Colegiul Tehnic Ion Mincu Trgu Jiu

coala Postliceal Sanitar

REFERAT
Mecanisme de aciune ale medicaiei
antifungice

Profesor,
Cernea Gheorghia-Adelina

Mecanisme de aciune ale medicaiei

antifungice
Fungii sunt un mare grup de organisme multinucleate, cu nuclei de tip eucariot,
dispersai ntr-un unocit micelial lipsit de pigmeni fotosintetici i acoperit cu un perete celular
polizaharidic, adesea septat. Structura celular i nutriia absorbtiv individualizeaz suficient
aceste organisme pentru a forma un regn separat, regnul Fungi. Majoritatea fungilor sunt
organsme saprofite care triesc pe materie organic moart. n mediul umed se multiplic bine
la temperatura camerei, unii i la temperatura frigiderelor, dar creterea este sensibil
accelerat n atmosfera cald. Prezena zaharurilor n mediu le favorizeaz creterea. n
aceste condiii pot acapara i medii acide defavorabile dezvoltrii bacteriilor.
Studiul substanelor antibiotice antifungice este n plin dezvoltare datorit
necesitii de a combate mbolnvirirle micotice de suprafa sau viscerale care sunt n deplin
cretere datorit utilizrii pe scar larg a antibioticelor, corticosteroizilor, citostaticelor i
imunosupresivelor. Dup modul i locul de aciune aceste substane pot fi mprite n
fungicide care acioneaz local i fungicide care pot aciona i sistemic.
Antimicoticele sunt substane active fa de diferite ciuperci patogene, avnd un
spectru ngust sau larg; multe au toxicitate mare i sunt folosite doar local.
Amfotericina B (amphotericin B, fungizone) este un antibiotic macrolidic polienic
produs de Streptomyces nodosus. Structura chimic este caracterizat printr-un inel lactonic
de dimensiuni mari (cu 38 atomi de carbon) i prin prezena a 7 duble legturi conjugate
(hepten). Foarte eficace fa de civa fungi patogeni, ndeosebi fa de levurile din genul
Candida, este folosit intravenos pentru tratamentul infeciilor sistemice grave. Toxicitatea
mare, mai ales pentru rinichi, reprezint un factor limitativ important. Administrat oral sau
topic, amfotericina B poate fi util pentru tratamentul i profilaxia candidozelor cutaneomucoase, fiind lipsit de riscurile toxice ale administrrii sistemice, deoarece nu se absoarbe
practic prin mucoase i piele.
Spectrul antimicotic cuprinde, pentru concentraii inhibitorii de

0,03-1g/ml

(care pot fi obinuite n plasm la dozele terapeutice), urmtorii fungi: Aspergillus fumigatus,

Blastomyces dermatidis, Candida, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum,

