FARMACOLOGIA

pe scurt
 CUPRINS

Antibiotice – 1
Antivirale, antimicotice, antiparazitare, antihelmintice – 16
Medicația hormonală – 21
Diabetul zaharat – 41
Medicația hipolipemiantă – 49
Chimioterapia antineoplazică – 54
Medicația imunosupresoare – 66
Medicația insuficienței cardiace – 72
Antianginoase – 76
Medicația antihipertensivă – 79
Diuretice – 84
Antiaritmice – 90
Medicația hematologică – 97
Medicația sistemului digestiv – 106
Medicația sistemului respirator 114
Medicația urologică 118

Am vrut mai scurt, dar a ieșit mai lung

 POLIMIXINE
 Polimixina E = colistina
 Polimixina B
Au structură polipeptidică, molecula e mare, hidrofilă, deci pe cale orală NU se absorb. Se
administrează:
- local
- oral în caz de infecții intestinale
- parenteral, dar sunt toxice și sunt antibiotice de disperare, de rezevă în infecții grave
cauzate de bacterii multirezistente.
* Au reacții adverse grave: bloc neuromuscular.
Acționează ca detergenți cationici, au caracter amfipatic (capăt hidrofil și capăt hidrofob) și
se înseră printre fosfolipidele membranare, produc niște pori alterând permeabilitatea
celulară, efect bactericid.
!NU se absorb după administrare orală, după administrare IM difuzează bine în țesuturi cu
excepția LCR (BHE nu permite trecerea moleculelor mari și hidrofile). Se elimină renal.
Spectru: bacterii G-, dar Proteus este rezistent.

 Bacitracina – compus înrudit structural. Inhibă transferul precursorilor peretelui

celulei bacteriene.
Spectru: coci G-
bacili G-
spirochete
actinomicete
!Enterobacteriile și candida sunt rezistente.
Utilizare locală și orală (comprimate de supt).

MACROLIDE
 Eritromicina
 Claritromicina
 Azitromicina
 Telitromicina – ketolidă, neîntregistrată în ro, bacteriile nu pot dezvolta rezistență.
Se leagă de subunitatea ribozomală 50s și împiedică translocația ribozomului pe catena de
ARN.
Efect bacteriostatic la doze mici și bactericid la doze mari.

Spectru:
coci G+, G-
eritromicina

1
 bacili G+ (aerobi și anaerobi)
infrabacterii claritromicina
spirochete
+ azitromicina
H. pylori
Mycobacterium avium
+
unii bacili G- (hemophylus)

Reacții adverse:
- Inhibitor enzimatic CYP3A4 (exc. azitromicina)
- Prelungesc intervalul QT (mai ales ketolidele)
- Ototoxicitate (eritromicină – hipoacuzie reversibilă, azitromicină – ireversibilă)
- Disgeuzie (gust metalic)
- Ileus (doze mari de eritromicină produc spasm gastrointestinal)

 Fidaxomicina – compus macrociclic. Se leagă de ARN polimeraza și inhibă sinteza

de ARN, efect bactericid. Administrate po se absorb foarte puțin, utile în infecții
intestinale.
Spectru: bacterii G+ aerobe și anaerobe.
Indicații: colită pseudomembranoasă cu Clostridium difficile.

AMINOGLICOZIDE
 G1: streptomicina, kanamicina, neomicina
 G2: gentamicina, tobramicina
 G3: amikacina, netilmicina
Se leagă de subuniatea ribozomală 30s, determină citirea greșită a codului genetic cu sinteza
de protein nefuncționale, efect bactericid absolut.
*Sunt antibiotice concentrație dependente. Prezintă efect postantibiotic (acțiunea
antibacteriană persistă chiar și când concentrația plasmatică scade sub CMI).
*Sunt molecule mari, bazice, hidrofile, deci absrobția orală este foarte mică, traversează dificil
membranele biologice, distrubuție extracelulară, nu trec BHE. Trec bariera feto-placentară și
sunt feto-toxice, dar sunt compatibile cu alăptarea (deoarece nu se absorb oral). Se elimină
ranal, 90% netransformate. Bacteriile secretă acetiltransferază ca mecanism de rezistență.
Spectru: doar pe germeni aerobi, bacili G- și acțiune slabă pe bacterii G+. se asociază
frecvent cu peniciline și cefalosporine, SINERGISM cu beta lactamine. Mycobacterium
tuberculosis (streptomicina, kanamicina).
Reacții adverse specifice:
- Ototoxicitate
- Neurotixicitate (afectarea nervului cranian 8)

2
 - Bloc neuromuscular
- Nefrotoxicitate
*Bruiaj – inactivarea enzimatică a antibioticului, bacteria secretă acetiltransferază (la fel și la
cloramfenicol).

Streptomicina:
- Endocardită bacteriană – cu streptococ viridans, enterococ
- DE ELECȚIE: tularemie, bruceloză, pestă
- Tuberculoză
Kanamicina: toxicitate mare
- Tuberculoză
- Profilaxia encefalopatiei hepatice (reduce flora producătoare de amoniac, principalul
compus care induce encefalopatia hepatică).
- Infecții grave cu stafilococ
Neomicina: topic (în asociere cu bacitracina sau polimixina E) sau po
- Encefalopatie hepatică
Gentamicina – meningită (intratecal), osteomielită
Tobramicina – inhalator în infecții pulmonare cu pseudomonas în fibroza chistică
Amikacina – cel mai larg spectru, rezistentă la enzimele inactivatoare ale aminoglicozidelor
Netilmicina – toxicitate mai redusă
*Spectinomicina – compus înrudit, tratament gonoree.

ANTIBIOTICE CU SPECTRU LARG

TETRACICLINA
GLICILCICLINE
AMFENICOLI

TETRACICLINE
Compuși lipofili colorați (colorează smalțul dentar), absorbție orală bună, chelatori de Ca, Mg,
Fe – interferă cu produsele lactate, afectează osteogeneza (CI gravide și copii sub 7 ani).
Intră în celulă prin porine (transport activ, bacteria își dezvoltă rezistentă prin blindaj,
impiedică accesul antibioticului), se leagă de 30s, efect bacteriostatic.
Spectru larg, dar multe bacterii sunt rezistente.
Reacții adverse specifice:
- Fotosensibilitate
- Nefrotoxic – sindrom Fanconi, diabet insipid nefrogen
- Colorare smalț dentar
- Afectarea osteogenezei (chelator de Ca)
- Herxheimer – inițierea tratamentului în febra tifoidă
- Crește presiunea intracraniană – pseudotumor cerebri (mai ales în combinație cu vit
A)
- Vertij, tinitus – minociclina duce la acumularea de endolimfă
Indicații terapeutice:

3
  DE ELECȚIE – tularemie, bruceloză, holeră, infecții cu infrabacterii (rickets, chlamidia –
trahom, mycoplasma).
 DE ALTERNATIVĂ – la bolnavii alergici la penicilină
 Acnee – propioniumbacterium acnes

*Doxiciclina – generația 2, nu interferă cu produsele lactate, poate fi administrată în

insuficiență renală.

GLICILCICLINE
 Tigeciclina
Se leagă de 30s, bacteriostatic.
Spectru: larg, inclusiv pe MRSA, VRE.
Se administrează în perfuzie IV, volum de distribuție mare, se elimină biliar.
RA: pancreatică acută.

AMFENICOLI
Compuși foarte lipofili, absorbție orală bună, distribuție largă, trec BHE. Intră în celulă prin
difuziune facilitată, se leagă de 50s, efect bacteriostatic sau bactericid în funcție de doză.
Bacteriile dezvoltă rezistență la antibiotic prin bruiaj, inactivare enzimatică a antibioticului,
enzima acetiltransferază.
 Cloramfenicol
Spectru larg, dar utilizare limitată.
Indicații: salmoneloze sistemice, febră tifoidă, infecții SNC cauzate de bacili G-, infecții grave
cu anaerobi (Bacteroides fragilis).
*Metabolizare prin glucurono-conjugare (strict contraindicat la nn), eliminare renală.
Reacții adevrse:
- Toxicitate hematologică chiar până la pancitopenie
- Herxheimer
- Sindrom cenușiu la sugar

OXAZOLIDINDINONE
 Linezolid
 Tetizolid
Se leagă de 50s, efect bacteriostatic.
Metabolizare hepatică, eliminare biliară și renală.
Spectru: coci G+, inclusiv MRSA și VRE
bacili G-
Reacții adevrse:
- Inhibă neselectiv MAO
- Trombocitopenie
- Neuropatie periferică
- Greață, cefalee
4
 STREPTOGRAMINE
 Quinupristină/dalfopristină
Se leagă de 50s.
Spectru: coci G+, indicații în infecții cu VRE.
Reacții adeverse: inhibă CYP3A4, hiperbilirubinemie, atralgie, mialgie.

METRONIDAZOL
Distrubuție largă, trece BHE, metabolizare prin glucurono-conjugare, eliminare renală
(metaboliții glucuronați sunt solubili si pot fi excretați renal).
Este un pro-drug, microorganismele patogene anaerobe activează medicamentul. Acceptă un
electron de la ferodotixe și trece într-un anion nitro foarte reactiv, care acționează ca o
nuclează și lizează ADN-ul.
Spectru:
- Protozoare
- Coci G- anaerobi
- Bacili G- anaerobi (inclusiv H. pylori)
Reacții adverse: neurotoxic, hematotoxic, hepatotoxic, sindrom disulfiram.

ANTITUBERCULOASE
Majore: Minore:
- Rifampicina - Fluorochinolone – moxifloxacină,
- Izoniazida gatifloxacină
- Etambutol - Etionamidă, acid p-aminosalicilic,
- Streptomicina (aminoglicozidă) ciloserină, kanamicină
- Pirazinamidă

Tratament lepra (mycobacterium Hansen): rifampicină, dapsona, clofazimina.

RIFAMPICINA
Inhibă ARN polimeraza bacteriei, efect bactericid.
Distribuție largă, se elimină prin bilă (circuit entero-hepatic), urină.
Metabolit activ – dezacetil rifampicina.
!!!Potent inductor enzimatic (astfel interferă cu numeroase medicamente).
Spectru larg, dar utilizare limitată (pentru a nu dezvolta rezistență bacilul Koch).
Spectru: Indicații:
 Micobacterii  Tuberculoză, lepră
 Coci G- (neisseria)  Gonoree (nerecomandat)
 Bacili G-  Meningită cu H. influenzae
 Coci G+ (inclusiv MRSA)  Infecții stafilococice grave, cu
 Virusul varicelo-zosterian MRSA

5
RA:
- Sindrom pseudogripal – la administrarea intermitentă, apar anticorpi anti rifampicină.
- Colorarea secrețiilor – urina, lacrimile, sudoare.
- Hepatotoxicitate

IZONIAZIDA
Pro-drug, sub acțiunea peroxidazei micobacteriene inhibă sinteza acidului micolic.
Distribuție largă, inclusiv LCR, eliminare renală, *metabolizare dependentă de polimorfismul
genetic.
*Se metabolizează cu ajutorul enzimei acetil transferaza, care are 2 izoforme, una cu
activitate rapidă și alta lentă. Enzima rapidă metabolizează rapid medicamentul, astfel
răspunsul la terapie este slab și hepatotoxicitatea este mai mare. Enzima lentă permite
menținerea mai îndelungată a medicamentului, și acesta interacționează cu vit. B6, induce un
deficit de piridoxină care se manifestă prin parestezie, nevrită periferică.
Spectru: limitat la bacilul Koch, indicație doar în tbc. Efect bactericid pe bacteriile aflate în
diviziune și bacteriostatic pe cele dormante.
RA:
- Hepatotoxicitate, icter
- Deficit de piridoxină – parestezie, nevrită periferică
- Toxicitate hematologică
- Sindrom reumatoid
- Reacții idiosincrazice

ETAMBUTOL
Pro-drug, sub acțiunea peroxidazei micobacteriene inhibă sinteza acidului micolic.
Distribuție largă, inafară de SNC, eliminare renală, absorbție orală bună, 80%.
Spectru: doar bacilul Kock, indicație doar tbc. Efect bacteriostatic, rezistența se dezvoltă rapid.
RA:
- Nevrită optică bulbară, discromatopsie
- Greață, vomă, anorexie
- Depresie, astenie
- Hiperuricemie
- Hepatotoxic

ANTISEPTICE URINARE
 Metanamina
 Nitrofurantoina
 Fosfomicina
 Acid nalidixic
 Norfloxacina

6
METENAMINA
Pentru ca medicamentul să funcționeze, pH-ul urinii trebuie să fie acid, sub 5,5, se
administrează acid ascorbic pentru acidifierea urinei. În urină metenamina este hidrolizată în
formaldehidă și ion de amoniu (NH4). Formaldehida denaturează proteinele bacteriene și
acizii nucleici, efect bactericid.
Se absoarbe po, dar este inactivată de sucul gastric în proporție de 30%, se administrează
capsule gastrorezistente eneterosolubile. Eliminare renală (evident, pentru a-și exercita
efectul).
Spectru: G+, G-, fungi.
Indicații terapeutice: este adjuvant în tratamentul infecțiilor urinare, litiaza cu acid uric.
RA: disconfort gastric, albuminurie.
!!!Nu se asociază cu sulfonamide, deoarece sulfonamidele cristalizează în urina acidă.

NITROFURANTOINA
Intră în bacterie și este redusă de către flavoproteinele bacteriene cu formarea unui radical
foarte activ, care: inhibă ciclul citratului, sinteda de ADN și ARN (același mecanism și la
nifuroxazid).
Se absoarbe po (prezența alimentelor în stomac îi crește absorbția). 60% este metabolizat
hepatic, restul se elimină renal netransformat.
IT: tratamentul infecțiilor urinare acute necomplicate.
RA: disconfort gastric, rar fibroză pulmonară, neuropatie, hepatită autoimună.

FOSFOMICINA
Inhibă sinteza peretelui celular, inhibă enzima UDP N acetilglucozamin 3 enolpiruvil
transferaza, efect bactericid degenerativ.
Se absoarbe bine po, se elimină nemodificată în urină. Se administrează o singură doză pe zi.
Spectru: G+, G-.
IT: po în infecții urinare, parenteral în infecții sistemice.

ANTISEPTICE INTESTINALE
 Furazolidon
 Nifuroxazid
 Clorchinaldol
 Fidaxomicina
 Rifaximina

FURAZOLIDON
Induce formarea unor legături intracatenare și astfel împiedică replicarea și transcripția ADN-
ului.
Se absoarbe po, metabolizare hepatică, eliminare renală și prin materii fecale. Pe parcursul
tratamentului se evită alcoolul și tiamina.

7
Spectru: bacili G-, coci G+, protozoare.
!Reacție de tip disulfiram.
!Inhibitor de MAO, apar interacțiuni medicamentoase cu simpatomimetice, antidepresive
triciclice, neuroleptice.

NIFUROXAZID
Intră în bacterie și este redusă de către flavoproteinele bacteriene cu formarea unui radical
foarte activ, care: inhibă ciclul citratului, sinteda de ADN și ARN (același mecanism și la
nitrofurantoina).
Nu se absoarbe la administrare po, se elimină netransformat cu materiile fecale.

CLORCHINALDOL
Mecanism incomplet cunoscut. Se absoarbe puțin po, realizează concentrații mari în intestin.
IT: infecții GI, dar și extern local pe plăgi, micoze.
RA:
- Fenomen de iodism (tiroida crește în dimensiune)
- Neuropatie mielooptică acută

RIFAXIMINA α
Inhibă ARN polimeraza bacteriei. Un compus similar rifampicinei, dar nu se absoarbe la
administrare po și nu are efecte sistemice, doar la nivelul tractului GI.
Spetru: larg, pe bacterii G+, G-, aerobe și anaerobe.
*Adjuvant în tratamentul hiperamoniemiei.

FIDAXOMICINA
Compus macrociclic, inhibă ARN polimeraza bacteriei, efect bactericid.
Spectru: bacterii G+ aerobe și anaerobe.
De absoarbe puțin la administrarea po, efect local la nivelul intestinului.
Indicații: colita pseudomembranoasă cu Clostridiul difficile.

CHIMIOTERAPICE ANTIBACTERIENE
 Sulfonamide + trimetoprim
 Chinolone/Fluorochinolone

SULFONAMIDE
*Acidul folic este format din: pteridină, acid para amino benzoic (PABA), acid glutamic. Acidul
folic transferă o grupare metil sintetizând timină din uracil. Participă la sinteza bazelor azotate
purinice (AG) și pirimidinice(CT), sinteza ADN-ului.
Sulfonamide – structural seamnă cu PABA și intră în competiție cu acesta, se sintetizează un
acid folic nefuncțional. Inhibă enzima dihidropteroat sintaza.

8
Trimetoprim – inhibă enzima dihidrofolat reductaza, împiedică transformarea acidului
dihidrofolic în tetrahidrofolic.
Spectru: larg, bacterii G+, G-, protozoare (inclusiv toxoplasma), nocardia.
Sunt sulfonamide cu ațiune locală, sistemică și mixtă.
*Sulfasalazina – în intestin este descompusă în sulfapiridină și acid 5-aminosalicilic (cu efect
antiinflamator local, util în boli inflamatorii intestinale, și cu efect sistemic – poliartrita
reumatoidă, spondilită anchilozantă).
***Tratamentul toxoplasmei: sulfadiazina + pirimetamina.

TRIMETOPRIM
Potentă superioară sulfonamidelor (50x). RA specifice: hiperpotasemie.

Co-trimoxazol (sulfametoxazonă + trimetoprim)

Separat mediamentele au efect bacteriostatic, dar asociate au efect bactericid.
Indicații:
- Pneumocystis jirovecii – de elecție la pacienții imunocompromiși
- MRSA
- Speticemie, meningită cu Listeria
- Trimetoprimul se concentrază în prostată – prostatită infecțioasă
Farmacocinetică:
 Se absorb bine la administrare po, se distribuie în toate țesuturile
 În proporție mare circulă legate de proteine plasmatice – interacțiuni de deplasare cu
anticoagulante cumarinice sau metotrexat
 Metabolizare hepatică prin acetilare apoi conjugare
 Eliminare renală
***Inhibitoare CYP2C9 – cresc concentrația plasmatică de warfarină, fenitoină.
RA:
- Cristalurie – se evită prin consum ridicat de lichide și alcalinizarea urinei
- Icter nuclear – la nou-născuți enzima de conjugare nu este complet dezvoltată, iar
sulfonamidele intră în competiție cu bilirubina
- Discrazii sangvine – apare anemie hemolitică la pacienții cu deficit de G6PDH
- Alergii
Contraindicații:
 Sarcină – în primul trimestru are efect teratogen din cauza carenței de acid folic, în
ultimul trimestru determină icter neonatal.
 Nou-născut – icter neonatal.
 Tratament cu metenamină – formaldehida acidifiază urina și favorizează cristaluria.

CHINOLONE ȘI FLUOROCHINOLONE
Inhibă ADN giraza bacteriei (inhibă topoizomeraza II la G- și topoizomeraza IV la G+).
Spectru:
G1 Acid nalidixic Bacili G- anaerobi, infecții urinare
G2 Ciprofloxacina Bacili G-
Norfloxacina Coci G+
Infrabacterii

9
 G3 Levofloxacina +
Coci G+
Mycobacterium
G4 Moxifloxacina +
Delafloxacina MRSA
Se absorb bine după administrare po, *abs este scăzută prin administrarea concomitentă de
cationi bivalenți, eliminare renală.
!Realizează concentrații tisulare superioare celor plasmatice în os, urină, țesut prostatic,
plamăni. Traversează BHE.
!!!Se acumulează în macrofage, sunt eficiente în infecția cu bacterii intracelulare.
RA:
- Afectarea cartilajelor de creștere – CI în sarcină, copii
- Afectarea tendoanelor – CI la sportivii de performanță
- Fotosensibilitate
- Prelungirea intervalului QT
- Neuropatie periferică
- Anxietate, insomnie, halucinații – împiedică legarea GABA de Rp și activează Rp de
NMDA
- Ciprofloxacina e inhibitor enzimatic pe CYP1A2, CYP3A4

*Prelungesc QT – lipoglicopeptide, macrolide, fluorochinolone.

*Inhibitor CYP3A4 – macrolide (exc. azitromicina), streptogramine,
cirpofloxacina (fluorochinolonă).
Rifampicina e INDUCTOR enzimatic, NU inhibitor.
*Inhibitor CYP2C9 – sulfonamide.
*Inhibitor MAO – oxazolidindinone, furazolidon.
*Reacție disulfiram – latamoxef (cefalosporine), metronidazol, furazolidon.
Sindrom Fanconi – nefrotoxicitate tetracicline, + diabet insipid nefrogen.
Sindrom cenușiu la sugar – cloramfenicol.
Sindrom Steven Johnson – cefalosporine.
Red man syndrome – vancomicina.
Herxheimer – peniciline, tetraciclină, cloramfenicol.
Fotosensibilitate – tetracicline, fluorochinolone.
Cristalurie – sulfonamide.
Neuropatie mielooptică subacută – clorchinaldol, + iodism.
Pneumonie eozinofilică – lipopeptide.
Fibroză pulmonară – nitrofurantoina. + hepatită autoimună.
*Penicilinele cu spectru larg NU sunt active pe MSSA, nici cele naturale. Pe
MSSA sunt active doar penicilinele antistafilococice (oxicilina, nafcilina).

10
*Antibiotice cu T1/2 lung care se administrează odată pe zi: doxacilcina,
azitromicina, fosfomicina.

CURIOZITĂȚI:
!!! Antibiotice pentru MRSA: glicopeptide (vancomicina), lipopeptide (daptomicina),
lipoglicopeptide, ceftarolina, glicilcicline, oxazolidindinone, lincosamide, sulfametoxazol +
trimetoprim, delafloxacina (fluorochinolonă g4), rifampicina.
*Antibiotice active pe infrabacterii (rikects, chlamidia, mycoplasma, listeria) –
macrolide, tetracicline, cloramfenicol, fluorochinolone începând cu generația 2
(exc norfloxacina).
Spirochete – peniciline, macrolide, tetracicline, cloramfenicol, bacitracina.
Nocardia – sulfonamide, carbapeneme (adjuvanți: ampicilină, eritromicină,
minociclină).
Actinomicete – peniciline, carbapeneme, tetracicline, bacitracina.
Infecții cu VRE – streptogramine, glicilcicline, oxazolidindinone.
Pseudomonas – ureidopeniciline, carboxipenicilinele sunt active doar pe unele tulpini,
cefalosporine de generația 3 sau 4, carbapeneme, monobactami, polimixinele sunt active pe
unele tulpini, aminoglicozide (exc. streptomicina și kanamicina), rifampicina, fluorochinolone
(ab cu spectru larg?. Sulfonamide?).
Protozoare – metronidazol, sulfonamide, tetraciclina, lincosamide, furazolidon,
clorchinaldol.
*Antibiotice concentrație dependente – aminoglicozide.
*Antibiotice timp dependente – beta lactamice, macrolide, fluororchinolone.
*Toate penicilinele traversează bariera feto-placentară, dar sunt sigure în sarcină.
*Penicilinele nu se metabolizează cu exc: oxacilină, nafcilina (antistafilococice), acestea se
metabolizează hepatic și se excretă prin bilă. Deci, in caz de insuficiență renală, oxacilina și
nafcilina sunt indicate, doarece ele NU se excretă renal.
*Carbapenemele sunt antibiotice de rezervă, sunt active pe bacterii G+ și G- producătoare
de beta lactamaze (exc metalo beta lactamaze), nocardia, actinomicete.
Colită pseudomembranoasă – fidaxomicina, vancomicina, metronidazol.
Efect postantibiotic – aminoglicozide.
Aminoglicozide active pe mycobacterium tuberculosis – strptomicina, kanamicina.
Streptomicina – endocardită infecțioasă (cu enterococ, streptotococ viridans), tbc, DE
ELECȚIE: tularemie, bruceloză, pestă.
Encefalopatie hepatică – kanamicina, neomicina.
Spectinomicină – exclusiv tratament gonoree, compus înrudi structural cu aminoglicozide.
Amikacina – cel mai larg spectru, este rezistentă la enzimele inactivatoare ale
aminoglicozidelor.
Proprionibacterium acnes – tetraciclină, lincosamide.
Tratraciclina e de elecție în infecții cu infrabacterii, tularemie, bruceloză, holeră.
Doxicilina – tetraciclină care nu interferă cu produsele lactate, poate fi administrată în
insuficiența renală.

11
Salmoneloză sitemică, febră tifoidă – cloramfenicol.
*Metabolizare prin glucurono-conjugare – metronidazol, cloramfenicol, sulfonamide.

În sarcină se pot administra: peniciline, cefalosporine, eritromicină

(macrolide), clindamicină (lincosamide).
Contraindicate în sarcină: fluorochinolone (afectează creșterea cartilajelor),
sulfonamide (carență de acid folic, teratogen, icter nuclear), tetracilcine
(afectează osteogeneza), cloramfenicol (sindrom cenușiu la sugar),
aminoglicozidele traversează placenta (apar reacții averse la făt).
În perioada lactației se pot administra: peniciline, cefalosporine,
aminoglicozide, polimixine, macrolide, metronidazol??? (risc de icter la copil)
(glicopeptide, carbapeneme – ab care se adm iv, deoarece ele nu se absorb
po).

Inhibitori de beta lactamază:

- Acid clavulanic
- Sulbactam
- Tazobactam
- Avibactam
Metronidazol e pro-drug, are efect pe agenți patogeni Anaerobi și protozoare.
Antibiotice lipofile: macrolide, tetracicline, cloramfenicol.
Antibiotice hidrofile: polimixine, aminoglicozide.
Acetiltrasferaza inactivează cloramfenicolul și aminoglicozidele, iar esteraza inactivează
macrolidele (bruiaj).
Distrugerea florei saprofite duce la diaree și tulburări de coagulare (bacteriile intestinale
produc vitamina K).
Fluorochinolonele se concentrează în os, urină, prostată, plamân, se acumulează în
macrofage.

*Metabolizarea izoniazidă: acetil transferaza, care are 2 izoforme, una rapidă și alta lentă: (1)
rapidă - răspuns la terapie mai slab, și mai hepatotoxic, (2) lentă - răspuns la terapie mai bun,
dar interacționează cu vit B6, ceea ce duce la deficit de piridoxină, parestezie, nevrită
periferică.
Litiază acid uric tratament adjuvant – metenamina, (dar eu cred că chiar ar fi contraindicat,
deoarece acidul uric precipită în mediul acid).
!!!NU se asociază metenamina cu sulfonamide, metenamina se descompune în formaldehidă,
care scade pH urinar și favorizează cristaluria ca reacție adversă a sulfonamidelor.
Tratament toxoplasmoză: sulfadiazina + primetamina
Sulfasalazina – se desompunde în sulfapiridină și acid 5 aminosalicil, care are efect
antiinflamator.
Pneumocystis jirovecii – fung care infectează organismele imunococmpromise, tratament DE
ELECȚIE e co-trimoxazol.
*Peniciline în infecții urinare – mecilinam, pivmecilinam (amidinopeniciline).
*Neomicina (aminoglicozide) topic se asociază cu bacitracina sau polimixina E (=colistina).

12
*Cefalosporinele sunt active pe MSSA (penicilinele, cu exc celor antistafilococice nu sunt
active neasociate cu inhibitor de beta lactamază).
*Se administrează o doză/24 ore – fosfomicina, azitromicina, doxicilina.
*Eritromicina și azitromicina se excretă biliar nemodificat, sunt sigure în insuficiența renală.
*Tetraciclinele intră în bacterie prin porine (transport activ), iar cloramfenicolul prin difuziune
facilitată (pasiv).
Adjuvant hiperamonemie – rifaximina.
Etambutol – nevrită optică retrobulbară.
Clorchinaldol – neuropatie mielooptică subacută.

Interacțiuni medicamentoase
Sinergism:
 beta lactamice + aminoglicozide (beta lactamice inhibă sinteza peretelui celular și
astfel modifică permeabilitatea, aminoglicozidele pătrund mai ușor în interiorul
bacteriei)
 sulfonamide + trimetoprim (separat au efect bacteriostatic, asociate au efect
bactericid)
Antagonsim:
 beta lactamice + tetracicline (beta lactamicele sunt bactericide degenerative, sunt
active atunci când celula se divide, dar tetraciclinele sunt bacteriostatice, nu permit
dividerea celulei)
 cloramfenicol + macrolide (ambele acționează la subunitatea ribozomală 50s,
concurență pentru substrat)
Adiție:
 aminoglicozide + tetracicline/macrolide (bactericid absolut + bacteriostatic)
 macrolide (50s) + tetracicline (30s)

Bacterii:
GRAM+
A. coci:
 streptococ – pyogens, viridans, pneumoniae (=pneumococ), faecalis
(=enterococ)
 stafilococ – aureus, epidermitis, haemolyticus
B. bacili:
Aerobi
 corynebacterium diphtheriae - difterie
 bacillus antracis - antrax
Anaerobi
 clostridium – difficile (colită pseudomembranoasă), tetani, botulinum,
perfrigens (gangrena gazoasă)

13
GRAM-
A. coci:
 neisseria – menigitis, gonorrheae
 moraxella
B. bacili:
Aerobi
 haemophilus – influenzae, ducreyi (șacru moale, dd cu sifilis unde avem șancru
dur)
 legionella - penumonie
 bordetella – tuse cunvulsivă
HACEK – endocardita infecțioasă
 haemopilus
 actinobacillus
 cardiobacterium
 eikenella
 kingella
Enterobacterii
 e coli
 salmonella – febra tifoidă
 shigella
 proteus
 klebsiella
 enterobacter
 pseudomonas
 vibrio cholerae - holeră
 serratia
Facultativ anaerobi
 brucella
 francisella – tularemie, de la iepurie
 yersinia – pestă, de la păduche
 helicobacter pylori - microaerofil
Obligatoriu anaerobi
 bacteroides fragilis

SPIROCHETE:
 treponema – sifilis
 leptospira – de la rozătoare
 borellia – boala Lyme, de la căpușe

Bacili acido-alcoolo rezistenți:

 mycobacterium – tuberculosis, leprae, ulcerans (ulcer de Buruli)

INFRABACTERII:
 chlamidia - trahom
 rikets

14
  mycoplasma
 listeria

Antibiotice care traversează BHE și se distribuie în LCR: izoniazida, sulfonamide,

fluorochinolone, cloramfenicol, metronidazol, peniciline (dar concentrația e sub CMB),
cefalosporine generația 3, carbapeneme, lncosamide. (Doar astea scrie în prezentari, dar eu
cred că mai e și rifampicina, tetraciclina, fosfomicina (se adm parenteral în infecții sistemice),
oxazolidindinone.)

15
 ANTIVIRALE
INFECȚII RESPIRATORII VIRALE
Virus gripal:
- A: H1-H18, N1-N11
- B: Yamagata, Victoria
- C: HEF, proteina de fuziune a hemaglutinin esterazei
Tratament: (ZORA)
1. Inhibitori de neuraminidază – influenza A, B.
Neuraminidaza este o proteină virală de suprafață care asigură deplasarea virusului prin
mucus și eliberarea virușilor din celula gazdă.
 Zanamivir (inhalator)
 Oseltamivir (po, pro-drug)
2. Inhibitori decapsidarea virală – influenza A.
 Amantadina
 Rimantadina
3. Anticorp monoclonal umanizat, obținul din celule de mielom de șoarece – virusul
sincițial respirator. Neutralizează și inhibă fuziunea VSR.
 Pavilizumab

HEPATITE VIRALE
HEPATITA B (ADN)
Interferoni – induc sinteza unor enzime responsabile de degradarea ARNm și ARNt viral, astfel
inhibă procesul de translație. Interferonii sunt de primă linie.
 Peginterferon alfa-2a, alfa-2b – se folosesc și în tratamentul hepatitei C.
Lamivudina – inhibă revers transcriptaza HIV și ADN polimeraza VHB. !!!Virusul dezvoltă
rapid rezistență la lamivudină.
Adefovir – analog nucleotidic, este incorporat în ADN-ul viral și inhibă replicarea virală.
Tratamentul nu se întrerupe brusc, exacerbarea bolii. Eficacitate slabă comparativ cu alte
antivirale.
Entecavir – analog guanozină, inhibă replicarea virală.

