CIUPERCI PATOGENE LA OM.

MEDICAIA ANTIMICOTIC

MICOTOXICOZE
 micozele = boli produse de micromicete (ciuperci
microscopice)

implic ntotdeauna consecinele patologice determinate de

dezvoltarea parazitar a ciupercii pe o anumit gazd

Hife de Aspergillus sp. n

epiteliul pulmonar de oarece
 Clasificarea fungilor in functie de gradul de virulen i capacitatea
de a parazita:

adaptati la parazitism datorit unei afiniti speciale fa de organismul

uman sau animal

comensali pentru organismul uman

de origine extern cu potenial patogen

lipsiti de patogenitate
 Fungi adaptati la parazitism datorit unei afiniti speciale
fa de organismul uman sau animal
keratinofile: tropism pronunat pentru keratina uman sau animal (piele, fanere)
specii cosmopolite aparinnd genurilor:
Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton
pot coloniza sau parazita indiferent de terenul existent = status nutriional sau
imunitar al gazdei

coloratie cu lactofenol albastru de anilina

Microsporum canis (macroconidii) Epidermophyton floccosum

importana leziunilor variaz n funcie de gradul de adaptare parazitar:

speciile antropofile relativ bine suportate
leziuni discrete sau puin simptomatice
speciile zoofile sau geofile puin sau deloc adaptate la organismul uman
la originea dermatofiiior inflamatorii
 Fungi comensali pentru organismul uman

colonizeaz, fr a determina leziuni aparente:

nveliul cutanat (Malassezia sp., Trichosporon sp.)
mucoasele digestiv sau vaginal (Candida albicans)

Malassezia furfur Hife de Trichosporon cutaneum

Candida albicans

echilibrul gazd-parazit poate fi rupt n caz de debilitate a organismului gazd

specia comensal n mod obinuit poate provoca o micoz specific:
candidoz bucal sau orofaringian n SIDA
candidoz vaginal pe perioada sarcinii
pitiriazis verzicolor dup corticoterapie
 Fungi de origine extern cu potenial patogen
din mediul nconjurtor, cu factori de virulen care le permit
s se menin pe organismul gazd
uneori patogeni pe organisme vegetale sau animale

parazite primare: grad de patogenitate la subieci sntoi

pot fi: Aspergillus fumigatus

mucegauri cosmopolite (Aspergillus fumigatus)

levuri (Cryptococcus neoformans)
specii de origine exotic (Histoplasma capsulatum,
Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis)

contaminare extern
nu sunt n mod normal transmisibile ntre subieci umani Cryptococcus neoformans in
proces de nmugurire (SEM)
intensitatea simptomelor depinde de:
terenul gazdei
virulena tulpinii implicate

Blastomyces dermatitidis
(lactofenol albastru de anilina)
Histoplasma capsulatum
 Fungi lipsiti de patogenitate

micromicete filamentoase (mucegaiuri)

levuri saprofite n mediul nconjurtor

uneori colonizeaz temporar pielea, orificiile, mucoasele

nu determina leziuni la indivizi sntoi, n condiii normale

specii identificate recent ca oportuniste

Penicillium marneffei
in cultura
 MICETE OPORTUNISTE
prezent aproximativ 500 specii incriminate n patologia umana
perioada anilor 1960 aproximativ 100 specii

creterea numrului speciilor potenial

patogene determinat de starea de
receptivitate a organismului gazd

persistena determinat de o deficien

a sistemului de aprare a gazdei
 starea de debilitate a gazdei:
selecioneaz speciile cele mai apte pentru parazitism
accelereaza procesul de adaptare la parazitism a mucegaiurilor din
mediul nconjurtor
faciliteaza trecerea comensalism parazitism la speciile deja
prezente n cadrul organismelor sntoase

specia oportunist profit de o oportunitate pentru a-i exprima

caracterul agresiv i virulena n cadrul organismului gazd
calitati:
meninere i dezvoltare n cadrul organismul uman (termotoleran,
osmofilie etc.),
aderen la esuturile gazdei
protecie contra sistemului imunitar al gazdei
important preadaptarea la parazitism
 EVOLUIA I IMPORTANA ACTUAL A MICOZELOR