Coccidioides immitis, Paracoccidioides brasiliensis, Rhodotorhula, Sporothrix schenki,
Torulopsis glabrata, ca i amebele din genul Naegleria. Sensibilitatea in vitro nu este
ntotdeauna corelat cu eficacitatea terapeutic. Alte antibiotice, asociate amfotericinei B, pot
avea efecte sinergice: flucitozina fa de Candida, Cryptococcus neoformans i Aspergillus,
rifampicina fa de Aspergillus, Histoplasma capsulatum i Candida, minociclina fa de
Candida i Cryptococcus neoformans.
Amfotericina B acioneaz fungistatic sau fungicid, n funcie de agentul patogen
i de concentraie. Molecula, care cuprinde poriuni lipofile i hidrofile, se leag ireversibil de
ergosterol i ali steroli specifici din membrana celulelor fungice. Se formeaz pori
membranari prin care se pierd potasiu, ali ioni, macromolecule, cu consecine toxice.
Aciunea sinergic cu alte antibiotice este atribuit uurrii ptrunderii acestora n celule prin
membrana lezat. Este posibil ca anumite efecte toxice la nivelul organismului gazd s fie
datorate legrii de colesterolul din compoziia membranei celulelor organismelor superioare.
Dei rezistena poate fi indus in vitro pentru anumite tulpini ale unor fungi
(Candida albicans, Coccidioides immitis), dezvoltarea rezistenei in vivo este excepional.
Rezistena este atribuit scderii cantitii de ergosterol din membran sau modificrii
structurii acestuia, cu micorarea capacitii de legare a antibioticului.
n afara aciunii antibiotice, amfotericina B are proprieti imunostimulante
referitoare att la imunitatea umoral, ct i la cea celular. Semnificaia clinic a acestei
proprieti nu este precizat.
Dup injectarea intravenoas a unei doze de 50 mg se realizeaz o concentraie
plasmatic maxim de 0,5-2 g/ml; concentraia n platou se menine n jurul a 0,3-0,5 g/ml.
Antibioticul se leag n proporie de peste 90% de proteinele plasmatice. Are un volum de
distribuie de 0,76 l/kg. Ptrunde n pleur, peritoneu i sinovial, realiznd concentraii de
60-70% fa de cele plasmatice cnd seroasele sunt inflamate. Concentraia n lichidul
cefalorahidian este mic. Trece n umoarea apoas, dar puin n umoarea vitroas. Traverseaz
placenta cu uurin, trece n cantiti mici n lichidul amniotic. Este epurat ndeosebi prin
metabolizare i se elimin lent prin urin, n cea mai mare parte sub form de metabolii. Se
elimin i prin bil. Timpul de njumtire este de 15 zile.
Amfotericina B se introduce n perfuzie intravenoas (atunci cnd este indicat n
micozele sistemice). Doza pentru o dat se dizolv n 500 ml soluie glucozat izoton (la un
pH mai mare de 4,2) i se introduce n decurs de 8-10 ore. Soluia trebuie preparat
extemporaneu. Adugarea altor medicamente n soluia per-fuzabil trebuie evitat.

Tratamentul se ncepe cu o doz test de l mg (introdus n timp de 20-30 minute, sub controlul
presiunii arteriale, pulsului, respiraiei i temperaturii). n continuare se crete treptat cu cte 5
mg, ajungnd pn la 0,5-1 mg /kg i zi (n funcie de gravitatea infeciei), fr a depi 50
mg. Perfuziile se fac zilnic sau la 2 zile. Doza total pentru o cur este n mod obinuit de 1-3
g, administrate n decurs de 6-12 sptmni, n candidozele sistemice sunt suficiente doze mai
mici - 100-300 mg - introduse n decurs de 4-18 zile. Pentru evitarea unor reacii adverse se
pot administra acid acetilsalicilic, antihistaminice sau, la nevoie, 25 mg hemisuccinat de
hidrocortizon intravenos la nceputul perfuziei, n meningite este necesar injectarea
intrarahidian (n plus fa de administrarea intravenoas), cte 0,1-0,5 mg dizolvate n 5 ml
ap distilat, apoi diluate cu lichid cefalorahidian i introduse lent, de 1-3 ori/sptmn.
Antibioticul poate fi introdus direct n vezica urinar, n cavitile pulmonare (prin cateter),
intraarticular; n infeciile oculare poate fi instilat n sacul conjunctival (ca soluie l ); de
asemenea poate fi injectat intravitros, subconjunctival sau episcleral.
Amfotericina B este indicat n unele infecii micotice sistemice grave, n care
poate salva viaa bolnavului. Beneficiul terapeutic este evident n meningita cu Candida (mai
puin n septicemie i n endocardit), n aspergiloza invaziv (cnd ciuperca este sensibil), n
histoplasmoza progresiv sever sau forma cavitar cronic, n coccidioidomicoza diseminat
sau meningeal, n meningit i alte forme diseminate de criptococoz (n asociaie cu
flucitozina), n toate formele active de blastomicoz. De asemenea este eficace n
meningoencefalita cu Naegleria gruberi.
Toxicitatea amfotericinei B este mare, n timpul perfuziei se produc, deseori, stare
de ru, febr i frisoane, anorexie, grea, vom, diaree, mialgii, artralgii, flebit local;
modificrile tensionale i aritmiile cardiace (excepional fibrilaie ventricular) sunt mai rare.
Ocazional apar reacii alergice manifestate prin congestie, hipotensiune, dispnee, n cursul
tratamentului se instaleaz progresiv o anemie normocitar normocrom (datorit probabil
unui deficit de eritropoietin); leucopenia i trombocitopenia sunt rare.
Principala problem n folosirea amfotericinei este nefrotoxicitatea sa marcat.
Circa 80% din bolnavi prezint valori crescute ale creatininei i ureei n snge,
hematurie, cilindrurie; urina este diluat, se pierde potasiu i bicarbonat. Hipokali-emia cu
acidoz, relevant n 20% din cazuri, determin slbiciune muscular i modificri
electrocardiografce. Rareori apare o insuficien renal acut, cu stare de oc. Aspectul
anatomopatologic este de tubulopatie distal. Fenomenele sunt de regul lent reversibile.
Afectarea rinichiului este sever pentru dozele mari (depind 3 g/cur).

