Sunteți pe pagina 1din 58

Familii de antibiotice

Aminoglicozide
Acţiune bactericidă puternică, rapidă, dependentă de concentraţie, PAE
Mecanism: inhibă sinteza proteine bacteriene (fracţiuni ribozomale 30S / 50S)
Reprezentanţi:
– Gen 1: Streptomicina, Kanamicina, Neomicina, Spectinomicina
– Gen 2: Gentamicina, Tobramicina
– Gen 3: Amikacina, Dibekacina, Netilmicina, Isepamicina
Spectrul creşte odată cu generaţia (piocianic) !
– Sens : BGN enterici, Haemophlilus, Stafilococ MS, Meningococ
– IS : Piocianic, BGN secretori de beta-lactamază, Streptococ
– Rez : Anaerobi, pneumococ, Stafilococ MR, Spirochete, Legionella,
Mycoplasma, Chlamydia, Rickettsia
– Streptomicina: BK; Amikacina : micobacterii atipice (M. avium)
– Spectinomicina: gonococ (doză unică – 4g , im)
Farmacocinetică
• Nu se absorb digestiv
• T1/2=2h, legare redusă de proteine serice
• Pătrundere tisulară limitată cu excepţia cortex renal, lq pleural, secreţii
bronşice, parenchim pulmonar, lq peritoneal, lq sinovial; trec bariera
placentară
• Se elimină renal sub formă nemodificată (IR creşte C%, T1/2 ! la vârstnici)
Aminoglicozide
Toxicitate, interacţiuni
• Nefrotoxicitate reversibila 10% (tratamente mai lungi de 10 zile, repetate, vârsta, IR,
acidoza, hK, hNa, boală hepatică, administrare concomitent de furosemid, cisplatin,
amfotericina B); kanamicina > gentamicină - amikacină > tobramicina - netilmicina
• Ototoxicitate ireversibila, 3-14% kanamicina > amikacină > gentamicina , tobramicina >
netilmicina
• Reacţii alergice minore
• Blocadă neuromusculară (paralizia mm respiratori, pupile dilatate) la administrare pe
seroase sau mai ales la administrarea rapidă a unor doze mari (doză unică zilnică), sau
droguri care blochează transmiterea neuromusculară-tubocurarină; tratament-gluconat de
calciu
• CI la femeia gravidă
Posologie:
• se tinde spre rărirea prizelor zilnice de la 3 / zi la 1 / zi (excepţie: piocianic)
• în PEV lentă, fără a amesteca AG cu alte medicamente (beta-lactamine)
– Streptomicină : 1 g /zi
– Amikacină / Isepamicina : 15 mg/kg/zi
– Genta / Tobra / Netilmicina : 3 - 5mg / kg / zi
Indicaţii: NUMAI ÎN ASOCIERE cu beta lactamine / quinolone / vanco
• Infecţii severe cu BGN aerobi (sistemice, pulmonare, abdominale, osoase)
• Infecţii sistemice cu stafilococ MS / Endocardite cu streptococi sensibili
• Infecţii la granulopenici
• TBC, Micobacterioze atipice , gonococie
Macrolide, lincosamide, sinergistine
AB diferite din punct de vedere chimic, dar cu
proprietăţi biologice (mecanism de acţiune,
rezistenţă, activitate antibacteriană) comune.
Mecanism de acţiune: inhibă sinteza de proteine ARN
dependentă, prin legare de subunitatea ribozomală 50S
Rezistenţa:
• Impermeabilitatea peretelui bacterian-R intrinsecă pt
BGN
• Eflux activ (plasmidică)
• Modificarea receptor (cromozomial sau plasmidic-MLSB)

• Inactivare enzimatică (plasmidică)


Mecanism de acţiune
Macrolide, lincosamide, sinergistine
antibiotice bacteriostatice care inhiba producerea de
proteine la nivelul ribozomilor. (50S) Proteine de legare a penicilinelor
Beta-lactamine
Celula bacteriana

NUCLEU

30S RIBOSOM
Tetracicline

50S RIBOSOM
Macrolide ADN-GYRASE
ADN Quinolone

*Modified from Dr. Hugh Robson


Macrolide

GENERAŢII:
Generaţia I : eritromicina
Generaţia a II-a : roxitromicina
Generaţia a III-a : azitromicina,
claritromicina,