HEPATITA C (ARN)
Ribavirina – analog guanozină, inhibă replicarea virală, se asociază cu peginterferon sau
antivirale directe.
1. Inhibitori NS3/NS4A – proteaze (-PREVIR)
 Pirataprevir, grazoprevir, voxilaprevir, glecaprevir.
2. Inhibitori NS5A (-ASVIR)
 Velpatasvir, pibrentasvir, ledipasvir, albasvir, ombitasvir, daclatasvir.
3. Inhibitori NS5B (-BUVIR)
 Analog nucleozidic – sofosbuvir

16
  Analog non-nucleozidic – dasabuvir

INFECȚII HERPETICE
Analogi nucleozidici/nucleotidici – necesită activare intracelulară de către kinaze specifice
(care fosforilează), inhibă replicarea virală. Analogi de:
- Guanozină: aciclovir (HSV, VZV, EBV), ganciclovir (CMV, adm iv).
- Timidină: trifuridină (keratoconjunctivita cu HSV).
- Citozină: cidofovir (CMV, iv).
*Fascarnet – nu aste analog nucleotidic, NU necesită activare intracelulară. IT: infecție cu
CMV, cu HSV rezistent la aciclovir.

HIV/SIDA
1. Inhibitori de revers transcriptază
2. Inhibitori de proteaze
3. Inhibitori de integrază
4. Inhibitori de proteine de fuziune (gp41, CCR5)

Inhibitori de revers transcriptază

A. Analogi nucleozidici
Inhibă revers transcriptaza prin mecanism competitiv.
 Lamivudina
 Zidovudina, azidotimina
RA: au afinitate și de ADN polimeraza mitocondrială.
- Acidoză lactică
- Hepatomegalie cu steatoză, lipoatrofie
- Neuropatie, pancreatită
- Deprimare respiratorie, rar

B. Analogi non-nucleozidici
Mecanism necompetitiv.
*Indicații speciale:
 Efavirenz – HIV + TBC (nu interferă cu rifampicina)
 Ertavirina – HIV rezistent la alte retrovirale

Inhibitori de protează
Inhibă aspartil proteaza HIV (care clivează poliproteina virală în enzime esențiale), este
inhibată maturarea particulelor virale.
!!!Se asociază cu colbicistat, ritonavir.
RA: hiperglicemie, hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie, hiperbiluribinemie,
adipomastie, sindrom Cushing.
Sunt substrat pentru CYP3A4.
 Atazanavir – po pe stomacul gol, e nevoie de un pH acid pentru absorbție
 Darunavir – po, cu alimente

17
  Lopinavir (Kaletra)

Inhibitori de integrază
Inhibă înserarea ARN viral în genomul gazdei.
!!!Se asociază cu colbicistat.
 Elvitegravir, raltegravir

Inhibitori de fuziune
Polipeptide cu adm sc.
 Enfuvirtid – gp41
 Maraviroc – CCR5

Pharmacokinetic enhancer, booster – au efecte inhibitoare enzimatice, împiedică

metabolizarea inhibitorilor de protează și integrază, cresc biodisponibilitatea
medicamentului.
 Colbicistat
 Ritonavir

*Remdesivir – prodrug, analog adenozină, scade producția de ARN viral. A fost propus ca
antiviral pentru ebola, dar s-a dovedit a fi eficient în infecții cu coronavirusuri.

ANTIMICOTICE
A. Antimicotice pentru infecții subcutanat și sistemice
1. Antibiotice: amfotericina B
2. Antimetaboliți: flucitozina
3. Azoli:
- Imidazoli: ketoconazol, miconazol, econazol, clotrimazol
- Triazoli: fluconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, isavuconazol
4. Echinocandine: caspofungina, micafungina, anidulafungina
B. Antimicotice pentru infecții cutanate
1. Inhibitori ai scualen-epoxidazei: terbinafina, naftidina, butenafina
2. Alți compuși

Amfotericina B
Se leagă ireversibil de ergosterol (compus specific membranei celulare fungice), formează
pori prin care celula pierde K și alți metaboliți (mecanism similar Nistatina).
Spectru: larg, fungicid sau fungistatic, acțiune și pe protozoare: Leishmania.
Abs orală mică, se adm parenteral, local, intrarahidian. T1/2 lung, 11 zile, legare intensă de
proteine.

18
IT: infecții micotice sistemice grave, meningite fungice, endoftalmii fungice, candidoză (adm
locală).
RA: nefrotoxicitate, acidoză, hipokalemie, aritmii, anemie.

Flucitozina
Antimetabolit pirimidinic. Pătrunde în celula fungică prin permeazele pentru citozină (în
celula animală nu există așa enzime), este trasformată în 5-fluoruracil, împiedică sinteza ADN.
Este fungistatic, nu se adm în monoterapie, se asociază cu amfotericina B.

AZOLI ANTIFUNGICI
 Inhibă C14 sterol demetilaza (care trasformă lanosterolul în ergosterol).
 Afectează steroidogeneza umană (derivații imidazolici)!
 Inhibă CYP3A4
 Compușii administrați sistemic sunt contraindicați în sarcină
IMIDAZOLI: ketoconazol, miconazol, clotrimazol, econazol.
Se administrează doar local, deoarece inhibă steroidogenza umană (ginecomastie,
oligosperme, impotență, tulburări mestruale), hepatotoxicitate.
TRIAZOLI:
Fluconazol – utilizare sistemică, slab eficient în sporotricoză. Abs digestivă bună
neinfluențată de alimente, distribuție largă, metabolizare hepatică, excreție renală (80%
netransformat). Nu inhibă sinteza de steroizi, dar inhibă CYP3A4.
Itraconazol – eficacitate slabă în candidoze, aspergiloză. Inotrop negativ.
NU se asociază azoli cu amfotericina B, apare antagonism. Nu se mai formează ergosterol
care este substratul amfotericinei B.
Medicamentele care reduc aciditatea gastrică scad absorbția de azoli.

ECHINOCANDINE
Inhibă selectiv 1,3-β-D glucan sintetaza (celule umane nu au așa enzimă).
Se administrează iv în perfuzie, în tratamentul candidozei și aspergilozei invezive rezistente la
azoli antifungici. Se asociază cu amfotericina B, efect sinergisc împotriva Aspergilus.

Inhibitori ai scualen epoxidazei – enzima care transformă scualenul în lanosterol.

Antimicotice pentru infecții fungice cutanate.
Terbinafina – distribuție în piele, unghii, mucoase. T1/2 lung, 200-400 ore.
Neftidina, butenafina.

Alți antifungici: griseofulvina (inhibă fusul de diviziune).

ANTIPROTOZOARE
Antimalarice
Schizontocide tisulare:
- Primachina – RA: anemie hepolitică la pacienții cu deficit de G6PDH,
methemohlobinemie.

19
 - Atovacuona-proguanil
Schizontocide hematice:
- Clorochina, chinina, artemisinina, meflochina, primetamina (trimetoprim, inhibă
dihidrofolat reductaza).

Tratament trichomonas, lamblia

Metronidazol
Acceptă un electron de la ferodoxine și se transformă într-un anion foarte activ, care
inactivează ADN-ul.
Absorbție bună la administrare po, distribuție largă, traversează BHE. Metabolizare prin
glucurono-conjugare, eliminare renală.
Spectru:
- Protozoare
- Bacili G- anaerobi
- Coci G+ anaerobi
RA: toxicitate hematologică, neurologică, hepatică, sindrom disulfiram.

Nitazoxadin
Albendazol
Paromomicina – lambliază la femeile însărcinate.

MEDICAȚIA ANTIHELMINTICĂ
Nematode – ascaris, trichinella, enterobius, ancylostoma, necator.
Mebendazol – se leagă de β-tubulină și inhibă polimerizarea tubulinei în microtubuli
(microtubulii fiind constituenți necesari ai citoscheletului, diviziunii celulare, absorbției de
glucoză), are loc moartea parazitului. Alimentele bogate în lipide cresc absorbția
medicamentului.
Pirantel – efect de tip curarizant depolarizant, inhibă colinesteraza, astfel crește cantitatea
de ACh în fantă, stimulare apoi paralizie musculară.
Levamisol – este și imunomodulator în poliartrita reumatoidă.
Tiabendazol – toxic, utilizare topică în larva migrans cutanată.
Ivermectina – acționează pe situs alosteric Rp GABA, crește influxul de Cl intracelular, duce la
hiperpolarizare, paralizie. IT: acneea rozacee, pediculoză, scabie, larva migrans cutaneous.

Trematode și cestode
Praziquantel
Niclosamidă – inhibă fosforilarea ADP.

Antiparazitare cu spectru larg

Albendazol – antihelmintic, antiprotozoaric.

20
 MEDICAȚIA HORMONALĂ
Structura chimică a hormonilor:
1. Aminoacizi sau peptide simple – catecolamine, oxitocina, vasopresina=hormon
antidiuretic (nonapeptide). Receptorii hormonali sunt membranari și sunt cuplați cu
proteina G (Gs, Gi sau Gq).
2. Proteine – insulina, somatotropina, prolactina. Receptorul e membranar cu acțiune
tirozin-kinazică. Receptorul e transmembranar și conține 2 domenii: domeniul
extracelular cu funcție receptoare ce conține situsul de legare al ligandului și domeniul
intracitoplasmatic cu funcție efectoare, acțiune catalitică tirozin kinazică (are loc
fosforilarea reciprocă încrucișată, apoi fosforilarea proteinelor plasmatice). În formă
inactivă receptorul e monomer, are loc legarea ligandului de receptor, apoi are loc
dimerizarea.
3. Hormoni lipofili – steroizi, retinoizi, hormonii tiroidieni. Datorită lipofiliei hormonii
trec prin membrana celulară, se fixează de receptori specifici din citoplasmă, iar
complexul hormon-receptor pătrunde în nucleu și se fixează de ADN stimulând
expresia unor gene (transcripția+translația).

Axul hipotalamo-hipofizar
Hipotalamusul secretă: (1)hormoni eliberatori (sau inhibitori: dopamina, somatostatina) care
au efect asupra adenohipofizei și (2)oxitocina, vasopresina care sunt depozitate în
neurohipofiză.
Hormoni hipotalamici:
GHRH (growth hormone Nucleu arcuat Stimulează eliberarea de STH
releasing hormone)
GHIH (growth hormone Nucleu periventricular Inhibă eliberarea de STH și TSH
inhibiting hormone) =
somatostatina
PIF (prolactine inhibiting Nucleu arcuat Inhibă eliberarea de PRL
hormone) = dopamina
TRH (thyrotropin Nucleu paraventricular Stimulează eliberarea de TSH și
releasing hormone) PRL
CRH (corticotropin Nucleu paraventricular Stimulează eliberarea de ACTH
releasing hormone)
GnRH (gonadotropin Aria preoptică Stimulează eliberarea de FSH și LH
releasing hormone)
Oxitocină Nucleul paraventricular, Contracția uterină, canalelor
neuroni magnocelulari galactofore, apropierea socială
Vasopresina Nucleul supraoptic și Receptori V1 cuplați cu Gq –
paraventricular vasoconstricție
Receptori V2 cuplați cu Gs –
reabsorbția apei în tubii colectori

21
Nucleul paraventricular – conține neuroni magnocelulari care secretă: oxitocina, vasopresina
și parvocelulari care secretă: TRH, CRH.
Nucleul supraoptic – conține neuroni magnocelulari, secretă doar vasopresina.
Nucleul arcuat – conține neuroni parvocelulari, secretă GHRH, PIF, POMC, (GnRH).
Nucleul periventricular – conține neuroni parvocelulari, secretă somatostatina.
Aria preoptică – secretă GnRH.
*Oxitocina și vasopresina sunt secretate de neuroni magnocelulari, iar restul hormonilor
hipotalamici de neuroni parvocelulari*
*Nucleul supraoptic secretă doar vasopresină, iar nucleul periventricular doar somatostatina*
*Vasopresina este secretară de către 2 nuclei: supraoptic și paraventricular*

Hormoni neurohipofizari: oxitocina și vasopresina – nonapeptide cu T1/2 foarte scurt,

sintetizate din precursori (pre-prohormoni).

VASOPRESINA=HORMONUL ANTIDIURETIC (ADH)

Are 2 tipuri de receptori:
1. V1 – cuplat cu Gq, vasoconstricție (efect vizibil la doze mari). (Gq-PLC-IP3+DAG-Ca,
PKC). Determină vasoconstricție, aliberare de ACTH, agregare plachetară.
2. V2 – cuplat cu Gs, crește permeabilitatea apei la nivelul tubilor colectori, crește
reabsorbția de apă (efect la doze fiziologice). Determină sinteza unor aquaporine care
permin reabsorbția apei, scade diureza și crește volemia.
Stimulează secreția de ADH:
- Hiperosmolaritatea
- Hipovolemia, hipotensiunea
- Angiotensina II
- SNV simpatic
Patologii legate de secreția de ADH:
 Diabet insipid hipofizar (central) – insuficiență de ADH
 Diabet insipid nefrogen – rezistență la ADH
 Diabet insipid gestațional – placenta produce vasopresinază, care degradează
vasopresina
 Polidipsia primară (potomania)
Medicamente:
- Agoniști:
 Desmopresina – diabet insipid hipofizar, enurezis nocturn primar (scade
producția de urină), boala von Willebrand (pentru controlul sângerării).
 Felipresina, ornipresina – vasoconstrictoare în șoc.
*Factorul von Willebrand este implicat în adeziunea trombocitelor la matricea subenedotelială și
agregarea plachetară. Boala vW se caracterizează printr-un deficit cantitatit/calitativ de FvW, care
duce la tulburări de coagulare*
- Antagoniști:
 Tolvaptan, tenivaptan, conivaptan – utili în hiponatremie (crește
eliminarea de apă dar NU și de sare, astfel crește osmolaritatea plasmatică).

22
*Tratamentul diabetului insipid nefrogen – diuretice tiazidice (au efect antidiuretic în cadrul
diabetului insipid nefrogen), carbamazepină (antiepileptic, derivat de benzodiazepine),
clorpropamidă (antidiabetic oral, din clasa sulfoniluree, generația I).

OXITOCINA
Receptorii sunt cuplați cu proteina Gq.
Determină contracția FMN din miometru (contracția uterină) și FMN din jurul canalelor
galactofore (secreția lactată). De asemenea oxitocina stimulează placenta să producă
prostaglandine, care la rândul lor stimulează și mai mult contracțiile uterine. Estrogenii din
timpul sarcinii cresc numărul receptorilor pentru oxitocină (hetero-up regulation). Reglarea
secreției de oxitocină se realizează prin feed-back pozitiv. Oxitocina induce apropierea socială.
*Femeile care nasc prin cezariană puțin probabil să aibă secreția lactată, deoarece nu se
secretă oxitocină*
*AINS sunt tocolitice, doarece inhibă sinteza de prostaglandine, induc relaxarea miometrului*

SOMATOTROPINA
T1/2 scurt, 25 minute, determinarea serologică de somatomedine C are valoare diagnostică
mai mare decât determinarea de STH. Vârful secreției este noapte, după ora 12 PM.
Secreția este stimulată de: hipoglicemie, insulină, stres, inaniție (grelină), arginină, clonidină
(agonist α2, scade TA).
Efecte:
A. Directe – crește catabolismul lipidic, anabolismult proteic (creșterea masei musculare
dar și viscerale), produce hiperglicemie.
B. Indirecte – prin intermediul somatomedinelor C (insulin like growth factor 1) produse
de către ficat, determină creșterea osului și a cartilajului.
Patologii:
 Hiposecreție – nanism armonic la copil, la adult scăderea masei musculare, osoase,
depresie.
 Hipersecreție – gigantism la copil, acromegalie la adult. Cauza este o tumoră benignă
care secretă STH. Adenomul produce compresia chaismei optice (tulburări de vedere,
dureri de cap), este afectată și secreția altor h hipofizari (sexuali, tulburări de ciclu
menstrual, impotență). Adenomul nesecretor produce hipopituitarism din cauza
faptului că comprimă glanda, adenomul nesecretor este mai târziu descoperit, deja
când are dimensiune mare, deoarece inițial nu are manifestări clinice.
Utilizări terapeutice:
- Nanism hipofizar, deficit de STH la adult, cașexie
- Sindrom Turner
Contraindicații:
- Boli maligne, criptorhidie – STH stimulează creșterea celulelor neoplazice, risc de
malignizare a testiculului necoborât.
- Diabet neechilibrat – STH e h hiperglicemiant.
- Necroza aseptică col femural – necroza aseptică e cauzată de hipovascularizare, au
fost raportate cazuri de necroză aseptică ca reacție adversă la tratamentul cu STH.
- Sindromul Prader Willi – de fapt în PW STH e chiar indicat, deoarece pacieții au exces
de țesut adipos, hipotonie musculară, înălțime mică.

23
*Deturnare – dopaj, anti-aging.

Tratamentul acromegaliei:
1. Analogi de somatostatină: octreotida, lanreotida – reduc secreția de GH, IGF1,
diminuă dimensiunea tumorii, sunt utilizați și în tumori gastro-entero-pancreatice. RA:
bradicardie, litiză biliară (întârzie golirea bilei), diaree.
2. Agoniști dopaminergici: bromocriptina, cabergolina – reduc secreția de GH,
IGF1, diminuă dimensiuna tumorii.
3. Anatagonist Rp de STH: pegvisomant – împiedică dimerizarea.
4. Radioterapia

Sindrom Laron – defect la nivelul receptorilor de STH din ficat, nu se produc somatomedine.
Manifestări clinice similare cu deficitul de STH. Tratament: mecasermin.

SOMATOSTATINA
Analogi farmacologici: octreotida, lanreotida.
Indicații terapeutice: somatostatina inhibă secreția de STH, insulină, glucagon, gastrină, VIP.
- Tumori secretante de STH, GHRH (acromegalie)
- Tumori carcinoide – secretă serotonină, bradikinină, histamină, prostaglanide.
- Tumori neuroendocrine ale tractului GI – insulinom, gastrinom (Zollinger-Ellison), VIP-
om, glucagonom.

PROLACTINA
Eliberarea de PRL este stimulată de TRH și actul sugerii sânului de către sugar, dar este
inhibată de dopamină (PIF). Prolactina împreună cu oxitocina induce secreția lactată, la
bărbați provoacă ginecomastie.
PRL este un inhibitor al activității gonadelor, hiperprolactinemie produce amenoree,
infertilitate, scăderea libidoului, impotență.
- Antagoniști dopaminergici – stimulează secreția de prolactină. Ex: antipsihotice clasice
– haloperidol, sulpirid, clorpromazina , antipsihotice moderne – doar
risperidona, restul antipsihoticelor moderne nu au efect dopaminergic.
- Agoniști dopaminergici – inhibă secreția de prolactină, sunt antiparkinsoniene. Ex:
bromocriptina, cabergolina.

CRH-ACTH
Hormoni de stres, hiperglicemianți.
CRH se leagă de receptori cuplați cu Gs și induce eliberarea de ACTH care la rândul său se
leagă de R cuplați cu Gs și induce eliberarea de glucocorticoizi și mai puțin de
mineralcorticoizi. AMPc stimulează transformarea colesterolului în pregnenolonă.
*CRH se folosește pentru a diferenția sindromul Cushing de producerea ectopică de ACTH
(boala Cushing). În sindromul Cushing producerea de h corticosteroizi nu se află sub controlul
axului hipotalamo-hipofizar, deci adminstrarea de CRH NU crește nivelul ce corticosteroizi, în

24
schimb are loc creșterea nivelului de ACTH care va determina secreția de cortiocosteroizi. Deci
în sindromul Cushing administrarea de CRH nu produce modificări serologice a
corticosteroizilor, dar în boala Cushing determină creșterea nivelului de corticosteroizi.
Sindrom Cushing – exces de corticosteroizi, fie tu de CSR, fie corticoterapie, fie boala Cushing.
Boala Cushing – tumoră hipofizară, care secretă ACTH.
 Corticotrofina – ACTH, h natural extras. Are 39 aa, primii 24 sunt indinspensabili
pentru acțiune, restul imprimă acțiune antigenică. Se administrează im sau iv în
perfuzie, au T1/2 scurt. Se folosește pentru a diferenția boala Adison (insuficiența
corticosuprarenaliană primară) de insuficiența de ACTH (insuficiența
corticosuprarenaliană secundară), ACTH nu are efect atunci când corticosuprarenala
este nefuncțională. Risc de corticodependență mai mic decât la administrarea de
corticoizi.
 Tetracosactid – semisintetic, are doar 24 aa, risc foarte redus de racții alergice.

GONADORELINE (GnRH)
Reglarea secreției de androgeni:
GnRH – LH – celule Leydig – testosteron
GnRH – FSH – celule Sertoli – inhibina
La spermatogeneză participă celule Sertoli și testosteronul.

Reglarea secreției de estrogeni

GnRH – FSH – fuliculogeneză – estrogen, ovulație
GnRH – LH – corpul galben – progesteron

În funcție de modul de administrare al gonadorelinelor (administrare pulsatilă sau continuă)

efectul este total diferit.
A. Administrarea pulsatilă – similară secreției fiziologice. Produce stimulare ovariană și
testiculară. Utilă în fertilizarea în vitro, criptorhidie.
B. Administrarea continuă – din cauza dozei mari de hormon administrat continuu are
loc reducerea numărului de receptori pentru GnRH prin fenomen de down regulation,
are loc disensibilizarea receptorilor, castrare chimică.
 Goserelină, buserelină, triptorelină, leuprorelină
Indicații administrare continuă:
- Cancere hormonodependente – prostată, sân, endometru
- Pedofilie
- Pubertatea precoce centrală - trezirea prematură a generatorului hipotalamic de
impulsuri de GnRH, la fetițe sub 8 ani, la băieți sub 9. Apariția pubertății precoce la
băieți are de obicei cauză tumorală: tu la nivelul suprarenalelor sau testiculelor.
Cauze:
 Activarea prematură hipotalamusului – din cauza poluanților exogeni
(xenoestrogeni).
 Tumori secretoare de hormoni sexuali – tu glande sexuale, CSR.

Analogi gonadotropine
Efecte predominant:

25
 - LH – gonadotropina corionică umană, lutropin alfa.
- FSH – folitropin, urofolitropin, menotropina (are și efecte LH).
Indicații terapeutice:
- Inducerea ovulației, pregătirea pentru înseminare (cu spermă fracționată, in vitro)
- Criptorhidie

GLANDA TIROIDĂ
Reglarea secreției prin feedback negativ:
Hipotalamus(TRH) – hipofiza(TSH) – tiroida(T3, T4)

Tiroglobulina – glicoproteină care se găsește în foliculul tiroidian, în sânge în mod normal nu

se găsește (apare în caz de cancer tiroidian, traumatism). Tiroglobulina e sintetizată de către
celulele foliculare în RER și eliberată în coloid prin exocitoză. Tiroglobulina este formată din
aminoacizi, dintre care 25% reprezintă Tyr, ulterior Tyr este iodată. Reprezintă o formă de
depozit a h tiroidieni.

Sinteza hormonilor tiroidieni

1. Acumularea iodului în coloid
Iodul este captat din sânge și concentrat în coloid. Iodul ionizat (I -) trece din sânge în celula
foliculară prin simportul Na/I (localizat la nivelul membranei bazolaterale), proces activ
stimulat de TSH. Iodul iese din celula foliculară și intră în coloid prin transportatorul pendrin
(membrana apicală).
2. Oxidarea iodurii (I-) la iod elementar (I0)
Proces catalizat de tiroid peroxidaza (TPO). Iodul elementar este chimic foarte reactiv și poate
interacționa cu Tyr.
3. Organificare iodului (iodarea tirozinei)
TSH determină iodarea tirozieni din molecula de tiroglobulină. Atașarea unui iod de Tyr
determină formarea de monoiodtirozină (MIT), iar prin atașarea a 2 molecule de iod de Tyr
se formează diiodtiroizina (DIT).
4. Cuplarea iodotirozinelor
Are loc condensarea MIT+DIT cu formarea de triiodotirozină (T3) sau revers T3 (rT3) și DIT+DIT
cu formarea de tetraiodotiroiznă (T4, tiroxina). TPO clivează o Tyr iodată și o atașează la altă
Tyr iodată adiacentă, astfel are loc formarea randomizată de T3, rT3 și T4. Hormonii sunt
încorporați în tiroglobulină.
5. Eliberarea h tiroidieni
La nivelul membrani apicale are loc endocitoza tiroglobulinei care depozitează h tiroidieni,
vezicula de endocitoză se fuzionează cu un lizozom și are loc hidorliza tiroglobulinei cu
eliberarea de T3, T4 sau rT3.
https://www.youtube.com/watch?v=nnfpeTURSIU

Se eliberează 85% T4 și 15% T3. T4 este considerat pro-hormon, la nivelul țesuturilor

periferice este deiodinat (sub acțiunea deiodinazelor D1, D2) cu obținerea de T3, care este

26
hormonul activ (are afinitate mai mare față de receptori). Deiodinaza D3 duce la formarea de
rT3, care este biologic inactiv.

Receptorii hormonilor tiroidieni:

1. Rp membrană – crește captarea glucozei și a aminoacizilor.
2. Rp citoplasmă – la nivelul mitocondriilor, are loc decuplarea fosforilazei oxidative (nu
mai are loc sinteza de ATP, toată energia se eliberează sub formă de căldură), crește
consumul de oxigen.
3. Rp nucleu – se intensifică expresia genică (transcripția, translația).

Efecte
Metabolice:
- Doze fiziologice – efect anabolizat: crește sinteza proteică, lipogeneza, hiperglicemie.
- Doze mari (hipersecreție) – efect catabolizant, crește metabolismul bazal. Crește:
lipoliza, astfel crește concentrația serică de AGL și are loc intensificarea metabolizării
AGL (beta-oxidarea). Are loc conversia colesterolului în acizi biliari. Proteoliza
generează bilanț azotat negativ. Crește captarea celulară de glucoză, gluconeogeneza,
glicogenoliza.
- Efect calorigen prin decuplarea fosforilazei oxidative.
Creșterea și diferențierea celulară:
- Creșterea întregului organism – deficitul determină nanism disarmonic, hipotrofie.
- Diferențierea neuronală – deficitul determină cretinism.
Aparat cardiovascular:
- Efecte directe – cronotrop, inotrop, dromotrop pozitiv.
- Efecte indirecte – hetero-up regulatio, crește numărul de receptori β1 adrenergici.

Hipotiroidismul – la copil: nanism disarmonic, cretinism; la adult: mixedem (bradilalie,

bradipsihie, bradicardie, intoleranță la frig).
Hipertiroidism:
 Basedow Graves – boală autoimună, autoanticorpi anti receptor de TSH, ancticorpi cu
efect stimulator. Se manifestă prin hipertiroidie, gușă, oftalmopatie, dermopatie
infiltrativă pretibială.
 Tiroidita Hashimoto – autoimună, evoluează în 2 timpi: hipertiroidie tranzitorie apoi
hipotiroidie definitivă. Anticorpi anti TPO.
 Gușa multinodulară cu nodul autonom (sindrom Plummer).
Deficitul de iod – determină gușa endemică sau chiar cretinismul endemic (dacă e deficit de
iod în viața fetală), hipotiroidism.

Iodul ca medicament
Iodura de potasiu (KI) – iodul în doze mici, fiziologice favorizează sinteza de h tiroidieni, dar
în doze mari INHIBĂ. KI se absoarbe bine în tubul digestiv, traversează bariera feto-placentară,
ajunge în lapte, se concentrează în tiroidă.
RA: alergie, iodism (hipersalivație, rinită, conjunctivită, erupții acneiforme), hipo sau
hipertiroisim, agravare a bolii autoimune tiroidiene.
Mecanismul acțiunii antitiroidiene, la administrare în doze mari, peste 6 mg:
Efectul Wollf Chaikoff
- Blochează simportul Na/I
27
 - Împiedică sinteza derivaților iodați (iodarea Tyr)
- Impiedică eliberarea de h tiroidieni
- Scade vascularizația glandei (util preoperator)
Indicații iod:
a. Doze mici – profilaxia gușii, tratamentul gușii, tratamentul hipotiroidismului (asociat
cu T4).
b. Doze mari – hipertiroidism, pregătire preoperatorie.
Iodul radioactiv – folosit în scop diagnostic (detectarea nodulilor calzi, care captează iodul) și
terapeutic (tratement cancer tiroidian, iodul care ajunge în tiroidă emite radiații care distrug
foliculul tiroidian). RA: hipotiroidism definitiv.

Hormoni tiroidieni sintetici:

 Levotiroixina LT4
Absorbția orală este infulențată de alimente, antiacide, ioni (se adm a jeun). Se leagă de
globuline plasmatice 99% (ca și h naturali). La nivelul ț periferice este deiodinată cu obținerea
de T3. Are efect maxim după 10 zile de administrare.
IT:
- Hipotiroidism (substituție toată viața, la cardiaci se începe cu doze mici progresiv
crescânde)
- Pentru a suprima secreția de TSH (feedback negativ) – gușă, cancer tiroidian
- Comă mixedematoasă – se adm iv, în coma mixedematoasă se adm și cortizol
hemisuccinat, deoarece e deficit și de cortizol.

 Levotironina LT3
Abs orală este și mai bună, efectul apare mai repede, are durată mai scurtă și este mai intens.
Risc CV crescut. Se administrează în combinație cu T4.
!!!Efectul h tiroidieni este diminuat de inductoare enzimatice!!!
CI: hipertiroidism, fenomene CV (angină pectorală, IMA), insuficiență corticosuprarenaliană.
RA: semnele hipertiroidismului: creșterea apetitului, tremurături, insomnie, aritmie.

Medicația antitiroidiană:
1. Tioamide
Derivați de 2-mercaptoimidazol – împiedică oxidarea și organificare iodului, cuplarea
iodotiroizinelor, inhibă formarea de anticorpi anti TSH.
 Tiamazol
 Carbimazol
Derivați de tiouracil - – împiedică oxidarea și organificare iodului, cuplarea iodotiroizinelor,
inhibă conversia T4 în T3.
 Metiltiouracil
 Propiltiouracil
Abs digestivă bună, trec bariera fetoplacentară și ajung în lapte, sunt contraindicate în sarcină
și alăptare cu excepția propiltiouracil.
IT: hipertiroidie, se administrează doză de atac, spre deosebire de h tiroidieni care se adm în
doze progresiv crescânde.
RA: hipotiroidism, efect gușoge, leucopenie, agranulocitoză, alergie, tulburări digestive,
citoliză hepatică.

28
CI: sarcină, alăptare, leucopenie, Hashimoto.
2. Psudohalogeni – percloratul de potasiu inhibă simportul Na/I.
3. Săruri de litiu – împiedică captarea iodului, sinteza și secreția de h tiroidieni, conversia
T4 în T3.
4. Beta blocante – combat efectul simpatic.

MEDICAȚIA OSTEOPOROZEI
Osteoporoza e reducerea masei osoase, se pierd ambele componente: organice și anorganice.
Compoziția osoasă e normală, dar densitatea e scăzută, ceea ce duce la fragilitate osoasă și
risc de fracturi.
Țesutul osos:
1. Noncelular:
- Componenta organică (osteoid, matrice osoasă) – fibre de colagen + substanța
fundamentală (acid hialuronic, condroitinsulfați).
- Componente anorganică – hidroxiapatită, săruri anorganice.
2. Celular:
- Osteoclast – provine din monocite, activitate fagocitară. Produce digestia
enzimatică (colagenaze) a matricei osoase, iar digestia componentei
anorganice e realizată de acizii care îi produce (anhidraza carbonică). Rol în
remodelarea osoasă.
- Osteoblast – produce osteoidul și ințiază mineralizarea osoasă.
- Osteocit – e sechestrat în os. Controlează schimburile ionice cu mediul
extracelular.

Menținerea echilibrului fosfo-calcic:

PTH și vit D – cresc resorbția osoasă, cresc calcemia.
Calcitonina și vit D – scad resorbția osoasă, scad calcemia, cresc osteogeneza.
Hiperparatiroidism – calcificări metastatice, litiază renală, tulburări CV (tahicardie) și
digestive.
Hipoparatiroidism – hiperexcitabilitate, tetanie (hipocalcemia determină creșterea
permeabilității membranei neuronale pentru Na, are loc depolarizarea memebranei),
bradicardie.
Cauze osteoporoza: vârsta, efecte hormonale (estrogenul e factor protector), activitatea
fizică, aportul de Ca și vit D, fumat, alcool, cafea.