Introducerea intrarahidian poate fi cauz de cefalee, dureri lombare i n

membrele inferioare, parestezii i alte tulburri de sensibilitate, dificultate n miciune.
Tratamentul cu amfotericin B trebuie efectuat obligatoriu n spital. Este necesar
supravegherea funciei renale (dozarea ureei i a creatininei sptmnal); afectarea rinichiului
impune oprirea medicaiei sau micorarea dozei (n funcie de situaia clinic). De asemenea,
se controleaz formula sanguin i echilibrul electrolitic. Nu se asociaz cu alte medicamente
nefrotoxice.
Flucitozina (flucytozine, ancobon, ancotil) este o fluorpirimidin nrudit cu
fluorouracilul.
Spectrul antifungic, mai ngust dect cel al amfotericinei B, cuprinde majoritatea
tulpinilor de Cryptococcus neoformans i parte dintre tulpinile de Candida, care sunt inhibate
la concentraii pn la 25 g/ml. Unele tulpini de Aspergillus, ca i unele specii de
Cladosporium, sunt de asemenea sensibile. Rezistena se dezvolt frecvent n timpul
tratamentului, mai ales dac dozele utilizate sunt prea mici.
Aciunea antifungic este exercitat prin intermediul fluorouracilului, care se
formeaz din flucitozin la nivelul microorganismelor sensibile. Fluorouracilul inhib
timidilat sintetaza, mpiedicnd consecutiv sinteza ADN.
Flucitozina se absoarbe repede din tubul digestiv, cu o biodisponibilitate de 84%.
Doza de 2 g administrat oral realizeaz dup 2-4 ore o concentraie plasmatic maxim de
30-40 g/ml. Se leag de proteinele plasmatice n proporie de numai 4%. Timpul de
njumtire este de 4,2 ore. Se distribuie larg n esuturi. Trece n lichidul cefalorahidian,
unde realizeaz o concentraie de 75% fa de cea plasmatic. Se elimin prin urin, 99% sub
form neschimbat. Insuficiena renal crete nivelul plasmatic.
Flucitozina se administreaz obinuit pe cale oral n doz de 100-200 mg/kg i zi,
fracionat la intervale de 6 ore. Intervalul ntre doze se prelungete n insuficiena renal, n
funcie de clearance-ul creatiniei (cnd clearance-ul este de 10-20 ml se administreaz o
singur doz n 24 de ore); n aceste condiii este de dorit controlul concentraiei plasmatice.
n cazurile grave pot fi folosite temperai- perfuzii intravenoase cu aceleai doze. Exist i
preparate destinate aplicrii locale (introducere prin sond, pansamente).
Flucitozina este indicat n infecii cu lungi sensibili: n candidoze - infecii
urinare, septicemii, granuloame, n criptococoza pulmonar i meningeal, n cromomicoze i
n unele forme de aspergiloz. Uneori este avantajoas asocierea cu amfotericin B - de
exemplu n meningita criptococic.

Flucitozina este mai bine suportat dect amfotericin B, reaciile adverse grave
fiind rare. Provoac frecvent grea i diaree, mai rar vrsturi. Uneori apar erupii
maculopapulare. La circa 5% din bolnavi se produc trombocitopenie, leucopenie, anemie,
rareori aplazie medular i agranulocitoz; afectarea sngelui apare mai ales la dozele mari
(cnd nivelurile plasmatice depesc 100 ug/ml) i la bolnavii cu insuficien renal. Dozele
mari pot provoca, de asemenea, alopecie. Ocazional se produc creteri ale transaminazelor i
fosfatazei alcaline, care semnaleaz afectarea toxic a ficatului.