14 atomi 15 atomi 16 atomi

Eritromicina Claritromicina Azalide


Roxitromicina Azitromicina Josamicina Miocamicina
Spiramicina
Spectrul util al macrolidelor
• Streptococcus pneumoniae Activitate
• Streptococcus pyogenes antimicrobiană:
• Staphylococcus aureus MS
• Haemophilus influenzae bacteriostatice sau bactericide
• Moraxella catarrhalis • G(+): streptococi, SAMS,
• Legionella pneumophila SAMR-frecv R, Listeria,
Corynebacterium diphteriae;
• Mycoplasma pneumoniae
• G(-): meningococ, gonococ,
• Chlamydia pneumoniae, Bordetella pertussis,
trachomatis H.influenzae, Campylobacter
• Pasteurella multocida jejuni, Helicobacter, Legionella;
• Bordetella pertussis • Spirochete (Leptospira,
• Camplylobacter jejuni, coli Treponema, Borrelia)
• Erysipelotrix rusiopathiae • Mycoplasma, Ureaplasma,
• Propionibacterium acnes Chlamydia, unele Rickettsii
• MAC • Anaerobi: Actinomices,
• Toxoplasma gondii Nocardia, Peptococcus,
Peptostreptococcus
Macrolide-atuuri
• Buna concentrare intracelulara:
activitate asupra germenilor cu dezvoltare intracelulara
– Chlamydia pneumoniae, trachomatis, psittaci
– Mycoplasma pneumoniae, hominis, Ureaplasma
– Legionella pneumophila
– Rickettsia spp, Coxiella burnetii (sensibilitate moderata), Rochalimae
henselae
• Buna difuziune intratisulara, mai ales in plaman, amigdale, ureche
interna
• Posibilitatea administrarii la pacientul cu insuficienta renala
(metabolizare hepatica)
• Se pot administra în sarcină
Atuuri pentru unii membrii ai familiei
• Activitate pe MAC
• Activitate pe Toxoplasma gondii
• Timp de semiviata lung, ce permite administrarea 1/zi si scurtarea
duratei tratamentului
• O mai buna toleranta
Macrolide-puncte slabe
• Antibiotice clasic bacteriostatice (bactericide la concentratii
mari ! Cea mai importanta concentratie este cea de la locul
infectiei, iar macrolidele se concentreaza foarte bine
intracelular si in tesutul respirator)

• Spectru destul de ingust (BGN natural rezistenti cu exceptia


Haemophilus, Moraxella, Bordetella, Legionella)

• Nivel crescut de rezistenta: pneumococ, streptococ grup B,


stafilococ MR

• Activitatea pe Listeria si Neisseria nu este interesanta (eventual


profilaxie meningococ (FQ, rifa) datorita patrunderii limitate la
locul infectiilor cu acesti germeni

• Interactiuni cu numeroase medicamente (derivati de ergot,


AVK, teofilina, digoxina, carbamazepina, antiacide)

• Toxicitate hepatica (hepatita colestatica)


Macrolide
Indicaţii :
• Infecţii respiratorii înalte, joase (angine, ORL, pneumonie, BPCO acutizat),
infecţii cutanate, infectii genitale
• Infecţii streptococice la bolnavi sensibilizaţi la penicilină
• Difterie, Tuse convulsivă, Pneumonia Mycoplasma /Chlamydii /Legionella
• Infecţii uşoare / medii cu stafilococi MS
• Toxoplasmoza la gravidă (spiramicina)
• Eradicarea Helicobacter pylori
• Infecţii cu micobacterii atipice în SIDA
• Infecţii urogenitale cu Chlamydia trachomatis
Reacţii secundare:
• Digestive: epigastralgii, greaţă, vărsături
• Hepatită colestatică (+rash, leucocitoză, eozinofilie)
• Colita pseudomembranoasă după lincomicină
• Candidoză (bucală, genitală)
• Reacţii cutanate alergice (rash, urticarie, prurit)
• Acufene, chiar surditate
• Se pot administra la femeia gravidă
Lincosamide
Bactericide / Bacteriostatice în funcţie de doză
Reprezentanţi: Lincomicina şi Clindamicina po, iv
Mecanism de acţiune asemănător macrolidelor
Spectru îngust:
• Bacterii gram + mai ales stafilococul MS (excepţie: enterococul)
• Bacterii anaerobe gram + / gram – (inclusiv Bacteroides fragilis)
Indicaţii:
• Infecţii stafilococice MS, în special osteoarticulare
• Infecţii severe cu anaerobi
• Toxoplasmoza cerebrală în SIDA (clindamicină)
Efecte adverse:
• Colita pseudomembranoasă (Cl. difficile) !
• Erupţii alergice
• Tulburări hematologice / hepatice (rar)
Sinergistine