Osteoporoza iatrogenă:
 Corticoterapie – glucocorticoizii inhibă sinteza proteică (proteinele sunt necesare
matricei osoase), scad absorbția intestinală de Ca.
 Administrare de inductori enzimatici – rifampicină, fenobarbital, fenitoină.
 Exces de hormoni tiroidieni – h tiroidieni cresc turn-overul osos, activează
osteoclastele.
 Inhibitori de aromatază – inhibă transformarea periferică a androgenului în estrogen.
 Antiandrogeni
 Inhibitori de pompă de protoni – interferă cu absorbția de Ca.

29
  Heparine – chelează Ca.
 ISRS (inhibitoti selectivi recaptare serotonină)
 Tiazolidindione – antidiabetic, agonist PPAR gamma.

Tratementul osteopooză:
A. Terapia antiresorbtivă – Ca, vit D, bifosfonați, denosumab, modulatori selectivi ai
receptorilor pentru estrogen, calcitonină.
B. Terapia anabolizantă – teriparatida, ranelat de stronțiu (retras).

Vitamina D
Vitamina D provine în cea mai mare parte sub acțiunea razelor UV asupra 7-dihidrocolesterol
(7-dihidrocolesterol se tranformă în D3), la nivelul pielii. De asemenea provine din alimente
animale sub forma D3 colecalciferol sau vegetale D2 ergocalciferol. D2 este izomerizat în D3.
D3 suferă 2 hidroxilări pentru a se transforma în calcitriol, forma acivă a vitaminei D. Prima
hidroxilare are loc în ficat, în poziția 25, a doua hidroxilare are loc în rinichi în poziția 1.
Însuficiența hepatică sau renală determină o activare defectuoasă a vit. D.
Efecte:
- Rinichi – crește reabsorbția de Ca și fosfat
- Intestin – crește absorbția de Ca
- Os – efect dependent de calcemie: când calcemia este scăzută, activează osteoclastele
și produce resorbția osoasă, când calcemia este crescută stimulează mineralizarea
osoasă

Bifosfonați
Sunt analogi sintetici ai pirofosfatului (P-O-P), doar că au carbon în loc de oxigen (P-C-P).
Structura P-C-P a bifosfonaților le oferă următoarele proprietăți: (1)legarea strânsă de
cristalele de hidroxiapatită, (2)rezistența la hidroliza enzimatică. Bifosfonații se distribuie la
nivelul ț osos și au T1/2 foarte lung, 15-25 ani.
Bifosfonații inhibă resorbția osoasă, mecanism de acțiune:
1. Bifosfonați non-azotați – înlocuiesc fracția terminală de pirofosfat din ATP, astfel se
produce o moleculă de ATP nefuncțională, care induce apoptoza osteoclastelor. (CE)
 Clodronat
 Etidronat
2. Amino bifosfonați – inhibă enzima farnesil difosfat sintetaza (scade sinteza de farnesil-
PP și geranil-PP), astfel scade osteoclastogeneza, crește distrugerea citoscheletului
osteoclastelor, induce apoptoza acestora. (ZIAR)
 Zoledronat
 Ibandronat
 Alendronat
 Risedronat
Absorbția orală este foarte redusă, 1%, iar 50% se excretă nemetabolizat. Se administrează
po sau iv în funcție de preparat, perioada tratamentuli este de 6 luni.
IT:
- Osteoporoză, mielom multiplu, boala Paget – pentru a combate fragilitatea osoasă.

30
 - Hipercalcemie, calcificare metastatică – crește mineralizarea osoasă, deci scade
calcemia.
RA: hipocalcemie, iritație, ulcer, perforație tract GI, esofagită (după administrarea se stă în
ortostatism) – preparatul este greu suportat la nivelul tractului GI; osteonecroză, fracturi din
cauza mineralizării inomogene.

Parathormonul
În doze mici stimulează activitatea osteoblastelor și sinteza osteoprogerinei. Stimulează
hidroxilarea vit D la nivel renal.
 Teriparatida – administrarea subcutanată, esti indicată în osteoporoză. RA:
hipercalcemie tranzitorie, hTA ortostatică. CI: hipercalcemie, osteosarcom,
radioterapie anterioară.
 Abaloparatida
*Nu se recomandă utilizarea analogilor de PTH mai mult de 2 ani.

Calcitonina
Este eliberată de celulele C parafoliculare ca răspuns la hipercalcemie, determină
mineralizarea osoasă. Se administrează intranazal ca spray. Previne fracturile vertebrale, are
efect analgezic. Nu este considerat drept tratament al osteoporozei, dar se poate adm în
inițiare tratamentului la cei cu osteoporoză hiperalgică.

Denosumab
Preosteoclastele exprimă pe suprafață RANK, iar osteoblastele RANKL. Atunci când are loc
cuplarea RANK-RANKL se produce un semnal care induce maturarea osteoclastelor,
osteoclastele mature sunt responsabile de resorbția osoasă. Osteoprogerina este o proteină
care poate lega RANKL, astfel nu are loc cuplarea RANK-RANKL și NU are loc maturarea
osteoclastelor, deci osteoprogerina are efect antiresorbtiv.
Denosuman este un anticorp monoclonal care imită acțiunea osteoprogerinei, este un
inhibitor al RANKL, astfel inhibă resorbția osoasă.
IT: osteoporoză, este un preparat scump, se administrează s.c. odată la 6 luni.

Estrogenii și modulatorii selectivi ai receptorilor de estrogen

Scăderea nivelului de estrogen accelerează pierderile de os. Scăderea estrogenului duce la
creșterea producției de citokine (IL1, IL6, TNF), care stimulează activitatea complexului RANK-
RANKL și scad producția de osteoprogerină.
Estrogeni:
- Sintetici – etinilstradiol, risc de carcinom (mamar, endometrial).
- Estrogeni conjugați – equilin/equilenin
- Derivat sintetic de fitoestrogen – ipriflavona
- Estrogen tisular – tibolona , pro-drug metabolizat în 3 molecule cu acțiune diferită:
estrogen, progesteron, androgen

31
Modulatori:
- Raloxifen – agonist estrogenic la nivelul osului, antagonsit la nivel mamar, fără
efecte uterine. Se administrează imediat în postmenopauză, fără să crească riscul de
carcinom. După întreruperea tratamentului efectul dispare. Scade incidența
fracturilor de vertebre, dar nu și cele de șold. RA: bufeuri, crampe, spasme,
evenimente tromboembolice.
- Bazedoxifen – compus estrogenic cu selectivitate tisulară. RA: evenimente
tromboembolice, nu produce bufeuri sau proliferarea endometrială.

HORMONII SEXUALI

HORMONII ESTROGENI
Biosinteză: estradiolul provine de la testosteron prin aromatizare, estrona din androsteron,
iar estriolul din estradiol sau estronă.
Reglare secreție: ax hipotalamo-hipofizar.
Hipotalamus (GnRH) – hipofiza (FSH) – ovar (estrogen), feed back pozitiv!
hipofiza (LH) – ovar (progesteron, estrogen, inhibină), feed back
negativ.

Estrogenii sunt produși de căre celulele tecii de granuloasă (foliculul Graaf) și de corpul
galben mai puțin, iar progesteronul e produs de către corpul galben și placentă în cazul
sarcinii.

Estrogeni naturali:
 Estradiol
 Estronă – de 10 ori ma slabă decât estradoilul. Se mai numește și foliculina.
 Estriol – de 10 ori mai slab decât estrona
 Equilin – extras din urina de iapă gestantă (cal în latină: equus cabalius).
Se administrează po, se absorb bine la nivelul tubului digestiv, sunt metabolizați la nivelul
ficatului, metaboliții inactivi se excretă renal. Se pot administra și transdermic (estradiol).
Estrogeni sintetici:
 Etinilestradiol
 Dietilstilbestron – nu se mai utilizează. În trecut se administra femeilor cu avorturi
multiple în caz de iminență de avort, dar s-a constatat că fetițele ale căror mame au
primit dietilstilbestron pe parcursul sarcinii, au risc crescut de a dezvolta
adenocarcinom cu celule clare la nivelul vaginului.
 Hexestrol
Se adminstrează po, se absorb bine în tubul digestiv, nu suferă în măsură semnificativă primul
pasaj hepatic. Derviații 17-alchilați au risc de icter. Se eimină urinar glucuronoconjugați,
interferă cu conjugarea bilirubinei, de aceea pot determina icter.

32
Efecte:
- Determină dezvoltarea caracterelor sexuale primare și secundare la femeie, menține
funcția normală a aparatului genital, stimulează maturarea endometrului, creșterea
miometrului.
- Induce modificări ciclice
- Favorizează depunerea calciului în oase (reglează morfogeneza scheletică).
*Dozele mici (fiziologice) stimulează creșterea osoasă, cele mari o inhibă, induc osificarea
prematură a cartilajelor. Fetițele care au pubertate precoce vor avea o statură finală mai
joasă, fenomen valabil și pentru sexul masculin.
- În glanda mamară: favorizează depunerea de lipide, proliferarea celulară a canalelor
galactofore și a ț conjunctiv.
- Cresc permelibilatea capilară și determină retenție hidro-salină (cresc reabsorbția
tubulară de Na și H2O), deci produc bilanț hidroelectric pozitiv care favorizează
apariția edemelor.
- Scade sinteza de LDL și crește sinteza de HDL – factor protector aterosclerotic.
- Crește sinteza factorilor de coagulare dependenți de vitamina K (2, 7, 9, 10), scade
sinteza de antitrombină III – crește riscul afecțiunilor tromboembolice.
- Cresc sensibilitatea la oxitocină – hetero-up regulation, în timpul sarcinii secreția
crescută de estrogen induce creșterea numărului de receptori pentru oxitocină la
nivelul uterului, are loc pregătirea uterului pentru contracțiile din timpul nașterii.

Relații cu alți hormoni:

 Sinergism cu progesteronul
 Dozele mici stimulează secreția de gonadotropine (FSH, LH), iar dozele mari o inhibă.
 Dozele mici stimulează secreția de prolactină, iar dozele mari o inhibă.
Estrogenii au efect opus androgenilor la bărbați.

Receptorii de estrogen sunt situați la nivelul: uter, glandă mamară, ovar, vagin, sistem
hipotalamo-hipofizar, oase, ficat (sinteza lipoproteinelor, factorilor de coagulare).

Indicații terapeutice:
 Insuficiență ovariană primară (pentru a preveni efectele nivelului scăzut de estrogen:
osteoporoză, ateroscleroză), amenoree
 Insuficiență hormonală la menopauză – se asociază obligatoriu cu un progestativ,
pentru a nu crește riscul de cancer.
 Dismenoree
 Osteoporoza de menopauză – au efect doar atâta timp cât sunt administrați.
 Cancer de prostată – inhibă secreția gonadotropinelor, medicație depășită, nu se mai
utilizează cu acest scop.

Reacții adverse:
- Cresc tensiunea arterială, edeme – retenția hidrosalină.
- Crește riscul afecțiunilor tromboembolice
- Crește riscul de cancer endometrial, mamar – dacă nu se administrează împreună cu
progestative.

33
 - Metroragie (sângerare înafara menstruației)
- Tensiunea dureroasă a sânilor
- Hepatotoxicitate – din cauza suprasolicitării ficatului, cu apariția grețurilor, vomei.

Contraindicații absolute:
- Cancer mamar, de endometru, fibrom uterin – creșterea lor e dependentă de
estrogeni.
- Antecedente de tromboză
- Boli hepatice acute – suprasolicitare în plus a ficatului
- Porfirie – stimulează sinteza porfirinelor
- Sarcină în primul trimestru – produc malformații
- Alăptare – trec bariera sânge lapte, dar și inhibă secreția de PRL inhibând secreția
lactată.
- Hiperfoliculinemie – deja este un exces de estrogeni.
- Tuberculoză pulmonară - ??

MODULATORI SELECTIVI AI RECEPTORILOR PENTRU ESTROGEN (SERM)

 Clomifen
Agonist parțial, se comportă ca antagonist la nivel hipotalamo-hipofizar, împiedică stimularea
receptorilor hipotalamici de către estrogenii endogeni, astfel cresc secreția de gonadotropine
(FSH, LH) și este stimulată funcția ovarului și a testiculului. Indicații: inducerea ovulației, în
amenoreea secundară, oligospermie. RA: sarcini gemelare, chisturi ovariene, tulburări de
vedere noctură (nu se permite conducerea vehiculelor).
*Agonistul parțial în prezența agonistului total are efecte de tip anatagonist. Agonistul parțial
se fixează de receptor, dar nu are efecte, sau efecte foarte slabe. Ocupă receptorul fără a
induce un feed back.
 Tamoxifen
Antagonist la nivelul receptorilor din glanda mamară, utilizat în cancerul de sân. RA: bufeuri,
proliferare endometrială (este agonist la nivelul endometrului). Agonist la nivel osos. Se
folosește ca dopaj în asociere cu steroizi anabolizanți, rolul tamoxifenului este de a preveni
ginecomastia.
 Raloxifen
Agonist la nivelul receptorilor din os, stimulează sinteza matricei osoase și mineralizarea, se
administrează în osteoporoza de menopauză. Este antagonist la nivelul sânului, nu are efecte
pe endometru.
 Ospemifen
Se administrează în dispareunina (act sexual dureros) postmenopauză.
 Bazedoxifen
Tratamentul simptomelor de menopauză, în asociere cu estrogeni.

PROGESTATIVE
Progesteron
Este secretat de corpul galben sau de placentă și in cantități mici de corticosuprarenală și
testicul. Provine direct din pregnenolonă.

34
Rol: indinspensabil pentru nidație (implantarea ovulului fecundat) și menținerea sarcinii.
- Transformă endometrul proliferativ în endometru secretor.
- Scade frecvența contracțiilor uterine, previne expulzia ovulului.
- Pregătește glanda mamară pentru secreția lactată.
- Efect androgen moderat.
Indicații:
- Iminentă de avort
- Prevenirea avortului habitual (recurent)
- Hipofuncție ovariană, amenoree, dismenoree, menoragie, metroragie
- Tratament cancer de endometru, endometrioză - pogesteronul antagonizează
efectele estrogenului la nivelul endometrului, se opune creșterii endometriale cauzate
de estrogen. Progesteronul previne cancerul de endometru, dar nu îl tratează.
- Contracepție hormonală
Reacții adverse:
- Retenție hidrosalină, edeme
- Fibroză multiplă
- Virilizarea fătului de sex feminin dacă e administrat în timpul sarcinii

Progestative utilizate ca anticoncepționale orale:

 În asociere cu estrogeni
 Norgestrel
 Norgestimat
 Norehindronă
 Desogestrel
 Drospirenon
 Monoterapie – minipills
 Norentindronă
 Contracepția de urgență – pilula de a 2-a zi
 Levonorgestrel
Alte progestative:
Care au și acțiune androgenică
 Linestrenol
 Norgestrel
 (Nor)etisteron

Care nu au acțiune androgenică

 Didrogestron
 Alilesteron
 Hidroxiprogesteron
 Medroxiprogesteron
 Norgestimat
 Drospirenon

Antiprogestative – determină avort.

35
  Mifepristona

SPRM – selective progesterone receptor modulator

 Ulipristal acetat – contracepție de urgentă (administrat în primele 120 ore după un
contact sexual neprotejat), tratement preoperator al simptomelor fibromului uterin.
Este un agonist parțial, care se comportă ca un antagonist la nivelul receptorilor
pentru progesteron (nu permite nidația). Are si efect antagonist slab pe receptorii
pentru glucocortiozi, nu are nici un efect asupra receptorilor pentru estrogen,
androgen, mineralcorticoizi.

Contraceptive hormonale:
1. Combinații estroprogestative:
- Combinații fixe – monofazice, conțin un estrogen și un progestativ.
- Combinații secvențiale – bi sau trifazice, conțin un estrogen și doze diferite de
progestativ.
2. Contraceptive care conțin doar progestative (minipills, norentindronă) – de elecție în
perioada de lactație, estrogenii sunt contraindicați în lactație. Se administrează și la
femeile fumătoare peste 35 de ani, pentru a evita riscul tromboembolic al
estrogenului.
3. Contraceptive de urgență – agonist parțial receptor de progesteron (levonorgestrel,
ulipristal acetat).

ANALOGI GONADORELINE
În funcție de modul de administrare al gonadorelinelor (administrare pulsatilă sau continuă)
efectul este total diferit.
C. Administrarea pulsatilă – similară secreției fiziologice. Produce stimulare ovariană și
testiculară. Utilă în fertilizarea în vitro, criptorhidie.
D. Administrarea continuă – din cauza dozei mari de hormon administrat continuu are
loc reducerea numărului de receptori pentru GnRH prin fenomen de down regulation,
are loc disensibilizarea receptorilor, castrare chimică.
 Goserelină, buserelină, triptorelină, leuprorelină
Indicații administrare continuă:
- Cancere hormonodependente – prostată, sân, endometru
- Pedofilie
- Pubertatea precoce centrală - trezirea prematură a generatorului hipotalamic de
impulsuri de GnRH, la fetițe sub 8 ani, la băieți sub 9. Apariția pubertății precoce la
băieți are de obicei cauză tumorală: tu la nivelul suprarenalelor sau testiculelor.

ANALOGI GONADOTROPINE
Efecte predominant:
- LH – gonadotropina corionică umană, lutropin alfa.
- FSH – folitropin, urofolitropin, menotropina (are și efecte LH).
Indicații terapeutice:

36
 - Inducerea ovulației, pregătirea pentru înseminare (cu spermă fracționată, in vitro)
- Criptorhidie

HORMONII ANDROGENI
Pregnenolon – precursorul comun al hormonilor steroizi.
Reglarea secreției:
Hipotalamus (GnRH) – hipofiza (LH) – celule Lyedig din interstițiul testicular (testosteron).
hipofiza (FSH) – celule Sertoli testicul (inhibina B).
Secreția de LH – este inhibată prin feed back negativ de nivelul de testosteron și estradiol.
Secreția de FSH – este inhibată prin feed back negativ de nivelul de inhibină B.
Inhibina B – e produsă de celulele Sertoli și la femei de celulele teci granuloase foliculului
ovarian, are acțiune paracrină la nivelul gonadelor.
Testosteron – structură steroidică cu 19 atomi de carbon, care prezintă o grupare cetonică la
carbonul din poziția 3 și o dublă legătură între C4 și C5.
Androgenii naturali sunt: testosteronul și androsteronul (metabolit mai puțin activ, care se
elimină renal). Ambii hormoni se sintetizează la nivelul testiculului (în celule Leydig), CSR,
ovar, placentă.
Testosteronul prezintă 2 metaboliți inactivi: androsteron și etiocolanolon.
Sub acțiunea enzimei 5 α reductaza, testosteronul se transformă în dihidrotestosteron (DHT),
care este mult mai potent.
Sub acțiunea enzimei aromataza, testosteronul se transformă în estradiol.
Steroidogeneza testiculară este sub controlul LH. FSH stimulează spermatogeneza.
Spermatogeneza are nevoie de o secreție adecvată a ambilor gonadotropi, FSH care are efect
direct și LH care are efect indirect prin intermediul testosteronului.
Testosteronul începe să se secrete în viața intrauterină (testiculul fetal prin secreția de
androgeni determină formarea organelor genitale de tip masculin, caracter sexual primar).
Apoi secreția de testosteron nu mai are loc până la pubertate, când are loc activarea
hipotalamusului cu secreția pulsatilă de gonadoreline care stimulează secreția de testosteron,
se induce apariția caracterelor sexuale secundare masculine.

Efecte:
1. Virilizante (masculinizante):
- Creșterea pilozității corporale
- Scăderea pilozității de pe scalp, alopecie androgenică
2. Anabolice:
- Stimulează sinteza proteică, mai ales la nivel muscular și osos, blianț azotatat
pozititv.
*Efectul anabolizat este antagonist acțiunii glucocorticoizilor, care induc catabolism proteic.
Testosteronul este considerat un pro-drug, își exercită efectele doar după aromatizare sau
reducere în DTH. *Excepție țesutul osos și muscular, unde testosteronul își exercită efectele
nemodificat.
3. Metabolice:
- Diminuă adipozitatea, adică crește lipoliza.
- Favorizează depunerea glicogenului în mușchi, astfel crește toleranța pentru
glucide la diabetici.

37
 - Retenție de apă și electroliți prin creșterea reabsorbției tubulare de Na și apă
(mai slab decât estrogenii).
- Crește absorbția intestinală de Ca și fixarea Ca în oase, produce osificare
prematură a cartilajelor la adolescenți.
4. Alte:
- Stimulează eritropoieza – de aceea sexul masculin are un nivel mai ridicat de
Hb.
- Menține tonusul SNC
- Menține libidoul
- Stimulează secreția de sebum – la nivelul glandei sebacee este prezentă
enzima 5 α reductaza, care transformă testosteronul în DHT, aceste e mult mai
potent și induce o secreție abundetă de sebum.

Excesul de androgeni la bărbați produce efecte virilizante, anabolizante și FEMINIZANTE (din

cauza estradiolului).
 Hipertrofie musculară
 Hipertrofie de prostată, chiar cancer în cazul unei predispoziții genetice. Carcinomul
porstatic metastazează osos la nivelul vertebrelor lombare prin venele Batson,
metastazează la nivelul creierului.
 Crește secreția de sebum care determină acnee gravă. La nivelul foliculului pilos se
află enzima 5 alfa reductaza, care trasformă testosteronul în DHT, care e mult mai
activ. Tratament cu izotretinoină, analog de vitamină A.
 Scade pilozitatea sclapului, dar crește cea corporală.
 Hipogonadism, infertilitate - androgenii exogeni inhibă secreția de gonadotropine
(FSH, LH), nu mai are loc spermatogeneza adecvat.
 Ginecomastie

Excesul de androgeni la femei:

 Hipertrofia musculară
 Hipertrofia ireversibilă a clitorisului
 Hipertrofia corzilor vocale cu scăderea tonalității vocii
 Atrofia sânilor
 Virilism pilar
 Creșterea libidoului
 Căderea părului din regiunea temporală
 Hipersudorație, hipersecreție de sebum, acnee
*Excesul de androgeni la femei apare în boala ovarelor polichistice, tumori de CSR secretoare
de androgeni, tu ovariană cu celule hilare. Boala ovarelor polichistice se mai manifestă și prin
infertilitate și rezistență la insulină, obezitate.

Testosteron indicații terapeutice:

- Hipogonadism – dar nu se menține fertilitatea, deoarece nivelul ridicat de testosteron
exogen inhibă secreția de LH și FSH, nu mai are loc spermatogeneza.
*Dacă se dorește menținerea fertilității, se administrează hCG (efect LH) cu analog de FSH.
- Climacterium masculin (controversat)
- Osteorporoză, doar la bărbați

38
Contraindicații:
- Cancer de prostată
- Sarcină
- Se evită tratamentul la femei și copii
Reacții adverse:
- HTA
- Poliglobulie
- Epilepsie – din cauza excitației SNC
- Induficieță hepatică, renală – din cauza suprasolicitării pentru metabolizare și excreție.

Testosteronul neesterificat – are o cinetică nefavorabilă. Administrat oral este inactivat în

proporție mare de primul pasaj hepatic, administrat pareneral are T1/2 scurt, se elimină rapid.

Steroizi cu proprietăți predominante virilizante

Se utilizează esterii testosteronului, esterii grupării 17-OH, care se administrează parenteral,
transcutanat.
 Testosteron udecanoat - testosteronul este esterificat cu un acid gras, astfel
organismul este păcălit și crede că este vorba despre absorbția unui acid gras, și are
loc absorbția acestuia la nivelul circulației limfatice, astfel se ocolește parțial primul
pasaj hepatic, se administrează po.
 Popionat, fenilpropionat, enantat – se administrează im, injecție uleioasă,
dureroasă. Intervalul de administrare depinde de rata de hidroliză a esterului.
*Administrarea transcutanată prezintă risc de transfer la altă persoană în urma contactului
direct de piele.

 Etiniltestosteron, metiltestosteron – derivați alchilați la C17, sunt mai rezistenți

la inactivarea hepatică, dar pot produce icter colestatic.
 Mesterolon – nu reprezintă substrat pentru aromataza, deci nu produce efecte
feminizante.

SARM – selective androgen receptors modulators

Acționează pe Rp doar la nivel muscular și osos, nu se aromatizează, nu au autorizație de
punere pe piață.
 Ostarina, andarina

Androgeni cu potență redusă

 Danazol – androgen slab, antiestrogenic, utilizat în endometrioză și fibroza chistică a
sânului.

Steroizi cu proprietăți predominante anabolizante

Derivați semisintetici realizați cu scopul de a reduce acțiunea virilizantă cu păstrarea celei
anabolizante.
Efecte:
- Stimulează sinteza de proteine, efect miotrofic (dopaj la sportivi)
- Stimulează sinteza matricei osoase și mineralizarea oaselor

39
 - Cresc apetitul și greutatea corporală
- Retenție hidrosalină
Indicații terapeutice:
- Vindecarea plăgilor
- Fracturi care se consolidează greu
- Anemie plastică – stimulează eritropoieza
Reprezentanți:
 Nandrolonă
 Metandienonă
 Stanozolol

ANTAGONIȘTI
Antiandrogeni - antagoniști pe receptori de androgeni, terminația -LUTAMIDA.
Indicații: cancer de prostată, deviații comportamentale sexuale.
RA: impotență, ginecomastie.
 Ciproteron
 Flutamida, bicalutamida, enzalutamida, nilutamida

Inhibitori de 5 α reductaza, -ASTERIDA.

Indicații: adenom de prostată, carcinom de prostată (efect mai slab comparativ cu
antiandrogenii), alopecie androgenică (doze mici).
RA: impotentă, ginecomastie.
 Finasterida, dutasterida

40
 DIABETUL ZAHARAT
Diabetul de tipI (insulino-dependent)
•Distrugerea celulelor beta printr-un mecanism autoimun;
•Apare în special la tineri, cu instalare bruscă;
•Prezenţi anticorpi antiinsulari;
•Cetonemie, cetonurie sau ambele (cetoză);
•Necesită tratatment cu insulină pe durata întregii vieţi.

Diabetul de tipII (insulino-independent)

•80-90% din persoanele cu diabet;
•Etiologie: rezistenţa la insulină, activitate ineficientă a celulelor beta, istoric familial/genetic;
•90% din persoanele diagnosticate sunt obeze;
•Apare la vârste înaintate (dar acum se poate întâlni și la copii);
•Risc major de IMA și AVC.

Alte tipuri de diabet:

•Diabet gestațional;
•Diabet iatrogen (corticoterapie, hormoni toroidieni, STH etc.)
•Latent Autoimmune Diabetes in Adults (LADA)

Coma hiperosmolară – DZ2, deficit relativ de insulină, catabolism proteic, nu se formează

corpi cetonici, nu scade pH sangvin. Are loc diureza osmotică cu deshidratare.
Coma cetoacidozică – DZ1, deficit absolut de insulină, catabolism lipidic cu formare de corpi
cetonici. Apare acidoza.

INSULINA
E produsă de către insulele beta pancreatice.
Sinteza insulinei:
Preproinsulină – proinsulină – insulină + peptid C
Insulina este formată din 2 lanțuri peptidice: A și B.
Acestea sunt unite prin intermediul a 2 punți disulfidice,
în cadrul lanțului A se mai formează o punte disulfidică.
Proinsulina e formată din insulină și pepetidul C.
Peptidul C este clivat la nivelul aparatului Golgi.
Preproinsulina e formată din proinsulină și peptid N
terminat, care este clivat la nivelul reticulului
endoplasmatic. Peptidul N terminat este un peptid
semnal care direcționează veziculele de proinsulină la
RE.
*Peptidul C are T1/2 mai lung decât insulina, este
utilizat ca marker al secreției de insulină.

41
https://www.drawittoknowit.com/course/biochemistry/glossary/biochemical-
pathway/insulin

Țesuturi insulino-dependente: mușchi striați (inclusiv mușchiul cardiac), țesutul adipos.

Țesuturi insulino-independente: țesut nervos, hematii.
Țesuturi insulino-independente, dar în care insulina favorizează metabolizarea glucozei: ficat.

Enzime activate de insulină:

1. Glucokinaza – enzimă la nivelul ficatului și celulelor beta pancreatice, fosforilează
glucoza în poziția 6. Este prima etapă în sinteza glicogenului și glicoliza din hepatocit.
2. Fosfodiesteraza – descompune AMPc, AMPc în țesutul adipos induce lipoliza, deci
insulina inhibă lipoliza activând fosfodiesteraza.
3. Glicogen sintetaza
4. Triglicerid sintetaza
Enzime inhibate de insulină:
1. Glucozo-6-fosfataza – în urma glicogenolizei rezultă G6P, care este defosforilat de
către G6Paza cu obținerea glucozei care este eliberată în sânge. Doar ficatul are
această enzimă și poate menține glicemia interprandială. Muschii, care de asemenea
descompun glicogenul nu eliberează glucoză în sânge, dar o consumă intern.
2. Lipaza hormon sensibilă – sensibilă la catecolamine. Adrenalina se fixează de Rp beta
adrenergici cuplați cu proteine Gs, crește sinteza de AMPc care activează lipaza
hormon sensibilă. Insulina inhibă lipoliza.

Receptorul insulinei este o tirozin kinază, care se autofosforilează apoi fosforilează proteine
plasmatice cu rol în metabolismul celular. Are loc translocarea GLUT4 în FMS și adipocite,
GLUT4 e un trasportator de glucoză insulino dependent.

Efecte: activează toate procesele care scad glicemia și inactivează toate procesele care cresc
glicemia. Efect anabolizant pe TOATE metabolismele.
1)Metabolism glucidic:
 Crește intrarea glucozei în celule – prin translocarea GLUT4 la nivelul mușchiului striat
și țesutului adipos, astfel scade glicemia.
 Activează glicoliza – se produce energie.
 Activează glicogenogeneza – activează enzimele glicogenogenezei: glucokinaza,
fosfofructokinaza, glicogen sintaza.
 Inhibă glicogenoliza – inhibă enzimele glivogenolizei: glocozo-6-fosfataza.
 Inhibă gluconeogeneza.
2)Metabolism proteic:
 Crește proteogeneza – crește transferul intracelular de aminoacizi.
 Scade proteoliza – scade autofagia, scade nivelul de degradare a organelor
deteriorate. (După efort fizic trebuie să consumăm glucide.)
3)Metabolism lipidic:
 Crește lipogeneza – glucoza preluată de adipocite este transfomată în glicerol și acizi
grași, apoi are loc sinteza trigliceridelor.
 Scade lipoliza – inhibă lipaza hormon sensibilă, activează fosfodiesteraza, amebele
acțiuni au ca rezultat inhibarea lipolizei.

42
4)Metabolismul electroliților:
 Scade concentrația plamatică de K, Mg și fosfați.
 Efect antinatriuretic – stimulează resorbția tubulară de Na.
*În caz de comă se administrează GIK: glucoză, insulină, K.

Insulina ca medicament
Insulina recombinată este obținută prin inginerie genetică de la E. coli și Saccharomyces
cerevisiae (drojdia de bere), se prezintă sub forma de hexameri solubli.

Analogii insulinei – se modifică secvența peptidică pentru a obține compuși cu

farmacocinetică diferită de insulina naturală.
 Insuline ultrarapide – se administrează sc în timpul mesei, acțiunea începe în câteva
minute și durează 5 ore. În caz de comă se administrează iv. Ex: insulin -aspartat, -
lispro, glulizin.
 Insuline rapide – insulina standard, naturală, nemodificată, sub forma de hexameri
solubili. Se administrează sc înainte de masă sau iv în urgențe. *Afrezza – inhalator cu
insulină, CI la fumători, pacienți cu astm sau BPOC.
 Insuline intermediare – se administrează doar sc, efectul apare într-o oră, platou 5-
10h, durată de 10-24h. Ex: NPH: izofan, protamin-zinc.
 Insuline lente – se administrează sc înainte de culcare pentru a controla glicemia din
timpul nopții. Ex: glargin, detemir, degludec.
*Amestec de insulină (ultra)rapidă + insulină lentă – au latență de 15 minute și durată de
24h.

TRATAMENTUL DIABETULUI ZAHARAT DE TIP 2

43
La debutul bolii are loc o hipersecreție de insulină din cauza insulino-rezistenței, apoi în timp
are loc declinul funcției pancretice cu scăderea sintezei de insulină, pancreasul se epuizează.

Clasificare
 Secretagoge:
- Derivați de sulfoniluree
- Meglitinide
*Pot produce hiperglicemie.
 Non-secretagoge:
- Biguanide
- Tolazolidindione
- Inhibitori de α glicozidază
- Inhibitori de SGLT2
*Nu produc hiperglicemie.
 Incretino-mimetice:
- Analogi GLP1
- Inhibitori DPP4
 Alte antidiabetice:
- Analogi de amilină
- Colesevelam, bromocriptina – scad moderat HbA1c.

