Clasificarea

antibioticelor

Clasificarea
Betalactamine
Macrolide, Lincosamide,
Sinergistine
Aminoglicozide
Glicopeptide
Chinolone
Cicline/ Glicilglicine
Metronidazol

antibioticelor

Cloramfenicol
Rifamicine
Polipeptide
Sulfamide
Oxazolidinone
Acid fusidic
Fosfomicina

Mecanismul de actiune si rezistenta la

AB

Betalactamine
Familia de AB cea mai utilizat i cea mai numeroas ( > 40
molecule)
Structur chimc de baz : inel beta-lactam
Caracteristici comune :
Bactericide (excepie: enterococul = tolerant*)
Mecanism de aciune: inhib sinteza peretelui bacterian
(peptidoglicani)
Molecula int: PBP - fiecare specie bacterian are mai multe PBP
Dependente de timp (excepie: carbapeneme)
Fr efect post-antibiotic (excepie: carbapeneme)
*Tolerana bacterian :
CMB / CMI > 32
bacterii devenite rezistente la efectul BC al unui AB, iniial activ
deficit al sistemului enzimatic autolitic bacterian
AB care acioneaz pe peretele celular (beta-lactamine, glicopeptide)

Structura chimica a beta-lactaminelor

Betalactamine
Dibactami
Penami (penicilinele si inhibitorii de
betalactamaze: acid clavulanic, sulbactam si
tazobactam)
Peneme: ritipenem
Carbapeneme: imipenem-cilastatin, meropenem,
ertapenem
Cefeme (cefalosporine)
Carbacefeme: loracarbef
Monobactami: aztreonam
Tribactami: sanfetrinem

Betalactamine
Penami (peniciline):
Peniciline naturale: penicilina G, V, procain penicilina,
dibenzatinpenicilina
Peniciline antistafilococice: meticilina, izoxazolilpeniciline (oxacilina,
cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina), nafcilina
Aminopeniciline: ampicilina, amoxicilina
Amidinopeniciline: mecilinam, pivmecilinam
Carboxipeniciline: ticarcilina
Ureidopeniciline: azlocilina, mezlocilina, piperacilina
Peniciline asociate cu IBL:
Amoxicilina + ac clavulanic (AUGMENTIN)
Ticarcilina + ac clavulanic (TIMENTIN)
Ampicilina + sulbactam (UNASIN)
Piperacilina + tazobactam (TAZOCILINA)

Betalactamine
Cefeme (Cefalosporine):
C1G: cefalotin, cefazolin, cefalexin (O), cefaclor (O)
C2G: cefamandol, cefuroxim (O) + cefamicine (cefoxitin,
cefotetan)
C3G:
Inj: cefotaxim, ceftriaxon (extrema stanga) - actiune pe coci G+
ceftazidim, cefoperazon (centru) BGN, inclusiv piocianic
latamoxef, ceftizoxim (extrema dreapta) BGN, anaerobi
orale: cefixim, cefpodoxim
C4G: cefpirom, cefepim
C5G: ceftarolin (actiune inclusiv pe MRSA)

Aminopenicil
ine
Peniciline
antistafiloco
cice
Peniciline
biosint
naturale

Carboxipenici
line
Ureidopenici
line

C1G

C2G

C3G

C4G

PENAMI
IBL
CEFEME

CARBAPENEMI
PENEMI

CARBACEFEME
Nucleu
betalactamic

Jarvis WR, Antimicrob Chemother 1992

C5G

Mecanism de actiune-inhibarea sintezei

peretelui bacterian

Betalactamine
Mecanism de actiune
strabaterea obstacolului parietal
fixarea (covalenta) de PBP (penicillin binding protein) si
inactivarea
activarea unor enzime litice

Sinteza lanturilor de peptidoglican

Betalactamine
Strabaterea obstacolului parietal
bacterii gram pozitive: nici o problema cu exceptia
enterococului (multe lipide);
bacterii gram negative:
porine
factori fizico-chimici:
hidrofobicitate
incarcatura electrica
dimensiunea moleculei