AB bactericide
• Pristinamicina
Spectru asemănător cu macrolidele (activitate >pe stafiloco,
streptococ, H.influenzae
Administrare orală, absorbţie şi difuziune bune (NU LCR) excreţie
biliară
Efecte secundare: digestive
• Quinupristin-dalfopristin
Spectru: SAMR, enterococ (E.faecium), PRP
Administrare inj
Efecte secundare: inflamaţie la locul administrării, efecte
digestive, rash, toxicitate hepatică
Synercid-streptogramină injectabilă
• Combinaţie în raport 30:70 de Quinupristin (streptogramina tip I,
grup B) şi Dalfopristin (streptogramina tip II, grup A)
• Inhibă sinteza de proteine prin legare de 50S (MLS)
• Concentraţii intracelulare (leucocite şi macrofage) mari cu eliberare
lentă; metaboliţi biologic activi
• Activitate: SAMS şi MR, GISA, SCN + multirezistente; bacterostatic
pe E.faecium (NU E. faecalis)
• Indicatii: infectii stafilococice (si streptococice) cutanate si de parti
moi complicate, bacteriemie cu E.faecium
• Doza: 7.5mg/Kg la 8-12h, iv
• Reacţii adverse: flebită (44%), mialgii, artralgii,creşte bilirubina conjugată
Macrolide
Posologie
Macrolide
• C14
– Eritromicina 25-50mg/Kgc/zi (O) 2-3g/zi (IV)
– Roxitromicina 150mgx2/zi
– Claritromicina 500-1500 mg (2/zi)
• C15 : Azitromicina 250-1000mg/zi (1/zi)
• C16
– Josamicina 30 mg/Kgv
– Spiramicina 6MU (2/zi)
Lincosamide: Clindamicina 10-30mg/Kgc/zi
Sinergistine
– Pristinamicina (streptogramina A, B) 50-75 mg/Kgc/zi
– Quinopristin-dalfopristin 7,5 mg/Kgc la 8-12 ore
Dezvoltarea chinolonelor
◆ 1960: Acid nalidixic
– Activ impotriva bacteriilor gram-negative
– Activitate pe Pseudomonas spp sau gram-pozitivi = 0
– Legare de proteine si metabolizare importante
◆ 1980: Fluorchinolone
– Identificarea relatiei structura-activitate antibacteriana
– Cresterea activitatii antibacteriene
– Imbunatatirea pK si pD
– Reducerea interactiunilor cu alte medicamente
◆ 1990: Introducerea noilor fluorchinolone
– Cresterea activitatii pe gram-pozitivi, in special antipneumococice si
antistafilococice
– CMI mai mici impotriva multor patogeni gram-negativi (Enterobacteriaceae,
Haemophilus spp, Neisseria spp)
– Cresterea activitatii impotriva Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma
pneumoniae, and Legionella pneumophila (atipici)
– Scaderea incidentei rezistentei intr-o treapta

Mitscher LA, et al. In: Quinolone Antimicrobial Agents. 2nd ed. 1993:3-51.
Fluorchinolone

VECHI NOI
• Q urinare=Gen I • FQ antipneumococ=Gen III
Acid nalidixic, Sparfloxacina,
Acid pipemidic, Temafloxacina
Norfloxacina, Grepafloxacina,
Enoxacina Trovafloxacina,
• FQ sistemice=Gen II
Ofloxacina, Moxifloxacina
Pefloxacina, Gatifloxacina
Ciprofloxacina Gemifloxacina
Levofloxacina
Fluorchinolone
Mecanism de acţiune,
• antibiotice bactericide (PAE pentru BGN)
• inhibă sinteza AND bacterian prin inhibarea AND girazei şi
topoizomerazei, blocarea supraspiralării ADN
bacterian

Rezistenţa
– Modificarea ţintei (mutaţie cromozomială)
– Modificarea pătrunderii prin peretele celular
(cromozomial)

Nu există R plasmidică, nici legată de enzime


inactivatoare
Fluorchinolone

antibiotice C% dependente pe BGN şi


timp dependente pe cocii G(+)

Spectru se lărgeşte odată cu creşterea generaţiei:


– Gen I: unii BGN aerobi : E. coli, Proteus, Klebsiella, Enterobacter
– Gen II:
• coci gram + / - ; bacili gram + / - ; Mycoplasma, Chlamydia,
Legionella
• IS : stafilo MR, pneumococ, enterococ, piocianic, anaerobi
• BK / Micobacterii atipice : ciprofloxacin, ofloxacin, fleroxacin,
levofloxacin
– Gen III: pneumococ + stafilo MR,
anaerobi (trovafloxacin, moxifloxacin, gatifloxacin)
Fluorchinolone
Farmacocinetică ameliorată odată cu creşterea generaţiei
– Gen II / III: intracelular, LCR, os, plămâni, prostată,
bilă (peflox /cipro)
– T ½ mare: 1-2 administrări / zi
– Biodisponibilitate mare (cipro 70%, levo >90%)
Se elimină
– Urinar: norfloxacin, ofloxacin, ciprofloxacin,
lomefloxacin, levofloxacin, gatifloxacin, fleroxacin
– Hepatic: acid nalidixic, pefloxacin, ciprofloxacin,
moxifloxacin, sparfloxacin, grepafloxacin,
trovafloxacin
Interacţiuni cu antiacide Al, Ca, Mg, teofilina, AINS
(cresc toxicitatea SNC)
Fluorchinolone