DERIVAȚI DE SULFONILUREE (sulfamide antidiabetice)

Generația 1 – SU + substituție cu Cl, CH3, acetil. Sunt depășite ca antidiabetice, se pot utiliza
în diabetul insipid nefrogen.
 Tolbutamidă, clorpropamidă
Generația 2 – SU + substituție heterociclică.
 Glipizidă, gliquidonă, gliclazidă – durată scurtă de acțiune.
 Glimepiridă, glibenclamidă – durată lungă de acțiune.

Farmacocinetică: se administrează po, se absorb bine la nivelul tubului digestiv (NU se

administrează pe stomacul gol, deoarece provoacă hipoglicemie). Se leagă puternic de
proteinele plasmatice, astfel apar interacțiuni de deplasare cu: AINS, anticoagulante
cumarinice, sulfamide antibacteriene. Se metabolizează hepatic și se excretă renal sau biliar.
Sunt total CONTRINDICATE în sarcină, deoarece sunt teratogene. Trec bariera placentară și în
laptele matern.

Cum are loc secreția de insulină?

GLUT2 e un trasportator de glucoză la nivelul celulei beta pancreatice. Atunci când crește
glicemia are loc intrarea glucozei în celula beta. Glucokinaza fosforilează glucoza și are loc
glicoliza cu obținere de ATP. ATP blochează un canal de K care scoate K din celulă, astfel are
loc acumularea intracelulară de K, crește potențialul de membrană până la o anumită valoare
care deschide canalul de Ca voltaj dependent, are loc influxul ionilor de Ca (depolarizare) care
promovează exocitoza veziculelor preformate ce conțin insulină.

Mecanism de acțiune SU: sulfonilureele blochează canalul de K (K APTaza) și determină

eliberarea insulinei. Sulfonilureele se leagă de receptorii SUR1, receptori specifici situați la

44
suprafața celuleor beta pancreatice. SU blochează și canalele de K ATP dependente în celulele
extrapancreatice (reacții adverse).
Racții adverse:
- Hipoglicemie
- Creștere în greutate – insulina determină lipogeneză.
- Tolerantă – se epuizează rezervele de insulină.
- Acuze GI, alergie, afectarea hematopoiezei.
Contraindicații:
- Sarcină, alăptare
- Insufuciență hepatică, renală gravă
- Se adm cu prudentă la vârstinici

MEGLITINIDE
 Nateglinida
 Repaglinida
Au structură diferită de SU, dar mecanism de acțiune asemănător: împideică efluxul de K
determinând depolarizarea celulei cu influx de Ca și exocitoza veziculelor de insulină.
Au afinitate de legare mai slabă și o disociere mai rapidă de situsul de legare de SUR1 în
comparație cu sulfonilureele. Determină o eliberare tranzitorie de insulină și au o incidentă
și o severitate a RA mai redusă.
Farmacocinetică: se administrează po înainte de masă, se absorb și se elimină rapid (durata
de acțiune e 5h). se metabolizează hepatic, excretă renal sau biliar. Nu este nevoie ajustarea
dozei la pacienții cu insuficiență renală.
Indicații: controlul hiperglicemiei postprandiale la pacienții cu DZ2.
Contraindicații: DZ1, sarcină.
RA: hipoglicemie, creștere în greutate (reacții mai puțin severe).

BIGUANIDE
 Metformina
 Buformina
Mecanism de acțiune:
- Activează protein kinaza activată de ATP – această protein kinază activată de AMP
activează niște factori de transcripție care inhibă expresia genică a proteinelor
necesare pentru gluconeogeneză. Deci scade producția hepatică de glucoză, inhibă
gluconeogeneza hepatică și renală.
- Stimulează glicoliza tisulară, mai ales glicoliza anaerobă (cu producere de acid lactic,
risc de acidoză lactică), stimulează captarea glucozei de către celule.
- Scade nivelul glucagonului
- Scade absorbția intestinală de glucoză
- Diminuă apetitul, produce scădere ponderală
Farmacocinetică: se administrează po, nu se leagă de proteinele plasmatice, nu se
metabolizează, se elimină renal nemodificat, T1/2 de 2-3 ore.
Indicații:
- Controlul hiperglicemiei postprandiale la persoanele cu DZ2 obeze
- Prevenirea DZ2 la persoanele obeze

45
 - Inducerea ovulației la femeile cu ovare polichistice
Contraindicații:
- Insuficiență hepatică, renală
- Alcoolism cronic, pancreatită
- Sarcină, alăptare
- Tratamentul se oprește înainte de explorări cu substanțe de contrast
Reacții adverse:
- Anorexie, diaree, gust metalic
- Anemie megaloblastică
- Acidoză lactică

TIAZOLIDINDIONE (glitazone)
 Rosiglitazona, pioglitazona
Mecanism de acțiune: agoniști PPAR-gamma (receptori nucleari, peroxisome proliferator
activated receptor gamma).
PPAR gamma – receptori nucleari localizați în ficat, mușchi, țesut adipos. Activarea PPAR
gama determină:
- Expresia genelor pentru GLUT4, astfel crește captarea glucozei și scade rezistența la
insulină.
- Crește captarea celulară a acizilor grași, scade nivelul plasmatic de AGL.
- Se restabilește echilibrul de acizi grași/glucoză.
Farmacocinetică: se administrează po, se leagă intens de proteinele plasmatice, metabolizare
hepatică, excreție renală sau biliară.
Indicații:
- DZ2, în asociere cu metformina
- Inducerea ovulației la pacientele cu ovar polichistic sau sindrom metabolic.
Reacții adverse:
- Retenție hidrică
- Creștere în greutate
- Scad hemoglobina
- Hepatotoxicitate
- Suspiciune de carcinogeneză (cancer vezical)
- Osteoporoză pe terment lung
CI: sarcină, alăptare, copii.

INHIBITORI DE α GLUCOZIDAZĂ
 Acarboza, miglitol
α glucozidază – enzimă localizată la nivelul marginii în perie a vilozităților intestinale.
Descompune amidonul, dextrinelor și dizaharidelor.
Inhibitorii enzimei (antagoniști competitivi reversibili):
- Reduc decompunerea amidonului, dextrinelor și dizaharidelor, astfel scade absorbția
intestinală de glucoză.

46
 - Reduc nivelul leptinei - leptina este un hormon produs de adipocite, care induce
senzația de sațietate, inhibă secreția de insulină, activează SN simpatic cu creșterea
TA.
*Eficacitatea este modestă.
Indicații: adjuvat în DZ2.
RA: meteorism, diaree – carbohidrații nedigerați sunt fermentați de către flora microbiană,
cu formare de gaze. Diaree este de tip osmotic, hiperosmolaritatea conținutului intestinal
atrage apa din eneterocite.
CI: boli inflamatorii intestinale, ulcer gastric, istoric de cetoacidoză diabetică, boli hepatice
sau renale.

INHIBITORI SGLT2 (GLIFOZINE)

 Dapaglifozina, canaglifozina, empaglifozina, ertuglifozina
SGLT2 – sodium glucose transporter 2 – simport Na/glu la nivel renal.
Inhibă reabsorbția glucozei la nivel renal, scade glicemie, se produce diureză osmotică, scade
TA.
Indicații: DZ2.
CI: insuficiența renală.
Avantaje:
- Scade TA prin diureză osmotică – de elecție la diabeticii cu insuficiență cardiacă.
- Risc minim de hipoglicemie
- Scade HbA1c
Reacții adverse:
- Infecții genito-urinare – glucozuria oferă condiții favorabile pentru dezvoltarea
bacteriilor
- Crește LDL – scade clearance-ul de LDL.
- Scade nivelul de vitamină D – din cauza afectării renale, risc de fracturi osoase.
- Deshidratare, hTA – diureza osmotică.
- Hiperkalemie – se inhibă și reabsorbția de Na, astfel crește natremia. Aldosteronul
care reține Na și elimină K nu mai e activ, deoarece deja e mult Na în organism, nu mai
are loc nici excreția de K.
- Cetoacidoză – se elimină prea multă glucoză și se trece la catabolismul lipidic.
- Insuficiență renală

INCRETINO-MIMETICE
Incretine: GIP și GLP1.
Glucoza administrată po determină producerea incretinelor, hormoni gastro-intestinali care
stimuează secreția de insulină. DPP4 (dipeptidil peptidaza 4) degradează incretinele GIP și
GLP1.
Efecte:
- Stimulează secreția de insulină
- Inhibă secreția de glucagon
- Diureză osmotică (inhibă reabsorbția glucozei) – scade TA.
- Întarzie golirea stomacului, reduc apetitul, produc scădere ponderală.
- Modifică profilul lipidic

47
 - Scade HbA1c
Analogi GLP1:
 Exenatida
 Liraglutida, dulaglutida, albiglutida, semaglutida
 Lixisenatida
Se administrează sc.
Analogii GLP1 sunt mai rezistenți la DPP4 decât peptidul natural.
Indicații: DZ2, pentru reducerea nivelului de HbA1c.
Reacții adverse:
- Greață – din cauza întârzierei golirii stomacului.
- Pierdere în greutate
- În caz de asociere cu sulfoniluree risc crescut de hipoglicemie
- Pancreatită necrotizantă sau hemoragică
- Suspiciune de carcinogeneză (cancer folicular tiroidian)
*Există combinații fixe care asociază incretină cu insulină lentă.

Inhibitorii dipeptidil peptidazei 4 (gliptine)

DPP4: protează care degradează integrinele.
Efectul este mai modest comparativ cu administrarea agoniștilor de GLP1. Nu produc pierdere
în greutate.
*Inhibitorii DPP4 acționează doar în caz de hiperglicemie.
Se administrează oral.
Indicații: DZ2
RA: infecție respiratorie superioară, pancreatită, insuficiență cardiacă.
 Sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, linagliptina, alogliptina
*Există combinații fixe care asociază inhibitori gliptine cu glifozine.

AMILINA
Crește nivelul de incretine și determină efecte similare incretinelor.
Efecte:
- Scade glicemia postpradială – stimulează secreția de insulină, inhibă secreția de
glucagon.
- Produce sădere ponderală – întârzie golirea stomacului cu scăderea apetitului.
- Scade HbA1c
Indicații: DZ1, DZ2.
Reacții adverse: hipoglicemie.
 Pramlintida
Se administrează sc.

48
 MEDICAȚIA HIPOLIPEMIANTĂ

Lipoproteinele
Lipoproteinele sunt forma de transport a lipidelor în plasmă, lipidele fiind hidrofobe nu pot
circula libere în plasmă, au nevoie de un transportator, acesta este lipoproteine. LP este o
structură sferică care este alcătuită din înveliș și conținut, învelișul este o membrană
lipoproteică formată din: fosfolipide, colesterol și apolipoproteine. LP conține trigliceride și
colesterol, adică lipidele pe care le transportă.
În funcție de dimensiune și conținutul de lipide sunt mai multe tipuri de lipoproteine:
chilomicroni, VLDL, IDL, LDL și HDL.

Chilomicronul (CM) este cea mai mare lipoprotenă și are densitatea ce mai mică. HDL este cea
mică lipopoteină și are densitatea cea mai mare. Cu cât o lipoproteină are mai multe
apolipoproteine și mai puține lipide cu atât are densitatea mai mare și dimensiunea mai mică.

49
CM – conțin lipide exogene (din alimente). Se formează la nivelul intestinului din lipidele
alimentare, sunt absorbite în circulația limfatică, transportă lipide (preponderent TG) spre
alte țesuturi. Se descompun sub acțiunea lipoprotein lipazei, enzimă fixată de endoteliu
capilar, această enzimă descompune trigliceridele din CM. Apolipoproteine: B48, C2 (Apo C2
activează lipoprotein lipaza capilară), A, E.
VLDL – conține lipide endogene produse de ficat, transportă lipide de la ficat la țesuturi. Se
descompune sub acțiunea lipoprotein lipazei capilare. Odată de VLDL a fost deplit de
trigliceride, se transformă în IDL și apoi în LDL sub acțiunea lipazei hepatice. Apolipoproteine:
B100, C2, E.
IDL – provine în urma descompunerii enzimatice a TG din CM și VLDL. Transportă lipide de la
periferie la ficat. Apolipoproteine: B100, E.

LDL – colesterol rău. Transportă lipide de la ficat la periferie. Se formează din IDL sub acțiunea
lipazei hepatice. Apolipoproteine: B100.
*LDL oxidat este forma aterogenă de LDL. Este o proteină specifică cu rol important în boala
aterosclerotică, care se regăsește în depunerile de colesterol de pe pereții arteriali.
Se regăsește la nivelul plăcii aterolosclerotice și este direct implicat în inițierea și progresia
aterosclerozei. Pierderea funcției de barieră a endoteliului vascular, permite pătrunderea
lipoproteinelor cu densitate scăzută (LDL) în exces, la nivelul intimei vasculare. LDL va fi
modificat prin oxidare (sub efectul reactiv al oxigenului eliberat din macrofage) şi glicozilare
(la diabetici). Monocitele penetrează intima vasculară şi se diferenţiază în macrofage.
Macrofagele captează LDL modificat şi se transformă în celule spumoase, care vor contribui
la apariţia striaţiilor lipidice din cadrul plăcii de aterom, astfel lipidele se acumulează, atât
intra- cât şi extracelular. LDL oxidat este citotoxic pentru endoteliu, scade sinteza de NO.
*LDL este principalul transportor al esterilor de colesterol în plasmă, având Apo B100.
Complexul LDL-LDL R este internalizat sub formă de vezicule, care fuzionează cu endozomii
intracelulari. Receptorul se întoarce la suprafață, adică este reciclat, iar LDL este descompus.
*PCSK9 este o proteină care se fixează de receptorul pentru LDL. Atunci cand PCSK9 este fixat
de LDL R, receptorulu este internalizat intracelular și scindat, deci PCSK9 scade numărul de
receptoru pentru LDL, LDL nu mai poate intra în hepatocit, remâne în plasmă și favorizează
ateroscleroza. PCSK9 este un factor de risc aterosclerotic.

HDL – colesterol bun. Transportă lipide de la periferie la ficat. Se formează în ficat, proaspăt
format are formă elipsoidală. Este eliberat în circulație și captează colesterolul, devenind
sferic, îndepărtează colesterolul de pe placa de aterom. Apolipoproteine: A1 – activează
enzima LCAT, această enzimă esterifică colesterolul care a fost captat de HDL; A2, C.
Lipoproteina a – asemănătoare LDL, prezintă un risc aterogen foarte mare. Conține
apolipoproteina a, care se asociază cu Apo B100 în structura LDL. Apo a are structură
asemănătoare plasminogenului, dar inhibă fibrinoliza prin legarea de fibrină. Introduce LDL în
celule fără prezența receptorilor pentru LDL, contribuie astfel la formarea și creșterea plăcii
de aterom. Gena care codifică Apo a este numită și gena infarctului.

50
Medicamente hipolipemiante

STATINE
1) Inhibă enzima hidroxi metil glutaril coenzima A reductaza (HMG CoA R), care transformă
HMG CoA în mevalonat, etapă limitantă de viteză în calea de biosinteză a colesterolului.
2) Crește numărul receptorilor de LDL, astfel crește rata de extracție a colesterolului din
sânge.
3 )Reduce stresul oxidativ și inflamația din placa de aterom, stabilizează placa.
Indicații:
- Hipercolesterolemie – scade LDL, în monoterapie sau asociat cu alte hipolipemiante.
- Post infact miocardic – indiferent de nivelul lipoproteinelor.
RA:
- Mialgie, miopatie, chiar rabdomioliză cu mioglobinurie care determină insufuciență
renală acută (mioglobina e nefrotoxică).
- Crește incidența DZ2
- Hepatotoxicitate
Monitorizarea tratamentului – pentru monitoriza eficiența se dozează lipidele serice, iar
pentru monitorizarea siguranței se dozează: transaminazele, CK, glucoza.
Statine cu T1/2 lung: rosuvastatina, atorvastatina.
Eliminare biliară peste 90%: rosuvastatina.
Metabolizare redusă: lovastatina.
Legare de proteine 50% (restul se leagă sub 100%): pravastatina.

Fibrați
Agoniști receptori PPARα. Se activează expresia unor proteine implicate în metabolismul
lipidic și glucidic la nivelul țesutului adipos. Are loc:
- Activarea lipoprotein lipazei – crește epurarea intravasculară de CM, VLDL, IDL.
- Reducerea apolipoprteinei C3 – Apo C3 inhibă lipoprotein lipaza și lipaza hepatică,
inhibă captarea ficatului a lipoproteinelor. Supraexpresia ApoP C3 este un factor de
risc de ateroscleroză.
În rezultat crește eliminarea particulelor bogate în trigliceride din plasmă.
Scade nivelul de TG, VLDL, moderat LDL și crește HDL.
BD orală bună, circulă legați de proteine 95%, eliminare renală.
RA:
- Miopatie, rabdomioliză, mai ales în asociere cu statine
- Insuficiență renală acută
- Litiază biliară – crește turnover-ul de LDL, apar calculi biliari de colesterol.
 Fenofibrat, clofibrat, gemfibrozil

Inhibitori PCSK9
https://www.youtube.com/watch?v=TJndouoS2wU
Sunt anticorpi monoclonali.
 Arolicumab, evolocumab, bococizumab

51
Acid nicotinic (=niacina, viatamina B3, vitamina PP) – inhibă lipoliza în țesutul adipos, astfel
scade disponibilul de acizi grași pentru sinteza de TG și lipoproteine de către ficat.
Scade VLDL, LDL, TG crește HDL.
Indicații: hipetrigliciridemie familiară, hiperlipoproteinemie.
RA: flush (vasodilatație în treimea superioară a corpului), hiperglicemie, hiperuricemie,
hepatotoxicitate.
 Acid nicotinic
 Nicotinamidă

Rășini schimbătoare de ioni – se leagă de acizii biliară și împiedică reabsorbția lor. Acizii
biliari nu mai pot fi reciclați și crește consumul de colesterol pentru sinteza de acizi biliari
pentru a compensa pierderile.
Efecte moderate: scade LDL, crește HDL.
Indicații: hipercolesterolemie, prurit în icter.
RA: constipație, se leagă de alte medicamente scăzându-le absorbția.
 Colestiramina
 Colestipol
 Colesevelam

Inhibitori ai absorbției colesterolului în intestin – se asociază cu statine la pacienții

cu risc cardiovascular.
Scade LDL, TG, crește HDL.
RA: hepatotoxicitate, tulburări gastro-intestinale.
 Ezetimib

PUFA (poly unsaturated fatty acids), acizi grași omega 3 – scade sinteza de TG și VLDL la nivel
hepatic.
Indicații: adjuvant în hipertrigliciridemie.
RA: interacțiuni medicamentoase – crește riscul de hemoragie la asocierea cu anticoagulante,
antiagregante, deoarece AG omega 3 are efecte anticoagulante, care este potențat de
medicamnte; greață, diaree.
 EPA – eicosapentaenoic acid
 DHA – docosahexaenoi acid
 Eicosapen etil
 Omacor – esteri etilici EPA, DHA

Fitosteroli – scad absorbția intestinală a colesterolului, prin mecanism competitiv.

Scade LDL, TG, crește HDL.
Indicații: adjuvat în hipercolesterolemie, efect slab.

52
RA: tulburări gastro-intestinale.
 Serenoa repens – extract din palmier pitic
 Sabal serrulata

53
 CHIMIOTERAPIA ANTINEOPLAZICĂ
Chimioterapia este indicată când neoplasmele sunt diseminate și nu pot fi tratate chirurgical.
Chimioterapie:
- Adjuvantă – distrugerea micrometastazelor după tratamentul chirurgical și
radioterapie.
- Neoadjuvantă – administrată înainte de intervenția chirurgicală pentru a micșora
volumul tumoral.
- De întreținere – pentru a prelungi durate remisiuniei.
*Celulele care se divid rapid sunt mai sensibile la chimioterapie decât cele care proliferează
lent.
Specificitate pentru ciclul celular:
- Specificitate de ciclu – agenții citotoxici distrug celulele care sunt în curs de replicare.
- Fără specificitate – distrug toate celulele, sunt mai toxici, sunt utili în tumorile care
proliferează lent.
Combinații de medicamente – combinațiile terapeutice sunt mai eficace decât monoterapia.
Atunci când medicamentele asociate au mecanism de acțiune diferic și profil de toxicitate
diferit, se dau doze mari de ambele medicamente, fără riscul de amplificare a toxicității. Dar
atunci când medicamentele au profil de toxicitate asemănător, se asociază în doze reduse.
Asociarea medicamentelor pot întârzia sau preveni dezvoltarea unor linii celulare rezistente.

Rezistența polimedicamentoasă – se datorează glicoproteinei P , care este o proteină

transmembranară ce pompează activ (cu consum de ATP) medicamentele din celulă.
*Verapamil inhibă această pompă.
Rezistența poate fi prin mecanism:
A. Farmacocinetic:
- Eflux crescut (glicoproteina P)
- Deficitul de transport în celulă al medicamenului
- Inactivarea ridicată, bioactivare scăzută
B. Farmacodinamic:
- Modificarea structurii țintă – medicamentul nu mai găsește unde să acționeze
- Creșterea proceselor de reparare a ADN-ului

Toxicitatea – chimioterapia afectează toate celulele cu proliferare rapidă: celulele

hematologice, gameții, celulelel de la nivelul mucoasei tractului GI, foliculii piloși. RA
frecvente la chimioterapie sunt: anemie, trombocitopenie, leucopenie, ulcerații la nivelul
mucoaselor, stomatită, greață, vomă, alopecie, azospermie, anovulație.
*Ciclofosfamida prezintă toxicitate pentru vezica urinară, doxorubicina – cardiotoxic (produce
cardiomiopatia dilatativă), belomicina – fibroză pulmonară, metotrexat – anemie
megaloblastică.
*Fligrastim – factor de stimulare a coloniilor granulocitare, combate neutropenia asociată
chimioterapiei.

55
Fazele ciclului celular:
- G1 – faza de presinteză, în care are loc
sinteza enzimelor necesare replicării ADN-
ului.
- S – faza de sinteză, în care are loc
replicarea ADN-ului. În această fază
acționează majoritatea antineoplazicelor
cu specificitate de ciclu celular.
- G2 – faza de postsinteză, în care are loc
sinteza proteinelor necesare mitozei.
- M – mitoza, în care are loc diviziunea
celulei. În această fază acționează
antineoplazicele toxice fusului de
diviziune.
*G0 – faza în care celulele nu se divid și nici nu se pregătesc pentru a se divide. Faza G0 este
ca o extensie a fazei G1. Unele celule, precum neuronul își petrece toată existența în faza G0.

Chimioterapia CLASIFICARE:
1. Alchilante – se leagă de ADN și împiedică replicarea și transcripția.
 Azotiperită
 Nitrozuree
 Etilenimină
 Derivați sulfonici
 Triazene
 Compuși ai platinei
2. Antimetaboliți – inhibă căi metabolice esențiale pentru replicarea ADN-ului.
 Antagoniști ai acidului folic
 Antagoniști ai bazelor purinice/primidinice
3. Medicamente care interacționează cu tubulina – dereglează mitoza în metafază.
 Toxice ale fusului de diviziune – Vinca rosea
 Stabilizatoare ale fusului de diviziune – taxani
 Inhibitori ai microtubulilor - eribulină
4. Inhibitori de topoizomerază:
 Topoizomerază 1 – camptotecină
 Topoizomerază 2 – antracicline, antracendione, agenți intercalanți, agenți
scindanți
5. Enzime – asparaginaza
6. Hormoni și antagoniști hormonali
7. Inhibitori de protein kinase
8. Anticorpi monoclonali
9. Imunomodulatoare – utilizate mai ales în mielomul multiplu.
 Talidomida, lenalidomida, pomalidomida
10. Radioizotopi
11. Inhibitori ai proteasomului

56
AGENȚI ALCHILANȚI
Nu acționează diferit asupra celulalor care se divid comparativ cu celulele aflate în repaus, dar
toxicitatea este mai mare pentru celulele care se divid. Aceste medicamente alchilează
ireversibil ADN-ul, se fixează de ADN și impiedică astfel replicarea și transcripția.
*Acești compuși sunt mutageni și carcinogeni, pot cauza cancere secundare.

I. Derivați de azotiperită – mecloretamină, ciclofosfamidă, isofosfamidă,

clorambucil, melfalan.
Ciclofosfamida
Se administrează po. Sub acțiunea citocromului P450 este hidroxilată cu formarea unui agent
alchilant – fosforamid-iperită (metabolitul activ).
Indicații terapeutie:
- Antineoplazic – spectru larg (limfom Burkitt, cancer mamar...)
- Imunosupresor – postransplant, sindrom nefrotic, poliartrita reumatoidă (în doze
mici).
RA specifice:
- Afectează vezica urinară – cistită hemoragică, fibroză vezicală. Apare din cauza
metaboliților toxici care se excretă renal. Pentru a combate aceasta se administrează
iv mercapto-etan sulfonat sodic, care neutralizează metaboliții toxici.

Mecloretamină
Alchilează azotul guaninelor, se formează legături încrucișate între guaninelel ADN-ului, astfel
sunt facilitate rupturile catenare.
Mecloretamina este o substanță foarte instabilă, soluțiile trebuie preparate imediat înainte
de administrare, se administrează iv.
RA specifice:
- Extravazarea – medicamentul difuzează din vasul în care a fost înjectat producând
leziuni. Se administrează tiosulfat de sodiu care inactivează medicamentul.

Clorambucil – leucemia limfocitară cronică.

Melfalan – meilom multiplu.

II. Derivați de nitrozuree – carmustina, lomustina, streptozotocina.

Carmustina (iv), lomustina (po)
Sunt molecule lipofile, trec BHE și pătrund în SNC. Nitrozureele sunt folosite în principal
pentru tratamentul tomorilor cerebrale
Mecanism de acțiune:
- Alchilarea ireversibilă ADN
- Carbamilarea lizinei din proteine – inhibă proteine cheie din procese enzimatice.
Indicații:
- Tumori cereblare primare sau metastatice
- Hodgkin
*Temozolomida – este un derivat de triazenă, care de asemenea e utilizat în tratamentul
tumorilor cerebrale.

57
Streptozotocina
Acțiune alchilantă slabă. Are toxicitate ELECTIVĂ pentru celulele β din pancreas, se folosesc
în tratamentul insulinomului.

III. Derivați de etilenimină – tiotepa, altretamină.

IV. Derivați de triazenă – dacarbazina, temozolomida.
Dacarbazina
Metabolitul activ (metil-triazeno-imidazol carboxamină) metilează guanina din ADN.
Indicații:
- Melanomul maling

Temozolomida
Se administrează po, pătrunde în SNC, se folosește în tratamentul tumorilor cerebrale.
Temozolomida metilează guanina din ADN și mai are și proprietatea de a inhiba enzima
reparatoare care în mod normal îndepărtează radicalul metil de pe guanină.

V. Derivați sulfonici – busulfan.

Busulfan
Se administrează po. Are specificitate pentru seria granulocitară, se administrează în leucemia
mieloidă cronică. La copii acest medicament are toxicitate mai scăzută.

VI. Compuși ai platinei – cisplatin, carboplatin, oxaliplatin.

Cisplatin
Se leagă de ADN, se leagă și de gruparea tiol (SH) ale proteinelor. Rezistența la medicament
apare când celulele au un nivel ridicat de glutation (care reface grupările tiol), când expresia
metalotionei este ridicată (proteină bogată în grupări tiol, astfel consumă medicamentul),
când procesul de reparare a ADN-ului este intens.
Pătrunderea în SNC este foarte redusă.
Indicații – este pe larg utilizat în tratamentul tumorilor solide:
- Carcinom testicular metastatic – în combinație cu vinblastină, bleomicină.
- Carcinom ovarian – în combinație cu ciclofosfamidă.
- Carcinomul vezicii urinare – în monoterapie.
RA:
- Nefrotoxic marcat – nefrotixicitatea poate fi prevenită prin hidratare intensă și
stimularea diurezei.
- Ototoxic marcat

ANTIMETABOLIȚI
Sunt substanțe cu structură simiară compușilor intracelulari normali. Datorită analogiei cu
nucleotidele purinice sau pirimidinice inhibă sinteza de ADN. ADN polimeraza introduce acești
agenți în molecula de ADN în locul bazelor normale. Efectul citotoxic maxim este asupra
celulelor aflate în faza S (specificitate de ciclu).

58
 I. Antagoniști ai acidului folic – metotrexat.
Metotrexat
Mecanism de acțiune – inhibă dihidrofolat reductaza (enzimă care reduce acidul
dihidrofolic în acid tetrahidrofolic). Din această cauză nu mai poate avea loc sinteza de:
adenină, guanină, timidină, metionină, serină – este inhibată sinteza de ADN, ARN, proteine.
*Antidot – Leucoverin=acid folinic, pătrunde în lanțul metabolic distal de enzima
inhibată. Acidul folinic este mai bine captat de către celulele normale decât de cele tumorale,
este administrat pentru a ameliora reacțiile adverse.
Celulele care nu proliferează sunt rezitente la metotrexat, deoarece acesta acționează în faza
S.
Farmacocinetică: nu traversează BHE, dar poate fi administrat intratecal. Metotrexat este
metabolizat cu formarea unor derivați poliglutamați, acești derivați au încărcătura electrică
mai negativă și sunt reținuți intracelular, deci derivații poliglutamați inhibă de asemena
dihidrofolat reductaza. Efectul medicamentului persistă chiar și când acesta nu mai e prezent
în spațiul extracelular, datorită derivaților poliglutamați prezenți în celule. Un alt metabolit
este 7-hidroxi-metotrexat, care se elimnă renal și poate determina cristalurie (ca prevenire se
alcalinizează urina și se hidratează intens).
Indicații:
- Coriocarcinom – adesea vindecare!
- Afecțiuni non-neoplazice – PAR, psoriazis.
RA:
- Anemie megaloblastică
- Leziuni renale – cristaluria, din cauza metabolitului 7-hidroxi-metotrexat.
*Metotrexatul se folosește împreună cu misoprostol (o prostaglandină care stimulează
contracțiile uterine) pentru a induce avortul.

Antagoniști baze purinice – 6-mercaptopurina, azatioprina, 6-tioguanina.

II.
6-mercaptopurina
Pentru a-și exercita efectul, 6MP (care e o bază
azotată) trebuie să fie convertită la analogul său
de nucleotidă – 6MP riboză fosfat. Adiția de
riboză fosfat este catalizată de enzima:
hipoxantină-guanină-fosforibozil transferază.
Are loc sinteza unor molecule nefuncționale de
ADN și ARN.
*Sindromul Lesch-Nyhan – lipsa enzimei
HGPRT (se manifestă prin gută). 6MP nu poate fi
transformată în metabolitul activ.
Farmacocinetică: 6MP este metabolizată de xantin oxidaza. Deseori în timpul terapiei cu 6MP
se administrează și alopurinol, un inhibitor de xantin oxidază pentru a combate hiperuricemia.
În caz de administrare de alopurinol, doza de 6MP trebuie redusă, deoarece alopurinolul
inhibă metabolizarea 6MP. Nu pătrunde în LCR.
Indicații:
- Leucemie acută limfoblastică – menținerea remisiunii.
- Boala Chron
RA:

59
 - Hiperuricemie

Azatioprina – pro-drug 6MP. Folosit și ca imunosupresor posttransplant, în PAR.

III. Antagoniști baze pirimidinice – 5-fluorouracil, citarabina.

5-fluorouracil
Sinteza de ADN se reduce din cauza deficitului de timidină. *Leucoverinul este administrat
cu 5FU doarece forma redusă a coenzimei folat este necesară pentru inhibiția timidilat
sintetazei. 5FU pătrunde bine în SNC
Inidcații:
- Tumori solide cu creștere lentă
- Carcinom bazocelular – aplicare topică
RA:
- Toxicitate GI severă – spălăturile orale cu alopurinol reduc toxicitatea orală.