N
H
N
F

O
N

N
CH2
O
O

NH2

CH2O

Flucitozina

N CO CH3

Ketoconazol

OH
N
N HC C CH2 N
N
N
F
F
Fluconazol

Structura chimic a flucitozinei, ketoconazolului i fluconazolului

Ketoconazolul (ketoconazole, fungicide, nizoral, sostatin) este un antimicotic din
grupa derivailor de imidazol, eficace oral n micozele sistemice.
Are activitate antimicotic cu spectru larg. Este activ, in vitro, fa de numeroase
fungii i mucegaiuri, dar rezultatele nu pot ti ntotdeauna transpuse n terapeutic.
Miconazolul s-a dovedit eficace clinic n infecii sistemice cu Blastomyces dermatitidis,
Candida sp., Coccidioides immitis, Histoplasma capsulalum, Paracoccidioides brasiliensis,
Phialophora sp. Dezvoltarea rezistenei este rar.
Intoxicarea

ciupercilor

se

datorete,

probabil,

mpiedicrii

transformrii

lanosterolului n ergosterol, o component esenial a membranei celulelor fungice.

Ketoconazolul, ca i ali derivai imidazolici, inhib enzima responsabil de aceast reacie lanosterol demetilaza - posibil secundar afectrii citocromului P 450.
Ketoconazolul administrat oral se dizolv n sucul gastric acid i se absoarbe. Doza
de 200 mg realizeaz dup 1-2 ore concentraia plasmatic maxim de 3,5 g/ml. Se leag de
proteinele plasmatice n proporie de peste 99%. Se distribuie limitat. Ptrunde n lichidul
cefalorahidian n cantiti mici, ineficace. Este epurat n majoritate prin metabolizare n ficat.
Se elimin n mare parte prin bil, mai puin prin urin (mai puin de 1% neschimbat). Timpul
de njumtire este dependent de cantitatea administrat -1 1/2 ore pentru doza de 200 mg, 4
ore pentru 800 mg.
Ketoconazolul este indicat n diferite infecii micotice sistemice i de organ:
histoplasmoz, blastomicoz, coccidioidomicoz, paracoccidioidomicoz.
De asemenea, poate fi util n candidoze (cutaneo-mucoas, oral, vaginal) i n
micoze ale pielii, prului i mucoaselor, care nu rspund la tratamentul local. Deoarece
rspunsul este lent, ketoconazolul este avantajos n formele cronice, mai puin n infeciile
acute, grave.
Se administreaz oral, obinuit o singur doz a 200 mg/zi (la mas), crescnd la
nevoie la 400 mg o dat/zi. Tratamentul se face pn cnd testele clinice i de laborator indic
terminarea infeciei, n micozele sisternice sunt deseori necesare 6 luni de tratament sau mai
mult. n candidoz administrarea se face cel puin 2 sptmni; formele cutaneo-mucoase
cronice necesit obinuit un tratament de ntreinere.
Ca reacii adverse, sunt relativ frecvente (1-3%) greaa i voma, durerile
abdominale, pruritul, ceva mai rare cefaleea, ameelile, somnolena, diareea. Ketoconazolul
poate provoca creterea enzimelor hepatice, obinuit tranzitorie; uneori apar simptome clinice
de hepatit toxic. Leziunile, de tip hepato-celular, sunt de regul reversibile la oprirea
medicaiei, dar au fost semnalate cazuri rare cu evoluie grav, n timpul tratamentului este
necesar controlul transaminazelor i oprirea medicaiei dac disfuncia hepatic se menine.
Dozele mari de ketoconazol inhib formarea testosteronului i a corticosteroizilor (probabil
consecutiv micorrii activitii enzimelor citocromului P 450). n cazuri rare se produc
oligospermie, impoten sexual, ginecomastie. Reaciile anafilactice sunt posibile, dar rare.
Au fost descrise cteva interaciuni medicamentoase semnificative clinic.
Medicaia inhibitoare a secreiei gastrice acide - anticolinergicele i, mai ales, cimetidina micoreaz disponibilitatea ketoconazolului pentru absorbie (mediul acid condiioneaz
dizolvarea substanei). Rifampicina scade concentraia plasmatic a ketoconazolului (prin
inducie eozimatic), de aceea cele 2 medicamente nu trebuie administrate concomitent.