Indicaţii:
Gen I: infecţii urinare joase cu bacterii sensibile
Gen II:
– I. urinare joase / înalte
– I. genitale: prostatite, salpingite, peritonite, uretrite gono / chlamydii
– Febra tifoidă rezistentă la cloramfenicol
– Pneumonii severe, legioneloza, mucovioscidoza (piocianic), BPOC ac
– Infecţii osteoarticulare stafilococice / BGN (asocieri)
– Infecţii sistemice (+ betalactamine / aminoglicozide / vancomicină)
– Menigite purulente (+ CS III / fosfomicină)
Gen III: Otite / sinuzite / pneumonii cu pneumococ rezistent la
Penicilină
Fluorchinolone
Reacţii secundare
– Reacţii digestive
– Neurotoxicitate: cefalele, vertij, iritabilitate, convulsii, mioclonii,
tulburări neurosenzoriale
– Artralgii, mialgii + tendinopatie (cu pefloxacină) ahiliană (ruptură)
: peflox / vârstnici / corticoizi / trat. lungi
– Fotosensibilizare (cu sparfloxacin)
– Cristalurie
– Citoliză hepatică
– Contraindicate la femeia gravidă, copii în perioada de creştere,
deficit de G6PD Reabilitare în pediatrie ?!
– Acţionează pe cartilajele de creştere (NU la copii)
– Potenţarea activităţii anticoagulantelor orale / teofilină
– Alungirea intervalului QT, torsada vârfurilor (sparflox / grepaflox)
Glicopeptide
unei fractiuni glucidice îi sunt asociati acizi aminati
Mecanism de actiune: inhiba sinteza peptidoglicanului,
fixandu-se in spatiul periplasmic (stadiu mai precoce decat BL)
Spectru: R naturala a bacteriilor Gram negative si a
micobacteriilor.
– G (+) aerobi
• stafilococ inclusiv MR
• enterococ
• streptococi inclusiv pneumococ rezistent la penicilina -
PRP
• Listeria
– G(+) anaerobi Clostridium difficile
– Unii germeni G+ au R naturala (Nocardia, Actinomices)
Rezistenta modificarea tintei
Glicopeptide
Activitatea antibacteriana timp dependenta.
Controlul eficacitatii: concentratia “la varf” (surprinzator)
din motive de difuziune (molecule mari cu patrundere
dificila)
Farmacocinetică:
– Nu se absorb oral
– Difuziunea este mai bună pt lq pleural, sinovial,
ascita, pericardic decât ţesuturi şi LCR
– Se elimină renal, nemetabolizate; nu sunt dializabile
(necesită control în cazul tratamentelor prelungite şi
adaptarea dozei în IR)
– T1/2 mare pt teicoplanină
Glicopeptide

Efecte secundare:
– Flebite pt vancomicină (necesită administrare PEV
lentă)
– “Red man syndrome” reacţie anafilactoidă, nu este
alergie, ci pare legată de viteza de administrare a
vancomicinei
– Febră, urticarie, erupţii maculare
– Nefrotoxicitate, neurotoxicitate cu afectarea nervului
auditiv
– Digestive: greaţă, vărsături
– Eozinofilie, neutropenie, creşterea TGP, FA
Glicopeptide

Posologie:
• Vancomicina 25-50 mg/Kgc/zi iv po pt colita
pseudomembranoasă
• Teicoplnina 12 mg/Kgc/zi 1-4 zile apoi 6 mg/Kgc/zi, iv/im
Indicaţii:
• Infecţii cu SAMR (bacteriemii, endocardite, peritonite,
mediastinite, infecţii osteoarticulare, meningite, infecţii pe
cateter)
• Infecţii cu streptococ, PRP, enterococ
• Tratamentul empiric al febrelor la neutropenici
• Tratamentul colitei pseudomembranoase (riscul diseminării
enterococului şi stafilococului rezistent la glicopeptide)
• Profilaxia EB la pacienţi alergici la betalactamine
Alte antistafilococice de rezerva

