitate redusa

AZOLI spectru
• Larg, Inhiba majoritatea tulpinilor de Candida, Cryptococcus, Aspergillus si dermatofiţi
• Miconazolul: primul utilizat in infecţiile sistemice dar produce reacţii adverse toxice
• Ketoconazolul: produce niveluri serice înalte la adm orala dar nu este eficient impotriva inf cu Aspergillus si
are o serie de reactii adverse
• Triazolii noi: fluconazolul si itraconazolul
• Fluconazolul introdus in 1990
• Solubil in apa, penetrabilitate buna in testul pulmonar, LCR si lichid peritoneal
• Fluconazolul: in general eficient împotriva Candida dar nu asupra infecţiei cu Aspergillus

• Itraconazolul
• la sfarsitul anilor 80 s-a dovedit primul azol eficient impotriva infecţiei cu Aspergillus
• Dupa adm pe cale orala este metabolizat in ficat formand peste 30 metaboliţi cu activitate antifungică

• Fluconazolul si itraconazolul prezintă reacţii adverse mai reduse comparativ cu ketoconazolul

• Azolii noi
• Voriconazol, posaconazol, ravuconazol au spectru acţiune mai mare decat fluconazolul
• Voriconazolul este unul dintre cele mai noi antifungice triazolice si demonstreaza o eficienţă bună în
aspergiloza pulmonară si cerebrală
• III.Grizeofulvina
• Se leaga de precursorii keratinici si împiedica infecţia fungică
• Antifungic cu actiune lentă folosit pentru infecţii severe ale pielii si unghiilor
• Acţiunea sa depinde de acumularea in stratul cornos unde este incorporat in tesut si formeaza o
bariera ce impiedica penetrarea fungilor
• Se adm oral

• IV agenti antifungici de sinteza

• Fluocitozina interfera cu sinteza acizilor nucleici a fungilor
• Adm orala
• Folosita in criptococoză

• V.Alilamine
• Terbinafin ( Lamisil) pentru infcetiile produse de dermatofiti
• (E)-N-(6,6-dimethyl-2-hepten-4-ynyl)-N-methyl-1-naphthalenemethanamine hydrochloride (
terbinafine hydrochloride).
• VI. Echinocandine
(Caspofungin) Antifungic nou, recent aprobat de FDA
• 1-[(4R,5S)-5-[(2-aminoethyl)amino]- N2-(10,12-dimethyl-1-oxotetradecyl)- 4-hydroxy-L-ornithine]-
5-[(3R)- 3-hydroxy-L-ornithine] pneumocandin B0.

• Adm IV
 Clasificarea clinica a micozelor

• A. MICOZE SUPERFICIALE (micoze cutanate) sunt micoze fungice localizate la nivelul straturilor
superficiale ale: PIELII, UNGHIILOR, PĂRULUI ( structurile ce conţin cheratina)
• Rareori invadeaza tesuturile profunde sau viscerele
• Fungii implicaţi se numesc DERMATOFIŢI
• B. Micoze subcutanate
• Localizate la nivelul ţesutului subcutanat şi produc f. rar noli sistemice
• De obicei formeaza leziuni tegumentare ulcerate, adânci sau formeaza mase fungice de obicei la
nivelul extremităţilor inferioare
• Agentii etiologici sunt saprofiţi în sol, care sunt introdusi prin leziuni traumatice la nivelul gambei
sau plantei ( piciorului)
• C. Micoze sistemice
• Pot afecta viscere profunde şi pot fi diseminate
• Fiecare tip de fungi are o anumită predispoziţie pentru anumite organe
• D. Micoze oportuniste
• Sunt produse de saprofiţi ubicuitari şi de patogeni ocazionali care invadează ţesuturile pacienţilor
care au:
• A. Boli predispozante :diabet, cancer, leucemie
• B. Condiţii predispozante: agamaglobulinemie, tratamente antibiotice sau cu steroizi
 CLASIFICAREA FUNGILOR CU IMPORTANŢĂ CLINICĂ
MEDICALĂ

• Levuri: Candida, Cryptococcus

• Micoze superficiale: dermatofiţi Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton
• Fungi filamentosi: produc chromoblastomicoza, micetoame, mucormocoza
• Aspergillus: aspergiloza
• Fungi dimorfi: blastomicoza, histoplasmoza ( Histoplasma capsulatum),
coccidioiodmicoza, paracoccidioidomicoza, sporotrichoza,
 CANDIDA ALBICANS

• Levură
• Saprofit conditionat patogen, poate face parte din flora normala a corpului
• Prezinta factori de virulenţă cu ajutorul cărora colonizeaza şi persistă în ţesuturile
gazdei
• Cel mai important factor: aderenţa
 Candida albicans: 2 forme morfologice