nceputul sec. XX la nivelul pielii

frecvena conex cu nivelul de igien
criptococcoze i mucormicoze cazuri rare dupa corticoterapie
masiva i prelungita (astm)

apariia antibioticelor C. albicans: micoza bucala postantibotic

medicamentele antituberculoase implantarea A. fumigatus

(aspergiloame)

anii 1950 extinderea micozelor n rile dezvoltate (urmnd

ndeaproape progresele terapeutice)
 anii 1960: chimioterapia anticanceroas, manevrele de cateterism
dezvoltarea unor specii pn atunci necunoscute

anii 1970: grefele de organe (medicaie imunosupresiv) apariia

unor noi specii resposabile de producerea micozelor

anii 1980: SIDA cretere considerabil a candidozelor

(orofaringiene, esofagiene), criptococcozei; penicilioza cu P. marneffei
(necunoscut anterior) = principala micoz oportunist n cazurile de
SIDA din Asia
 C. albicans principala ciuperc oportunist n serviciile de terapie
intensiv i cea mai periculoas (60-80% mortalitate n candidozele
sistemice)

A. fumigatus principala ciuperc oportunist n hematologia

oncologic
cocktailurile chimioterapice:
vindeca leucemii considerate incurabile
pot determina aspergiloze invazive (datorit neutropeniei
ndelungate) aproape ntotdeauna mortale
FIZIOPATOLOGIA MICOZELOR SI FACTORII FAVORIZANTI

organismul uman confruntat regulat sau accidental cu spori de micete

(inhalare, ingestie, inoculare postraumatic)

micetele:
mare capacitate adaptativ la substraturi nutritive foarte diverse
puine adaptate parazitrii organismului uman

specii patogene la om:

cele mai numeroase: Ascomicete (Aspergillus, dermatofite)
puine: Zygomicete (mucormicoze i entomophtoromicoze)
foarte puine: Basidiomicete (Cryptococcus)
 Factori de patogenicitate

celula fungic:
variabilitate morfologic, genetic, antigenic
variaii fenotipice asociate unei anumite patogeniciti

organismul gazd:
tendin de a contracara dezvoltarea micetelor
ciuperca se poate menine n stadiul comensal nu determin
efecte patologice sau leziuni perceptibile
organisme fragilizate ciuperca poate invada esuturile profunde
poate cauza o infecie sistemic ce poate fi mortal

Un organism sntos, perfect funcional din punct

! de vedere al aprrii imune, poate n general stopa

infestarea fungic
 Etapele de instalare a ciupercii n organismul parazitat
(uman, animal)

colonizare i aderen

ptrundere n organism

supravieuire i multiplicare
 Colonizarea i aderena
esuturile profunde pot fi colonizate direct doar prin:
traumatism
manevre iatrogene (cateterism) sau chirurgicale

n general fungii se implanteaz la nceput n nveliul cutaneo-mucos necesare

proprieti de aderen la epitelii

factori favorizanti:
hidrofobicitatea peretelui celular fungal favorizeaz interaciunea non-specific
cu epiteliul
reacia inflamatoare la nivelul epiteliului formarea de depozite de fibrin
care faciliteaz aderena
 Ptrunderea n organism
dup etapa de colonizare a nveliului cutaneo-mucos

superficial: limitat la stratul cornos (dermatofite, specii keratinofile)

profund: depeste stratul bazal i invadeaza esuturile i vasele
subiacente
 Ptrunderea n organism

factori determinani:

patogenicitatea (virulena) tulpinii implicate

capacitatea de aprare a gazdei

favorizarea ptrunderii n organismul parazitat producere de

substane care faciliteaz invazia tisular:

proteaze: keratinaze ptrunderea n piele i fanere

toxine: rol indirect perturb aprarea gazdei; rol imunosupresor

 Ptrunderea n organism

Dimorfismul

modificri morfologice care determin un aspect total diferit de cel din

stadiul saprofit
la speciile bine adaptate pentru parazitism

Histoplasma
capsulatum

sub form de miceliu la 25oC sub form de levur la 37oC

(stadiu saprofit) (stadiu parazit)