Asocierea cu fenitoina modific metabolizarea ambelor substane (este necesar controlul

concentraiei plasmatice). Ketoconazolul crete concentraia plasmatic a ciclosporinei.
Asocierea cu anticoagulantele cumarinice mrete riscul accidentelor hemoragice,
iar asocierea cu antidiabeticele orale poate fi cauz de reacii hipoglicemice (se ajusteaz
dozele).
Miconazolul (miconazole, daktar) este un alt derivat imidazolic, care are
proprieti antimicotice cu spectru larg. Este folosit mai ales local. Introdus n perfuzie
intravenoas este de utilitate limitat, fiind indicat n diferite micoze sisternice i de organ,
mai ales cnd alte chimioterapice adecvate s-au dovedit ineficace sau sunt contraindicate.
Poate provoca reacii adverse, uneori grave, datorite att substanei active, ct i solventului
(polioxietilen 40 - oleu de ricin). Au fost semnalate reacii alergice, chiar oc anafilactic,
dureri anginoase i, pentru tratamentul prelungit, hiperlipidemie, inhibarea agregrii
plachetare, modificarea proprietilor reologice ale sngelui.
Fluconazolul (fluconazole, diflucan, syscan) este un bistriazol, care in vitro are
poten antimicotic mai mic dect ketoconazolul. Este mai activ n infeciile fungice
provocate la animalele de laborator - mrete supravieuirea n condiiile unui inocul letal de
Candida, Cryptococcus, Aspergillus, Blastomyces, Coccidoides, Histoplasma. Ca i n cazul
derivailor de imidazol, aciunea antimicotic se datorete mpiedicrii sintezei sterolilor
me.mbranari specifici, datorit inhibrii enzimelor citocromului P 450.
Fluconazolul se absoarbe bine dup administrarea oral, avnd o biodisponibilitate mai mare de 90%. Absorbia nu este modificat de alimente, antiacidele gastrice sau
cimetidin. Doza de 100 mg i 400 mg realizeaz o concentraie plasmatic maxim de 1,9
g/ml, respectiv 6,7 g/ml; dup un tratament de 6-10 zile nivelele plasmatice maxime cresc
de 2,5 ori. Se leag de proteinele plasmatice n proporie de 11%. Distribuia este larg, n apa
total din organism (volum de distribuie 0,8 l/kg). Concentraia n lichidul cefalorahidian,
saliv, sput i secreia vaginal corespunde aproximativ celei plasmatice. Este epurat n
majoritate prin eliminare renal - se elimin 80% sub form neschimbat prin urin. Timpul
de njumtire este de circa 30 ore, fiind prelungit de insuficiena renal.
Fluconazolul se administreaz obinuit pe cale oral. Este indicat n candidoza
digestiv superioar - dup o doz iniial de 200 mg se recomand 100 mg o dat/zi, timp de
cel puin 2 sptmni pentru localizarea orofaringian i cel puin 5 sptmni pentru cea
esofagian. Rezultatele obinute la bolnavii cu SIDA i candidoz orofaringian asociat, au

artat o vindecare clinic a micozei n 88-100% din cazuri i negaivarea culturilor n