• Blastospori care înmuguresc

• Hife
 Candidoza

• Există mai multe specii de Candida cu potenţial patogen pentru om

• Se împart in C albicans si C non-albicans
• Ele se împart în C. albicans şi C. non-albicans.
• Candida albicans este un microorgansim endogen, prezent la 40-80% din
persoanele sănătoase (la nivelul cavităţii bucale, intestin, vagin). Apariţia
infecţiei cu Candida pare a fi o proprietate a gazdei şi nu a
microorganismului.
• Infecţiile cu Candida apar la pacienţii cu imunitate celulară alterată sau
modificări ale florei saprofite (cu cât organismul este mai debilitat cu atât mai
severă va fi infecţia).
• Pacienţii cu imunitate celulară deprimată au o rezistenţă scazută la infecţiile
fungice. Terapia prelungită cu antibiotice sau corticosteroizi, intervenţiile
chirurgicale (chirurgie cardiacă, catetere) ce produc alterări ale fiziologiei
gazdei favorizează infecţiile cu Candida.
• Poate produce infecţii la nivelul mucoaselor şi a tegumentelor dar şi infecţii
severe de tip pneumonie, septicemie, endocardită, esofagită la pacienţii
imunocompromişi.
 DIAGNOSTIC
• Produsele patologice variază in funcţie de localizarea infecţiei:
• sânge pentru hemocultura, secretie vaginala, exudat faringian, lingual, urina,
materii fecale, fragmente de leziuni cutanate, mucocutanate, fragmente de
fanere
• Examenul direct se poate face pe:
• Preparatul nativ ( proaspăt)
• pe frotiul colorat Gram, albastru de metilen sau Giemsa
• Imunofluorescenţă

Candida, preparat nativ Candida, microscopie cu imunofluorescenţă

• Izolare
• Cultivarea se realizează pe mediul Sabouraud simplu sau Sabouraud
cloramfenicol. Incubare la 30-37° C, un timp mediu de 5 zile.
 Identificarea de specie

• Se face prin metode biochimice si examen morfologic

Antifungigrama difuzimetrica. Antifungigrama E test
Fluconazol
Voriconazol
 II MICOZE SUPERFICIALE: DERMATOFIŢII

• Micozele superficiale sunt localizate la nivelul straturilor externe ale pielii,

părului, unghiilor şi nu invadează ţesuturile
• Aceşti fungi se numesc DERMATOFIŢI sau fungi keratinofilici, care produc
leziuni extracelulare capabile sa hidrolizeze keratina
• Manifestari clinice
• Tinea= “vierme inelar”
• Dermatologii folosesc acest termen pentru definirea unei varietăţi de leziuni
ale pielii inclusiv a pielii capului

Tinea corporis
3.Tinea unguium, onicomicoza
4. Tinea capitis 5. Tinea cruris (“jock itch”)
 6. Tinea versicolor Malassezia furfur)

• Caracterizata prin depigmentare si eventual prurit

• Pana la 25% din populatia generala poate avea leziuni de acest tip
 ECOLOGIE FUNGI DERMATOFIŢI

• Dermatofiţii ce produc infecţii umane

• Pot avea diferite surse naturale si moduri de transmitere:

• A. Antropofilici: de obicei asociati doar cu sursa umana ( transmitere prin
contact direct sau obiecte contaminate

• B. Zoofilici: De obicei asociaţi cu animalele, transmiterea are loc prin

contact direct cu animalele: pisici, caini, vite sau produse, obiecte
contaminate

• C. Geofilici: de obicei găsiţi în sol şi transmişi prin expunere directă

 Agenţi etiologici : 3 tipuri de dermatofiţi

• 1. TRICHOPHYTON 19 specii
• Infecteaza pielea, parul, unghiile
• Rar poate cauza infectii subcutanate la pacientii imunocompromişi=
KERION
• In special la pacientii cu leucemie cronica
• 2. MICROSPORUM 13 specii
• Pot infecta pielea şi părul, rareori unghiile
• Se poate identifica usor la nivelul scalpului datorita fluorescenţei firelor
infectate când sunt iluminate cu lampa de ultraviolete
• Una dintre cele mai frecvente specii: MICROSPORUM CANIS
• Miceliile produc macroconidii cu perete celular gros, cu forma de fus,
multicelulare.
Microsporum canis
 EPIDERMOPHYTON FLOCCOSUM 1 specie

• Infecteaza pielea şi unghiile, rareori părul

 RECAPITULARE: Dermatofiţii: Tinea

• 3 genuri:
• TRICHOPHYTON
• MICROSPORUM
• EPIDERMOPHYTON
 Dg. Laborator
•preparat proaspat din scuame prelevate de la nivelul leziunii in hidroxid de
potasiu, examinare la microscopul optic

TRATAMENT

•Leziunile tegumentare se tratează (cu mai mult sau mai putin succes) cu o
varietate de antifungice
•Grizeofulvina
•Tolnaftate (Tinactin)
•Clotrimazol topic
•Miconazol topic
•Ketoconazol oral itraconazol oral
•Terbinafin (Lamisil) oral, topic
•Echinocandine (caspofungin)
• Pentru infecţia scalpului şi unghiilor cel mai frecvent se utilizeaza grizeofulvina
• Antimicoticul trebuie încorporat în noile straturi de keratina pentru a forma o
bariera împotriva invaziei viitoare a fungilor.
• Este un proces lent, necesitand administrare orala pentru perioade lungi 6-9 luni
pentru infecţia unghiilor de la mână şi 12-18 luni pentru infecţia unghiilor de la
picioare

• Itraconazolul si terbinafin sunt in prezent antimicotice de elecţie pentru

onicomicoze dar exista aproximativ 20% eşecuri terapeutice
• Itraconazolul: de elecţie pentru tinea versicolor