Linezolid-oxazolidinone
• Inhibă sinteza proteică prin legare de subunitatea 50S
• Activitate bacteriostatică:
– SA:MS/MR, SCN: MS/MR,
– pneumococ SP/RP,
– enterococ vanco S/R
• Administrare oral/iv (biodisponibilitate 100%)
• Indicatii: tratamentul IN cu VREF, pneumonia nozocomiala cu SAMR,
pneumonia cu S.pneumoniae, infectii cutanate, osteomielita,
• Doza 400-600mg la 12 ore
• Reacţii adverse potenţiale: digestive, cefalee, supresie medulară
• A fost raportata rezistenta
Alte antistafilococice de rezerva
FOSFOMICINA
Mecanism de acţiune: inhibă sinteza precursorilor peptidoglicanului
Spectru: S.pneumoniae, stafilococ MS, MR, E.coli, Citrobacter,
Salmonella, Proteus, Klebsiella
Antibiotic bactericid; trebuie folosit în asocieri datorită riscului de R
Farmacocinetică
• Bună difuziune, inclusiv LCR,
• Se elimină urinar sub formă activă
• Forma orală are biodisponibilitate slabă (AB urinat)
Posologie 100-200mg/Kgc/zi (3/zi)
Indicaţii:
• meningite stafilococice (în asociere cu C3G)
• infecţii osteoarticulare (în asociere cu FQ/C3G)
• endocardită (în asociere cu vancomicina)
• cistita acută
Alte antistafilococice de rezerva
ACID FUSIDIC
Mecanism de acţiune: inhibă sinteza proteică la nivelul ARNt
Spectru: Stafilococ (SAMR inconstant), anaerobi G(+)
• AB bacteriostatic, trebuie folosit în asocieri
Farmacocinetică:
• Biodisponibilitate 95%
• Difuziune bună în os, lq sinovial, secreţii bronşice, piele NU
LCR,
• Eliminare biliară
Efecte secundare: digestive, venite, reacţii alergice
Posologie: 1-1,5g/zi (2-3/zi)
Indicaţii: infecţii stafilococice în asociere cu alte antistafilococice
Rifamicine
Mecanism de acţiune: inhibarea ARN polimeraza-AND dependentă
(împiedică transcrierea AND bacterian). Rezistenţa: alterarea ţintei
Spectru:
• Bacterii G(+): stafilococ, streptococi, inclusiv S.pneumoniae (PRP)
• Bacterii G(-): meningococ, H.influenzae
• Bacterii cu multiplicare intracelulară: Mycobacterium (tuberculosis,
leprae), Legionella, Brucella
Farmacocinetica
• Absorbţie digestivă bună, difuziune tisulară şi intracelulară bune
(inclusiv LCR)
• Metabolizare hepatică, excreţie biliară 80%, eliminare urinară (6-
30%)
Rifamicine
Posologie:
• Rifampicina: 10-30mg/Kgc/zi (2-3/zi) oral/iv, pt TBC 10-20mg/Kgc/zi (1/zi)
• Rifabutina (MAC) 300mg/zi
Indicaţii
• Infecţii cu Mycobacterii (tuberculosis +antiTBC, lepră + dapsonă,
clofazimina)
• Infecţii stafilococice (endocardită, septicemie, osteite, osteoartrite,
spondilodiscite+FQ/pristinamicina)
• Bruceloză (+doxiciclină)
• Legioneloză (+macrolid/FQ)
• Profilaxia meningitei meningococice
Efecte secundare
• Accidente hepatice (creşte TGP, icter) mai ales în asociere cu alte droguri
(HIN)
• Hipersensibiltate: febră, mialgii, IRA, anemie, eozinofilie, trombopenie,
prurit, erupţie
• Digestive: dureri abdominale, greaţă
• CI la femeia gravidă, porfirie, insuficienţă hepatică, obstrucţie biliară
Cloramfenicol
Mecanism de acţiune: inhibă sinteza proteică prin legare de subunitatea 50S
Rezistenţa:
• Impermeabilitate
• Producţie de enzime inactivatoare
Spectrul de activitate
• Aerobi G(+): stafilococ MS, streptococ piogen, pneumococ
• Aerobi G(-): meningococ, gonococ Salmonella, Shigella, Yersinia,
H.influenzae
• Bacterii intracelulare: Chlamydia, Rickettsia, Mycoplasma
• Anaerobi G (+): Clostridium, Peptococcus
• Anaerobi G(-): Fusobacterium, Bacteroides
Farmacocinetica
• Absrbţie digestivă bună şi rapidă
• Bună distribuţie în ţesuturi şi lichide biologice, în LCR şi parenchim cerebral,
gg mezenterici (febra tifoidă!)
• Metabolizat hepatic şi excretat renal sub formă inactivă (tiamfenicolul nu este
metabolizat hepatic)
Cloramfenicol
Posologie
• Cloramfenicol 25-50 mg/Kgc/zi (4/zi)
• Tiamfenicol 1,5-3 g/zi (3/zi)
Indicaţii clinice
• Febra tifoidă
• Abces cerebral, empieme subdurale
• Meningite cu H.influenzae, meningococ (în cazul alergie la betalactamine)
• Febra butonoasă mediteraneeană, febra Q, tifos exantemtic
Efecte secundare:
• Toxicitate hematologică:
– Aplazie medulară precoce, doză dependentă, reversibilă la oprirea tratamentului
– Aplazie medulară tardivă idiosincrazică, nelegată de doză, posibil letală 1/30.000
• Sindromul “gri” al nou născutului şi sugarului (detresă respiratorie, insuf de
miocard) prin acumulare de antibiotic intracelular (imaturitate de conjugare) şi
blocarea proceselor de respiraţie celulară.
• Neurologice: nevrita optică
• CI la femeia gravidă, copil sub 6 luni, IR şi insuficienţă medulară
• Inteferă cu metabolismul sulfamidelor hipoglicemiante şi AVK
Cicline
Mecanism de acţiune: blochează sinteza proteinelor prin legare de
subunitatea ribozomală 30S
Rezistenţa: împiedicarea pătrunderii în celulă şi eflux de antibiotic
Spectru:
• Antibiotic cu spectru larg, totuşi pentru multe din bacteriile cuprinse
în spectru sunt preferaţi alţi agenţi antibacterieni