Rezistenta la betalactamine
expresia geniului bacterian
Reducerea permeabilitatii peretelui bacterian
prin alterarea porinelor (blocarea portilor de
intrare ale antibioticului: BGN, piocianic in
particular)
Neutralizarea inamicului: enzime
inactivatoare (betalactamaze)
Modificarea tintei enzimatice (PBP 6 subtipuri)

Rezistenta la betalactamine
Betalactamaze
Cromozomice (mai ales cefalosporinaze dar si
penicilinaze)
inductibile
E.cloacae, Acinetobacter, Serratia, P.aeruginosa
nu sunt spontane ci produse de bacterii in
prezenta unui inductor, care este betalactamina
insasi
hiperproduse
Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Morganella,
Pseudomanas, Acinetobacter
mutanti care produc o cantitate de 100-5000 X
mai mare fata de fenotipul inductibil sau
reprimat

Rezistenta la betalactamine
Betalactamaze
Plasmidice
(penicilinaze, cefalosporinaze, carbapenemaze)
TEM:
hidroliza (+) AP,CP,UP,C1G,C2G.
active C3G, C4G,cefamicin, imipenem, latamoxef,
BL+IBL
CARB, OXA,SHV
active imipenem, cefta, C4G
ESBL
active cefamicine, oxacefeme, carbapenem, C4G (R
cefta=marker)
Carbapenemaze (hidrolizeaza carbapeneme)
TRI (TEM resistant inhibitor)

Clasificarea Ambler a beta-lactamazelor

(structura aa)
Clasa A:
penicilinaze, cefalosporinaze i carbapenemaze mediate plasmidic i cromozomial
au serina la nivelul sitususlui activ (serin-betalactamaze)
TEM-1, TEM-2, SHV-1, SHV-2, TEM-3, CTX-M-1, TEM-30, SHV-10, TEM-50, KPC-2,
IMI-1, SME-1

Clasa B:
metalo-beta-lactamaze (carbapenemaze) codate cromozomial (Stenotrophomonas
maltophila) i plasmidic (P. aeruginosa, K. Pneumoniae i A. baumannii)
prezint ioni de Zn 2+ la nivelul situsului activ
rezistente la actiunea inhibitorilor de beta-lactamaza
NU hidrolizeaza AZTREONAMUL (n rest inactiveaz penicilinele, cefalosporinele si
carbapenemele)

Clasa C:
cefalosporinaze (AmpC) care conin serina la nivelul situsului activ, codate adesea
cromozomial
hidrolizeaz aminopenicilinele, cefalosporinele, cefamicinele i inhibitorii de betalactamaz, NU carbapenemii
n general AmpC la BGN sunt represate dar pot fi i derepresate prin mutaii

Clasa D:
Oxacilinaze (beta-lactamaze OXA-type)
multe rezistente la actiunea inhibitorilor de beta-lactamaze
rezisten la peniciline, cefalosporine i carbapenemaze

Clasificarea Ambler a beta-lactamazelor

Detectarea beta-lactamazelor
Detectarea ESBL:
Metode: test de sinergie dublu disc, test prin discuri combinate,
E-test
Metode automatizate
Screening:
Ceftazidime, Cefotaxime dac R atunci f probabil ESBL
Cefpodoxime: substrat f bun pentru ESBL
Test de sinergie: ac clavulanic + cef

Detectarea Carbapenemazelor:
Testul Hodge

Testul HODGE
Tulpina 1: Carbapenemaz poz

Tulpina de referin
E.Coli

Tulpina 2:
Carbapenemaza neg

Tulpina Martor:
Carbapenemaza neg

Betalactamine-peniciline
Peniciline naturale
Reprezentani :

Penicilina G = benzilpenicilina (sodic / potasic): im / iv

Penicilina V (Ospen) = fenoximetilpenicilina: po, a jeun
Procainpenicilina (Efitard) retard (24 h): im
Benzatinpenicilina (Moldamin, Extenciline) retard (7-21 zile):
strict im

Spectru antibacterian:

Coci gram pozitivi cu excepia:

stafilococ beta-lactamazo-secretor
pneumococ cu sensibilitate dimiunat / rezistent la penicilin
enterococul (inconstant sensibil)