Citarabina (citozin-arabinozida)
Se administrează iv, nu pătrunde în SNC, însă poate fi injectată intratecal.
Indicații:
- Leucemia acută mieloblastică, limfosarcom

TOXICE ALE FUSULUI DE DIVIZIUNE

Fusul mitotic este format din microtubuli (tubulină polimerizată). Fusul mitotic permite
repartizarea egală a cromozomilor în timpul mitozei. Fusul se fixează de cromozomi și îi trage
spre polul celului.
I. Alcaloizi din vinca rosea – vincristina, vinblastina.
Se obțin din brebenoc. Au specificitate de ciclu, blochează mitoza în
metafază. Se leagă de tubulină și împiedică polimerizarea acesteia, astfel
nu se formează fusul de diviziune, nu mai are loc proliferarea celulară.
Se administrează iv și au efect citotoxic rapid, consecința este apariția
hiperuricemiei.
Indicații vincristina:
- LLA la copii, DE ELECȚIE
- Tumoră Wilms (carcinom renal la copii)
- Rabdomiosarcom
- Limfoame maligne
Indicații vinblastina:
- Cancer testicular (+cisplatin+bleomicina)
- Cancer de sân, coriocarcinom
- Sarcom Kaposi
RA:
- Secreția inadecvată de ADH
- Felbită, celulită la locul injectării

II. Taxani – paclitaxel, docetaxel, cabazitaxel.

60
Se leagă de tubulină, dar spre deosebire de vinca, acești agenți favorizează polimerizarea
tubulinei, astfel stabilizează microtubului, aceștia devin rigizi și nefuncționali.
Indicații:
- Forme avansate de cancer ovarian și cancer mamar metastatic
- Cancer prostatic hormono rezistent
RA:
- Neutropenie severă – se administrează Filgrastim, care este un factor de stimulare
a coloniilor granulocitare.

III. Inhibitori ai microtubulilor – eribulina.

INHIBITORI DE ADN TOPOIZOMERAZĂ I

*Topoizomerazele sunt enzime care taie ADN-ul. Topo1 realizează tăieturi monocatenare,
iara Topo2 tăieturi bicatenare (taie dublul helix cu totul). În timpul despiralizării ADN-ului
distal de locul despiralizării apare o superspiralizare (ca o funie pe care încercă să o desfacem
la un capăt, la celălat se înoadă). Topoizomerazele realizează aceste tăieturi cu scopul de a
scădea tensiunea în ADN și de a înlătura superspiralizarea.
I. Derivați de camptotecină – irinotecan, topotecan.
Inhibă topoizomeraza I, au specificitate pentru faza S.
Cancer colorectal: irinotecan+5FU+leucovorin.

INHIBITORI DE ADN TOPOIZOMERAZA II

I. Derivați de podofilotoxină – etopozid, tenipozid.
Se leagă de Topo2 și crește probabilitatea producerii unor rupturi dublucatenare ireversibile.
Indicații etopozid:
- Cancer pulmonar cu celule mici (în bob de ovăs)
- Cancer de sân triplu negativ
- Carcinom testicular (+cisplatin+bleomicina)

ANTIBIOTICE CITOTOXICE
- Antracicline: doxorubicina, deunorubicina.
- Belomicina
- Dactinomicina
Nu au specificitate de ciclu celular, inhibă topoizomerzele (I și II), generează radicali liberi. Se
intercalează în catena de ADN și împiedică repararea.

Doxorubicină și daunorubicină

61
Mecanism de acțiune – produc radicali liberi care peroxidează lipidele,
rup catenele de ADN, oxidează bazele azotate.
Farmacocinetică: se administrează iv, din cauza culorii roșu inchis, venele
devin vizibile, iar urina roșiatică. Extravazarea medicamentului din vene
produce necroză tisulară. Se leagă de proteinele plasmatice, nu pătrunde
în LCR sau țesut testicular.
Indicații:
- Spectru larg (carcinom pulmonar, mamar, leucemie, limfom)
RA:
- CARDIOTOXICITATE – produc cardiomiopatie dilatativă.
*Dexrazona protejează cordul împotriva acțiunii toxice a
doxorubicinei.
*Un compus nou, doxorubicină încapsulată în ribozomi s-a dovedit a fi mai puțin cardiotoxică.

Dactinomicina
Mecanism de acțiune – se intercalează în molecula de ADN (între C și G) și interferă cu
activitatea ARN polimerazei, produce rupturi, radicali liberi.
Nu pătrunde în SNC.
Indicații:
- Tumora Wilms (+vincristină)
- Coriocarcinom (+metotrexat)

Bleomicina
Mecanism de acțiune – chelează ionul de Fe, complexul ADN-bleomicină-Fe2+ se oxidează la
Fe3+ eliberând un electron, acest electron reacționează cu oxigenul și formează radical
superoxid, hidroxil (radicali liberi reactivi), care produc rupturi catenare.
Indicații:
- Carcinom testicular (+vinblastină+cisplatin+etopozid)
RA:
- Fibroză pulmonară
- !Produce doar rareori mielosupresie!

ENZIME
Asparaginaza
Mecanism de acțiune – catalizează dezaminarea asparaginei la acid aspartic și amoniac. Astfel
scade disponibilitatea de asparagină, iar țesutul tumoral are nevoie crescută de acest
aminoacid, aminoacidul devine esențial, chiar dacă în mod normal nu e.
Farmacocinetică: se administrează iv sau im, deoarece enzimele digestive distrug
asparaginaza.
Indicații:
- LLA (+vincristina+prednison)
RA:
- Scade concentrația factorilor de coagulare
- Hipersensibilitate
- Intoxicație amoniacală

62
ALTELE
Tretinoina, izotretinoina
https://www.youtube.com/watch?v=yAmACjmpnwE
Este un analog de vitamina A, tretinoina=all trans retinoic acid.
Indicații:
- Leucemia acută promielocitară – translocație 15;17 cu formarea proteinei
de fuziune PML-RARα, această proteină blochează diferențierea celulelor mieloide în
stadiul de promielocit. Tratamentul cu tretinoina produce remisie la 95%.
- Acneea severă
- Tratament de consolidare în neuroblastom

TERAPIA HORMONALĂ
Prednison
Cortiocosteroid potent. S-a observat că fiind folosit în tratamentul sindromului Cushing, ca
reacție adversă apare limfocitopenia.
Farmacocinetică: se administrează po, circulă legat de albumină, transcortină. Este hidroxilat
în transformat în prednisolon – metabolitul activ.
Indicații:
- Limfom
- LLA
RA:
- Crește riscul de infecții (imunsupresor)
- Hiperglicemie
- Crește riscul de ulcer și hemoragie digestivă superioară

Estrogeni – etinilestradiol, dietilstilbestrol

Erau utilizați în trecut în cancerul prostatic, estrogenii blochează secreția de LH (feed back
negativ) și astfel inhibă creșterea țesutului prostatic.
RA estrogenilor: tromboflebită, IMA, AVC, reteție hidrosalină, ginecomastie.

SERM – selective estrogen receptor modulator

Tamoxifen
Antagonist estrogenic la nivelul sânului, agonist slab la nivelul osului și endometrului.
Indicații:
- Cancer de sân
- Este folosit de către sportivii care de dopează cu steroizi anabolizanți, pentru a
combate ginecomastia.
RA:
- Proliferare endometrială
- Bufeuri, hipercalcemie, dureri osoase

Inhibitori ai biosintezei hormonale

63
Aminoglutemida – inhibă sinteza de pregnenolonă (precursorul tuturor hormonilor
sterozi) din colesterol. Inhibă neselectiv steroidogeneza.

Inhibitori de aromatază – anastrozol, letrozol, exemestan. Se folosesc în tratamentul

cancerului mamar metastatic la femeile în postmenopauză. Le femeile în premenopauză
cancerul mamar se tratează cu tamoxifen.

Analogi gonadoreline – leuprorelina, goserelina, buserelina . Administrarea continuă

produce castrare chimică. Tratamentul carcinomului de prostată metastatic.

Antiandrogeni – ciproteron, flutamida. Sunt antagoniști ai receptorilor de androgeni, se

administrează în cancerul de prostată.

Antagoniști gonadoreline – abarexil, degarexil. Indicații:

- Cancer de prostată
- Tratament de scurtă durată pentru a preveni creșterea precoce LH și ovulația precoce
la pacienții supuși stimulării ovariene cu FSH în pregătirea pentru fertilizarea in vitro.
Antagoniști selectivi de LH: cetrorelix, ganirelix.
- Endometrioză – creșterea endometrului e LH dependentă.

INHIBITORI DE TIROZIN KINAZĂ

Imatinib
Imatinib ocupă situsul kinazic și previne fosforilarea tirozinelor, astfel sunt inhibate etapele
ulterioare care conduc la proliferare celulară. Se administreză oral.
Indicații:
- Leucemie mieloidă cronică cu cromozom Philadelphia – în LMC e prezentă
translocația 9;22 cu formarea unei gene de fuziune: BCR-ABL, care are activitate
kinazică anormală.
- Tumori stromale gastrointestinale (GIST)

Scheme terapeutice:
Leucemia limfocitară acută:
 Prednison
 Vincristină
 Metotrexat Carcinom ovarian:
 Mercaptopurină  Ciclofosfamidă
 Cisplatin
Carcinom testicular metastatic:
 Cisplatin Cancer colorectal:
 Vinblastină  Irinotecan
 Bleomicină  5FU
 +/- etopozid  Leucovorin

64
 ANTICORPI MONOCLONALI
Sunt produși de către celule numită hibridom. Hibridomul este o celulă hibridă care se obține
în urma fuziunii unui limfocit B (limfocit de la om) cu o celulă canceroasă de mielom (celulă
de la șoarece).
Hibridom = limfocit B + celulă canceroasă
Acestă celulă are capacitatea de a produce anticopri și de a se divide. Anticorpii produși sunt
extrași și folosiți ca terapie în diverse efecțiuni. Avantajul anticorpilor e că acționează asupra
unor ținte specifice și au mai puține efecte adverse.

*cu negru – secvență de origine umană; cu roșu – secvență de origine murină (șoarece)
MAB vine de la monoclonal anti body
Momab – anticorp murin
Ximab – anticorp himeră
Zumab – anticorp umanizat
Mumab – anticorp uman

Trastuzumab
Anticorp umanizant, se leagă de receptorul HER2 care este supraexprimat în celulele maligne
mamare, astfel inhibă proliferarea celulară. Administra în asociere cu paclitaxel poate induce
regresia cancerului mamar. Se administrează iv, nu traversează BHE.
Indicații:
- Cancer mamar pozitiv pentru HER2
RA:
- Insuficiență cardiacă congestivă

Rituximab
Anticorp himeră, are ca țintă anticorpul CD20 care se găsește pe suprafața limfocitelor B
normale și maligne. Fixarea anticorpului de CD20 declanșează un răspuns imun citotoxic
mediat celular împotriva limfocitului B.
Indicații:
- LLC
- Limfomul posttransplant

65
 - Limfom non-Hodgkin
RA: se administrează iv în perfuzie lentă, deoarece RA pot fi uneori fatale.
- hTA, bronhospasm, angioedem
- Aritmii cardiace
- Sindrom de liză tumorală – se manifestă prin insuficiență renală acută

Bevacizumab
Anticorp umanizat, se leagă de factorul de creștere al endoteliului vascular și blochează
acțiunea acestuia de a stimula formarea noilor vase sangvine, este un agent antiangiogenic.
Indicații:
- Cancerul colorectal – agent de primă linie, în asociere cu 5FU.

Cetuximab
Anticorp himeră, are ca țintă receptorul pentru factorul de creștere epidermal exprimat pe
suprafața celulelor maligne.
Indicații:
- Cancer colorectal – se asociază cu irinotecan.

Natalizumab, vedolizumab
Sunt direcționați împotriva integrinei α4. α4 integrina este necesară pentru ca leucocitele să
se deplaseze din sânge în organe.
Indicații:
- Boala Chron severă
- Scleroza multiplă

Abciximab – anticorp împotriva glicoproteinei IIb/IIIa. Inhibă fixarea fibrinogenului de

trombocit, astfel inhibă agregarea plachetară.

Omalizumab – anticorp împotriva IgE. Se administrează în astmul bronșic alergin

necrontrolat. Doza se calculează în funcție de greutate și nivelul de IgE circulant.

MEDICAȚIA IMUNOSUPRESOARE
Tipuri de grefe:
- Autogrefă – de pe mine tot pe mine.
- Alogrefă – de la colegu de cameră.
- Izogrefă – de la fratele geamăn.
- Xenogrefă – de la animalul de companie.

Citokine – sunt proteine mici care au un rol important în semnalizarea și comunicarea

celulelor, sunt imunomudulatoare. Sunt produse de către mai multe celule: limfocite,
macrofage, fibroblaste. Citokinele se fixează de receptori specifici și induc maturizarea unor

66
celule, activarea, stimularea. Citokinele includ molecule de: interleukine, interferon, TNF,
factori de transformare a creșterii, factori de stimulare a coloniilor.

I. Inhibitori de calcineurină – ciclosporina, tacrolimus.

II. Inhibitori de mTOR – sirolimus, everolimus.
III. Antimetaboliți – azatioprină, micofenolat mofetil, micofenolat sodic.
IV. Anticorpi monoclonali – daclizumab, basiliximab, moronomab, globuline
antitimocitare, alemtuzumab.

Cilcosporina
Este un polipeptid ciclic lipofil, extras din fungi.
Mecanism de acțiune – ciclosporina pătrunde în limfocit și se leagă de ciclofilină (o proteină
citosolică). Complexul ciclosporină-ciclofilină inhibă calcineurina , care activează
transcrierea IL2. Ciclosporina inhibă transcripția de IL2. IL2 este resposabilă de maturarea
limfocitelor Th.
Farmacocinetică: ***Se metabolizează pe CYP3A4, pot apărea numeroase interacțiuni
medicamentoase.
Inhibitorii CYP3A4: (eritromicină, cimetidină, imidazoli antifungici, verapamil, suc de
grapefruit) determină subdozarea ciclosporinei, iar inductorii (rifampicina, fenobarbital,
ticlopidina, hipericina) – supradozare.
Efecte:
- Inhibă transcripția de IL2, IL3, IFNγ – are loc inhibarea imunității mediate celular.
Indicații:
- Posttransplant
- PAR, psoriazis, sindrom nefrotic, boala Chron
RA:
- Nefrotoxic, hepatotoxic
- HTA
- Risc de limfom

Tacrolimus
Mecanism de acțiune similar ciclosporinei, este inhibitor de calcineurină , dar are efect
imunosupresiv mai puternic.
Structură macrolidică, se administrează po sau iv, se leagă de proteinele plasmatice.
Indicații:
- Posttransplant
- Dermatita atopică – unguent
RA:
- Nefrotoxicitate, neurotoxicitate

Sirolimus
Sirolimus se leagă și inhibă proteinkinaza mTOR resposabilă de proliferarea limfocitelor
T. Blochează progresia limfocitelor T din faza G1 în faza S, efect antiproliferativ. Sirolimus nu
scade producția de IL2, dar inhibă răspunsul celular la IL2. Sirolimus și ciclosporina au efect
sinergic, sirolimus acționează în aval în cascada activării imune.
Indicații:

67
 - Posttransplant renal
- În cardiologie – are efect antiproliferativ, inhibă proliferarea celulelor de la nivelul
intimei grefelor vasculare.
*Nu este nefrotoxic, dare este mielotoxic.

Everolimus – inhibitor mTOR.

Azatioprină
Este precuscorul 6-mercaptopurinei. Pentru a-și
exercita efectul, 6MP (care e o bază azotată)
trebuie să fie convertită la analogul său de
nucleotidă – 6MP riboză fosfat. Adiția de riboză
fosfat este catalizată de enzima: hipoxantină-
guanină-fosforibozil transferază. Are loc sinteza
unor molecule nefuncționale de ADN și ARN.
*Sindromul Lesch-Nyhan – lipsa enzimei
HGPRT (se manifestă prin gută). 6MP nu poate fi
transformată în metabolitul activ.
Farmacocinetică: 6MP este metabolizată de xantin oxidaza. Deseori în timpul terapiei cu 6MP
se administrează și alopurinol, un inhibitor de xantin oxidază pentru a combate hiperuricemia.
În caz de administrare de alopurinol, doza de 6MP trebuie redusă, deoarece alopurinolul
inhibă metabolizarea 6MP. Nu pătrunde în LCR.
Indicații:
- Leucemie acută limfoblastică – menținerea remisiunii.
- Boala Chron
RA:
- Hiperuricemie, mielosupresie

Micofenolat mofetil
Este un ester, la nivelul tractului GI este hidrolizat cu eliberare de acid micofenolic. Acidul
micofenolic este un inhibitor necompetitiv reversibil al inozin monofosfat dehidrogenazei
(IMPDH), este blocată biosinteza de novo a guanozin fosfatului. Se produce un deficit de GMP
necesar pentru sinteza de ADN. Limfocitele T și B proliferează rapid și sunt dependente de
producția de novo a bazelor purinice, nu pot recicla bazele.
Se adminsitrează po și produce RA gastrointestinale (greață, vomă, diaree).
Micofenolat sodic – pentru a evita RA GI au fost create comprimate filmate gastrorezistenta
cu micofenolat sodic, cu eliberare prelungită.

Globuline antitimocitare
În timocite (celulelel timusului) are loc maturarea limfocitelor T. Globuline antitimocitare se
obțin în urma imunizării unor ierpuri/cai cu celule limfoide umane. Antiporpii obținuți sunt
POLICLONALI. Anticorpii se fixează de suprafața LT și are loc dsitrugerea limfocitului respectiv.
Ca rezultat se instalează limfopenia T, LT fiind resposabile de imunitatea mediată celular, are
loc atenuarea răspunsului imun celular. Imunitatea umorală nu este afectată semnificativ (LTh
produc citokine care stimulează LB).

68
Indicații: prevenirea reaspingerii acute de alogrefă.

Moronomab
Anticorp murin împotriva CD3 (glicoproteină exprimată pe limfocitul T). Scade numărul de LT
circulante, accesul antigenului la situsul de recunoaștere este blocat.
Farmacocinetică: ca și oricare alt anticorp se administrează iv.
Indicații:
- Episoade acute de rejet posttransplant
RA:
- Furtuna citokinică – legarea inițială a moronomabului de CD3 activează limfocitele
cu eliberare masivă de citokine. Pot apărea reacții anafilactoide, febră mare, hTA.
Pentru a ameliora această reacție, se administrează premedicație care include:
prednison, difenhidramină, acetaminofen.
- Risc crescut de infecții

Daclizumab, basilizimab
Se leagă se subunitatea α a receptorului pentru IL2. Blochează proliferarea LT sub acțiunea
IL2, împiedică orice stimul antigenic să activeze răspuns imun mediat de LT.

Alemtuzumab
Anticorp umanizat împotriva CD52, scade numărul de LT din criculația periferică. Efectul
medicamentului persistă până la 1 an.
Indicații:
- Tratamentul formelor refractare de leucemie limfocitară cronică cu celule T

69
CORTICOSTEROIZI
Efect imunosupresor:
- Inhibă eliberarea de IL2
- Inhibă formarea de citokine (IL1, TNFα)
- Scad producția de anticorpi
- Porduc liza țesutului limfatic
RA:
- Hiperglicemie
- Osteoporoză
- Psihoză

70
- Miopatie (corticosteroizii scad sinteza proteică)
- Risc de infecție

71
 MEDICAȚIA INSUFICIENȚEI CARDIACE
1. Inhibitori enzima de conversie a angiotensinei (IECA)
2. Beta blocante
3. Diuretice: antialdosteronice, tiazidice, de ansă
4. Medicația inotrop pozitivă
5. Antagoniști receptor angiotensina II (RpAT1)

Inhibitori enzima de conversie a angiotensinei (IECA)

Enzima de conversie a angiotensinei: (1)transformă angiotensina I în angiotensina II și
(2)degradează bradikinina. Angiotensina II se fixează de receptorul AT1 care este cuplat cu
protein Gq, Gi. Aldosteronul are receptori nucleari, modifică expresia genelor.
Efecte IECA:
- Împiedică vasoconstricția indusă de AT II, deci scad TA.
- Împiedică eliberarea de aldosteron, astfel NU mai are loc reabsorbția de Na și apă –
scade volemia, scade pre și post sarcina.
- Împiedică remodelarea cardiacă – angiotensina determină proliferarea celulară.
Reacții adverse:
- Tuse seacă – substanța P care în mod normal e eliberată la nivel pulmonar de către
terminațiile nervoase ale n. vag și glosofaringian este degradată de către ECA.
Substanța P excită terminațiile nervoase cu declanșarea reflexului de tuse.
- Hiperpotasemie – nu se mai eliberează aldosteron, nu se mai reabsoarbe Na, dar nici
nu se mai excretă K, are loc acumularea de K.
- Rash cutanat – din cauza bradikininei, care este vasodilatatoare și are efect
proinflamator.
- Afectarea funcției renale – scade perfuzia renală.
Medicamente: -PRIL
 Captopril
 Enalapril, lisinopril, ramipril, trandolapril

Beta blocante
Blochează selectiv receptorii β1 (receptori situați la nivelul cordului, celulele
juxtaglomerulare, SNC, țesut adipos). Receptorii β1 sunt cuplați cu proteina Gs.
Beta blocante de elecție la pacienții cu IC sau cu IMA în antecedente:
 Metoprolol
 Bisoprolol
 Carvedilol
 Nebivolol
Efecte:
- Scad frecvența cardiacă

72
 - Scad eliberarea de renină – prin urmare împiedică eliberarea de AT și aldosteron,
scade remodelarea cardiacă
*Carvedilol și nebivolol au și mecanisme accesorii prin care produc vasodilatație.
Carvedilol – α1 blocant
Nebivolol – eliberează NO
*Tratamentul se începe cu doze mici progresiv crescânde.
RA:
- Bronhospasm – apare din cauza pierderii selectivității, medicamentul poate bloca și
receptorii β2 de la nivelul bronhiilor, determinând bronhospasm.
- Disfuncție erectilă – apare din cauza pierderii selectivității, medicamentul poate bloca
și receptorii β2 de la nivelul vaselor, determinând vasospasm (erecția se datorează
dilatării vaselor din corpul cavernos).
- hTA – scăderea exagerată a Fc, scăderea nivelului de renină.
- Depresie – SNC nestimulat e SNC deprimat.

Diuretice
Antialdosteronice – sunt antagoniști competitivi ai receptorilor pentru aldosteron.
Acționează la nivelul tubului colector, nu mai are loc reabsorbția de Na și apă, dar nu mai are
loc nici excreția de K. Sunt diuretice care economisesc K.
 Spironolactona
 Eplerenona
De ansă – acționează la nivelul segmentului ascendent al ansei Henle inhibând reabsorbția
de Na, K, Cl. Au efect diuretic foarte intens crescând foarte mult eliminarea de sare și apă.
 Furosemid
 Acid etacrinic
Tiazide - acționează la nivelul tubului contort distal împiedicând reabsorbția de Na și Cl cu o
creștere consecutivă a eliminării urinare de K. Efectul diuretic al tiazidelor este mai puțin
intens decât cel al diureticelor de ansă. Nu economisesc K, pot produce hipokalemie. Produc
creșterea glicemiei.
 Hidroclorotiazidă

Antagoniști receptor angiotensina II (RpAT1)

SARTANI, ARAT
*Nu apare tusea seacă, nu interferă cu degradarea bradikininei.
Reprezintă o alternativă la IECA.
Blochează anume RpAT1 ai angiotensinei II. Angiotensina II mai are și RpAT2, care au efect
vasodilatator și antiproliferativ.
 Candesartan
 Valsartan
 Losartan
 Irbesartan

73
*În practică se utilizează asocierea valsartan/sacubitril. Sacubitril este un inhibitor de
neprilizină. Neprilizina este o proteină care degradează peptidele natriuretice. Peptidul
natriuretic atrial este secretat de către miocitele inimii ca răspuns la presiunea atrială
crescută, are efect vasodilatator, crește natriureza (astfel scade volemia), inhibă secreția de
renină, endotelină, noradrenalină și împiedică hipertrofia cardiacă.

Medicația inotrop pozitivă

I. Digoxina
II. Inhibitori de fosfodiesteraza III – amrinona, milrinona, enoximona.
III. Simpatomimetice – dobutamina

Digoxina
Mecanism de acțiune:
1. Inhibă ATPaza Na/K (care introduce 2K în celulă și scoate 3Na din celulă), astfel are
loc acumularea citoplasmatică de Na. La nivelul membranei fibrei musculare cardiace
există o proteină antiport care face un schimb de Na/Ca în proporția de 3 la 1. Acest
antiport lucrează bidirecțional, deci dacă are loc acumularea intracelulară de Na, Na
va fi exportat din celulă la schimb cu Ca. Are loc acumularea intracelulară de Ca, astfel
crește forța contracției cardiace. Deoarece K nu mai intră în celulă, apare
hiperkalemia.
2. Stimulează centrul vagal – la doze mari, scade frecvența cardiacă.
ATPaza Na/K – pumpkin, pump K in.
Efecte:
- Inotrop pozitiv – crește forța, amplitudinea contracției. Are loc golirea completă a
ventriculului și umplerea diastolică corespunzătoare. Cordul lucrează mai eficient. Se
resorb edemele, scade presiunea venoasă, și pulmonară, se ameliorează dispneea.
- Dromotrop negativ – accentuarea tonusului vagal, deprimarea nodului AV, crește
durata diastolei, astfel inima se umple corespunzător. Dromotrop – diminuarea
conductibilității.
Digoxina scade durata perioadei refractare la nivelul fibrelor musculare contractile, dar crește
durata perioadei refractare la nivelul nodului sinusal și AV.
*În caz de supradozare – efect batmotrop (excitabilitate FM) și tonotrop pozitiv. Digoxina
are efect aritmogen, aritmia apare din cauza faptului că are loc scurtarea duratei potențialului
de acțiune ceea ce înseamnă că are loc și scurtarea duratei perioadei refractare, pot apărea
descărcări ectopice a impulsului electric. De asemenea, hiperkalemia are efecte aritmogene.
Digoxina stimulează automatismul ectopic (crește excitabilitatea plus scurtarea perioadei
refractare).
RA:
- Astenie, apatie, stare de rău, cefalee, confuzie, amețeli, chiar psihoze.
- Vedere încețoșată, discromatopsie (obiectele se văd colorate în galben sau verde) –
inhibarea ATPazei Na/K la nivelul globului ocular determină cataractă, care e un filtru
galben.
INTOXICAȚIA CU DIGOXINĂ
Aritmie – tahicaridee atrială cu bloc AV, tahicardie joncțională, bloc AV.

74
Hipokalemia și hipercalcemia cresc toxicitatea digoxinei – digoxina se
leagă de ATPază de același site de care se leagă și K, deci dacă e puțin K mai multă digoxină se
poate leaga de ATPază și efectul ei este accentuat. Digoxina are ca efect final creșterea
influxului de Ca, dacă calcemia este crescută, și mai mult Ca intră, conform gradientului de
concentrație.
Pentru a preveni intoxicația digoxina se administrează intermitent 5 zile consecutiv apoi 2 zile
pauză.
Antidot intoxicație – anticorpi specifici antidigoxina Fab.
(Curiozitate): dioxină – toxină extrem de puternică, o milionime de gram pe kg este doza letală.

Inhibitori de fosfodiesteraza III

Inhibă fosfodiesteraza caridacă, deci crește cantitatea de AMPc, ceea ce duce la creșterea de
Ca. În rezultat are loc creșterea forței de contracție cardiace.
La nivel vascular, creșterea de AMPc determină vasodilatație.
Se administrează IV, tratament de scurtă durată al ICC care nu a răspuns la terapia
convențională.
 Amrinona
 Milrinona
 Enoximona
AMPc produce contracția fibrelor musculare cardiace, dar relaxarea fibrelor
musculare netede.
AMPc în celula cardiacă – AMPc activează protein kinaza A, PKA determină influx de Ca, are loc fixarea Ca pe
troponină, are loc o modificare conformațională care permite cuplarea actină-miozină și realizarea contracției.
AMPc în celular musculară netedă – AMPc inibă MLCK (myosin light chain kinase), enzima care fosforilează lanțul
de miozină și determină contracția. Deci, în FMN, AMPc induce relaxarea.

Dobutamina
Stimulator beta 1 selectiv. De obicei se asociază cu dopamina (vasodilatator periferic). Crește
forța de contracție, dar Fc nu este influențată semnificativ. Indicații: șoc cardiogen, șoc septic,
cardiomiopatie, post IMA.

Alte posibilități terapeutice

Ivabradina
Blocant al canalelor funny (canal activat de hiperpolarizare determinată de nucleotidele
ciclice, ex: AMPc care se formează în urma stimulării receptorilor β1, crește Fc).
https://www.youtube.com/watch?v=5V9nZ_NuWPY
Curentul If determină un influx lent și spontat de Na, astfel celula se depolarizează până la
valoarea pragului când are loc declanșarea potențialului de acțiune. Curentul If este prezent
doar în celulele cu rol de pacemaker (nod sinusal, atrioventricular) și asigură automatismul
inimii.
Efecte: scade automatismul cardiac, scade Fc.
RA: bradicardie, bloc AV, cefalee, tulburări de vedere.
Biodisponibilitate 40%, legare de proteine 70%, T1/2=2h.

75
Nu este eficace în fibrilația atrială (deoarece în FiA nodul sinusal nu mai deține rolul de
pacemaker, iar focarele ectopice sunt fibre musculare cardiace obișnuite, care nu au acest
curent If). Se administrează la pacienții cu Fc peste 70bpm.
Indicație: tratamentul anginei stabile la pacienții cu ritm sinusal normal care nu pot primi beta
blocante.

Hidralazină
Inhibă IP3 (inozitol trifosfat, care determină eliberarea calciului din reticulul sarcoplasmic),
astfel induce relaxarea FMN - vasodilatare. Se administrează la pacienții care nu pot tolera
IECA sau ARAT.

MEDICAȚIA ANTIANGINOASĂ
Angina pectorală:
- Instabilă – apare doar la efort
- Stabilă – persistentă, e prezentă și în repaus
- Prinzmetal – cauza este vasospasmul coronarelor

Tratament:
A. Vasodilatatoare:
1. Nitrați organici/molsidomină
2. Blocanți canale de Ca – 1,4-dihidropiridine
3. Alte coronarodilatatoare – dipiridamol, trimetazidina
B. Cardioinhibitoare
1. Beta blocante
2. Blocante canale de Ca – fenilalchilamine, benzotiazepine

Blocanții canalelor de Ca
Fenilalachilamine Benzotiazepine 1,4-dihidropiridine
Locul canalelor de Ca Cord Cord Vase
blocate Vase
Efect Cardioinhibiție Cardioinhibiție Vasodilatare
Vasodilatare
Medicamente Verapamil Diltiazem Nifedipina
Galopamil -DIPINA

Nitrați organici
https://www.youtube.com/watch?v=8ZbzSLFuLdY
Produc vasodilatație, mecanismul este TIOL DEPENDENT. Oxidul nitric se leagă de o
grupare tiol (SH) și acest complex activează guanil ciclat sintetaza. Are loc sinteza de GMPc
care împiedică fosforilarea lanțului ușor al miozinei, nu are loc contracția fibrei musculare.
 Nitroglicerina

76
  Isosorbitol mononitrat, dinitrat
 Pentaeritril tetranitrat
Efecte:
- Vasodilatație – dilatația venelor este mai pronunțată decât cea a arterelor.
Arteriolodilatația este evidentă în partea superioară a corpului. La doze mari are loc
coronarodilatația.
- Scade pre și post sarcina
- hTA cu tahicardie reflexă
- Slab antiagregant plachetar
Indicații: toate formele de angină (tratament de fond și în criză), insuficiența cardiacă, IMA
(în faza acută și post infarct).
RA:
- hTA, sincopă
- Tahicardie reflexă
- Cefalee – din cauza vasodilatației la nivel cerebral
- Methemoglobinemie – oxidul nitric oxidează Fe din hemoglobină, de la F2+ trece la
Fe3+, care nu mai poate transporta oxigenul.
- Tahifilaxie – din cauza epuizărilor grupărilor tiol. Efectul este reversibil la
întreruperea terapiei.

Molsidomina
Vasodilatator prin eliberare de NO, dar mecanismul NU e tiol dependent, NU apare tahifilaxie.
Slab efect antiagregant plachetar.

1,4-dihidropiridine
Blochează canalele de Ca din vase, produc vasodilatație (arterială>venoasă).
RA: cefalee, amețeli, bufeuri, edem maleolar.
 Cu T1/2 scurt – produc vasodilatație marcată cu tahicardie reflexă, se administrează
în comprimate retard. Ex: nifedipina, nicardipina.
 Cu T1/2 lung – NU produc tahicardie reflexă. Ex: amlodipina, felodipina,
lacidipina, lercanidipina, manidipina.