• Folosit ca factor de creştere în hrana animalelor creşterea R
Spectrul “util”:
• Mycoplasma, Chlamydia, Rickettsia, Coxiella burnetti
• Leptospira, Treponema, Borrelia
• Propionibacterium acnes
• Francisella tularensis
Farmacocinetica
• Absorbţie intestinală foarte bună, scăzută de antiacide şi calciu
• Difuziune tisulară bună, excepţie LCR şi concentrţie intracelulară
bună
• Excreţie biliară sub formă activă, eliminare renală redusă
Cicline
Posologie:
• Tetraciclina 1,5-2g/zi (2-4)
• Limeciclina 600mg/zi (2/zi)
• Doxiciclina 3 mg/Kgc/zi, IV 200mg/zi
Indicaţii clinice:
• Infecţii genitale
• Rickettsioze: febra butonoasă mediteraneeană, febra Q
• Bruceloză
• Pneumonie atipică
• Pasteurella
• Leptospiroză
• Sifilis
• Tularemie
• Boala Lyme
Efecte secundare
• Tulburări digestive: greaţă, vărsături, epigastralgii, ulcer esofagian, dezechilibru al florei
intestinale
• Fotosensibilizare
• Anomalii osoase şi dentare
• Tulburări vestibulare, vertij, ataxie
• Afectare hematologică rară (anemie, neutropenie, trombopenie)
Nitroimidazoli (metronidazol)
Mecanism de acţiune: inhibă sinteza acizilor nucleici
Spectru:
• Anaerobi G(+) mai puţin Actinomyces, Propionibacterium
• Anaerobi G (-) inclusiv Bacteroides fragilis
• Acţiune antiparazitară: E histolytica, Trichomonas vaginalis, Giardia
intestinalis
Farmacocinetică:
• Biodisponibilitate excelentă
• Difuziune tisulară bună, mai ales în abcese, inclusiv SNC
• Metabolizare hepatică, eliminare urinară
Efecte secundare:
• Tulburări digestive minore (gust metalic)
• Efect antabuz
• Potenţarea AVK
• Tulburări neurologice (neuropatie periferică, convulsii, ataxie)şi
hematologice (Neutropenie reversibilă) în supradozare
• CI în trim I de sarcină
Nitroimidazoli
Posologie
• Metronidazol 1,5-2g (3/zi) po, iv
• Tinidazol 1,5-2 g/zi
• Ornidazol 1-1,5 g/zi
Indicaţii clinice:
• Infecţii cu anaerobi
• Colita pseudomembranoasă
• Infectia cu H.pylori
• Amibiaza intestinală şi hepatică
• Giardioză
• Trichomoniază
Sulfamide
Rar utilizate: rezistenţă bacteriană / efecte adverse
Bacteriostatice
Mecanism: inhibă sinteza bacteriană de acid folic
Farmacocinetică: pătrund bine în LCR, prostată, pulmon, lichide
biologice
Sulfamide rămase în uz:
• Sulfasalazina (Salazopirina): Boala Crohn / Rectocolita
ulcerohemoragică
• Sulfadiazina (Adiazina): toxoplasmoza (SIDA)
• Sulfone (Dapsonă) : lepră
• Sulfamethizol (Sulfametin): infecţii urinare recidivante cu E. Coli
• Asocieri medicamentoase care includ sulfamide:
• Sulfametoxazol + Trimetoprim = Cotrimoxazol (Biseptol)
• Sulfadoxină + Pirimetamină = Fansidar : paludism, toxoplasmoză
Cotrimoxazol
(trimetoprim-sulfametoxazol)
Bactericid, trimetoprim: potenţează acţiunea sulfamidei asupra sintezei
acid folic
Spectru: BGN enterici, v. holeric, nocardia, pneumocystis, toxoplasma,
Rezistenţă plasmidică în creştere dramatică (antibiogramă !!!)
Indicaţii restrânse:
De primă alegere:
– Pneumocistoză (T = 20 mg / kg / zi; S = 100 mg /kg /zi, 3 săptămâni)
– Profilaxia primară a pneumocistozei / toxoplasmozei (CD4 < 200)
– Nocardioză
De a 2-a alegere:
– Prostatite acute (6 săptămâni)
– Infecţii urinare joase (antibiogramă !!!)
– Meningite cu germeni sensibili în caz de alergie la betalactamine
(asocieri !)
– BPOC acutizat
– Enterite salmonelozice; dizenterie (antibiogramă !)
Polipeptide
Mec de acţiune: distruge membrana bacteriană interacţionând cu PL
(detergent like) şi creşte permeabilitatea peretelui
Spectru: BGN, Enterobacterii (cu excepţia Proteus, Providencia,
Serratia), Pseudomonas, Acinetobacter
Farmacocinetică: molecule mari, traversează greu membranele
biologice, nu se absorb, sunt folosite ca topice, rareori sistemic
Efecte secundare:
• administrate topic risc de alergie, toxicitate cohleară (picături
auriculare);
• în administrare iv nefrotoxicitate şi tulburări neuropsihice (parestezii,
dezorientare, confuzie, bloc neuromuscular), CI în miastenie
Posologie Colimicina 100.000-250.000/Kgc/zi oral, 50.000-
100.000/Kgc/zi iv
Indicaţii
• Decontaminare digestivă (oral)
• Infecţii severe cu BGN R la alte antibiotice
Daptomicina-lipopeptid
• Lipopeptid cu acţiune bactericidă potentă, Ca dependentă
• Mecanism de acţiune: interferă cu funcţia membranei
citoplasmatice fără să pătrundă în citoplasma celulei (inhibă
sinteza acidului lipoteichoic)
• Activitate: stafilococ auriu şi SCN (MS şi MR), streptococi (inclusiv
pneumococi PR)
• Studii clinice
– Infectii cutanate si parti moi cu rezultate similare cu peniciline
antistafilococice sau vancomicina
– Rata de esecuri in tratamentul pneumoniei comunitare mare
fata de agentul comparator
• Rezistenţa spontană la daptomicină este extrem de rară
• Administrare iv 4mg/Kg la 24h
• Reactii adverse: gastrointestinale, la locul administrarii si nervos
centrale
Insuficienta renala
Posologie normala Moderat redusa Redusa/contraindicate