Coci gram negativi (gonococ inconstant sensibil)

Bacili gram pozitivi: ex bacilul carbunos
Spirochete: Treponema, Leptospira, Borellia
Bacterii anaerobe (excepie: Bacteroides, Clostridium difficile)
Actinomicete

NB: Toate penicilinele sunt inactive pe germenii atipici

(Mycoplasma, Chlamydia, Legionella, Rickettsia)

Betalactamine-peniciline
Peniciline naturale
Indicaii :
Infecii streptococice: angine, scarlatin, erizipel etc
Septicemii, endocardite cu streptococi sensibili (+ aminoglicozide)
Meningita meningococic (doze mari)
Antrax
Angina Plaut Vincent (fuso - spirilar)
Infecii cu Clostridii: tetanos, gangrena gazoas, septicemii
Sifilis
Leptospiroz
Profilaxia RAA (Benzatinpenicilina)
Actinomicoze
Erizipeloid Rosenbach
Posologie (Penicilina G nu se dizolv n glucoz):
Penicilina G: 50 150.000 UI/Kg/zi (< 20 Mil/zi): 3-4 prize/zi
Penicilina V: 100 200.000 UI / Kg / zi : 3-4 prize / zi, a jeun

Betalactamine -peniciline
Aminopeniciline
Reprezentanti:
Amoxicilina(PO)
Ampicilina (IV & PO)
Spectru = spectrul penicilinei lrgitctre BGN:

unii BGN: Bordetella perstusis, Salmonella, Helicobacter pylori

unele tulpini: E. coli, Shigella, Haemophilus influenzae, Proteus
mai puin activ pe cocii gram pozitivi (excepie: enterococul)
inactiv pe: stafilococ, piocianic, Enterobacter(BGN), Klebsiella

creterea % de tulpini rezistente la Ampicilin: necesitatea

antibiogramei!

Betalactamine-peniciline
Aminopeniciline
Farmacocinetic:
Amoxicilina are biodiponibilitate orala superioar Ampicilinei
Se concentreaz bine n: bil, urin, secreii respiratorii
Penetreaz n LCR / SNC mai bine dect penicilina
Indicaii:
infecii cu BGN sensibili: biliare, respiratorii, urinare, digestive
endocardite / septicemii cu streptococi sensibili (+ aminoglicozid)
infecii cu listeria (bacil g+)
eradicarea infeciei cu Helicobacter (+ claritromicin i omeprazol)
Posologie: 50 200 mg / kg / zi (< 12 g / zi) : 3-4 prize / zi
Efecte adverse:
exanteme alergice (mononucleoz infecioas, CMV, LLC)
disbacterioze digestive (stafilococ, candida, Cl. difficile)

Betalactamine-peniciline
Peniciline antistafilococice
Reprezentani:
Meticilina cap de serie (scoas din uz nefrotoxicitate)
Izoxazolpeniciline:
Oxacilina (po, im / iv)
Cloxacilina
Dicloxacilina
Flucloxacilina
Nafcilina
Spectru = spectrul Penicilinei G:
foarte active pe stafilococii penicilinazo-secretori Meti-S (NU SAMR, streptococi, Inactive pe
enterococi, pe G(-)
de 4 ori mai puin activ pe restul bacteriilor din specrul penicilinei
Indicaie de elecie :
Infecii severe / sistemice cu stafilococ Meti-S ( + aminoglicozid)
Infecii stafilococice cutanate / pri moi
Antibioticoprofilaxie n ortopedie
Posologie: po, im / iv : 100 200 mg / kg /zi : 3-4 prize
Nu ptrunde n LCR / SNC/ ochi / prostat
Reacii adverse:
alergie ncruciat cu penicilina
citoliz hepatic (rar)
CI la gravide (favorizeaza aparitia icterului nuclear)