 Ptrunderea n organism

Pseudodimorfismul la Candida albicans

stadiu comensal: blastospori la nivelul:

tubului digestiv
arborelui respirator
mucoasei genitale

stadiu parazitar: se formeaz un miceliu septat

 Supravieuirea i multiplicarea

organismul invadat = mediu diferit de cel original al ciupercii trebuie s

se adapteze foarte rapid
capacitatea de adaptare: specific speciilor patogene

Factori indispensabili meninerii ciupercii n organism:

termofilia: supravieuire i multiplicare la 37oC

doar speciile termofile pot determina micoze sistemice (A. fumigatus,
Rhizomucor pusillus, Absidia corymbifera)

osmofilia: rezistenta la presiuni osmotice ridicate

la fungii care invadeaz esuturile profunde

xerofilia: supravieuire n mediu foarte uscat esutul osos

supravieuirea fa de aprarea imuna a gazdei

secreie de substane imunosupresoare (toxine, fosfolipaze)
rezistena la fagocitoz (prezena capsulei la C. neoformans)
 FACTORI FAVORIZANI AI MICOZELOR

depind de:

gazd

mediul nconjurtor

boala subiacent

diveri factori iatrogeni

 Factori favorizani ai micozelor

Factori dependeni de teren

nou-nscui, prematuri

persoane n vrst cu probleme circulatorii, proteze dentare

alcoolici, fumtori

heroinomani
 Factori favorizani ai micozelor

Factori iatrogeni

abuz de neuroleptice
corticoterapie intens i prelungit
antibioterapie cu spectru larg, prelungit
imunosupresoare
chimioterapie anticanceroas

alimentaie parenteral prin catetere intravasculare

manevre chirurgicale (chirurgie digestiv)
sonde vezicale, intraperitoneale

spitalizare ndelungat la terapie intensiv

 Factori favorizani ai micozelor

Factori mecanici
leziuni sau rupturi ale barierei cutaneo-mucoase (rni,
julituri, ulceraii)
determinate de traumatisme: arsuri, iradiere, substane
citotoxice

reducerea secreiilor mucoaselor

dezorganizarea sau alterarea funcional a nveliului muco-

ciliar
 Factori favorizani ai micozelor

Patologie subiacent

granulomatoz septic familial

diabet dezechilibrat sau acidocetozic

malnutriie sever

hemopatii (leucemii, limfoame) i cancere

infecii virale (HIV, virusul citomegalic)

PRINCIPALELE MICOZE DIN PRACTICA MEDICAL
CURENT

MICOZE SUPERFICIALE

dermatomicoze pielea sau fanerele

tinea capitis, tinea corporis, tinea barbae, tinea cruris
Trichophyton sp., Microsporum sp., Epidermophyton sp.

pitiriazis verzicolor M. furfur

otomicoze C. albicans

onicomicoze T. rubrum, Aspergillus sp.

candidoz cutanat C. albicans

 Principalele micoze

MICOZE ALE MUCOASELOR

candidoz bucal sau peri-bucal Candida sp. (C. albicans)

candidoz digestiv - Candida sp. (C. albicans)

candidoz genital Candida sp. (C. albicans)

geotrichoz digestiv Geotrichum candidum

 Principalele micoze

MICOZE SUBCUTANATE

cromomicoze Fonsecaea sp., Phialophora verrucosa

sporotrichoz Sporothrix schenckii

rinosporidioz Rhinosporidium seeberi

entomoftoromicoz Basidiobolus ranarum

 Principalele micoze

MICOZE PROFUNDE SAU SISTEMICE

cu fungi dimorfici:
histoplasmoz H. capsulatum
blastomicoz B. dermatitidis
coccidioidomicoz Coccidioides immitis
peniciloz P. marneffei

cu fungi oportuniti:
candidoze, (Candida sp.),
trichosporonoze (Trichosporon sp.),
criptococcoze (C. neoformans),
aspergiloze (A. fumigatus),
feohifomicoze (Alternaria sp., Cladosporium sp., Phialophora sp.),
mucormicoze (Mucor sp., Absidia sp., Rhizopus sp.)