Alte coronarodilatatore
Dipiridamol
1. Inhibă recaptarea adenozinei (adenozina este un vasodilatator).
2. Inhibă fosfodiesteraza – crește AMPc, iar AMPc inhibă agregarea plachetară.

Trimetazidina
Inhibă beta oxidarea (oxidarea acizilor grași) și stimulează glicoliza. Glicoliza consumă mai
puțin oxigen decât beta-oxidarea, catabolismul glucidic este mai optim pentru celula
ischemică decât cel lipidic, raporul energie/consum oxigen este mai mare pentru glicoliză. În
mod normal, celula miocardică pentru obținerea energiei folosește catabolismul lipidic în
favoarea celui glucidic.
Tratament adjuvant în angina stabilă.

77
Beta blocante
Beta blocante folosite ca anginoase, antagoniști β1:
 Metoprolol
 Atenolol
Deprimă cordul, astfel scad necesarul de oxigen.
CI: angină vasospastică, deoarece medicamentul poate avea afinitate și pe receptorii β2,
poate produce vasospasm.

Alte anginoase
Ranolazina
Blochează canalele lente de Na. Canalele lente de Na sunt deschide în faza de platou și
introduc Na în celulă. Acesta canale sunt prezente doar în inimi patologice. Scade Na și Ca
intracelular, astfel induce relaxarea miocardului, scade rigiditatea diastolică.
RA:
- Crește intervalul QT – crește durata fazei de platou, care reprezintă intervalul QT de
pe ECG.
- Constipație, greață, amețeli, cefalee.
*Se metabolizează pe CYP3A4 – interacțiuni cu medicamentele inhibitorii (macrolide,
streptogramine, ciprofloxacina) sau inductorii (rifampicina) enzimatice.
*Inhibă CYP2D6.

Blocante ale canalului activat de hiperpolarizare determinată de nucleotide ciclice

https://www.youtube.com/watch?v=5V9nZ_NuWPY
Canalul HCN este responsabil pentru curentul If, inhibarea acestuia determină scăderea Fc.
Ivabradina
Blocant al canalelor funny (canala activat de hiperpolarizare determinată de nucleotidele
ciclice, ex: AMPc care se formează în urma stimulării receptorilor β1 cresc Fc).
Efecte: scade automatismul cardiac, scade Fc.
RA: bradicardie, bloc AV, cefalee, tulburări de vedere.
Biodisponibilitate 40%, legare de proteine 70%, T1/2=2h.
Nu este eficace în fibrilația atrială (deoarece în FiA nodul sinusal nu are rolul de pacemaker,
iar focarele ectopice sunt fibre musculare cardiace obișnuite, care nu au acest curent If). Se
administrează la pacienții cu Fc peste 70bpm.
Indicație: tratamentul anginei stabile la pacienții cu ritm sinusal normal care nu pot primi beta
blocante.

Amiodarona – coronarodilatator și antiaritmic clasa III (blocant canal de K, prelungesc

repolarizarea și perioada refractară). *Un comprimar de amiodaronă conține 6 mg de iod,
ceea ce provoacă hipotiroidism la un pacient eutiroidic sau hipertiroidism la un pacient
hipotirodic.

78
 MEDICAȚIA ANTIHIPERTENSIVĂ
HTA este creșterea presiunii arteriale sistolice peste 140 și a celei diastolice peste 90 mmHg.
90% dintre cazurile de HTA e HTA esențială, adică cauza nu se cunoaște.
Controlul presiunii sangvine:
A. Baroreceptorii și sistemul nervos simpatic
– la nivelul arcului aortic și sinusului carotic
se află baroreceptori. Scăderea presiunii
sangvine determină scăderea frecvenței
impulsului trimis la centrii cardiovasculari
din SNC. Ca rezultat are loc creșterea
activității simpatice și scăderea celei
parasimpatice, ceea ce duce la
vasoconstricție, creșterea frecvenței
cardiace. Baroreceptorii sunt
mecanoreceptori care se întind mai mult
sau mai puțin în funcție de presiunea
sângelui. Atunci când presiunea este
ridicată receptorii sunt întinși, sunt activi, și
exercită un efect inhibitor asupra centrului
cardiovascular, dar atunci când presiunea
este scăzută baroreceptorii devin inactivi,
nu mai au efect inhibitor, astfel se permite
creșterea activității cardiace.
B. Sistemul renină angiotensită aldosteron – control pe termen lung al presiunii
sangvine, spre deosebire de baroreceptori care exercită un control pe termen scurt.
Angiotensina este un agent vasoconstrictor atât pe arteriole cât și pe vene. De
asemenea angiotensina II stimulează proliferarea celulară, ceea ce duce la remodelare
cardiacă. Aldosteronul crește volemia prin creșterea reabsorbției de Na și apă la
nivelul tubului colector, crește eliminarea de K.

*HTA ușoară poate fi controlată cu un singur medicament, de obicei este un diuretic tiazidic.
Recomandările actuale susțin inițiarea terapiei cu un diuretic tiazidic. Dacă presiunea nu este
controlată, diureticul se poate asocia cu beta blocante, agent vasodialtator, IECA.

Medicația antihipertensivă:
1. Diuretice
2. Beta blocante
3. Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA)
4. Antagoniști receptori pentru angiotensina II
5. Inhibitori de renină
6. Blocante ale canalelor de Ca
7. α blocante

79
DIURETICE
- Tiazidice
- De ansă
- Care economisesc potasiul

Tiazidice
 Hidroclorotiazida
 Clortalidona
 Metolazona
Cresc excreția de Na și apă, astfel scade volemia, scade fluxul sangvin renal.
*Diureticele tiazidice NU sunt recomandate în insuficiența renală (cu excepția:
metolazona), doar diureticele de ansă se administrează în caz de insuficiență renală.
Diureticele tiazidice scad TA atât în clinostatism cât și în ortostatism, astfel hTA posturală
apare rar
Deseori se asociază cu un diuretic care economisește potasiul.
Reacții adverse:
- Hiperuricemie – diureticele tiazidice pot interacționa competitiv cu excreția acidului
uric, astfel are loc acumularea de acid uric. Tiazidicele nu sunt recomandate
pacienților cu gută.
- Hipreglicemie
- Hipokalemie, hipomagneziemie
- Hipercalcemie

De ansă
 Furosemid
 Torsemid
 Bumetadină
Sunt indicate chiar și la pacienții cu insuficiență renală.

Care economisesc potasiul

- Antagoniști de aldosteron – spironolactona, eplerenona
- Inhbitori ai transportului epitelial de Na din tubul contort distal și colector – amilorid,
triamteren

BETA BLOCANTE
Se administrează po, sunt agenți de primă linie doar pentru pacienți cu boli CV asociate
(angină pectorală, insuficiență cardiacă, tahiaritmie supraventriculară, infarct miocardic).
Efecte:
- Scad frecvența cardiacă, astfel reduc debitul cardiac.
- Scad secreția de renină – reduc remodelarea cardiacă.

80
 - Reduc activitatea simpatică – antagoniști β2 presinaptici. Receptorii β2 presinaptici
sunt responsabili de feed back pozitiv, favorizează eliberarea de noradrenalină din
terminațiile nervoase.
Propanolol – β blocant neselectiv, este contraindicat în astm, tulburări de circulație
periferică din cauza antagonizării receptorilor β2 producând astfel bronhospasm și vasospasm
Metoprolol – β1 blocant selectiv, se folosește cu prudență în astm, tulburări de circulație
periferică, deoarece la doze mari își poate pierde selectivitatea și poate antagoniza și
receptorii β2.
Carvedilol – mai are și afinitate pentru receptorii α1, atagonizând receptorii α1 produce
vasodilatație.
Nebivolol – eliberează oxid nitric, are efect vasodilatator.
RA:
- Bradicardie, hTA
- Dislipidemie – crește LDL, TG și scade HDL
- Reduce libidoul, impotență
- Efecte secundare SNC – oboseală, letargie, insomnie, halucinații
- Sindrom de abstinență – blocarea continuă a receptorilor duce la creșterea numărului
de receptori (up regulation), astfel oprirea bruscă a medicației poate precipita o criză
hipertensivă cu angită pectorală, infarct miocardic. Dozele trebuie reduse progresiv.

INHIBITORI AI ENZIMEI DE CONVERSIE

Enzima de conversie a angiotensinei: (1)transformă angiotensina I în angiotensina II și
(2)degradează bradikinina. Angiotensina II se fixează de receptorul AT1 care este cuplat cu
protein Gq, Gi. Aldosteronul are receptori nucleari, modifică expresia genelor.
Bradikinina crește producția de NO și prostaciclină, astfel are efet vasodialatator.
Efecte IECA:
- Scade nivelul de angitensina II și crește bradikinina.
- Împiedică vasoconstricția indusă de AT II, deci scad TA.
- Împiedică eliberarea de aldosteron, astfel NU mai are loc reabsorbția de Na și apă –
scade volemia, scade pre și post sarcina.
- Împiedică remodelarea cardiacă – angiotensina determină proliferarea celulară.
- Încetinește progresia nefropatiei diebetice, ameliorează albuminuria – face
vasodilatație pe arteriola eferentă, astfel scade presiunea intraglomerulară.
Reacții adverse:
- Tuse seacă – substanța P care în mod normal e eliberată la nivel pulmonar de către
terminațiile nervoase ale n. vag și glosofaringian este degradată de către ECA.
Substanța P excită terminațiile nervoase cu declanșarea reflexului de tuse.
- Hiperpotasemie – nu se mai eliberează aldosteron, nu se mai reabsoarbe Na, dar nici
nu se mai excretă K, are loc acumularea de K. este contraindicată asocierea cu nun
diuretic care economisește potasiul.
- Rash cutanat, angioedem – din cauza bradikininei, care este vasodilatatoare și are
efect proinflamator.
- Afectarea funcției renale – scade perfuzia renală. Trebuie monitorizată concentrația
serică de creatinină.
*IECA sunt contraindicate în sarcină, pot produce malformații fetale.

81
Medicamente: -PRIL
 Captopril
 Enalapril, lisinopril, ramipril, trandolapril

Antagoniști receptor angiotensina II (RpAT1)

SARTANI, ARAT
*Nu apare tusea seacă, nu interferă cu degradarea bradikininei.
Reprezintă o alternativă la IECA.
Blochează anume RpAT1 ai angiotensinei II. Angiotensina II mai are și RpAT2, care au efect
vasodilatator și antiproliferativ.
 Candesartan
 Valsartan
 Losartan
 Irbesartan
*Prezintă toxicitate fetală, sunt contraindicați în sarcină.

INHIBITORI DE RENINĂ
Aliskiren
Medicament nou, inhibă secreția de renină.
RA:
- Diaree
- Tuse, angioedem – mai puțin frecvent decât IECA
*Este contraindicat în timpul sarcinii.
*Se metabolizează pe CYP3A4, astfel încât are numeroase interacțiuni medicamentoase.

BLOCANTE ALE CANALELOR DE CALCIU

Fenilalachilamine Benzotiazepine 1,4-dihidropiridine
Locul canalelor de Ca Cord Cord Vase
blocate Vase
Efect Cardioinhibiție Cardioinhibiție Vasodilatare
Vasodilatare
Medicamente Verapamil Diltiazem Nifedipina
Galopamil -DIPINA

Mecanism de acțiune – blochează canalele de Ca de tip L, astfel scade concentrația celulară

de Ca la nivelul cordlui/musculaturii netede vasculare. Astfel are loc scăderea contracțilității
miocardice (sunt contraindicate în insuficiență cardiacă) și vasodilatarea arteriolelor (NU are
efect venodilatator). Au efect diuretic prin faptul că cresc perfuzia renală.
RA:
- Constipație
- Din cauza scăderii TA – amețeală, oboseală, cefalee (din cauza vasodilatației cerebrale)

82
*Fenilalchilaminele trebuie evitate în insuficiența cardiacă (din cauza efectului inotrop
negativ, scad contractilitatea) și în blocul AV (efect dromotrop negativ, scad viteza de
conducere a impulsului electric).

ALFA BLOCANȚI
 Prazosin
 Terazosin
 Doxazosin
Blochează receptorii α1, astfel produc vasodilatare arterială și venoasă. După administrarea
primei doze aproape mereu produc hTA ortostatică, chiar sincopă.
*Tamsulosin este un blocant α1 care este selectiv asupra prostatei, se administrează în
hiperplazia benignă de prostată.
RA:
- hTA ortostatică
- Retenție hidrosalină – scade fluxul sangvin renal, scade rata filtrătii glomerulare
- Tahicardie reflexă – se asociază cu un beta blocant pentru a combate acest efect

MEDICAMENTE ADRENERGICE CU ACȚIUNE CENTRALĂ

Clonidina
Este un agonsit al receptorilor α2 presinaptici, responsabili de feed back negativ, astfel scade
activitatea adrenergică centrală. Se administrează la pacienții la care presiunea sangvină nu
poate fi controlată cu două sau mai multe medicamente. Nu scade fluxul sangvin renal, astfel
poate fi administrat și în caz de insuficiență renală.
RA:
- Sedare
- Xerostomie, constipație
*La oprirea bruscă a medicamentului apare HTA reactivă.

α Metildopa
Agonist α2 presinaptic, scade activitatea adrenergică centrală. Poate fi administrat în HTA
gestațională.

VASODILATATOARE
 Hidralazină
 Minoxidil
Mecanism de acțiune – are loc activarea canalelor de K, se produce un eflux de K ceea ce
determină hiperpolarizarea celulei musculare netede. Prin urmare influxul de Ca este inhibat
și se produce relaxarea musculaturii netede arteriolare, nu și a venelor.
RA:
- Stimularea reflexă a cordului – crește: contractilitatea miocardului, Fc, consumul de
oxigen. Se asociază cu un beta blocant.
- Crește concentrația de renină – retenție hidrosalină. Se asociază cu un diuretic.

83
*Hidralazină se administrează în monoterapie în HTA de sarcină.
*Minoxidil se folosește topic în tratamentul calviției de tip masculin.

URGENȚE HIPERTENSIVE
Nitroprusiat de sodiu (iv)
Se administrează iv, produce vasodilatație bruscă cu tahicardie reflexă. Acționează egal pe
artere și vene. Ese metabolizat rapid, de aceea se administrează în perfuzie. Este fotosesibil,
perfuzia e învelită în staniol. În urma metabolizării se produce ionul cian (CN), dar toxicitatea
cianului este rară.
*Nitroprusiatul de sodiu este toxic administrat po.

Labetalol (iv)
Antagonist receptori α și β. NU produce tahicardie reflexă. Pricipalul factor limitant este T1/2
lung.

Fenoldopam (iv)
Agonist receptori dopaminergici periferici, produce vasodilatație splahnică. Crește fluxul
sangvin renal, astfel are efect diuretic. Se poate administra în sigurață în toate urgențele
hipertesive, dar este contraindicat la persoanele cu glaucom (crește presiunea intraoculară).

Nicardipină (iv)
Blocant al canalelor de Ca de la nivelul vaselor, face parte din clasa 1,4-dihidropiridine. Are
T1/2 lung, produce tahicardie reflexă.

HTA ÎN SARCINĂ
Preeclampsia nu necesită tratament. Sunt contraindicate: IECA, ARAT, aliskiren din cauza
efectelor toxice fetale. Nitroprusiatul este contraindicat în stadiile avansate de sarcină din
cauza riscului de intoxicație cu ion CN. Este indicat: α metildopa.

DIURETICE
Reglarea echilibrului hidro-electrolitic renal
Rinichii primesc 20% din debitul cardiac. Tot acest sânge este filtrat din capilarele glomerulare
în capsula Bowman. Filtratul are o compoziție foarte asemănătoare plasmei, doar că nu
conține protein (proteinele sunt prea mari ca să treacă membrana de filtrare). Odată ce
filtratul a ajuns în capsula Bowman, se deplasează prin tubii renali până ajunge în tubul
colector și este excretat. Pe parcursul înaintării prin tubi, au loc modificări ai compoziției
filtratului cu obținerea urinei.
1)Tubul contort proximal – se află în corticala renală. Are loc reabsorbția componentelor
utile organismului (glucoză, aminoacizi, bicarbonat). Se reabsorb 2/3 din cantitatea de Na.
Apa trece pasiv din lumen în sânge în direcția gradientului osmotic. Sodiul reabsorbit este

84
pompat în interstițiu de către ATPaza Na/K localizată la nivelul membranei bazolaterale. La
nivelul membranei luminale este localizată anhidraza carbonică, care moduleaza reabsorbția
de bicarbonat. Substanțele precum manitol, glucoza se opun reabsorbției apei, deci produc
diureza osmotică. *La nivelul tubului contort proximal se află sisteme care excretă acizi și
baze. Astfel are loc excretia de acid uric, diuretice, antibiotice. Secreția de acizi este un proces
saturabil, de aceea diureticele tiazidice și de ansă induc hiperuricemie, deoarece concureaza
cu excreția de acizi organici endogeni.
2)Segment descendent ansa Henle – pe parcurs ce fluidul din tub coboară în medulară,
are loc creșterea osmolarității prin mecanismul de contracurent.
3)Segment ascendent ansa Henle – celulele epiteliale sunt impermiabile pentru apă,
dar reabsorb activ ionii, astfel are loc diluarea fluidului. La acest nivel acționează diureticele
de ansă.
4)Tubul contort distal – celulele sunt impermiabile pentru apă, are loc reabsorbția de Na,
Cl (10% din NaCl filtrat). Are loc excreția de Ca reflată de parathormon. La acest nivel
acționează diureticele tiazidice.
5)Tubul colector – are loc reabsorbția de Na și excreția de K sub acțiunea aldosteronului,
reabsorbția apei sub acțiunea ADH. Celulele intercalare secretă ioni de H. Există niște canale
de Na inhibate de traimteren și amilorid prin care Na este reabsorbit activ.

Stări patologice asociate cu edeme:

- Insuficiența cardiacă – scade debitul cardiac, astfel scade și fluxul sangvin renal.
Rinichiul percepe această scădere a fluxului sangvin ca o hipovolemie, de aceea reține
apa și sodiul. Însă debitul cardiac nu crește inima fiind patologică, apar edeme din
cauza încărcării volemice. Se folosesc diuretice de ansă.
- Ascita hepatică – cauza ascitei hepatic este hipertensiunea portală și
hiperaldosteronismul secundar (apare din cauza scăderii capacității ficatului de a
metaboliza aldosteronul). Ca tratament se administreaza spironolactona, diureticele
de ansă nu produc nici un efect.
- Sindrom nefrotic – membrana glomerulară este permeabilă pentru proteine
plasmatice, scade presiunea coloid osmotică ceea ce favorizează apariția edemelor.
Scăderea volumul plasmatic determină eliberarea de aldosteron.
- Edeme premenstruale – din cauza hiperestrogenismului care favorizează retenția
hidrosalină.
Stări patologice neasociate cu edeme:
- HTA – se administrează tiazide.
- Hipercalcemie – se folosesc diuretice de ansă, deoarece cresc excreția de Ca. Insă
diureticele de ansă cresc mult diureza, apare hipovolemie și crește concentrația
relativă a Ca, de aceea se administrează perfuzii cu ser fiziologic.
- Diabet insipid – se administreaza diuretice tiazidice. Acestea scad volemia, scad rata
de filtrare glomerulară, scade volumul de urină care ajunge în segmentul de diluție.

Medicația diuretică:
1. Diuretice tiazidice/tiazid-like
2. Diuretice de ansă
3. Diuretice care economisesc potasiul
4. Inhibitori de anhidraza carbonică

85
 5. Diuretice osmotice

DIURETICE TIAZIDICE
 Clorotiazida, hidroclorotiazida
Sunt derivați de sulfonamidă, sunt înrudite structural cu inhibitoriii de anhidrază carbonică.
Farmacocinetică – se absorb bine administrate po, se excretă renal prin sistemul renal
secretor de acizi.
Mecanism de acțiune:
- Acționează pe tubul distal și regiunea corticală a segmentului ascendent al ansei
Henle.
- Inhibă un cotransportator Na/Cl, astfel reduc reabsorbția de Na și Cl.
- Nu afectează echilibrul acido bazic.
- Inhibă puțin anhidraza carbonică.
*Acționează la nivelul membranei luminale, pentru a-și exercita efectul tiazidele trebuie să fie
excretate în lumenul tubular. NU sunt eficiente la pacienții cu insuficiență renală.
Efecte:
- Crește excreția de Na, Cl – se produce urinp hiperosmolară.
- Crește excreția de K – tiazidele cresc cantitatea de Na ajunsă la nivelul tubului colector.
Sub acțiunea aldosteronului are loc reabsorbția de Na și excreția de K. Crește excreția
de K, deoarece este mai mult Na disponibil pentru schimbul ionic.
- Crește excreția de Mg
- Scade excreția de Ca – stimulează reabsorbția de Ca (spre deosebire de diureticele de
ansă care cresc excreția de Ca). Contribuie la menținerea densității minerale osoase.
- Scade volemia, debitul cardiac – efect hipotensiv.
Indicații terapeutice:
- HTA – scad rezistența vasculară periferică fără a avea un efect diuretic major.
- Insuficiență cardiacă – reduc volumul extracelular.
- Hipercalciurie idiopatică, litiază renală cu oxalat de calciu.
- Diabet insipid nefrogen – produc urină hiperosmolară, iar în cazul diabetului insipid
urina este hipoosmolară și în cantitate mare.
RA:
- Hipokalemie – crește toxicitatea digoxinei. Dietele hiposodate atenuează pierferile de
K. Pentru a combate pierderile de K se asociază cu un diuretic care economisește
potasiul.
- Hiponatremie – scade capacitatea de diluția a rinichiul. Din cauza hipovolemiei, crește
secreția de ADH și apare o hiponatremie prin diluție.
- Hiperuricemie – tiazidele concurează cu acidul uric pentru excreție. Pot precipita o
criză de gută.
- hTA ostostatică
- hipercalcemie
- hiperglicemie – afectează eliberarea de insulină și captarea tisulară de glucoză.
- Hiperlipidemie – crește LDL iniția, concentrația de lipide revine la normal odată cu
continuarea tratamentului.
- Hipersensibilitate rar – supresia măduvei hematogene, dermatiă, vasculită
necrozantă, nefrita interstițială.

86
TIAZID-LIKE
 Clortalidonă
 Indapamidă
 Metolazonă
NU au structură tiazidică, dar au același mecanism de acțiune. RA sunt mai puțin frecvente.

DIURETICE DE ANSĂ
 Furosemid, torsemid
 Acid etacrinic
 Bumetadina
Farmacocinetină: se administrează oral sau parenteral. Au T1/2 scurt.
Mecanism de acțiune:
- Acționează la nivelul segmentului ascendent al ansei Henle.
- Inhibă cotransportul Na/K/2Cl.
- Cresc sinteza de prostaglandine – PG au efect diuretic, produc vasodilatație la nivelul
glomerulului, astfel crește fluxul renal și diureza. AINS blochează sinteza de
prostaglandine, deci reduc din efectul diuretic.
Produc o cantitate mare de urină, sunt cele mai efective diuretice, se administrează în urgențe
(edem pulmonar acut).
*Pot fi administrate și la pacienții cu insuficiență renală*
indicații terapeutice:
- Edem pulmonar acut aspciat cu insuficiența cardiacă – au acțiune rapidă fiind
administrare în urgențe.
- Hipercalcemie – stimulează excreția de Ca.
- Hiperkalemie
RA:
- Ototoxicitate – mai ales dacă sunt administrate și antibiotice aminoglicozidice, care la
fel sunt ototoxice. Acidul etacrinic este cel mai ototoxic.
- Hiperuricemie – concutreaza cu acidul uric.
- Hipovomelie acută – hTA, șoc, aritmii cardiace.
- Hipokalemie – alcaloză hipokalemică (pentru a combate hipokalemia celule eliberează
K la schimb cu H, scade pH).
- Hipomagnizemie

DIURETICE CARE ECONOMISESC POTASIUL

Acționează la nivelul tubului colector, inhibă reabsorbția de Na și excreția de K.
Nu se recomandă la pacienții cu insuficiență renală din cauza riscului de hiperkalemie.
A. Antagoniști de aldosteron: spironolactona, eplerenona.
B. Blocanți ai canalului de transport de Na: traimteren, amilorid.

Antagoniști de aldosteron
Farmacocinetică: se absorb bine după administrare orală, se leagă puternic de proteinele
plasmatice. Spironolactona crește activitatea citocromului P450.

87
Mecanism de acțiune – spironolactona este un stroid, care se fixează de receptorul
citoplasmatic al aldosteronului, dar acest complex NU este activ, NU pătrunde în nuclei și NU
stimulează producția proteinelor sintetizate în mod normal ca răspuns la aldosteron. Astfel
NU mai are loc reabsorbția de Na și excreția de K. efectele depind de sinteza renală de
porstaglandine (la fel ca și în cazul tiazidelor și diureticelor de ansă).
*Medicamentul NU are efect diuretic la pacienții cu nivel scăzut de aldosteron (boală
Addison).
*Se administrează asociat cu un diuretic care nu economisește potasiul (de ansă, tiazidic).
Indicații terpeutice:
- Ascita din ciroza hepatică – pentru a combate hiperaldosteronismul secundar.
- Insuficiență cardiacă – previne remodelarea cardiacă.
RA:
- Ginecomastie, tulburări menstruale – structura este similară hormonilor
sexuali.
- Discomfort gastric, ulcer peptic, greață
- Hiperkalemie
- Letargie, confuzie mintală
*Nu trebuie administrat în doze mari sau ca tratament cronic.

Blocanți ai canalului de transport de Na

Mecanism de acțiune – prin blocarea canalului de Na scade schimbul Na/K (Na nu se mai
reabsoarbe, K nu se mai excretă). Activitatea diuretică NU depinde de nivelul aldosteronului,
prezintă activitate diuretică și la pacienți cu Addison.
RA: crampe musculare, retenție de K, acid uric, uree.

INHIBITORI DE ANHIDRAZA CARBONICĂ

 Acetazolamida
Are loc inibarea anhidrazei carbonice exprimată în celulele epiteliale ale tubilor contorți
proximali (localizată intracelular și pe membrana apicală).
Anhidraza carbonică catalizează formarea de H2CO3 din H2O și CO2. Acidul carbonic rapid
disociază în H și HCO3 (bicarbonat). Ionul de H este excretat la schimb cu reabsorbția ionului
de Na. Inhibând anhidraza carbonică nu mai are loc antiportul Na/H, se produce o diureza
ușoară. Are loc creșterea pH urinar și scăderea pH seric.
RA:
- Acidoză metabolică hipocloremică
- Depleție de K
- Litiază renală – din cauza scăderii pH urinar și pot precipita anumite săruri.
- Scade excreția de NH4 – nu mai are loc reacția NH3+H cu obținere de NH4 care circulă
liber prin membranele celulare și poate fi excretat. Acetazolamida nu se administrează
la pacienții cu ciroză hepatică.
Indicații:
- Galucom – scade producerea de umoare apoasă. Este utilă ca tratament cronic, nu ere
efect în criză. Se preferă administrarea topică a inhibitorilor de anhidrază carbonică:
dorzolamidă, bronzolamidă.

88
 - Rău de altitudine – previne starea de slăbiciune, dispneea, amețeala, greața, edemul
pulmonar și cerebral. La altitudine presiunea parțială a oxigenului este mai mică, apare
hiperventilația, ceea ce duce la alcaloză respiratorie. Inhibarea anhidrazei carponice
contracarează alcaloză prin producerea de acidoză metablică.

DIURETICE OSMOTICE
 Manitol
Este o moleculă mică care este filtrată dar nu mai este reabsorbită, crește osmolaritatea urinei
astfel apa prin osmoză trece în lumenul tubular și crește diureza. Crește excreția de apă fără
a crește și excreția de Na, nu este util în afecțiuni cu retenție hidroSALINĂ.
Indicații:
- Hiperteinsiune intracraniană – produce deshidratarea celulelor (util în edemul
cerebral citotoxic).
- Insuficiență renală acută cauzată de șoc, medicamente, traumatisme – menține fluxul
renal.
RA: deshidratare, creșterea volumului lichidan extracelular.

89
 ANTIARITMICE
https://www.youtube.com/watch?v=OnLsLByuo0E
1)Automatismul anormal poate apărea în urma leziunii celulelor miocardice (hipoxie),
modificări ale concentrației de potasiu. Aceste miocite pot rămâne parțial depolarizate în
cursul potențialului de repaos, astfel ating pragul de depolarizarea mai devreme decât celule
din nodul SA. Ca urmare apar descărcări ectopice anormale.
2)Altă cauză de aritmie este fenomenul de reintrare. În mod normal, impulsurile electrice se
bifurcă, pentru a se răspândi în tot miocardul. Atunci când există o leziune, una din bifurcații
este blocată, impulsul se deplasează doar prin bifurcația neblocată, și retrograd ajunge și spre
borfucația blocată. Impulul reajunge la punctul de bifurcare și reintră în circut.
https://www.youtube.com/watch?v=FrdXIVwQx74
Antiaritmicile împiedică generarea anormală de impulsuri (din focare ectopice) și împiedică
conducerea impulsului electric.

Sunt 4 clase de antiaritmice:

1. Blocante canale de Na:
A. Chinidina, disopiramida, procainamida
B. Lidocaina, fenitoina, mexiletina
C. Propafenona, flecainida
2. Beta blocante: metoprolol, atenolol, propanolol, esmolol
3. Blocante canale de K: amiodarona, dronedarona, sotalol, dofetilida
4. Blocante canale de Ca: verapamil, diltiazem

90
Alte: digoxina, adenozina, sulfat de magneziu

CLASA I – blocante canale de Na

Aceste medicamente blochează canalul rapid de Na. Acest canal
de Na este responsabil de depolarizarea miocitelor contractile –
faza 0 a potențialului de acțiune.
Efecte:
1) Scade viteza de conducere a impulsului electric –
miocitele se depolarizează mai lent, conduc mai lent
impulsul electric.
2) Scade automatismul – cu toate că canale rapide de Na
nici NU sunt prezente în țesutul nodal, prin mecanisme
necunoscute scade viteza depolarizării celulelor din
nodul pacemaker (faza 4).
3) Ridica pragul de depolarizarea rapidă – ridică pragul de
la care începe depolarizarea (legea totul sau nimic),
celula devine mai puțin excitabilă, are nevoie de un influx
ionic mai mare pentru a se depolariza.
4) Scade amplitudinea potențialul de acțiune – mai puțin Na
intră în celulă, mai puțin crește potențialul. Scade panta
depolarizării – panta fazei 0 depinde influxul rapid de Na
(normal unghiul pantei e 90), dacă scade influxul de Na,
panta crește mai greu, face unghi mai mic cu orizontala.

Clasa I:
- A – împiedică depolarizarea și prelungesc repolarizarea = cresc perioada
refractară. Se leagă moderat de canalul de Na.
- B – împiedică depolarizarea și accelerează depolarizarea = scad
perioada refractară. Se leagă slab și rapid de canalul de Na.
- C – împiedică depolarizarea și NU influențează depolarizarea = NU
modifică perioada refractară. Se leagă PUTERNIC și lent de canalul de
Na.
*Creșterea sau descreșterea perioadei refractare poate ameliora sau accentua aritmia, în
funcție de tipul aritmiei. În caz de aritmie prin mecanism de reintrare, creșterea duratei
perioadei refractare are efect benefic, deoarece menține țesutul inexcitabil o perioadă mai
îndelungată, unele reintrări nu mai sunt transmise.
DEPENDENȚA DE STARE – medicamentele din clasa I se leagă mai bine de canalele de Na
deschise decât de cele care sunt complet repolarizate. Medicamentele realizează o blocată
mai accentuată în țesuturile care se depolarizează frecvent. Blochează impulsurile care se
descarcă cu o frecvență anormal de mare, fără a interfera cu celulele cardiace care se
depolarizează normal.
A
Medicamentele din clasa IA cresc durata perioadei refractare (cresc intervalul QT, ca și
antiaritmicile din clasa III), prin urmare pot cauza torsada vârfurilor cu potențial letal.