Betalactamine-peniciline
antipseudomonas
Carboxipeniciline
Reprezentani:
Carbpenicilina : iv (scoas din uz)
Ticarcilina : iv
Spectru:
spectrul Ampicilinei + BGN secretori de beta-lactamaze:
Pseudomonas aeruginosa
Proteus, Enterobacter, Serratia, Citrobacter
inactive pe stafilococul penicilinazo-secretor; puin active pe enterococ
creterea % tulpini rezistente la Ticarcilina : antibiogram !!!
Indicaii: Infecii severe cu BGN sensibili (+ aminoglicozid). Nu n
meningite
Efecte secundare:
aport crescut de Na decompensare cardiac / renal
hipopotasemie cu alcaloz metabolic
tulburri de coagulare / trombocitopatii

Betalactamine-peniciline
antipseudomonas
Ureidopeniciline
Reprezentani:
Piperacilina (cea mai activ / folosit) : iv
Mezlocilina: iv
Azlocilina: iv
Spectru:
Activitate similara cu penicilina pe G(+)
Activitate buna pe G(-): E.coli, H.influenzae, K.pneumoniae, Piocianic, Proteus,
Enterobacter, Serratia, Citrobacter
Activitate buna pe anaerobi incluzand Bacteroides fragilis
crete % de tulpini rezistente la ureidopeniciline: necesitatea antibiogramei!
Posologie: 150 - 200 mg / kg / zi, n 3 prize / zi
Indicaii: Infecii severe cu BGN sensibili (+ amonoglicozid): biliare,
abdominopelvine, pulmonare, + meningiene
Efecte adverse:
Neutropenie reversibil
Tulburri de coagulare (alungirea timpului de sngerare)
Citoliz hepatic

Betalactamine -peniciline
Inhibitorii de beta-lactamaz:
aciune antibacterian intrinsec redus
fixeaz i inhib ireversibil betalactamaza (cu excepia cefalosporinazei codate
cromozomial)
protejeaza BL de actiunea litica a betalactamazelor (partener sinucigas)

Beta - lactamazele : penicilinaze, cefalosporinaze, beta-lactamaze spectru larg

(ESBL)
enzime bacteriene care inactiveaz betalactaminele
principalul mecanism al rezistenei la betalactamine

Reprezentani:

Acidul clavulanic
Sulbactamul
Tazobactamul

Asocieri de Beta-lactamine + Inhibitori de beta-lactamaz:

Inhibitorul de beta-lactamaz protejaz beta-lactamina contra beta-lactamazei

Restabilete activitatea antibacterian a betalactaminei

Reprezentani:

Acic clavulanic + Amoxicilin = AUGMENTIN / AMOXIKLAV

Acid clavulanic + Ticarcilin
= TIMENTIN
Sulbactam
+ Ampicilin
= UNASYN / SULTAMICIN
Tazobactam
+ Piperacilin = TAZLOCILIN

Betalactamine -peniciline
Inhibitorii de beta-lactamaz:
Amoxicilin + acid clavulanic: po, iv
Spectrul: amoxicilina + suplimentar pe stafilococi, gonococi, pneumococ,BGN
betalactamazo-secretori
Infecii: buco-dentare, ORL (otite / sinuzite), pneumonii, BPOC ac, celulite
In infecii urinare dup antibiogram (% mare de E. coli rezistent)
posologie:
copil: < 15 mg acid clavulanic / kg / zi
adult: < 1200 mg acid clavulanic / zi
reacii adverse: intoleran digestiv
Ticarcilin + acid clavulanic (3/1) : iv
ticarcilin + BGN betalactamazo - secretori (piocianic, enterobacter)
infecii severe cu BGN rezisteni la alte betalactamine (NU meningite)
Piperacilin + tazobactam (4 / 1) : iv
piperacilin + BGN betalactamazo - secretori
infecii severe, nozocomiale, plurimicrobiene gram + / gram (NU meningite)
Sulbactamul exist ca preparat separat: poate fi administrat concomitent cu
betalactamine

Betalactamine-cefalosporine
Cefalosporine
Inhiba sinteza peretelui bacterian
Sunt impartite in generatii in functie de spectru
Cu fiecare generatie (1-3) creste activitatea
pe G(-) si scade activitatea pe G(+)
Mai stabile la lactamaze decat penicilinele
Activitate scazuta pe PRP (R de inalt nivel)
Inactive pe enterococ, Listeria, germeni atipici