Macrolide Betalactamine Aminoglicozide


Sinergistine Lincosamide Colistina
Doxiciclina Tetraciclina Glicopeptide
Cloramfenicol Tiamfenicol Ofloxacina
Acid fusidic Ciprofloxacin Norfloxacin
Fosfomicina Izoniazida Levofloxacin
Acid nalidixic Etambutol
Pefloxacina Spectinomicina
Moxifloxacin Sulfamide
Imidazoli Trimetoprim
Rifampicina (antiTB) Rifampicina (antistaf)

CrCl=(140-varsta)IBW/72xcreatinina serica (x 0.85 la femei)

IBW (ideal body weight) F45.5+2.3Kg/inch over 5’


B 50.0+2.3 Kg/inch over 5’
Insuficienta hepatica
Antibiotice metabolizate hepatic AB putin metabolizate hepatic
(ce necesita ajustarea dozei)
• Acid fusidic Aminoglicozide
• Acid nalidixic
• Aminopeniciline Betalactamine (cu exceptia unor
• Ureidopeniciline cefalosporine)
• Cefoperazona
• Ceftriaxona Aztreonam
• Cloramfenicol Etambutol
• Clindamicina Fosfomicina
• Izoniazida
• Macrolide Tiamfenicol
• Metronidazol Glicopeptide
• Moxifloxacin Levofloxacin, norfloxacin, oflox
Pefloxacin
• Nafcilina
• Rifampicina
Antibiotice in sarcina
ANTIBIOTIC Perioada embrionara Perioada fetala Perioada prenatala
Acid fusidic - 0 0 0
Aminoglicozide D 0 0 0
Peniciline B + + +
Oxacilina B + + 0
Cefalosporine B + + +
Cotrimoxazol C 0 0 0
Cicline D 0 0 0
Cloramfenicol - 0 0 0
Fosfomicina - + + +
Glicopeptide C 0 0 0
Imidazoli B 0 + +
Lincosamide - + + +
Macrolide B/C + +
Quinolone C 0 0 0
Rifampicina C 0 0 0
Sulfamide C 0 0 0
Trimetoprim C 0 0 0

+ = AB ce pot fi utilizate, 0 = AB a caror folosire nu este autorizata (decat daca beneficiul depaseste riscul)
B=studii la om arata ca nu exista risc; C=risc la animal, studiile la om inadecvate, dar beneficiul poate
depasi riscul; D=risc la om
Germeni rezistenti
Tendinţa în tratamentul antimicrobian al
infecţiilor intraspitaliceşti
Scă
dere
a de
zvol
tării
de n
oi fa
m ilii d
e an
tibio
tice

ţ e i
i s t en
rez
r e a
şte
Cr e

1998 2002
Dezvoltarea tratamentului antimicrobian
Stafilococ MR

Factori de risc
• Spitalizare/interventie chirurgicala recente
• Pacient institutionalizat
• Dializa renala
• Utilizatori de droguri iv

• Durata crescuta a spitalizarii


• Unitati de terapie intensiva sau arsi
• Proximitatea cu un pacient colonizat cu SAMR
• Tratament antibiotic in antecedente
MRSA din infectii invazive
EARSS 2002
Rezistenta stafilococului la
antibiotice
• Betalactamine
– (Hiper)secretie de beta lactamaze
– Modificare de PBP
! SAMR REZISTENT la TOATE betalactaminele
SAMS sensibil: oxa, BL+IBL, cefalosporine, carbapeneme
• Glicopeptide-VISA/GISA
• Nu poseda gene de R de la enterococ (vanA, vanB, vanC)
• GISA: cantitati crescute de precursori celulari si de PBP2,
activitate de transglicozilare crescuta, perete celular mai gros