91
Chinidina (po)
Mecanisme accesorii, pe lângă blocarea canalului de Na:
- Blochează canalul de K – prelungește perioada refractară
- Slab α blocant
- Slab anticolinergic (atropinic)
Efecte: inotrop și dromotrop negativ.
RA:
- Cinconism – fenomen patologic cauzat de supradoza de quinină (folosit ca
tratament antimalaric, lupus). Se manifestă prin: vedere neclară, tinitus, cefalee,
dezorientare, halucinații.
- Bloc AV
- Efect proaritmogen
- Inhibitor enzimatic
Indicații: varietate mare de aritmii
- Tahiaritmii ventriculare și supraventriculare
- Menținerea ritmului sinusal după defibrilare

Procainamida (iv)
Este metabolizată hepatic cu obținere de N-acetil-procainamida. Acest metaboli este
responsabil de prelungirea perioadei refractare, deoarece are proprietăți specifice
medicamentelor din clasa III.
- Anticolinergic mai slab ca chinidina
- Nu este α blocant
RA:
- Sindrom lupoid (reversibil)
- Reacții alergice (încrucișate cu procaina)
- SNC: depresie, halucinații, psihoză
Indicații: tratamentul acut al tahicardiilor ventriculare și supraventriculare.

Disopiramida (po)
- Efect anticolinergic mai intens ca chinidina sau procainamida.
- Nu este α blocant
- Vasoconstrictor
RA: efecte anticolinergice (parasimpatolitice: xerostomie, constipație atonă, retenție urinară,
vedere neclară).

B
Lidocaina (iv)
T1/2 scurt, eliminare renală, metabolizare hepatică (se administrează iv, deoarece are un prim
pasaj hepatic semnificativ)
RA: are un indice terapeutic mare. NU are efect inotrop negativ (nu afectează contractilitatea,
de elecție în aritmia post IMA).
CI:
- Bloc AV complet (gradul III)

92
Indicații:
- Aritmii ventriculare post IMA. *Lidocaina nu înceinește semnificativ viteza
de conducere a impulsului, astfel are efect minim asupra aritmiilor supraventriculare
(atriale, joncționale).
- Intoxicația cu digitalice

Fenitoina (po, iv)

Se metabolizează hepatic, enzimele sunt SATURABILE – CINETICĂ NELINIARĂ de eliminare.
RA:
- Hiperplazie gingivală
- Hirsutism
- Anemie megaloblastică
- Sindrom lupoid, hTA, bloc AV, vertij, greață
Indicații:
- Tahiaritmii ventriculare
- Intoxicația cu digitalice
- Epilepsie

Mexiletina (po)
Indicații:
- Aritmie
- Tulburare miotonică nedistrofică

C
Flecainida – are efect inotrop negativ și poate agrava insuficiența cardiacă. Este utilă în
tratamentul aritmiilor ventriculare refractare.
Propafenona – agent antiaritmic cu spectru larg.

CLASA II – beta blocante

Beta blocante (β1)
Metoprolol, atenolol, propanolol, esmolol
Efecte:
- Deprimă nodul sinusal – scade automatismul, scade Fc.
- Deprimă nodul AV – scade conductibilitatea.
- Inhibă adenilat ciclaza, scade AMPc – scade Ca, scade contractilitatea (inotrop
negativ).
Indicații: tahiaritmii ventriculare și supraventriculare (FlA, FiA, tahicarida nodală AV prin
mecanism de reintrare.

CLASA III – blocante canale de K

93
Blocarea canalelor de K determină prelungirea repolarizării, crește durata perioadei
refractare, crește durata intervalului QT. Nu modifică faza 0 a potențialului de acțiune.
O perioadă refractară mai lungă înseamnă mai mult timp în care celula miocardică nu este
excitabilă și nu conduce un impuls electric. Clasa III este foarte utilă în aritmiile produse prin
mecanism de reintrare (potențial de acțiune generat prematur se propragă circular la celulele
care sunt excitabile). Dacă perioada refractară este crescută, potențialul care se propagă
circular nu mai prinde celulele în faza excitabilă, și se stinge impulsul anormal.
Amiodarona (po, iv)
*Compus înrudit structural cu tiroxina, conține iod. Un comprimat de amiodaronă conține
6mg de iod. Iodul în cantitate mare produce hipotiroisim la un eutirodic, și hipertiroidism la
un hipotirodic.
T1/2 foarte lung (100 zile), se elimină din organism în 1-2 ani. Se acumulează în țesutul adipos
(este lipofil, se administrează po). Se administrează doze de atac, apoi doze de întreținere.
Este un pro-drug, se metabolizează hepatic cu formarea metabolitului activ:
dezetilamiodarona.
Mecanisme accesorii: efecte complexe, acțiuni specifice claselor I, II, III, IV.
- Blocant canal de Na
- α blocant
- La nivelul nodului SA și AV – β blocant, Ca blocant.
Produce vasodilatație sistemică – antianginos.
Indicații: *agentul antiaritmic cel mai larg utilizat.
- Aritmie
- Angină pectorală
RA – multe RA, dar este un medicament foarte eficient.
- Distiroidie
- Fibroză pulmonară
- Depozite cornee (de iod)
- Pigmentare cutanată, colorație albăstruie (din cauza iodului)
- Neuropatie periferică
- Hepatotoxicitate

Dronedarona – are T1/2 mai scurt, NU interferă cu activitatea tiroidei, NU se acumulează

în țesutul adipos dar este mai puțin eficient ca amiodarona.

Sotalol
D-sotalol – blochează canalele de K
L-sotalol – beta blocant neselectiv
Indicații: tahiaritmii ventriculare și supraventriculare, menținerea ritmului sinusal la pacienții
cu fibrilație/flutter atrial, tahiaritmie la pacienții cu hipertrofie ventricul stang sau cardiopatie
ischemică.
RA – caracteristice beta blocantelor neselective.
*Efect proaritmogen, se administrează doar intraspitalicesc cu monitorizarea intervalului QT
și funcției renale.

94
Dofetilida – antagonist pur canale de K. Antiaritmic DE ELECȚIE în fibrilație atrială persitentă
și insuficiență cardiacă sau boala coronariană și disfuncție ventriculară stângă. Tratamentul
de ințiază în spital.

CLASA IV – blocante canale de Ca

Are loc blocarea canalelor de Ca de la nivelul țesutului nodal (depolarizarea țesutului nodal
are loc doar din contul influxului de Ca), astfel are loc inhibarea automatismului. Are loc și
blocarea canalelor de Ca de la nivelul miocitelor contractile, astfel scade viteza impulsului
electric și contractilitatea. Are loc prelungirea perioadein refractare.
EFECT DEPENDENT DE STARE : antiaritmicile se leagă doar de canalele de Ca deschise
(depolarizate), medicamentul se disociază de canalele repolarizate. La frecvențe cardiace
normale, canelele de Ca reușesc să se repolarizeze, medicamentul se desprinde de canal, nu
îl mai blochează și permite următoarea depolarizare. Medicamentul suprimă tahiartmiile, dar
NU scade o frecvență cardiacă normală.
Indicații: aritmii SUPRAventriculare sau aritmii ventriculare cauzate de fibrilație/flutter atrial.
Inhibă CYP3A4, dar și sunt metabolizate de CYP3A4. Inhibă glicoproteina P.
Verapamil
RA:
- Bloc AV
- Bradicardie
- Cefalee, tulburări neurologice
Diltiazem – este deprimant cardiac mai slab ca verapamilul, este și vasodilatator. Este util
în HTA.
CI: la pacieții cu insuficiență cardiacă, deoarece verapamilul și diltiazemul au efecte introp
negative, scad contractilitatea, deoarece blochează influxul de Ca.

Alte antiaritmice:
Digoxina – deprimă nodul AV, astfel scade conducerea AV. La doze mari are efect
proaritmogen. Indicații: fibrilație/flutter atrial (pentru a împiedica trasmiterea prin nodul AV).
Adenozina – deprimă nodul SA, efect dromotrop negativ, prelungește perioada refractară.
Indicații: tahiaritmia supraventriculară acută, are T1/2 extrem de scurt (10-15 secunde), se
administrează iv.
Sulfat de magneziu – deprimă nodul SA, efect dromotrop negativ. Indicație: intoxicație cu
digoxină.

Antiaritmice în aritmia cauzată de digoxină

1. Lidocaină
2. Fenitoină
3. Sulfat de magneziu

95
*Creșterea duratei perioadei refractare este direct proporțională cu creștere intervalului QT.
Un QT lung prezintă risc de a dezvolta torsada vârfurilor, care poate evolua rapind în fibrilație
ventriculară cu mortalitate ridicată* https://www.youtube.com/watch?v=ExmDJ7OfZaI
*Pentru a opri o aritmie prin mecanism de reintrare este necesară convertirea unui bloc
unidirecțional într-un bloc bidirecțional. (În mod normal, impulsurile electrice se bifurcă, pentru a se
răspândi în tot miocardul. Atunci când există o leziune, una din bifurcații este blocată, impulsul se deplasează
doar prin bifurcația neblocată, și retrograd ajunge și spre borfucația blocată. Impulul reajunge la punctul de
bifurcare și reintră în circut). Un medicament care blocează bidirecțional conducerea prin zona
afectată întrerupe aritmia prin reintrare. Acesta se poate realiza prin creștere perioadei
refractare, astfel impulsul prinde celule inexcitabilă, și se oprește. Sunt utile medicamentele
din clasa IA sau clasa III*

96
 MEDICAȚIA HEMATOLOGICĂ
https://www.youtube.com/watch?v=R8JMfbYW2p4
https://www.youtube.com/watch?v=cy3a__OOa2M

Hemostaza
Etape:
A. Vasospasm – pentru a reduce fluxul sangvin și a minimaliza pierderile de sânge.
B. Aderarea, activarea și agregarea plachetelor.
C. Cascada coagulării cu formarea cheagului.
D. Fibrinoliza

1)Plachetele în repaus – celulele endoteliale intacte secretă prostaciclină și oxid nitric,

agenți vasodialtatori și inhibitori ai agregării plachetare. Prostaciclina (prostaglandina I 2) are
receptori membranari specifici pe trombocite. Fixarea prostaciclinei pe trombocite determină
creșterea de AMPc în trombocit, nivelul crescut de AMPc scade influxul de Ca, ceea ce previne
activarea plachetară. În caz de leziune endotelială, nu se mai produce prostaciclină, scade
nivelul de AMPc și crește Ca în trombocit, ceea ce declanșează activarea plachetară. De
asemenea celulele endoteliale produc factorul von Willebrand. Celulele endoteliale activate
exprimă la suprafată factorul tisular (=tromboplastină=F3) care activează calea extrinsecă de
coagulare.
2)Aderarea plachetară – în caz de leziune endotelială, colagenul subendotelial este expus
iar trombocitele se fixează de colagen prin intermediul factorului von Willebrand. FvW se
fixează de trombocit de GP Ib.
3)Activarea plachetară – fixarea trombocitului de colagen induce modificări plachetare
și are loc eliberarea mediatorilor procoagulanți: ADP, tromboxan A2, serotonină, factor
activator plachetar, trombină. Are loc activarea glicoproteinei IIb/IIIa care fixează
fibrinogenul. Aceste molecule de semnalizare activează și alte trombocitele circulante.
4)Agregarea plachetară – fibrinogenul se atașează de GP IIb/IIIa de pe trombocit. O
moleculă de fibrinogen se atașează simultan de mai multe trombocite, astfel are loc formarea
de legături încrucișate de trombocite prin intermediul fibrinogenului. Se formează o rețea de
fibrină plină cu trombocite.
5)Formarea cheagului – în urma cascadei coagulării se obține trombină. Trombina
transformă fibrinogenul (moleculă solubilă) în fibrină (moleculă insolubilă), astfel are loc
stabilizarea cheagului. Prosecul de coagulare care generează trombină are două căi: intrinsecă
și extrinsecă. Ambele căi au ca efect final activarea F10, iar F10 activat convertește
protrombina în trombină.
- Calea extrinsecă este activată în urma leziunii endoteliale, atunci când factorul tisular
este expus. Factorul tisular este exprimat de către celulele endoteliale activate,
celulele musculare netede subendoteliale, fibroblaști endoteliali.
- Calea intrinsecă este activată în urma contactului F12 cu o suprafață celulară încărcată
electric care conține fosfolipide.

97
6)Fibrinoliza – plasmina degradează fibrina producând fibrinoliză. Plasmina se obține din
plasminogen, o proteină plasmatică. Transformarea plasminogenului în plasmină este
stimulată de activatorii plasminogenului: activatorul tisular al plasminogenului, urokinaza,
streptokinaza, sistemul intrinsec de activarea al plasminogenului (F12, prekalikreina,
kininogenul cu greutate moleculară mare).

*Inhibitorii coagulării – antitrombina III (inactivează F10 și F2=trombina), proteina C

(inactivează F5, F8, PAI-plasminogen activator inhibitor), proteina S (cofactor proteina C).
*Rolul suprafețelor celulare – fiacare reacție din cascada coagulării are loc la nivelul unei
suprafețe celulare (celulă endotelială activată, trombocit activat). La suprafața celulei se
formează un complex proteic care catalizează reacția, complexul este format din: suprafața
membranară fosfolipidică, un factor de coagulare activat, un substrat (proenzima factorului
de coagulare din aval, adică profactorul care urmează sa fie activat) și un cofactor. Calciul are
un rol foarte important, realizează legătura dintre fosfolipide și reziduurile de acid γ
carboxiglutamic ale factorilor de coagulare, menține complexul proteic fixat.
Acidul γ carboxiglutamic – factorii 2, 7, 9, 10 sunt dependenți de vitamina K pentru
sinteză. Vitamina K carboxilează resturile de acid glutamic cu formarea de acid γ
carboxiglutamic. Acidul γ carboxiglutamic poate lega Ca, proces esențial pentru interacțiunea
factorilor de coagulare și membrana trombocitului, doar astfel pot avea loc reacțiile din
cascada coagulării. După ce vitamina K cedează grupările hidroxil factorilor de coagulare
devine vitamină K epoxid. Aceasta este regenerată de către enzima epoxid reductaza (enzimă
inhibată de warfarină).

Medicația hematologică:
I. Inhibitori plachetari
II. Anticoagulante
III. Agenți trombolitici
IV. Tratamentul hemoragiei
V. Tratamentul anemiei
VI. Tratamentul siclemiei

INHIBITORII AGREGĂRII PLACHETARE

1. Inhibitori COX1 – aspirina.
2. Blocanți ai receptorilor trombocitari de ADP (împiedică activarea plachetelor) –
clopidogrel, prasugrel, ticlopidina.
3. Blocanți ai GP IIb/IIIa – abciximab, eptifibatidă, tirofiban.
4. Inhibitori fosfodiesteraza III – dipiridamol, cilostazol.

Aspirina
Stimularea plachetelor de către ADP, trombină, colagen determină activarea fosfolipazelor
membranare cu formare de acid arahidonic. Din acid arahidonic, sub acțiunea enzimei COX1
se obține tromboxan A2, care stimulează și mai mult agregarea plachetară. Aspirina
acetilează IREVERSIBIL o serină din COX1, astfel împiedică atașarea acidului arahidonic
de situsul activ al enzimei, nu se mai formeaza tromboxan A2. Inactivarea COX1 persistă pe

98
toată durata de viață a trombocitului, adminstrarea repetată de aspirină are efect cumulativ.
160mg de aspirină administrată zilnic inactivează toate trombocitele. La doze mari, aspirina
blochează și producția de prostaciclină.
*Inhibitorii COX2 (colecoxib) deplasează echilibrul înspre calea COX1 al acidului arahidonic,
odată ce COX2 nu mai activ, mai mult acid arahidonic este disponibil pentru calea COX1.
*Ibuprofenul, care inhibă COX1 și COX2 poate bloca accesul aspirinei la serină, ibuprofenul
poate antagoniza efectul antiagregant al aspirinei. Prin urmare aspirina se administrează cu
30 min înaintea ibuprofenului, sau după 8 ore.
Aspirina este unicul AINS care are activitate antitrombotică ireversibilă.
RA:
- Prelungește timpul de sângerare
- Crește incidența de accidente vasculare cerebrale hemoragice
- Crește riscul de hemorgie GI

Clopidogrel, prasugrel, ticlopidina

Blochează ireversibil atașarea ADP la receptorii plachetari specifici.
Se leagă puternic de proteinele plasmatice, pot apărea interacțiuni de deplasare. Sunt
metabolizate hepatic de citocromul P450 cu obținere de metaboliți activi.
Ticlopidina – are reacții adverse hematologice severe:
- Neutropenie/agranulocitoză
- Purpura trombotică trombocitopenică
- Anemia aplastică
Se administrează doar atunci când alte terapii nu sunt tolerate.
Clopidogrel – reacții adverse sunt mai puțin frecvente și intense. Activitatea clopidogrelului
depinde în totalitate de metabolitul său activ. Pacienții care metabolizează lent medicamentul
nu vor obține efectul maxim antiagregant. Există teste prin care pot fi identificați
metabolizatorii lenți. Inhibitorii enzimatici scad eficacitatea clopidogrelului.
Prasugrel – este mai eficace decât clopidogrelul, dar prezintă risc mare de hemoragie
*În caz de hemoragie NU EXISTĂ ANTIDOT.

Abciximab
Anticorp monoclonal împotriva GP IIa/IIIb, împiedică atașarea fibrinogenului de trombocit.
Se administrează iv, după oprirea perfuziei efectul antiagregant persistă 24-48h.

Eptifibatidă, tirofiban
Blochează GP IIa/IIIb. Se administrează iv în perfuzie, medicamentele sunt eliminare rapid,
efectul persistă 4 ore. Nu se administrează po din cauza efectul toxic a formelor orale.

Dipiridamol
Inhibă fosfodiesteraza III, astfel crește cantitatea de AMPc în trombocit – înhibă agregarea
plachetară. De asemena inhibă recaptarea adenozinei realizând coronarodilatare, este și un
medicament antianginos.

Cilostazol
Inhibă fosfodiesteraza III, crește AMPc din trombocit (antiagregant) și fibre muculare
vasculare (vasodilatator). Modifică favorabil profilul lipidic: scade TG și crește HDL.

99
Inidcații: ameliorarea simptomelor claudicației intermitente, boala Buerger, scleroza
vasculară, ischemie cerebrală cronică.
Este CI la pacienții cu insuficiență cardiacă (din cauza vasodilatației scade debitul cardiac).

ANTICOAGULANTE
1. Inhibitorii de trombină – heparina, LMWH, dabigatran.
2. Anticoagulante parenterale – lepirudină, argatroban, fondaparină.
3. Antagoniști de vitamină K – warfarina, dicumarol.

Heparina și LMWH (low molecular weight heparin)

Mecanism de acțiune – este un agent catalitic, se fixează de antitrombina III și astfel
accelerează de 1000 de ori activitatea antitrombinei III care inactivează F10 și
F2=trombina. În absența heparinei, ATIII interacționează greu cu F10 și F2.
Heparina este un anticoagulant injectabil, cu acțiune rapidă, este extrasă din mucoasa
intestinului de porc. Se utilizează pentru prevenirea trombozei venoase și a complicațiilor
acesteia. Se administrează iv, T1/2 e 2 ore, riscul de hemoragie e ridicat, răspunsul
anticoagulant e impredictibil, se administrează doar în spital. Se monitorizează OBLIGATORIU
timpul de tromboplastină parțială activată (aPTT), care trebuie să fie de 1.5-2.5 ori
mai mare. În cadrul tratamentul cu LMWH monitorizarea aPTT nu este obligatorie. Efectul
impredictibil se datorează faptului că se leagă de numeroase proteine plasmatice, și pot
apărea interacțiuni de deplasare cu alte medicamente. De asemenea, heparina poate fi
captată de matrofage și inactivată. Heparina are T1/2 mai lung la pacienții cu ciroză hepatică
sau insuficiență renală.
LMWH=heparina fracționată la fel se fixează de ATIII, dar acest complex inactivează doar F10,
are efect foarte redus asupra F2. Se administrează sc, poate fi administrată și ambulatori, nu
necesită monitorizare la fel de intensă ca heparina, riscul de hemoragie este minim. Are T1/2
mai lung decât heparina, in jur de 6 ore. Exemple:
 Enoxaparina, dalteparină

Indicații:
- Prevenirea, tratamentul trombozei venoase profunde (posoperator, imobilitate,
status hipercoagulant)
- IMA
- În dializă, pentru a preveni tromboza cauzată de circulația extracorporeală
- DE ELECȚIE la femei însărcinate – molecula este mare, încărcată negativ și NU
traversează bariera placentară

(aPTT este un test funcţional care evaluează calea intrinsecă (prekalicreina, kininogenul cu greutate moleculară
mare – HK, factorii XII, XI, IX, VIII) şi comună a coagulării (factorii X, V, II, I).
In vivo, sistemul de contact este implicat atunci când sângele interacţionează cu o suprafaţă străină, cum ar fi
bypass-ul cardiopulmonar. Zimogenul FXII, prima proteină a seriei, se leagă la suprafeţe încărcate negativ
(kaolin, dextran sulfat, sulfatide), determinând autoactivarea şi acţiunea asupra substratelor, prekalikreina şi
FXI, cu formarea de kalikreina şi FXIa. Kalikreina clivează HK cu eliberarea bradikininei şi kininogenului kinin-
free (HK activat).
In vitro, activarea este realizată prin adăugarea unei aşa-numite “tromboplastine parţiale”, compusă doar din
fosfolipide (nu conţine partea proteică, respectiv factorul tisular, ca în “tromboplastina completă” utilizată

100
pentru iniţierea coagulării în PT) şi a unui activator de suprafaţă, silică, care furnizează suprafaţa încărcată
negativ pentru activarea căii de contact a coagulării. Apoi se adaugă clorura de calciu şi se măsoara timpul,
exprimat în secunde, până la formarea cheagului.)

*Antidotul supradozării de heparină este sulfatul de protamină, împreună

formează un complex stabil inactiv.
*Administrarea im este contraindicată, produce hematom.
RA:
- Hemoragie
- Reacție de hipersensibilitate – heparină provine din sursă porcină, este antigenică
- Tromboză – administrarea cronică poate duce la reducerea activității ATIII
- Trombocitopenie
- Osteoporoza

Dabigatran etexilat
Este un inhibitor direct al trombinei. Nu necesită monitorizare, are mai puține interacțiuni
medicamentoase.

Lepirudina
Polipeptid înrudit cu hirudina, este un antagonist specific al trombinei. Se administrează iv în
caz de trombocitopenie indusă de heparină. Se metabolizează prin hidroliză. 50% din pacienți
dezvoltă anticorpi anti lepirudină, însă complexul medicament anticorp oricum are efect
anticoagulant. Se monitorizează aPTT și funcția renală.

Argatroban
Inhibă direct trombina. Se administrează în caz de trombocitopenie indusă de heparină. Este
metabolizat hepatic. Se monitorizează aPTT, valorile hemoglobinei, hematocritului. Poate fi
administrat pacieților cu insuficență renală.

Fondaparină
Se leagă de ATIII și inhibă specific F10. Se administrează sc. Se elimină renal nemodificată,
este cintraindicată la pacienții cu disfuncție renalp severă.

Antagoniște de vitamina K = anticoagulante cumarinice

 Warfarina
 Dicumarol
Inițial erau utilizare ca otravă pentru rozătoare.
Se monitorizează INR, care trebuie să fie între 2 și 3, sau între 2.5 și 3.5 la pacienții cu valve
mecanice.

(Timpul de protrombina (PT) evalueaza activitatea factorilor implicati pe calea extrinsecă si comună a
coagularii : FVII-proconvertina, FX-factorul Stuart-Prower, FV-proaccelerina, FII-protrombina si FI-fibrinogenul.
Factorii coagularii II, VII, IX si X sunt sintetizati in ficat sub forma inactiva (PIVKA). Aceste proteine (alaturi de
proteinele C, S si Z) au in comun reziduurile unice de acid γ-glutamil carboxilic (Gla) la capatul N-terminal al
moleculei, care necesita prezenta vitaminei K pentru sinteza si care sunt esentiale pentru legarea calciului,
servind ca punte pentru legarea proteinei la suprafata fosfolipidica, respectiv pentru a fi functionale.

101
Ca urmare PT evalueaza atat activitatea factorilor de coagulare dependenti de vitamina K (mai putin FIX), a
factorului V si a fibrinogenului, cat si functia de sinteza proteica a ficatului, cu implicatii diagnostice si
terapeutice.
In vivo, principala cale de initiere a coagularii sangelui este sistemul extrinsec, care include componente din
sange si elementele vasculare, initierea coagularii survenind cand factorul tisular (FT) este legat de FVIIa.
Complexul enzimatic FVIIa-FT activeaza atat FIX cat si FX, FX fiind un substrat mai eficient. FXa interactioneaza
cu cofactorul sau FVa pentru a forma complexul protrombinazic, suficient pentru a genera o foarte mica
cantitate de trombina in vecinatatea celulelor care exprima FT.
In vitro, PT masoara timpul scurs intre adaugarea unei mixturi standardizate de tromboplastina tisulara si calciu
la o plasma anticoagulata cu citrat, saraca in trombocite si detectia formarii cheagului, reprezentand
polimerizarea fibrinei, rezultate in urma actiunii trombinei.)

Mecanism de acțiune – inxibă enzima epoxid reductaza , astfel vitamina K nu se mai

poate regenera. Efectul anticoagulant apare în 8-12 ore. Antidotul este vitamina K, dar
efectul apare după 24h, timp necesar pentru sinteza unor noi factori de coagulare.
Farmacocinetică: se administrează oral, BD e 100%, se leagă puternic de proteine plasmatice
(nu difuzează în LCR, lapte), dar trece bariera placentară și este strict contraindicată în sarcină
din cauza efectul teratogen. Warfarina are indice terapeutic mic. Se metabolizează prin
conjugare cu acid glucuronic, se extretă renal și biliar.
RA:
- Hemoragie
- Leziune cutanate, necroză
- Sindromul degetului violet – din cauza embolilor colesterolici proveniți din plăcile de
aterom
*Efectul warfarinei depinde de inhibitorii sau inductorii enzimatici.

MEDICAMENTE TROMBOLITICE
Agenți care stimulează conversia plasminogenului în plasmină, plasmina degradează fibrina
realizând fibrinoliză.
Cheagurile devin mai rezistente pe măsură ce se maturizează, fibrinoliza medicamentoasă
trebuie administrată cât mai curând posibil, în fereastra terapeutică (2-6h, atunci când
leziunile ischemice sunt reversibile).
Indicații terpeutice: se utilizează rar, în caz de AVC, retabilirea permeabilității catetelor,
shunturilor.
RA:
- Hemoragie – medicamentele fibrinolitice nu desting trombul patologic de trombul
hemostatic, produc hemoragii. Sunt CI la pacienți cu plăgi în curs de vindecare, tumori,
sarcină.
Alteplază – serin protează obțintă inițial din celule de melanom uman crescute în cultură,
astăzi se obține prin recombinare ADN. Are afinitate mică pentru plaminogenul liber, dar
activează rapid plasminogenul atașat la fibrină, astfel are selectivitate pentru fibrină, lizează
trombul patologic, spre deosebire de streptokinaza, care are acțiune fibrinolitică sistemică.
Streptokinaza – este o proteină purificată din culturi de streptococ β hemolitic. Nu are
activitate enzimatică, dar formează un complex activ cu plasminogenul, acest complex
convertește plasminogenul în plasmină, care degradează fibrina. Efectul se monitozirează prin
mădurarea timpului de tromboplastină. RA: hemoragie, reacție de hipersensibilitate
(streptokinaza este o preoteină exogenă, iar majoritatea oamenilor au fost cândva infectați

102
cu streptococ și au dezvoltat anticorpi, acești anticorpi pot neutraliza proprietățile
fibrinolitice).
Antistreplază – complex preformat compus din streptokinază și plasminogen.
Urokinaza – are antigenitate redusă, se folosește numai pentru liza embolilor pulmonari.

TRATAMENTUL HEMORAGIEI
Acid aminocaproic și acid tranexamic – inhibă activarea plasminogenului. Se
admnistrează po. Ca RA prezintă tromboza intravasculară.
Sulfat de protamină – antidotul supradozării cu heparină . Se obține din sperma
peștilor, are un conținut ridicat de arginină, ceea ce îi conferă caracter bazic și sarcină pozitivă.
Heparina fiind incărcată electric negativ se fixează de protamină formând un complex fără
efect anticoagulant.
Vitamina K – antidotul anticoagulantelor cumarinice.
Aprotinina – blochează plasmina. Poate cauza insuficiență renală, șoc anafilactic, de aceea
nu te utilizează la pacienții expuși la acest medicament în ultimele 12 luni.

TRATAMENTUL ANEMIEI
Cauzele anemiei: pierderi cronice de sânge, insuficiență medulară, hemoliză crescută, status
proinflamator, infecții, tumori maligne, tulburări endocrine, insuficiență renală, carențe
alimentare.
Fierul
Absorbția fierului: are loc la nivelul duodenului. Se absoarbe Fe2+, iar Fe3+ (provenit din alimente vegetale) este
convertit în Fe2+ de către o reductază. Membrana apicală a enterocitului are 2 transportatori (1) DMT divalent
metal transporter, care transportă Fe2+, și (2) HT heme transporter, care trasportă hemul provenit alimentar
(consum de ficat de ex). Odată ce hemul ajunge în enterocit, enzima HO (heme oxidase) desface hemul și
eliberează Fe2+ și hem. O parte din Fe2+ din eneterocit este convertit în Fe3+ și stocat sub formă de feritină.
Restul Fe părăsește enterocitul prin membrana bazolaterală, prin intermediul transportatorului FP (ferroportin).
Fe2+ ajunge în sânge, este convertit în Fe3+ și fixat de transferină. În caz de exces de fier, ficatul sintetizează
hepcidină, care împiedica ieșirea Fe din eneterocit prin FP. De asemenea hepcidina sechestrează Fe la nivelul
macrofagului, și al hepatocitului. Nivelul seric de hepcidină crește în inflamție, de aceea în inflamație apare
anemia, cu rezerve de Fe crescute, Fe nu poate fi mobilizat din depozite pentru sinteza hemului.
Xantin oxidaza – enzimă reducătoare, reduce Fe3+ la Fe2+.
Ceruloplasmina – oxidant al Fe, oxidează Fe2+ la Fe3+.
Transferina are 2 situsuri de legare pentru Fe, este bogată în glucide pentru a se proteja de efectul toxic al
metalului (metalele precipită proteinele).
Fierus este stocat în celulele intestinale sub formă de feritină. În caz de carență de fier se
instalează anemie microcitară și microcromă (eritrocitele sunt mici și conțin puțină
hemoglobină). Se administrează sulfat feros. Ca RA prezintă tulburări GI cauzată de iritație
locală

Acid folic (B9)

Cauze deficit de acid folic: necesar crescut (sarcină, lactație), absorbție redusă, alcoolism,
tratament cu medicamente care interferă cu sinteza de acid folic (metotrexat, sulfenamide,
trimetoprim).

103
Deficitul de acid folic determină anemia megaloblastică, eritrocitele sunt mari. Scade sinteza
de baze purinice și pirimidinice, nu mai are loc sinteza de ADN, iar eritrocitele proliferează
intens și au nevoie de acid folic.
Se administrează oral, se absoarbe la nivelul jejunului, nu are efecte toxice. Pot apărea RHS în
cazul administrării parenterale.

Ciancobalamina (B12)
Pentru absorbția vitaminei B12 este necesară prezența factorului intrinsec, care este produs
la nivelul stomacului de către celulele parietale. Complexul B12-factor intrinsec este absorbit
la nivelul jejunului.
Carența de B12 apare la vegani (B12 se găsește doar în produse de origine animală, rezervele
de B12 sunt suficiente timp de 6 ani,), în caz de gastrită atrofică cu aclorhidie și lipsa de factor
intrinsec (celulele parietale secretă FI și HCl), post regezcție gastrică sau chirurgie bariatrică.
Se administrează po în caz de carență alimentară, dar în caz de anemie pernicioasă (lipsa de
FI) se administreză parenteral.
B12 este implicat în siteza proteinelor tecii de mielină, deficitul duce la tulburări neurologice.

*În caz de anemie megaloblastică se administrează și acid folic și

ciancobalamină. Administrarea doar a acidului folic combate anomaliile
hemoragice, dar maschează deficitul de B12.

Ertropoietina și darbepoietina
Inidcații:
- Boli renale terminale
- Anemii asociate cu infecția HIV
- Anemie la pacienți cu cancer
*Este deturnată de la uzul medical, fiind folosită ca dopaj pentru a crește numărul eritrocitelor
cu scopul de crește oferta de oxigen tisulară.
Darboietina – are o epurare redusă, T1/2 mai lung.
Suplimentar de administrează fier.
RA:
- HTA, evenimente cardiovasculare – din cauza faptului că crește vâscozitatea sângelui
- Accelerează progresia tumorală – e factor de creștere
*Se administrează doza minimă eficace care asigură o hemoglobină de 12 g/dl. Viteza de
creștere a Hb nu trebuie să depășească 1 g/dl pe săptămână.