Betalactamine-cefalosporine

Betalactamine -cefalosporine
Cefalosporine generatia a I-a
Reprezentani: Cefazolin, Cefalotina (IV+IM), Cefalexin, Cefaclor,
Cefadroxil (PO)
Spectru : penicilina G + Oxacilin + Ampicilin
Activitate buna pe G(+) - S.pneumoniae; S.aureus (nu SAMR)
(NU enterococi)
Activitate modesta pe G(-) E.coli; K.pneumoniae
Inactive pe stafilococul Meti-R, enterococ, listeria, piocianic,
atipici
Infecii: ORL (angine, otite), bronice, urinare, cutanate
Sensibile la aciunea cefalosporinazelor

Betalactamine -cefalosporine
Cefalosporine de generaia a II-a:
2 grupe: grupa Cefuroximei (Cefuroxim, Cefamandol) si
grupa Cefamicinelor (Cefoxitin, Cefotetan)
Spectru mai larg : Peni + Oxa + Ampi + Genta +
Metronidazol

C1G + BGN secretori de betalactamaze + anaerobi

foarte active pe cocii gram pozitivi
mai puin active pe BGN antibiogram
Cefoxitin: foarte activ pe anerobi (Bacteroides fragilis)
inactive pe stafilococul Meti-R, enterococ, listeria, piocianic

Infecii: ORL (angine recidivante/sinuzite), bronice,abdominale

penetrabilitate redusa in LCR (nu se folosesc in meningite)
Mai stabile la aciunea cefalosporinazelor

Betalactamine - cefalosporine
Cefalosporine de generaia a III-a:
Spectru ultralarg: C2G + BGN rezisteni (piocianic, eneterobacter)
foarte active pe BGN
mai puin active pe cocii gram pozitivi
ceftazidima: foarte activ pe piocianic / BGN rezisteni
moxalactam: foarte activ pe anaerobi
cefotaxima / ceftriaxona: mai activ pe coci gram +
inactive pe stafilococul Meti-R, enterococ, listeria
Indicaii: De rezerv De uz spitalicesc
infecii severe, nozocomiale cu BGN (ceftazidim + aminoglicozid)
infecii cu pneumococ rezistent la penicilin (ceftriaxona, cefotaxima)
meningite (ceftriaxona)
antibioticoprofilaxia n chirurgia abdominopelvin
Farmacocinetic:
ceftriaxona are T 1/2 lung : 1-2 administrri /zi
se concentreaz bine n LCR (ceftriaxona)
se concentreaz biliar (cefoperazona)
Rezistente la betalactamaze

Betalactamine -cefalosporine
Cefalosporine de generaia a III-a:
Active pe piocianic
piocianic
Cefoperazona (Cefobid)
Ceftazidim (Fortum)
Cefixime, Cefpodoxime
Ceftibuten

Activitate scazuta pe
Cefotaxim (Claforan)
Ceftriaxon (Rocephine)

activitate variabil pe Acinetobacter

active pe Enterobacter, Serratia, Citrobacter, Morganella,
Aeromonas (pot avea ESBL/BLaze cromozomiale
inductibile)
inactive pe: Stafilococ MR, pneumococ cu R nalt la
penicilin, enterococ, Listeria, Stenotrophomonas

Betalactamine -cefalosporine
Cefalosporine de generaia IV:
Reprezentani: Cefpirome (IV),Cefepime (IV)
Spectru similar C3G: foarte active pe piocianic i C2G: cocii gram
pozitivi
Activitate buna pe G(+) incluzand S.aureus, S.epidermidis, (nu
SAMR, nu enterococi desi unele tulpini sunt sensibile)
Activitate pe G(-) asemanatoare C3G + activitate excelenta
P.aeruginosa
Afinitate crescuta pt PBP si rezisten foarte mare la
betalactamaze
Indicaii:
infecii nozocomiale severe
infecii bacteriene la granulocitopenic

Cefalosporine gen a V-a (antiMRSA)

Ceftarolina, Ceftobiprolul
Caracteristici:
primele B-lactamine cu aciune asupra MRSA
fr presiune de selecie de rezisten pe nonfermentativi ( rol
asemntor cu ertapenem pentru enterobacterii ESBL+)
slab inductori de AB-R