atipice:
bazidiomicoze (Coprinus sp.)
pneumocistoz (Pneumocystis carinii)
 TERAPIA ANTIFUNGIC

afeciuni rebele, rezistente la tratament

actualmente exist medicamente antifungice eficiente n micozele

superficiale

micozele profunde nu dispun nc de tratamente eficace

moleculele utilizate au aciune preponderent fungistatic i mai puin

fungicid eecul terapeutic determinat de terenul pe care se dezvolt
micoza
 Antifungice

Antifungicele:
de origine natural
de sintez

printre primele antifungice utilizate:

iod (n iodur de potasiu)

utilizat nc pentru tratamentul sporotrichozei

derivai organici iodurai (polivinilpirolidona)

compui sulfurai (tolnaftat, sulfur de seleniu)

acizi organici (benzoic, salicilic)

utilizai nc pentru tratamentul micozelor superficiale
 Antifungice

Antifungice de origine natural

Poliene
biosintetizate Streptomyces sp.
inhib creterea fungilor de tip levuliform sau filamentos, saprofite sau
parazite
nistatin, amfotericina B, natamicina

Nistatin
izolat din cultura de S. noursei (1950)
utilizat n micoze superficiale (cutaneo-mucoase), in special candidoze

nistatin
Cultur de S. noursei
 Antifungice

Amfotericina B
izolat din cultur de S. nodosus (1955)
primul antifungic eficient n micoze profunde
antifungic de referin
formulrile lipidice = progres n tratamentul micozelor profunde

Natamicina (pimaricina)
izolat din culturi de S. natalensis
util n micoze localizate

S. natalensis
natamicina
 Antifungice

Cicloheximida
izolat din culturi de S. griseus
activ pe Criptococcus neoformans
utilizare limitat (toxic)

cicloheximida S. griseus

Griseofulvina
izolat din culturi de Penicillium griseofulvum (1939)
aciune antidermatofitic

P. griseofulvum
griseofulvina
 Antifungice

Antifungice de sintez

5-fluoro-citozina
spectru larg de activitate 5-fluorocitozina
induce frecvent rezisten

Imidazoli

clotrimazol, econazol, izoconazol, tioconazol

utilizai extern, inactivi in micoze sistemice clotrimazol

spectru larg
miconazol, ketoconazol
utilizabili pe cale oral i general
!!! EMA 2013: recomanda scoaterea din uz oral pentru ketoconazol:
risc de leziuni hepatice
spectru larg ketoconazol
 Antifungice

Triazoli
fluconazol activ pe levuri
itraconazol activ pe mucegaiuri din genul Aspergillus

fluconazol

tolnaftat

Ali compui
tolnaftat, amorolfina, ciclopiroxolamina, alilamine (terbinafina,
naftifina)
activi n micoze superficiale, n particular dermatofiii
 Mecanismul de aciune al antifungicelor

orice substan cu potenial de aciune asupra celulei fungice trebuie s

fie capabil s strbat peretele celular chitinos i gros

majoritatea antifungicelor acioneaz asupra sterolilor membranari:

ergosterolul component esenial al membranei fungice

ergosterol

mecanism de aciune:
inhibarea anumitor enzime din calea de sintez a ergosterolului
formarea de complexe insolubile cu ergosterolul altereaz
permeabilitatea membranei plasmatice
 Mecanismul de aciune al antifungicelor

Polienele
complexe cu ergosterolul membranar:
altereaz permeabilitatea membranei
determin pierderea de metabolii eseniali
stimularea consumrii oxigenului
transformarea ATPADP sinteza compuilor azotai i glucidici

fosfolipide

ergosterol

Tiocarbamaii
aciune fungicid
acioneaz la nceputul lanului metabolic de sintez a sterolilor
deficiena de ergosterol antreneaz alterarea funcionri membranei
celulei fungice
 Mecanismul de aciune al antifungicelor