• Fluorchinolone
– Modificarea girazei (mai ales si in prima etapa a AND girazei
GyrA, Gyr B) + pompe de eflux
– Intereseaza mai ales SAMR dar si SAMS
Stafilococ-
rezistenta la aminoglicozide
FENOTIPURI DE REZISTENTA

• kana R tobra R/S genta S


• genta R R la toate aminoglicozidele

DECI pentru stafilococ se testeaza:


kanamicina, gentamicina, tobramicina
Amikacina se interpreteaza dupa kanamicina,
netilmicina dupa gentamicina.
Evoluţia S.aureus către rezistenţa la
glicopeptide
mecA
vanA
mecA mecA

SA R peni MRSA VISA, GISA VRSA


SA S peni 2002
1944 1960 1997

Penicilina Meticilina Glicopeptide


1941 1959 1956 apoi abandonate,
reluate când MRSA s-a
răspândit
SAMR dobandit in comunitate
• Frecvent la copii si adulti tineri

• Implicat in infectii cutanate, infectii invazive, sepsis


cu potential letal

• La pacienti cu tratamente cu BL in ATCD

• Tulpinile au un element genetic nou SCCmec tip IV


(staphylococcal chromosomal cassette), care
impreuna cu gena mecA codeaza PBP2A

• Lipsesc determinantii genetici pentru rezistenta la


alte antibiotice

• Multe tulpini au o enterotoxina, mai virulenta


Rezistenta enterococului la
antibiotice
Rezistenţă intrinsecă

Antibiotic Mecanism de rezistentă


Betalactamine Scăderea afinităţii PBP 5

Aminoglicozide Rezistenţă de nivel scăzut prin scăderea permeabilităţii

Trimetoprim-
Sulfametoxazol Rezistenţă in vivo prin abilitatea de a utiliza folat exogen

Lincosamide Rezistenţă cromozomică de nivel scăzut

Glicopeptide Rezistenţă de nivel scăzut (E.gallinarum


şi E.casseliflavus) datorită producţiei de precursori
de peptidoglicani alteraţi
Rezistenta enterococului la
antibiotice
Rezistenţă dobândită
Antibiotic Mecanism de rezistentă
Toţi agenţii antibacterieni
activi pe peretele celular Toleranţă

Betalactamine Modificare PBP sau secreţie


de enzime

Aminoglicozide Enzime modificatoare ale


antibioticului, mutaţie ribozomală
(numai pentru streptomicină)

Fluorchinolone Mutaţii ADN-giraza


Tetracicline Creşterea efluxului de antibiotic
Rifampicină Mutaţii ARN polimeraza
Cloramfenicol Inactivare enzimatică (acetiltransferaza)

MLS
(macrolide, lincosamide,
streptogramine) Reducerea legării ribozomale datorată metilării
ARNr

Vancomicină Producere de precursori de peptidoglican


modificaţi
Enterococ-rezistenta la
aminoglicozide
FENOTIPURI DE REZISTENTA
• strepto R/S
• kana R tobra R/S
• genta R-R la toate AG cu exceptia strepto, posibil
(S)
DECI pentru streptococi si enterococi se testeaza:
kanamicina, gentamicina, tobramicina si
streptomicina
Amika se interpreteaza dupa kanamicina, iar netilmicina dupa
gentamicina.
Rezistenta BGN la antibiotice

• Betalactamine (cromozomiala/plasmidica)
– Modificarea patrunderii in celula
– Secretie de betalactamaze
• Fluorchinolone (cromozomiala)
– Modificarea patrunderii in celule + pompe de
eflux (pompele de eflux - mai ales la gram
pozitivi)
– Alterarea tintei (mutatiile care afecteaza gram
negativii sunt mai ales si primar la nivelul
topoizomerazei IV (Par C, ParE)
Evolutia rezistentei la enterobacterii
Ampicilina Cefalosporine cu spectru larg

1983 1987
1963 1965 ‘70 ‘80

TEM-1 TEM-1 si SHV-1 ESBL in Europa ESBL in SUA


E.Coli La cateva specii
Salmonella
Rezistenta la
Rezistenta la •Peniciline
•Peniciline •Cefalosporine cu spectru ingust
•Cefalosporine cu spectru ingust •Cefalosporine cu spectru larg
•Monobactami
Concluzie
Tratamentul infecţiilor severe

Evitarea rezistenţei
la antibiotice
Tratament optim

dilema

Ce ne rezervă viitorul?
O să avem antibioticele de care avem nevoie (ca să tratam adecvat infecţiile)
sau o să avem germenii (multirezistenţi) pe care-i merităm
(datorită utilizării excesive/greşite a antibioticelor)?