Indicaii:
1. Pneumonie comunitar
2. Infecii severe de pri moi

Doze:
Ceftarolina 600 mg la 12 ore

Betalactamine
Carbapeneme
Reprezentani:
Tienamicin = Imipenem Cilastatin (Tienam) : iv, im
Imipenemul este inactivat de dehidropeptidaza renala si se foloseste in
asociere cu cilastatin: inhiba enzima inactivatoare
Meropenem : iv
Ertapenem (Invanz): iv / im (nu are actiune pe Pseudomonas si
Acinetobacter ), dar este de electie in infectii cu alti BGN secretori de
ESBL
Doripenem
Spectru ultra-larg antibiotice totale:
toate bacteriile gram + / - , aerobe / anaerobe (beta-lactamazosecretoare)
creterea % tulpini rezistente de enterococ i piocianic antibiogram !
inactive pe: stafilococ Meti-R, Legionella, BK, Chlam / Mycopl / Rickettsii
Inactive pe specii de Stenotrophomonas maltophilia

Carbapeneme

Imipenem:

Activitate uor mai bun pe B. GP comparativ cu meropenem i ertapenem

NU n meningite sau infecii de SNC (convulsii)

Ertapenem:

Activ pe aerobii GN

Activitate sczut pe E faecalis, Nocardia spp

NU pe Pseudomonas i Acinetobacter

NU n infecii de SNC (penetrabilitate sczut 7%)

Meropenem:

DA n meningite i alte infecii SNC

Doripenem:

Activitate f bun pe Pseudomonas

Indicat i n infecii SNC

Nu (!!!):

Enterococcus faecium
Stenotrophomonas
maltophilia
S. sureus/epidermidis MR
C. difficile

Betalactamine
Carbapeneme
Indicaii :
Infecii severe / nozocom / plurimicrob / plurirezist / fr etiologie (+aminozid)
Meropenem: meningitele cu gram negativi (piocianic)
Farmacocinetic: ptrundere moderat n LCR ( foarte bun pentru meropenem)
Posologie: 60 mg / kg / zi (2 - 4 g/zi) : 3-4 prize zilnice
Reacii adverse / interaciuni medicamentoase:
convulsii (supradozaj / asociere cu ganciclovir)
incompatibilitate chimic cu lactaii
Rezistena :
rar : este rezistent la toate betalactamazele (inductor de betalactamaze !!!)
impermeabilitatea peretelui bacterian (mutaii la nivelul porinelor)
pompe de eflux
inactivare enzimatica (carbapenemaze, metalobetalactamaze)

Reacii secundare la
betalactamine

Hipersensibilitate:
tip 1: fenomene anafilactice (Ac-IgE preformati)
tip 2: citopenie (Ac citotoxici specifici IgG, IgM se fixeaza de Ag-BL de pe
suprafata cel circulante si renale determina distructie prin activarea C sau
fagocitoza)
tip 3: (fen Arthus complexe imune Ag-BL Ac specifici IgM, IgG), vascularite
tip 4: hipersensibilitate ntrziat: mediata de LyT (febr+/- fenomene tip
boala serului)

Neurologice: halucinaii, vertij, convulsii (doze mari de penicilin in special la

sugari si copii mici, carbapenem Imipenem-cilastatin)

Hematologice: citopenie, tulburri de agregare plachetar (carboxi)

Unele Cef gen II si III (Cefamandola, Cefoperazona, Moxalactamul) contin o

grupare MTT (metil-tio-tetrazol) si determina:

Hipoprotrombinemie prin scaderea sintezei de vitamina K

Intoleranta la alcool (efect tip Disulfiram)

Reacii secundare la
betalactamine
Renale: nefropatia imunalergic (meticilina, C1G )
Digestive: diaree, (CPM-aminopeniciline, carbapenem),
grea, vrsturi, candidoze, pseudolitiaz vezicular
(ceftriaxon)
Metabolice: carboxipenic-aport sodat (cardiaci!),
hipokaliemie cu alcaloz metabolic
Hepatice: crete TGP (ureidopenic, monobactam, IBL),
colestaz (IBL)