Derivaii azolai

inhibitori ai sintezei ergosterolului modificare a fluiditii membranei

intervin la nivelul metabolismului oxidativ i peroxidativ acumulare de
peroxid de hidrogen asfixia celulei fungice
 Mecanismul de aciune al antifungicelor

agregarea proteinelor microtubulilor indusa de

griseolfulvina

Griseofulvina

n doz fungicid inhib sinteza acizilor nucleici i funcionarea

microtubulilor afecteaz mitoza
aciune asupra peretelui celulei fungale anomalii de dezvoltare a
hifelor terminale
impermeabilitatea celulelor keratinizate fa de penetrarea dermatofitelor
 Mecanismul de aciune al antifungicelor

5-fluorocitozina (5-FC)

metabolizat n 5-fluorouridin-trifosfat i
incorporat n ARN blocheaz sinteza proteinelor
indispensabile celulei fungice

Ciclopiroxolamina

blocheaz sinteza de ATP mitocondrial

inhib captarea i incorporarea de substane necesare metabolismului
fungic
chelateaz fierul necesar diverselor sisteme enzimatice
 MICOTOXICOZE

micotoxinele: metabolii secundari produi de fungi

microscopici (mucegaiuri)

apar n alimente ca rezultat al dezvoltrii mucegaiurilor

ingestia acestora de ctre vertebratele superioare

determin intoxicaii = micotoxicoze
 intoxicaiile n mas animalele domestice care consum hran
contaminat

genurile cunoscute ca productoare de micotoxine:

Aspergillus, Fusarium, Penicillium

micotoxicozele sunt mai rspndite n rile n curs de dezvoltare

(crize alimentare, cultivare i depozitare improprie)

grau infestat cu Fusarium sp.

 Istoric
Evul Mediu
prima micotoxicoz atestat = focul Sf. Anton (halucinaii, convulsii,
delir, gangren a extremitilor)
ncepnd din 1850 a fost denumit ergotism
cauzat de alcaloizii din ergot (cornul secrii: Claviceps purpurea),
parazit al cerealelor

Secar infestata cu
Claviceps purpurea

1948
Freeman i col. izoleaz prima tricotecena din mucegaiul Trichothecium
roseum
toxina T-2: agent etiologic suspectat pentru aleuciile toxice alimentare
letale aprute n Rusia n perioada celui de-al doilea rzboi mondial
 A. flavus
Anii 1960
izolarea aflatoxinei din Aspergillus flavus dezvoltat pe
arahide
turte de arahide contaminate boala Turkey X,
mbolnvirea i decesul a mii de psri de ferm
aflatoxina B1: puternic potenial cancerigen

alte micotoxine izolate cu potenial toxic sunt:

ochratoxinele, zearalenona

Ultimele decade
hepatite datorit consumului de porumb contaminat cu aflatoxine n India
i Kenia
gastroenterite generate de mei parazitat de ergot sau de deoxinivalenol
din pine preparat din gru infestat cu mucegai n India
 Micotoxine cu potenial toxic pentru oameni i animale

sursa potenial de infestare tipul de micotoxine

cereale infestare fungic nainte de recoltare deoxinivalenol, toxina
T-2, zearalenon,
fumonizine, alternariol
porumb, arahide infestare fungic nainte de recoltare aflatoxine
porumb, sorg infestare fungic nainte de recoltare fumonizine
cereale depozitate, condiii inadecvate de depozitare aflatoxine, ochratoxine
nuci, condimente
suc de fructe dezvoltarea mucegaiurilor pe fructe patulin
produse lactate consumul de hran infestat cu mucegai aflatoxina M1,
de ctre animale ochratoxine,
carne i ou consumul de hran infestat cu mucegai patulin, citrinin,
de ctre animale ochratoxine,
fumonizine
semine oleaginoase infestare fungic nainte de recoltare acid tenuazonic,
alternariol
 Organele afectate de micotoxine

extrapolarea datelor referitoare la animale + date epidemiologice limitate

Ficatul
ingestia de aflatoxine = cauz potenial a hepatotoxicitii i carcinomului
hepatic uman n rile n curs de dezvoltare