proporie de 50-90%, eficacitatea fiind similar cu cea a ketoconazolului. n candidoz
vaginal acut o singur doz oral de 150 mg provoac vindecare la aproximativ 80% din
femei (evaluare dup 1-2 luni de la terminarea tratamentului), rezultat comparabil cu cel
obinut prin clotrimazol intravaginal 3 zile sau ketoconazol oral 5 zile. n candidoz sever se
administreaz o doz iniial de 400 mg, apoi cte 200 mg o dat/zi (la nevoie 400 mg), timp
de cel puin 4 sptmni, n meningita criptococic se recomand aceleai doze mari, timp de
10-12 sptmni dup negativarea culturilor din lichidul cefalorahidian; la bolnavii cu SIDA
se continu cu 200 mg/zi, ca tratament supresiv. Pentru aceast indicaie s-au obinut
vindecri sau ameliorri nete n aproximativ 60% din cazuri, comparabil cu rezultatele
realizate de amfotericina B. Exist i preparate injectabile - doza intravenoas este aceeai cu
cea oral, n caz de insuficien renal cantitatea de medicament pentru 24 ore se scade la 1/2
sau la 1/4 pentru un clearence al creatininei de 21-50 ml, respectiv 11-20 ml/ minut.
Fluconazolul este relativ bine suportat. Frecvena global a reaciilor adverse este
n jurul a 16%; n 1,5% din cazuri ele fac necesar ntreruperea tratamentului. Se pot produce
grea, vom, diaree, dureri abdominale, cefalee, erupii cutanate, pozitivarea testelor
hepatice. Rareori apar fenomene hepatotoxice, favorizate de starea general alterat sau de
asocierea cu alte medicamente potenial toxice pentru ficat. La bolnavii cu SIDA au fost
semnalate cteva cazuri de dermatit exfoliativ, dar legtura cu medicamentul nu este cert.
Fluconazolul poate crete concentraia plasmatic a fenitoinei, anticoagulantelor
orale, sulfamidelor antidiabetice, ciclosporinei. Rifampicina poate micora concentraia
plasmatic a fluconazolului (prin inducie enzimatic), iar diureticele tiazidice o pot crete.
Aceste asocieri trebuie evitate sau dozele trebuie ajustate corespunztor.
Itraconazolul (itraconazole, orungal, sempera, siros, sporanox), un alt
antimicotic tiazolic activ pe cale oral, este recomandat pentru tratamentul aspergilozei
invazive, al meningitei criptococice i n alte micoze grave. Se administreaz 200 mg de 2
ori/zi timp de cteva luni. Doze mai mici - 100 mg de 2 ori/zi timp de l-3 sptmni - pot fi
utile n dermatomicoze i n keratitele micotice. Ca reacii adverse poate provoca tulburri
gastrointestinale, cefalee, ameeli, reacii alergice, ocazional creterea enzimelor hepatice,
foarte rar sindrom Stevens-Johnson. Pentru dozele mari administrate timp ndelungat se pot
aduga hipokaliemie (uneori marcat), edeme, cderea prului, foarte rar nevrit periferic.
Rifampicina i fenitoina pot scdea nivelul plasmatic al itraconazolului (prin
inducie enzimatic), de aceea asocierea este contraindicat. Itraconazolul mrete

concentraia plasmatic a ciclosporinei - doza acesteia trebuie redus. Antiacidele i

cimetidina pot micora biodisponibilitatea itraconazolului - se administreaz la cel puin 2 ore
pentru antimicotic.
Terbinafina (terbinafine, lamisil), un derivat alilaminic, este un antimicotic cu
spectru larg. Se absoarbe bine din intestin. Se distribuie preferenial n piele, sudoare, sebum
i unghii. Este epurat prin metabolizare hepatic i eliminare renal, cu un timp de
njumtire lung. Se administreaz oral pentru tratamentul dermatofiiilor. Doza recomandat
este de 250 mg o dat/zi cteva sptmni (sau cteva luni pentru localizrile unghiale). n
insuficiena hepatic i renal doza se reduce. Este utilizat i topic sub form de crem 1%.
Ca reacii adverse provoac uneori anorexie, grea, diaree, dureri abdominale, erupii
cutanate, artralgii, mialgii. Au fost semnalate cazuri rare de disfuncie hepatic, hepatit,
reacii cutanate grave de tip eritem multiform sau sindrom Stevens-Johnson. Cimetidina poate
crete concentraia plasmatic a terbinafinei, iar rifampicina o poate scdea.

BIBLIOGRAFIE
1. BARBU CUPARENCU The Pharmacological Receptors;
2. DUMITRU

BUIUC,

DANIELA

BOSNEA,

CARMEN

STADOLEANU

Microbiologia oral;
3. MIHAI NECHIFOR, EUGEN DIACONU

Actualiti n chimioterapia

antibacterian;
4. VALENTIN STROESCU Bazele farmacologice ale practicii medicale.

10