TRATAMENTUL SICLEMIEI
1)Hidroxiureea – crește concentrația hemoglobinei fetale diluând astfel Hb S anormală.
Ameliorează crizele dureroase cauzate de anoxia secundară obstrucției capilare prin
acumulare de eritrocite modificate. Hidroxiureea reprezintă tratamentul și bolilor
mieloproliferative: trombocitemie esențială, policitemiea vera, leucemie cronică mieloidă.
RA: supresia măduvei hematogene, vasculita cutanată.
2)Pentoxifilina – crește gradul de elasticitate a eritrocitelor, scade vâscozitatea sângelui,
permite eritrocitelor semilunare să pătrundă în capilare mai ușor ameliorând astfel fluxul

104
sangvin. Pentoxifilina este indicată și in tratamentul simptomatic al claudicației intermitente,
insuficiență cerebrovasculară, angiopatii diabetice, Raynaud, AVC, AIT.

105
 MEDICAȚIA SISTEMULUI DIGESTIV

Secreția gastrică
https://www.youtube.com/watch?v=opWBDkgiWx4

Stimulatori secreția gastrică:

1. Acetilcolina (vagul) – receptorii M1 și M3 cuplați cu Gq.
2. Gastrina – receptorii CCKB (cole cysto kinin B receptors, receptori pentru
colecistokinină și gastrină) cuplați cu Gq.
3. Histamina – receptorii H2 cuplați cu Gs.
Inhibitori secreția gastrică:
1. PGE2 – provenită din acidul arahidonic sub acțiunea COX1, stimulează secreția de
mucus protector și inhibă secreția acidă gastrică. PGE înhibă adenilat ciclaza, scade
AMPc, scade secreția gastrică.
2. Secretina, GIP.

Substituienți ai secreției gastrice:

a. Medicamente acidifiante:
- Acid clorhidric diluat – 10%, se administrează 60 de picături diluate în apă, în
timpul meselor principale, cu paiul (pentru a nu afecta smalțul dentar).
- Clorhidrat de acid glutamic
- Acid citric – în pediatrie.
b. Enzime:
- Pepsina
- Triferment: tripsina+amilaza+lipaza (enzime pancreatice)
- Bromelina – enzimă proteolitică activă la pH acid și alcalin.
- Celulaza, hemicelulaza
- Zymogen

ANTIULCEROASE
1. Antiacide
2. Antisecretoare
- Parasimpatolitice – pirenzepina, atropina.
- Antihistaminice H2 – cimetidina, ranitidina.
- Inhibitorii pompei de protoni – omeprazol, esomeprazol, pantoprazol.
- Antigastrinice – proglumid.
- Inhibitorii secreției de gastrină (somatostatina) – octreotida,
lanreotida.
- Inhibitorii anhidrazei carbonice – acetazolamida.
3. Protectoare ale mucoasei gastrice – sucralfat, carbenoxolona, subcitratul
de bismut coloidal, misoprostol.
106
Antiacide
Sunt baze slabe care interacționează cu HCl formând sare și apă. Sunt agenți de ultimă intenție
în gastrita/ulcerul acut. Se administrează cu precauție la pacienții cu disfuncție renală, HTA,
ICC, deoarece se pot acumula ionii de Na.
 Sistemice: cresc rapid pH gastric, efect de scurtă durată. RA: alcaloză metabolică,
hipersecreție acidă de rebound, eliberare de CO2 (eructații, flatulență).
- bicarbonat de sodiu NaHCO3
 Semisistemice: efect mai lent, absorbție limitată, efecte sistemice reduse, eliminare
rapidă. RA: diaree, deprimare centrală.
- oxid de magneziu MgO
- carbonat de magneziu MgCO3
 Nesistemice: efect lent, nu modifică semnificativ pH gastric. RA: constipație,
hipersecreție acidă de rebound, litiază renală (compușii cu calciu).
- hidroxil de aluminiu Al(OH)3
- carbonat bazic de bismut
- carbonat de calciu
- silicat
- caolin

Antisecretoare
Parasimpatolitice
 Pirenzepina
 Atropina
Antagoniști competitivi ai receptorilor M (M1, M3 cuplați cu proteina Gq, receptorul M2 este
cuplat cu Gi și este localizat la nivelul cordului ), NU împiedică eliberarea de acetilcolină, dar
împiedică fixarea acesteia de receptorii săi.
RA:
- Xerostomie – ACh stimulează secreția.
- Retenție urinară – ACh produce contracția
vezicii urinare.
- Constipație atonă – ACh crește peristaltismul.
- Tulbulări de acomodare – la nivelul
mușchilor circulari ACh produce mioză, iar la
nivelul mușchilor ciliari – spasm de
acomodație, scade presiunea intraoculară.
Deci parasimpatoliticele produc cicloplegie și
creșterea presiunii intraoculare.
Parasimpatoliticele paralizează mușchiul
ciliar – se produce aplatizarea cristalinului și
împiedicarea vederii de aproape, fenomen
numit cicloplegie. Parasimpatoliticele
paralizează mușchiul circular – midriază.
Ochiul acomodat este ochiul care este
acomodat la vederea de aproape.

107
CI:
- Galucom
- HB de prostată
- Boala de reflux gastro-esofagian (parasimpatoliticele pot agrava BRGE,
peristaltismul esofagului este inhibat, nu mai are loc propulsia alimentelor în stomac, are
loc relaxarea sfincterului esofagian superior).

Antihistaminice H2 (-TIDINA)
 Cimetidina
Inhibitor enzimatic foarte potent!
RA:
- Efect antiandrogenic – impotență sexuală
- Hiperprolactinemie – ginecomastie
- Tulburări SNC – iritabilitate, agitație, confuzie, convulsii.
 Ranitidina
Inhibitor enzimatic slab. Nu produce ginecomastie, confuzie. Are potență mai mare și efect
mai rapid.
 Famotidina, nizatidina, roxatidina

Anhibitorii pompei de protoni (-PRAZOL)

Inhibă ATPaza K/H de la nivelul membranei luminale a celulei parietale, această ATPază scoate
din celulă spre lumenul glandular un H la schimb cu K, pe care îl introduce. Această pompă
este cuplată cu un canal de Cl care asigură efluxul de Cl spre lumen.
Indicații:
- Ulcer gastric și duodenal
- Zollinger Ellison
- Boala de reflux gastro-esofagian
- Esofagul Barret (consecința BRGE cronice)
 Omeprazol
Omeprazolul este un pro-drug care se administrează în capsule gastrorezistente. Învelișul se
dezintegrează în mediul alacalin din duoden, iar moleculele de omeprazol pro-drug (baze slabe) sunt
absorbite și transportate până la nivelul celulelor parietale. Aici sunt convertite la forma activă
(sulfenamidă) care reacționează cu un reziuduu de cisteină a ATP-azei K/H, formând o legătură
covalentă stabilă. Pentru un efect maxim, ar trebui administrat cu 30-60 de min înainte de micul dejun
sau de cea mai importantă masă a zilei. Dacă este necesară și folosirea unui antagonist H2, acesta
trebuie administrat la mult timp după IPP, deoarece antagoniștii H2 scad activitatea pompei de
protoni, iar IPP sunt eficace doar când pompa este activă.
Pro-drug, în mediul acid se transformă în sulfenamidă, forma activă, care se leagă de covalent
IREVERSIBIL de subunitatea α ATPaza K/H. T1/2 este scurt, dar deoarece se leagă ireversibil,
are efect puternic și durabil, se administrează odată pe zi a jeun.
RA:
- Hiperplazia celulelor enterocromafine, tumori carcinoide – celulele care secretă
gastrina de vor divide intens pentru a crește compensator aciditatea scăzută de
medicament.
- Inhibitor enzimatic potent CYP2C19, dar și este metabolizat de această enzimă, are
o cinetică de eliminare nonlineară. *Clopidogrelul (antiagregant plachetar) este un

108
 pro-drug care necesită actvarea de către CYP2C19. Omeprazolul înhibând această
enzimă, scade efectul clopidogrelului, NU se administrează împreună. De asemenea,
inhibarea CYP2C19 inhibă metabolizarea: warfarină, fenitoină, diazepam, ciclosporină.
 Esomeprazol
Izomerul S al omeprazolului. Este metabolizat de enzimele CYP2C19 și CYP3A4. Inhibă 2C19 și
foarte puțin 3A4. Risc diminat de interacțiuni medicamentoase.
 Pantoprazol
La pH neutru este mai stabil, risc diminuat de interacțiuni medicamentoase.
 Lansoprazol, rabeprazol
RA inhibitorii pompei de protoni:
- Hiperplazia celulelor enterocromafine
- Interacțiuni medicamentoase (mai ales omeprazol)
- Fracturi osoase, osteoporoză – scade absorbția calciului, crește resorbția osoasă
pentru a menține calcemia la valori normale.
- Diaree – diaree osmotică din cauza digestiei incomplete și a malabsorbției.
- Cefalee

Antigastrinice
 Proglumid
Antagonist ai receptorilor de gastrină (CCKB cuplat cu Gq), împiedică secreția de HCl indusă
de gastrină. Stimulează secreția de mucus și circulația sângelui în mucoasă.
*Derivat de acid izoglutamic.

Inhibitorii secreției de gastrină

Somatostatina și analogii săi:
 Octreotida
 Lanreotida
Inhbiă secreția de gastrină, insulină, glucagon, VIP. Se utilizează în tumori neuroendocrine
gastro-entero-pancreatice (gastrinom).
Receptorii de somatostatină sunt cuplați cu proteine Gi, scade AMPc.

Inhibitori ai anhidrazei carbonice

Anhidraza carbonică catalizează formarea acidului carbonic din CO2 și H2O. Acidul carbonic
apoi disociază în HCO3 și H, acest H este utilizat în obținerea de HCl.
 Acetazolamida

Protectoare ale mucoasei gastrice

Sunt substanțe macromoleculare care acoperă mucoasa ca o peliculă protectoare.
 Sucralfat
Hidroxil de ALuminiu + SUCRoză sulFATată (SUCR AL FAT) – se leagă de grupările încărcate
pozitiv ale proteinelor de la nivelul mucoasei normale sau necrozate, formează un gel care
constituie o barieră fizică ce împiedică retrodifuziunea HCl și previne degradarea mucusul de
către pepsină și acid. Se activează în mediu acid, de aceea NU se coadministrează cu IPP.
Efecte:
- Absoarbe pepsina – acțiune antipeptică
- Crește secreția de mucus, stimulează sinteza de PG

109
 - Eliberează lent ioni de Al
 Carbenoxolona
Crește secreția de mucus, PG. Are structură steroidică și are efecte mineralcorticoide.
RA: retenție hidosalină, HTA.
 Subcitratul de bismut coloidal
- Are acțiune antibacteriană pe Helicobacter pylori (este antiseptic)
- Efect epitelizant
- Capacitate antiacidă mică
- Ușor constipant
- Psihoze – poate forma oxizi de bismut care produc psihoze.
 Misoprostol
Analog PGE1. Produce contracții uterine. În doze mari determină avort, iar în doze mici este
teratogen. (prosto de la protaglandine)

Farmacoterapia în ulcerul cu H pylori

I. Antibiotice – amoxicilină + metronidazol sau amixicilină +
claritromicină (7-10 zile)
II. Inhibitori pompă de protoni – omeprazol/pantoprazol (15-30 zile)
III. Protector al mucoasei gastrice – subcitratul de bismut coloidal (15
zile)

LAXATIVE-PURGATIVE
Laxativele au efect mai blând, dar purgativele mai energic.

Purgative iritante
Au acţiune iritantă asupra mucoasei colonului, stimulând mişcările peristaltice, de propulsie.
Substanțele active numai în colon au efect la 8 ore după administrare.
 Ulei de ricin – acționează la nivelul intestinului subțire.
 Purgative antrachinolonice – scoarță de crușin, aloe, sennae folium, rhei rhizoma. RA:
colici, tenesme. CI: sarcină, alăptare.
 Fenolftaleina

Purgative osmotice
Subt substanțe hiperosmolare, care nu se absorb și care cresc gradul de hidratare a scaunelor
prin atragerea apei la nivel intestinal.
 Sulfat de magneziu, sodiu
 Tartrat de sodiu, potasiu
 Hexitol: manitol, sorbitol.
 Dizaharide sintetice: lactuloza.

Laxative de volum
Alcătuite din fibre și mucilagii, laxativele de volum se umflă în contact cu apa și măresc
volumul bolului fecal: consistența scaunului se modifică facilitând tranzitul intestinal.
 Semințe de in, tărâțe, crumale, smochine

110
Laxative lubrefiante
Laxativele lubrifiante facilitează deplasarea bolului fecal prin ungerea pereților intestinali.
 Parafină, di-octil-sulfo-succinat de sodiu

Cu acțiune rectală – supozitoare cu glicerină, sunt iritante, lubrefiante, declanșează defecția.

 Lubiprostona
Acid gras biciclic derivat din PGE1. (prosto de la protaglandine)
Activează CIC2 (canale de Cl la nivelul celulelor epiteliale gastrointestinale), astfel crește
secreția de lichid bogat în cloruri, are loc înmuierea scaunului și creșterea volumului, care
determină creșterea motilității și apariția mișcărilor spontane cu evacuarea conținutului.
Indicații: constipație idiopatică, asociată sindromului colonului iritabil, constipație indusă de
opioide.

 Linaclotida
Oligopeptid cu 14 aminoacizi.
Agonist al receptorului CG-C2, are loc activarea guanilat ciclazei cu sinteza de GMPc, astfel
are loc activarea canalului ionic al regulatorului de conductanță a fibrozei chistice (CFTR) ceea
ce duce la creșterea secreției de Cl, HCO3, apă în lumenul intestinal.
CG-C2 – GMPc – CFTR
Indicații: constipația idiopatică, asociată colonului iritabil.

Antagoniști ai receptorilor opiozi intestinali

 Metilnaltrexona
 Naldemedina
 Naloxegol
Indicații: constipație indusă de opioide.
Alvimopan – antagonist receptori opiozi μ periferici, BD scăzută, traversează puțin BHE, deci
nu scade efectul analgezic al opiozilor. Indicații: înainte și după rezecția de intestin subțire,
constipație indusă de opioide.

*Toți receptorii opiozi (μ, κ, δ) sunt cuplați cu proteina Gi, deci efectul opiozilor este de a scădea AMPc.
Scăderea AMPc în fibra musculară netedă va determina contracția fibrelor musculare netede, deci
opiozii induc creșterea tonusului musculaturii netede circulare, scade peristaltismul, constipație
HIPERTONĂ.
AMPc produce contracția fibrelor musculare cardiace, dar relaxarea fibrelor
musculare netede.
AMPc în celula cardiacă – AMPc activează protein kinaza A, PKA determină influx de Ca, are loc fixarea Ca pe
troponină, are loc o modificare conformațională care permite cuplarea actină-miozină și realizarea contracției.
AMPc în celular musculară netedă – AMPc inibă MLCK (myosin light chain kinase), enzima care fosforilează lanțul
de miozină și determină contracția. Deci, în FMN AMPc induce relaxarea.
*La nivelul neuronului: morfina scade AMPc, ceea ce determină scăderea influxului de Ca, dar creșterea efluxul
de K. Scade Ca intracelular, astfel scade eliberare de neurotransmițători. Scade K intracelular, ceea ce determină
hiperpolarizare. Opiozii scad peristaltimul intestinal prin inhibarea eliberării de ACh.

111
ANTIDIAREICE
(1)Antipropulsive (enkefalinele=opioide inhibă peristaltismul)
1.1 Modulatori receptori pentru opiozi:
 Trimebutina
Agonist enkefalinergic periferic, stimulează mobilitatea GI și o inhibă dacă aceasta este
stimulată anterior. Receptorii pentru enkefalină sunt receptori opiozi δ și μ.
1.2 Opioide:
Activează receptorii opioizi presinaptici ai sistemului nervos enteric, inhibând eliberarea de
ACh și scăzând astfel peristaltismul. La doze uzuale nu au acțiune analgezică. RA: somnolență,
crampe abdominale și amețeală. Pot agrava megacolonul toxic (megacolonul este consecința
lipsei peristaltimului cu acumulare de materii fecale și dilatarea colonului, opioidele inhibând
și mai mult peristaltimul paralizează colonul în totalitate).
Inhibă peristaltismul, cresc tonusul musculaturii netede circulare.
 Loperamid
 Difenoxin, difenoxilat
1.3 Inhibitori ai enkefalinazei:
 Rocecadoril
(2)Adsorbante – adsorb toxine, nutrienți, medicamente.
 Cărbune activ, caolin, pectina, mucilagii
(3)Antisecretoare
 Subsalicilat de bismut – antisecretor și antibacterian, utilizat în diareea călătorului.
*Bismut = constipație (subsalicilat de bismut; subcitrat de bismut coloidal care este protector
al mucoasei gastrice cu efect ușor constipant; carbonat bazic de bismut care este antiacid
nesistemic la fel cu reacție adversă de constipație*
(4)Probiotice – lactobacillus, saccharomyces.
(5)Enzime – lactaza, combate diareea osmotică produsă de indigestia lactozei.
(6)Parasimpatolitice

ANTIEMETICE
Cauza vomei – excitarea receptorilor/neuronilor din:
 Area postrema – conține chemoreceptori care odată fiind excitați acționează asupra centrului
vomei cu producerea emezei. Acești chemoreceptori au receptori pentru D2, 5-HT3, NK1.
Se află la exteriorul BHE, astfel poate răspunde direct la stimuli chimici din sânge sau LCR.
 Centrul vomei din nucleul tractului solitar – au receptori H1, M1, 5-HT3, NK1. Aceștia pot
fi excitați direct, sau indirect prin intermediul impulsurilor provenite de la aria postrema.
Centrul vomei coordonează mecanismele motorii ale vomei, poate primi aferențe de la
sistemul vestibular, faringe și GI, structuri cerebrale superiore.
 Tractul GI – mecano și chemoreceptori 5-HT3.
 Vestibul – H1, M1.

(1)Antiacide – în cazuri ușoare.

(2)Antihistaminice H2 - inhibă secreția gastrică.
(3.1)Antihistaminice H1 cu proprietăți anticolinergice (generația 1)
 Difenhidramină
 Meclozină

112
  Trimetobenzamidă
 Prometazină
(3.2)Anticolinergice=parasimpatolitice
 Scopolamina – în kinetopatii
*Anticolinesterazicele inhibă degradarea acetilcolinei, deci sunt parasimpatomimetice, au
efect emetic.
(4.1) Antidopaminergice centrale – antipsihotice
 Fenotiazide: proclorperazina, tierilperazina, clorpromazina
 Butirofenone: haloperidol
(4.2)Antidopaminergice periferice – grăbesc golirea stomacului.
 Metoclopramida – are și efecte centrale (RA extrapiramidale), crește eliberarea de
ACh în plexul mienteric. Indicații: gastropareza diabetică, grețurile din chimioterapie.
 Domperidon – doar efecte periferice. *DE ELECȚIE în voma indusă de medicația
dopaminergică centrală (tratament parkinson).
(5)Benzodiazepine
(6)Piridoxina – vitamina B6, în hiperemesis gravidarum (la gravide), poate fi asociată cu
doxilamină (antihistaminergin H1 din generația 1).

***Antiemetice utilizate în voma indusă de chimioterapice***

1. Glucocorticoizi – dexametazona
2. Antagonist 5-HT3 – setron (ondasetron, granisteron...). Receptorii 5-HT3
determină influx de Na, are loc depolarizarea celulei.
3. Antagonist NK1 – aprepitant, fosaprepitant, rolapitant (-PITANT).
Receptorul NK1 este cuplat cu proteina Gq.
Canabinoide – a doua linie: nabilol, nabilonă.

Receptori, mod de acțiune:

5-HT3 – influx de Na, depolarizare.
NK1 – Gq.
H1 – la nivel vascular: Gq, crește Ca intracelular, este activată sintetaza NO, vasodilatare.
H2 – Gs, crește AMPc.
D2 – central, periferic: Gi.
M1, M3 – Gq.

Tratamentul bolii inflamatorii intestinale (Chron, RCUH)

(1)Aminosalicilați:
 Mesalazina
Acidul 5 aminosalicilic, se eliberează în colon.
Pro-drug mesalazina: sulfasalazina, olsalazina, balsalazina.
(2)Glucocorticoizi și ACTH – prednison, hidrocortizon.
(3)Imunosupresoare – metotrexat, azatioprină, 6-mercaptopurină, ciclosporină.
(4)Antimicrobiene – metronidazol, ciprofloxacină.
(5)Anticorpi monoclonali:

113
 - Anti TNFα: infliximab, adalimumab, golimumab, certolizumab
- Anti integrina α4 (necesară pentru ca leucocitele să se deplaseze din sânge în
organe): natalizumab, vedolizumab
Ximab – anticorp himeră.
Zumab – anticorp umanizat.
Mumab – anticorp uman în întregime.

COLAGOGE, COLERETICE
Stimulatoare are scurgerii bilei. Mecanisme:
- Colecistokinetic – are loc contracția vezicii biliare și căilor biliare.
- Coleretic – are loc creșterea secreției bilei.
Indicații: stază biliară, diskinezie, infecții ale căilor biliare, heptita cronică cu icter persistent,
dispepsii.
1)Acizi biliară și săruri – efect coleretic: colebil.
2)Derivați semisintetici – acid dehidrocolic, acid chenodeoxicolic (crește solubilititatea
colesterolului, indicat în litiaza biliară).
3)Produse vegetale – cynara scolimus, hepatobil.
4)Substanțe sintetice – carbicol.
5)substanțe predominant colecistokinetice – sulfat de Mg/Na, ulei de măsline, peptone.

MEDICAȚIA SISTEMULUI RESPIRATOR

ANTITUSIVE
1. Centrale
- Opioide: codeina, morfina, dextrometorfan, levopropoxifen.
- Neopiode: clofedanol, butamirat, clobutinol, pentoxiverina, oxeladina.
2. Periferice: mucilagii, benzonatat.

Opioide:
 Codeina
La doze mici (15mg) are efect antitusiv, la doze mari (120 mg) are efect analgezic. Diminuează
secrețiile bronșice și activitatea ciliară.
Farmacocinetică: BD orală este 50%, biotransformare hepatică cu formare de morfină (10%,
metabolitul activ), eliminare renală, difuzează prin placentă și lapte.
RA:
- Constipație
- Spasm sfincter Oddi – crește presiunea intrabiliară.
- Convulsii la copii – excitant SNC.
- Toxicomanie
- Poate induce eliberarea de histamină care produce bronhospasm, urticarie.
Precauții: astm, insuficiență respiratori (opioidele deprimă respirația), emfizem pulmonar,
insuficiență hepatică, copii sub 5 ani.

114
  Morfina
Indicat ca antitusiv în cazuri excepționale, este mult mai potent ca codeina. În cancer
pulmonar, fracturi de coaste, pneumotorace. Risc crescut de dependență, e stupefiant.
 Dextrometorfan NU are efect analgezic, NU deprimă motilitatea cililor, NU prezintă
risc de dependență.
 Levopropoxifen NU are efect analgezic.

Neopioide:
 Clofedanol Latență scurtă, are efect analgezic local pe faringe la administrarea sub
formă de soluție.
 Clobutinol Poate produce rar: reacții alergice, dispnee, somnolență, anxietate
halucinantă. În caz de supradozare apare: tremor, convulsii. Are efecte teratogene.
 Butamirat Bronhodilatator, la supradozare produce somnolență, hTA.
 Pentoxiverina Antitusiv și bronhodilatator.
 Oxeladina Nu are efect deprimant SNC.
 Noscapina, glaucina

Periferice:
 Mucilagii – plantago, tilia, malve flos, cetraria islandica.
 Benzonatat – poate produce vertij, anestezia limbii, faringelui.

EXPECTORANTE
1. Care stimulează secrețiile fluide:
Mecanism direct, idirect (reflex vago-vagal) sau mixt.
 Săruri – KI, NH4Cl, mecanism mixt.
 Produse vegetale – mecanism indirect.
 Guaiocol – au și efect miorelaxant.
2. Mucolitice:
Mecanism chimic (acetilciteine, carbocisteina), fizic (tiloxapol, un fel de surfactant), biochimic
(tripsina, chimotripsina).
 Bromhexina – metabolitul activ e ambroxol, se administrează sistemic sau inhalator.
 Acetilcisteina – este antidotul intoxicației cu paracetamol (reface glutatiolul redus).
Acționează prin ruperea legăturilor disulfidice din mucopolizaharide.
 Erdosteina

MEDICAȚIA ASTMULUI BRONȘIC

1)Agoniști β2 adrenergici – efect bronhodilatator.
 Cu durată scurtă de acțiune (SABA – short acting beta agonists), se administrează în
crize de astm.
 Albuterol (salbutamol)
 Levalbuterol
 Cu durată lungă de acțiune (LABA – long acting beta agonists), medicație de fond.
 Fromoterol, alformoterol
115
  Salmeterol
 Durată ultralungă:
 Indacaterol – BPOC
 Olodaterol – BPOC
 Vilanterol – astm, asociat cu fluticazonă.
*Agoniști cu administrare orală: salbutamol, terbutalina, clenbuterol (deturnat de la uz
medical, are porprietăți anabolizante, în doze mari crește masa muculară. Efect ergogenic -
crește capacitatea efortului fixic. Produce lipoliză, utilizat pentru a scădea în greutate,
greutatea țesutului adipos).

2)Corticoterapie
 Sistemică – controlul astmului sever acut, în criză.
 Prednisol, prednisolon, metilprednisolon.
 Locală – controlul pe termen lung, medicație de fond. Nu au efecte sistemice, doar la
doze mari pot apărea.
 Fluticazonă
 Beclometazonă dipropionat, budesonidă, ciclesonidă, flunisonidă

3)Anticolinergice inhalatorii – împiedică bronhoconstricția, sunt active doar în

bronhoconstricția mediață colinergic, scad secreția bronșică, se asociază cu agoniști β2.
 Bromura de ipratropiu, tiotropriu

4)Metilxantine – inhibă neselctiv fosfodiesteraza (slabă selectivitate pe PDE4), au efect

bronho și vasodilatator. AMPc induce relaxarea fibrelor musculare netede.
 Teofilina – indice terapeutic mic. Mecanism de acțiune similar cafeinei. Risc
de: aritmie, excitație centrală, convulsii (este excitant central, CV). Metabolizat
de CYP3A4 (interacțiuni medicamentoase), CYP1A2 (concentrație redusă la
fumători).
 Aminofilina – CI: epilepsie, IMA, tahiaritmii (din cauza efectului excitant SNC
și CV). Cu precauție în ulcer (stimulează secreția gastrică), hipertiroidism,
insuficiență hepatică.

5)Sulfat de magneziu (perfuzie iv) – blochează influxul ionilor de Ca, ceea ce duce la relaxarea
musculaturii netede (bronhodilatație, vasodilatație). RA: hTA, înroșirea feței, deprimare SNC
(nu este Ca pentru eliberarea veziculelor de neurotransmițători), hipotermie (se pierde
căldura prin vasodilatația tranzitorie). Este folosit și ca antiaritmic în aritmia cauzată de
intoxicația cu digoxină.

6)Antileucotriene – leucotrienele sunt bronhoconstrictoare, se eliberează în faza tardivă a

astmului. Sunt numite și substanțe lent reactive a anafilaxiei, sunt de 1000 ori mai potente ca
histamina.
 Blocante ale receptorilor Cys-LT1 – se administrează continuu, utile în astmul de efort
și astmul indus de AINS (AINS inhibând COX direcționează acidul arahidonic spre LOX,
care sintetizează leucotriene). RA: hepatotoxicitate, rar sindrom Churg Strauss
(vasculită eozinofilică, insuficiență cardiacă).

116
  Montelukast
 Zafirlukast
 Pralukast
 Inhibitori LOX – nu mai are loc sinteza leucotrienelor. RA: hepatotoxicitate, inhibitori
CYP3A4.
 Zileuton

7)Anticorpi monoclonali – medicație de alternativă (în astm necontrolat cu alte

medicamente), terapie foarte costisitoare.
 Anti IgE – doza se calculează în funcție de nivelul de IgE și greutate, prezintă risc de
reacții anafilactice.
 Omalizumab
 Anti IL5 – IL5 este implicată în activarea eozinofilelor. RA: anafilaxie, febră, atralgie,
coracionegeneză.
 Mepolizumab
 Benralizumab
 Reslizumab

8)Inhibitoare ale degranulării mastocitare

 Cromoglicat de sodiu
 Ketotifen – produce sedare intensă la inițierea tratamentului.

MEDICAȚIA BPOC
1)Agoniști β2 – cu durată scurtă sau lungă de acțiune (SABA, LABA).
2)Anticolinergice
 Cu durată scurtă de acțiune:
 Ipratropiu
 Cu durată lungă de acțiune:
 Tiotropiu
 Aclidiniu
 Umeclidiniu
 Glicopironiu
3)Metilxantine
4)Corticosteroizi
5)Inhibitori de PDE4
 Roflumilast – BPOC sever, poate produce tulburări psihice.

MEDICAȚIA RINITEI ALERGICE

1)Antihistaminice H1
 Administrate local:
 Azelastina, olapatadina
 Administrate sistemic:

117
  Clemastină, clorfeniramină, prometazină – generația 1, durată scurtă, mai au
și efecte anticolinergice și sedative.
 Loratadină, levocetirizină, fexofenadină – generația 2.
2)Decongestionante – agonist α1, produc vasoconstricție.
 Uz local: tahifilaxie prin mecanism farmacocinetic, down regulation, la stimularea
contunuă, scade numărul de receptori. Efect rebound – la întreruperea tratamentului
îndelungat apare congestia mucoasei.
 Nafazolină, oximetazolină, xilometazolină
 Uz sistemic:
 Fenilefrină, pseudoefedrină
3)Inhibitoare ale degranulării mastocitare – cromoglicat de sodiu.
4)Anticolinergice intranazale – ipratropiu.
5)Antileucotriene
6)Imunoterpie

MEDICAȚIA UROLOGICĂ
HIPERTROFIA BENIGNĂ DE PROSTATĂ
1)Antagoniști α1 cu selectivitate la nivelul prostatei – are loc relaxarea mușchilor din
sfincterul vezicii și musculatura netedă a prostatei, astfel este favorizată golirea vezicii
urinare.
RA:
- hTA – compușii fără uroselectivitate, produc relaxarea FMN vasculare.
- Floppy iris syndrome – simpatomimeticele produc midriază, deci antagoniștii alfa 1
produc mioză, are loc relaxarea mușchiului radial al irisului.
*Sunt substrat CYP3A4.
 Tamsulosin
 Silodosin
 Prazosin, doxazosin, terazosin – nu sunt uroselective, sunt folosite ca
antihipertensive.
2)Inhibitori de 5α reductaza – sunt indicați și în alopecia androgenică (în doze mici).
RA: scad libidoul, ginecomastie (mai mult testosteron este disponibil pentru aromatizare),
oligospermie.
 Finasterida
 Dutasterida
3)Inhibitori de PDE5 – relaxează musculatura prostatei și vezicii urinare.
 Tadalafil

DISFUNCȚIA ERECTILĂ
1)Inhibitorii de fosfodiesteraza 5 – PDE5 descompune GMPc din corpii cavernoși ai penisului
și din plamani. Inhibitorii de PDE5 au efect vasodilatator, sunt folosiți în tratamentul
disfunției erectile (ca prima linie de tratament) și în tratamentul hipertensiunii pulmonare.

118
RA: cefalee, congestie nazală, hTA, priapism, dispepsie, surditate.
 Sildenafil
 Tadalafil, vardenafil
2)Analog PGE1 – produce relaxarea mușchiului neted trabecular și dilatarea arterlor
cavernoase. Se administrează intracavernos sau intraureteral.
RA: hematom, durere peniană, priapism, hTA.
 Alprostadil

VEZICA HIPERREACTIVĂ (incontineța urinară)

1)Parasimpatolitice:
 Tolterodina, fesoteronia, oxobutina – sunt selective pe M3 la nivelul
vezicii urinare.
 Solifenacina, darifenacina, trospium
2)Simpatomimetice β3 selective:
 Mirabegron – selectivitate redusă, risc de HTA.
3)Toxina botulinică – împiedică exocitoza veziculelor de ACh.

119