Rinichiul
citrinina i ochratoxina A sunt nefrotoxice la porcine
o diet bogat n ochratoxina A este specific n zonele n care nefropatia
balcanic este endemic (contribuia toxinei la instalarea bolii nu a fost
precizat)

Pielea
trichotecenele aplicate pe piele (la animale de experien) produc
dermatite prin fotosensibilizare, hemoragii, vezicule urmate de descuamare
Sistemul cardiac i nervos

citreoviridina:
izolat din Penicillium citreonigrum care se dezvolt pe orezul galben
n timpul depozitrii dup recoltare (regiunile reci ale Japoniei)
administrat la animale paralizie, convulsii, colaps cardiac

beriberi cardiac, boala orezului

galben
boal uman cu manifestri
similare
ntlnit n sec. XVII i XVIII n
Japonia i alte ri asiatice
dispariia ei a coincis cu
mbuntirea practicilor de
cultivare i cu programele
guvernamentale de inspectare a
orezului Penicillium citreonigrum
 Aflatoxinele
produse n general de specii ale genurilor Aspergillus (A. flavus, A.
parasiticus) i Penicillium (P. atrinum, P. frequentans)

cea mai toxic - aflatoxina B1

Penicillium frequentans

Aflatoxina B1
Aspergillus parasiticus
 surse:
porumb, semine de bumbac, arahide sursele majore n India,
America de Sud, Orient
cereale tropicale i subtropicale, pete uscat, orez, semine
oleaginoase, nuci de Brazilia, fistic

relativ stabile n timpul gtirii

aciune cancerigen asupra ficatului: carcinoame hepatice primare la
animale

Porumb infestat cu Aspergillus sp. Aflatoxina evideniat n semine de porumb (UV)

 Alcaloizii din ergot

ergotismul - prima micotoxicoz cunoscut

produs de consumul de produse din secar
infestat de Claviceps purpurea

efectele nocive descrise nc din antichitate

(Tbliele asiriene, Crile Fariseilor)

secolele IX-XIX
epidemii de ergotism: Germania, Frana,
Scandinavia, alte pri ale Europei

denumirea dat n Evul Mediu: focul sacru, focul

Sf. Anton

ultima epidemie de ergotism: n Rusia i n Marea

Britanie n anii 1920
 dou variante:
cronic (gangrenoas)
acut (convulsiv)

simptome: parestezii, pustule hemoragice gangren uscat i

mumificare a extremitii afectate
sindromul convulsiv include: vertij, tinitus, dureri de cap, halucinaii,
spasme musculare, lein

efectele patologice sunt provocate de

alcaloizii lisergici (ergotamin,
ergotoxin, ergometrin)

alcaloizii lisergici sunt utilizai n

prezent n terapeutic pentru efectele
ocitocic i antimigrenos
ergotamina
 Trichotecenele
compui sescviterpenici produi de specii ale genului Fusarium (F.
tricinctum, F. sporotrichoides) paraziteaz specii de cereale

prima toxin: izolat din Trichotecium roseum

toxina T-2
T. roseum

cea mai cunoscut = toxina T-2

suspectat de producerea aleuciei toxice alimentare (epidemii
grave n Rusia n timpul celui de-al doilea rzboi mondial)
manifestri patologice: reacii inflamatoare ale mucoasei buco-
faringiene extinse ulterior la ntreaga mucoas digestiv, leucopenie,
angin hemoragic; moartea poate surveni prin gangrena faringian i
necroza cavitii bucale
rzboiul din Vietnam (ploile galbene) - subiect controversat
 Zearalenona
compus sintetizat de specii de Fusarium i Giberella (F. oxysporum, F.
sporotrichioides, G. intricans, G. zeae)

activitate estrogenic i anabolic similar estradiolului

contaminant natural al porumbului, ocazional poate apare i n alte

cereale n funcie de condiiile de cultivare

mamiferele (porcinele) sunt sensibile la aciunea sa estrogenic

nu exist referine despre aciunea hiperestrogenic la om

Seminte de porumb infestat cu Giberella zeae